Bretaris Genuair
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Bretaris Genuair: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
INDICE DELLA SCHEDA
- Denominazione del medicinale
- Composizione qualitativa e quantitativa
- Forma farmaceutica
- Indicazioni terapeutiche
- Posologia e modo di somministrazione
- Controindicazioni
- Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
- Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
- Gravidanza e allattamento
- Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
- Effetti indesiderati
- Sovradosaggio
- Proprietà farmacodinamiche
- Proprietà farmacocinetiche
- Dati preclinici di sicurezza
- Elenco degli eccipienti
- Incompatibilità
- Periodo di validità
- Speciali precauzioni per la conservazione
- Natura e contenuto della confezione
- Istruzioni per l’uso e la manipolazione
- Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
- Numeri delle autorizzazioni all’immmissione in commercio
- Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
- Data di revisione del testo
- Prescrivibilità ed informazioni particolari
- Farmaci equivalenti (stesso principio attivo)
01.0 Denominazione del medicinale
Bretaris Genuair 322 microgrammi polvere per inalazione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni dose erogata (la dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene 375 µg di bromuro di aclidinio, equivalenti a 322 µg di aclidinio, corrispondenti a una dose predeterminata di 400 µg di bromuro di aclidinio, equivalenti a 343 µg di aclidinio.
Eccipiente(i) con effetti noti
Ogni dose erogata contiene circa 12 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per inalazione.
Polvere bianca o quasi bianca contenuta in un inalatore di colore bianco con un indicatore di dosi integrato e un tasto di erogazione di colore verde.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Bretaris Genuair è indicato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è un’inalazione di 322 microgrammi di aclidinio due volte al giorno.
Se una dose viene omessa, la dose successiva deve essere assunta il prima possibile. Tuttavia, se è quasi ora della dose successiva, la dose omessa va saltata.
Anziani
Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Bretaris Genuair nei bambini e negli adolescenti (al di sotto dei 18 anni di età) per l’indicazione BPCO.
Modo di somministrazione Per uso inalatorio.
I pazienti devono ricevere istruzioni su come somministrare correttamente il prodotto.
Istruzioni per l’uso:
Familiarizzare con Bretaris Genuair:
Indicatore di dosi
Tasto verde
Cappuccio protettivo
Finestrella di controllo colorata
Boccaglio
Estrarre l’inalatore Genuair dal sacchetto e familiarizzare con i suoi componenti.
Come usare Bretaris Genuair
Riepilogo
Per usare l’inalatore Genuair sono necessari 2 passaggi dopo aver rimosso il cappuccio: Passaggio 1 – Premere e RILASCIARE il tasto verde ed espirare completamente lontano dall’inalatore.
Passaggio 2 – Afferrare saldamente il boccaglio con le labbra e inalare CON FORZA e
PROFONDAMENTE attraverso l’inalatore.
Dopo l’inalazione, ricordare di inserire nuovamente il cappuccio protettivo.
Riepilogo
Per usare l’inalatore Genuair sono necessari 2 passaggi dopo aver rimosso il cappuccio: Passaggio 1 – Premere e RILASCIARE il tasto verde ed espirare completamente lontano dall’inalatore.
Passaggio 2 – Afferrare saldamente il boccaglio con le labbra e inalare CON FORZA e
PROFONDAMENTE attraverso l’inalatore.
Dopo l’inalazione, ricordare di inserire nuovamente il cappuccio protettivo.
Fasi preliminari
Prima del primo utilizzo, aprire il sacchetto sigillato lungo la linea ed estrarre l’inalatore Genuair.
Immediatamente prima di assumere la dose di medicinale, rimuovere il cappuccio protettivo
premendo leggermente le frecce presenti su entrambi i lati e tirando (vedere fìgura 1).
FIGURA 1
Controllare che il boccaglio non sia bloccato in alcun modo.
Tenere l’inalatore Genuair in orizzontale con il boccaglio verso di sé e il tasto verde diritto
verso l’alto (vedere figura 2).
Tenere con il tasto verde rivolto verso l’alto. NON INCLINARE.
FIGURA 2
PASSAGGIO 1: PREMERE fino in fondo il tasto verde e quindi RILASCIARLO (vedere figure 3 e 4).
NON CONTINUARE A TENERE PREMUTO IL TASTO VERDE.
PREMERE il tasto verde fino in fondo.
RILASCIARE il tasto verde.
FIGURA 3 FIGURA 4
Fermarsi e controllare: assicurarsi che la dose sia pronta per l’inalazione.
Assicurarsi che la finestrella di controllo colorata sia diventata verde (vedere figura 5).
La finestrella di controllo verde conferma che il medicinale è pronto per l’inalazione.
Pronto per l’uso
VERDE
FIGURA 5
SE LA FINESTRELLA DI CONTROLLO RIMANE ROSSA, PREMERE E RILASCIARE DI NUOVO IL TASTO (VEDERE PASSAGGIO 1).
Prima di avvicinare l’inalatore alla bocca, espirare completamente. Non espirare nell’inalatore
PASSAGGIO 2: Afferrare saldamente con le labbra il boccaglio dell’inalatore Genuair e inalare
CON FORZA e PROFONDAMENTE attraverso il boccaglio (vedere fìgura 6).
La respirazione forte e profonda porta il medicinale nei polmoni attraverso l’inalatore.
CORRETTO
ERRATO
ATTENZIONE: NON TENERE PREMUTO IL TASTO VERDE DURANTE L’INALAZIONE.
FIGURA 6
Durante l’inalazione si sentirà un “CLIC”, che segnala l’uso corretto dell’inalatore Genuair.
Continuare a inspirare anche dopo aver sentito il “CLIC” dell’inalatore, per assicurarsi di assumere la dose completa.
Allontanare l’inalatore Genuair dalla bocca e trattenere il respiro per il tempo necessario, dopodiché espirare lentamente attraverso il naso.
Nota: a seconda del paziente, alcuni potrebbero avvertire un lieve sapore dolciastro o amarognolo quando inalano il medicinale, oppure una sensazione di granulosità. Non assumere una dose supplementare se non si avverte alcun sapore o non si percepisce nulla dopo l’inalazione.
Fermarsi e controllare: assicurarsi di aver inalato correttamente
Assicurarsi che la finestrella di controllo sia diventata rossa (vedere figura 7), a conferma dell’avvenuta inalazione corretta dell’intera dose.
Inalato correttamente ROSSO
FIGURA 7
SE LA FINESTRELLA DI CONTROLLO RIMANE VERDE, RIPETERE L’INALAZIONE CON FORZA E PROFONDAMENTE ATTRAVERSO IL BOCCAGLIO (VEDERE PASSAGGIO 2).
Se la finestrella non diventa rossa, è possibile che ci si sia dimenticati di rilasciare il tasto verde prima di inalare o che non si sia inalato correttamente. Se ciò accade, ritentare.
Assicurarsi di aver RILASCIATO il tasto verde e inspirare CON FORZA profondamente attraverso il boccaglio.
Nota: se non fosse possibile inalare correttamente dopo vari tentativi, rivolgersi al medico.
Quando la finestrella è diventata rossa, richiudere il cappuccio protettivo premendolo nuovamente sul boccaglio (vedere fìgura 8).
FIGURA 8
Quando richiedere un nuovo inalatore Genuair?
L’inalatore Genuair è dotato di un indicatore di dosi che indica approssimativamente quante dosi rimangono nell’inalatore. L’indicatore di dosi si sposta lentamente verso il basso, indicando intervalli di 10 dosi (60, 50, 40, 30, 20, 10, 0) (vedere fìgura A). Ogni inalatore Genuair eroga almeno 60 dosi.
Quando nell’indicatore di dosi compare una banda a strisce rosse (vedere figura A), significa che l’inalatore è quasi vuoto ed è necessario un nuovo inalatore Genuair.
L’indicatore di dosi diminuisce a inter- valli di 10 dosi: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0.
L’indicatore di dosi diminuisce a inter- valli di 10 dosi: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0.
Banda a strisce rosse Indicatore di dosi
FIGURA A
Nota: se l’inalatore Genuair appare danneggiato o se è stato smarrito il cappuccio, sostituire l’inalatore. NON È NECESSARIO pulire l’inalatore Genuair. Tuttavia, se si desidera pulirlo, effettuare l’operazione passando l’esterno del boccaglio con una salvietta di carta o di stoffa asciutta. Non usare MAI acqua per pulire l’inalatore Genuair, perché potrebbe danneggiare il medicinale.
Come si sa che l’inalatore Genuair è vuoto?
Quando a metà dell’indicatore di dosi compare 0 (zero), continuare a usare le dosi rimanenti nell’inalatore Genuair.
Quando l’ultima dose è stata preparata per l’inalazione, il tasto verde non ritorna completamente verso l’alto, ma rimane bloccato in posizione intermedia (vedere fìgura B). Anche se il tasto verde è bloccato, l’ultima dose può essere comunque inalata. Dopo questa dose l’inalatore Genuair non può più essere utilizzato e bisogna iniziare a usare un nuovo inalatore Genuair.
Bloccato
FIGURA B
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al bromuro di aclidinio, all’atropina o ai suoi derivati, compresi ipratropio, oxitropio o tiotropio, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Broncospasmo paradosso:
La somministrazione di Bretaris Genuair può provocare broncospasmo paradosso. In tale eventualità, interrompere il trattamento con Bretaris Genuair e valutare l’uso di altri trattamenti.
Deterioramento della malattia:
Il bromuro di aclidinio è un broncodilatatore di mantenimento e non deve essere utilizzato per alleviare episodi acuti di broncospasmo, ossia come terapia di salvataggio. In caso di cambiamenti nell’intensità della BPCO durante la terapia con bromuro di aclidinio tali che il paziente ritiene necessari farmaci di salvataggio supplementari, effettuare una rivalutazione del paziente e del regime terapeutico del paziente.
Effetti cardiovascolari:
Il profilo di sicurezza cardiovascolare è caratterizzato dagli effetti anticolinergici.
Bretaris Genuair deve essere usato con cautela in pazienti che hanno avuto un infarto miocardico nei 6 mesi precedenti, angina instabile, aritmia di nuova diagnosi nei 3 mesi precedenti o ricovero nei 12 mesi precedenti a causa di insufficienza cardiaca di classe funzionale III e IV in base alla “New York Heart Association”. Pazienti di questo tipo sono stati esclusi dagli studi clinici in quanto il meccanismo di azione anticolinergico potrebbe influire su queste condizioni.
Attività anticolinergica:
La bocca secca, osservata con terapie anticolinergiche, può essere associata nel lungo periodo a carie dentali.
A causa della sua attività anticolinergica, il bromuro di aclidinio va usato con cautela nei pazienti con iperplasia prostatica sintomatica o ostruzione del collo vescicale o con glaucoma ad angolo stretto (anche se il contatto diretto del prodotto con gli occhi è estremamente improbabile).
Eccipienti:
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La co-somministrazione del bromuro di aclidinio con altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e non è raccomandata.
Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione tra farmaci in vivo, il bromuro di aclidinio inalato è stato utilizzato in concomitanza ad altri medicinali per la BPCO, compresi broncodilatatori simpatomimetici, metilxantine e steroidi orali e per inalazione, senza evidenze cliniche di interazioni tra farmaci.
Studi in vitro hanno indicato che alla dose terapeutica non si prevede che il bromuro di aclidinio o i suoi metaboliti provochino interazioni con principi attivi, substrati della P-glicoproteina (P-gp) o principi attivi metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP450) e dalle esterasi (vedere paragrafo 5.2).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non esistono dati relativi all’uso del bromuro di aclidinio in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità fetale solo a livelli di dose molto superiori all’esposizione al bromuro di aclidinio massima nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). Il bromuro di aclidinio deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici previsti superano i possibili rischi.
Allattamento
Non è noto se il bromuro di aclidinio/metaboliti siano escreti nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di piccole quantità di bromuro di aclidinio/metaboliti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Il medico deve valutare se interrompere l’allattamento o interrompere/evitare la terapia con Bretaris Genuair tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Gli studi nel ratto hanno mostrato lievi riduzioni della fertilità solo a livelli di dose molto superiori all’esposizione al bromuro di aclidinio massima nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). Si ritiene improbabile che, somministrato alla dose raccomandata, il bromuro di aclidinio abbia effetti sulla fertilità nell’uomo.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Il bromuro di aclidinio altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La comparsa di cefalea, capogiri o visione offuscata dopo la somministrazione di bromuro di aclidinio (vedere paragrafo 4.8) può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse segnalate più frequentemente con Bretaris Genuair sono state cefalea (6,6%) e nasofaringite (5,5%).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Le frequenze assegnate agli effetti indesiderati elencati di seguito sono basate sui tassi grezzi di incidenza delle reazioni avverse (ossia gli eventi attribuiti a Bretaris Genuair) osservate con Bretaris Genuair 322 µg (636 pazienti) nell’analisi aggregata di vari studi clinici randomizzati e controllati con placebo: uno di 6 mesi e due di 3 mesi.
La frequenza delle reazioni avverse è definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Termine preferito | Frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Sinusite | Comune |
| Nasofaringite | Comune | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Rara |
| Angioedema | Non nota | |
| Reazione anafilattica | Non nota | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Comune |
| Capogiri | Non comune | |
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata | Non comune |
| Patologie cardiache | Tachicardia | Non comune |
| Palpitazioni | Non comune | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse | Comune |
| Disfonia | Non comune | |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Comune |
| Nausea* | Comune | |
| Bocca secca | Non comune | |
| Stomatite | Non comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash | Non comune |
| Prurito | Non comune | |
| Patologie renali e urinarie | Ritenzione urinaria | Non comune |
* L’incidenza di nausea nelle sperimentazioni cliniche era inferiore per bromuro di aclidinio rispetto al placebo (rispettivamente, 43,9 vs 48,3 per 1000 pazienti annui)
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Dosi elevate di bromuro di aclidinio possono provocare segni e sintomi anticolinergici.
Tuttavia, singole dosi inalate di una quantità massima di 6.000 µg di bromuro di aclidinio sono state somministrate a soggetti sani senza reazioni avverse sistemiche di tipo anticolinergico. Inoltre, non si sono riscontrate reazioni avverse clinicamente rilevanti in seguito a una somministrazione due volte al giorno per sette giorni, di una quantità massima di 800 µg di bromuro di aclidinio a soggetti sani.
L’intossicazione acuta in seguito a ingestione accidentale del medicinale bromuro di aclidinio è poco probabile, data la sua bassa biodisponibilità orale e il meccanismo di erogazione attivato dal respiro nell’inalatore Genuair.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per disturbi ostruttivi delle vie respiratorie, anticolinergici, codice ATC: R03BB05.
Meccanismo d’azione
Il bromuro di aclidinio è un antagonista competitivo e selettivo del recettore muscarinico (noto anche come un anticolinergico), con un tempo di legame maggiore a livello dei recettori M3 rispetto ai recettori M2. I recettori M3 mediano la contrazione del muscolo liscio delle vie respiratorie. Il bromuro di aclidinio inalato agisce localmente nei polmoni antagonizzando i recettori M3 del muscolo liscio delle vie respiratorie inducendo broncodilatazione. Studi preclinici in vitro e in vivo indicano una rapida inibizione dose-dipendente e duratura della broncocostrizione indotta dall’acetilcolina da parte dell’aclidinio. Il bromuro di aclidinio viene degradato rapidamente nel plasma, il livello di effetti indesiderati anticolinergici sistemici è pertanto ridotto.
Effetti farmacodinamici
Studi di efficacia clinica hanno indicato che Bretaris Genuair determina miglioramenti funzionali clinicamente significativi della funzione polmonare (misurati mediante il volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1]) per 12 ore dopo la somministrazione mattino e sera, che sono evidenti entro
30 minuti dalla prima dose (aumenti di 124-133 mL rispetto al basale). La broncodilatazione massima è stata ottenuta entro 1-3 ore dalla somministrazione, con miglioramenti di picco medi del FEV1 rispetto al basale di 227-268 mL allo stato stazionario.
Elettrofisiologia cardiaca
Non sono stati osservati effetti sull’intervallo QT (corretto usando il metodo di Fridericia o Bazett o corretto individualmente) quando il bromuro di aclidinio (200 µg o 800 µg) è stato somministrato una volta al giorno per 3 giorni a soggetti sani in uno studio dettagliato del QT.
Inoltre, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi di Bretaris Genuair sul ritmo cardiaco con monitoraggio Holter di 24 ore dopo trattamento di 3 mesi di 336 pazienti (164 dei quali hanno ricevuto Bretaris Genuair 322 µg due volte al giorno).
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma di sviluppo clinico di Fase III di Bretaris Genuair ha incluso 269 pazienti trattati con Bretaris Genuair 322 µg due volte al giorno in uno studio di 6 mesi randomizzato e controllato con placebo e 190 pazienti trattati con Bretaris Genuair 322 µg due volte al giorno in uno studio di 3 mesi randomizzato e controllato con placebo. L’efficacia è stata valutata mediante la misurazione della funzione polmonare e degli esiti sintomatici quali affanno, stato di salute specifico per la patologia, uso di farmaci di salvataggio e comparsa di esacerbazioni. Negli studi di sicurezza a lungo termine Bretaris Genuair è stato associato a efficacia broncodilatatoria se somministrato per un periodo di trattamento di 1 anno.
Broncodilatazione
Nello studio di 6 mesi i pazienti trattati con Bretaris Genuair 322 µg due volte al giorno hanno evidenziato un miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare (misurata dal FEV1). Effetti broncodilatatori massimi sono stati evidenti dal giorno 1 e sono stati mantenuti durante tutto il periodo di trattamento di 6 mesi. Dopo il trattamento di 6 mesi, il miglioramento medio nel FEV1 mattutino pre-dose rispetto al placebo è stato di 128 mL (IC 95%=85-170; p<0,0001).
Simili risultati sono stati osservati nello studio con Bretaris Genuair della durata di 3 mesi.
Stato di salute specifico per la patologia e benefici sintomatici
Bretaris Genuair ha determinato miglioramenti clinicamente significativi della dispnea, valutata utilizzando l’indice di dispnea transitoria (Transition Dyspnoea Index, [TDI]), e lo stato di salute specifico per la patologia, valutato utilizzando il Questionario respiratorio St. George (St. George’s Respiratory Questionnaire, [SGRQ]). La tabella seguente illustra il sollievo dai sintomi ottenuto dopo 6 mesi di trattamento con Bretaris Genuair.
| Variabile | Trattamento | Miglioramentorispetto al placebo | Valore p | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Bretaris Genuair | Placebo | ||||
| TDI | |||||
| Percentuale di pazienti che hanno ottenuto MCIDa | 56,9 | 45,5 | Aumento della probabilità di 1,68 voltec | 0,004 | |
| Variazione media rispetto al basale | 1,9 | 0,9 | 1,0 unità | <0,001 | |
| SGRQ | |||||
| Percentuale di pazienti che hanno ottenuto MCIDb | 57,3 | 41,0 | Aumento della probabilità di 1,87 voltec | <0,001 | |
| Variazione media rispetto al basale | -7,4 | -2,8 | – 4,6 unità | <0,0001 | |
Minima differenza clinicamente importante (Minimum Clinically Important Difference, MCID) corrispondente a una variazione del TDI di almeno 1 unità.
MCID corrispondente a una variazione del SGRQ di almeno – 4 unità.
Odds ratio, aumento della probabilità di ottenere la MCID rispetto al placebo.
I pazienti trattati con Bretaris Genuair hanno avuto bisogno di una quantità inferiore del farmaco di salvataggio rispetto ai pazienti trattati con placebo (una riduzione di 0,95 spruzzi al giorno a 6 mesi [p=0,005]). Bretaris Genuair ha inoltre migliorato i sintomi quotidiani della BPCO (dispnea, tosse e produzione di espettorato) e della notte e del mattino presto.
L’analisi di efficacia aggregata degli studi controllati con placebo di 6 e 3 mesi ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del tasso di esacerbazioni da moderate a gravi (con necessità di trattamento con antibiotici o corticosteroidi o causa di ricovero) con aclidinio 322 µg due volte al giorno rispetto al placebo (tasso per paziente/anno: rispettivamente 0,31 vs. 0,44; p=0,0149).
Tolleranza all’esercizio
In uno studio clinico crossover, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 3 settimane, Bretaris Genuair è stato associato a un miglioramento statisticamente significativo nel tempo di resistenza all’esercizio rispetto al placebo di 58 secondi (IC 95%=9-108; p=0,021; valore pre- trattamento: 486 secondi). Bretaris Genuair ha ridotto in maniera statisticamente significativa l’iperinflazione polmonare a riposo (capacità funzionale residua [CFR]=0,197 L [IC 95%=0,321, 0,072; p=0,002]; volume residuo [VR]=0,238 L [IC 95%=0,396, 0,079; p=0,004]) e inoltre ha migliorato la capacità inspiratoria (0,078 L; IC 95%=0,01, 0,145; p=0,025) e ha ridotto la dispnea durante l’esercizio (scala Borg) (0,63 unità Borg; IC 95%=1,11, 0,14; p=0,012).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Bretaris Genuair in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per BPCO (vedere paragrafo
4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il bromuro di aclidinio è assorbito rapidamente dai polmoni, raggiungendo concentrazioni plasmatiche massime entro 5 minuti dall’inalazione in soggetti sani e normalmente entro i primi 15 minuti in pazienti con BPCO. La frazione della dose inalata che raggiunge la circolazione sistemica sotto forma di aclidinio immutato è molto bassa, inferiore al 5%.
Le concentrazioni plasmatiche di picco allo stato stazionario ottenute in seguito a inalazione di polvere secca di 400 µg di bromuro di aclidinio in pazienti con BPCO sono state di circa 224 pg/mL. I livelli plasmatici allo stato stazionario sono stati ottenuti entro sette giorni di somministrazione due volte al giorno.
Distribuzione
La deposizione polmonare totale di bromuro di aclidinio grazie all’inalatore Genuair è pari in media a circa il 30% della dose predeterminata.
Il legame alle proteine plasmatiche del bromuro di aclidinio determinato in vitro corrisponde con tutta probabilità al legame alle proteine dei metaboliti, a causa della rapida idrolisi del bromuro di aclidinio nel plasma; il legame alle proteine plasmatiche è stato dell’87% per il metabolita acido carbossilico e del 15% per il metabolita alcol. La principale proteina plasmatica che lega il bromuro di aclidinio è l’albumina.
Biotrasformazione
Il bromuro di aclidinio è idrolizzato rapidamente ed estensivamente ai derivati farmacologicamente inattivi alcol e acido carbossilico. L’idrolisi avviene sia per via chimica (non enzimatica) che enzimatica da parte delle esterasi; la principale esterasi umana coinvolta nell’idrolisi è la butirilcolinesterasi. I livelli plasmatici del metabolita acido sono circa 100 volte superiori rispetto a quelli del metabolita alcol e del principio attivo immutato dopo l’inalazione.
La bassa biodisponibilità assoluta del bromuro di aclidinio inalato (<5%) è dovuta al fatto che il bromuro di aclidinio, sia esso depositato nel polmone o inghiottito, subisce ampia idrolisi sistemica e pre-sistemica.
La biotrasformazione tramite enzimi del CYP450 svolge un ruolo trascurabile nella clearance metabolica totale del bromuro di aclidinio.
Studi in vitro hanno dimostrato che il bromuro di aclidinio alla dose terapeutica o i suoi metaboliti non inibiscono né inducono alcun enzima del citocromo P450 (CYP450) e non inibiscono le esterasi (carbossilesterasi, acetilcolinesterasi e butirilcolinesterasi). Studi in vitro hanno dimostrato che il bromuro di aclidinio o i metaboliti del bromuro di aclidinio non sono substrati o inibitori della glicoproteina P.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione terminale e l’emivita di eliminazione effettiva del bromuro di aclidinio sono di circa 14 ore e 10 ore rispettivamente, dopo l’inalazione di dosi di 400 µg due volte al giorno nei pazienti con BPCO.
In seguito a somministrazione endovenosa di 400 µg di bromuro di aclidinio radiomarcato a soggetti sani, circa l’1% della dose viene escreto immutato nell’urina. Fino al 65% della dose viene eliminato sotto forma di metaboliti nell’urina e fino al 33% sotto forma di metaboliti nelle feci.
In seguito a inalazione di 200 µg e 400 µg di bromuro di aclidinio da parte di soggetti sani o di pazienti con BPCO, l’escrezione urinaria di aclidinio immutato è stata molto bassa, pari a circa lo 0,1% della dose somministrata, indicando che la clearance renale svolge un ruolo trascurabile nella clearance totale dell’aclidinio dal plasma.
Linearità/Non linearità
Il bromuro di aclidinio ha evidenziato linearità cinetica e un comportamento farmacocinetico indipendente dal tempo nell’intervallo terapeutico.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Le proprietà farmacocinetiche del bromuro di aclidinio nei pazienti con BPCO da moderata a grave appaiono simili nei pazienti di età 40-59 anni e nei pazienti di età ≥70 anni. Pertanto non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti anziani con BPCO.
Pazienti con compromissione epatica
Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica. Poiché il bromuro di aclidinio viene metabolizzato principalmente per degradazione chimica e enzimatica nel plasma, è altamente improbabile che la disfunzione epatica alteri l’esposizione sistemica. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con BPCO con compromissione epatica.
Pazienti con compromissione renale
Non sono state osservate differenze farmacocinetiche significative tra soggetti con funzione renale normale e soggetti con compromissione renale. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose e monitoraggio supplementare in pazienti con BPCO con compromissione renale.
Etnia
A seguito di inalazioni ripetute, è stata osservata un’esposizione sistemica di bromuro di aclidinio simile nei pazienti Giapponesi e Caucasici.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Poiché il bromuro di aclidinio agisce localmente nei polmoni ed è degradato rapidamente nel plasma, non vi sono relazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche dirette.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Negli studi preclinici sono stati osservati effetti in relazione a parametri cardiovascolari (aumento della frequenza cardiaca nel cane), tossicità riproduttiva (effetti fetotossici) e fertilità (lievi diminuzioni nel tasso di concepimento, numero di corpi lutei e perdite pre- e post-impianto) soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo indicando una scarsa rilevanza clinica.
La bassa tossicità osservata negli studi di tossicità non-clinici è in parte dovuta al rapido metabolismo del bromuro di aclidinio nel plasma e alla mancanza di attività farmacologica significativa dei principali metaboliti. I margini di sicurezza per l’esposizione sistemica nell’uomo con una dose di
400 µg due volte al giorno rispetto ai livelli senza effetti avversi osservati in questi studi variavano tra 7 e 73 volte.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
Utilizzare entro 90 giorni dall’apertura del sacchetto.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Tenere l’inalatore all’interno del sacchetto fino all’inizio del periodo di somministrazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
L’inalatore è un dispositivo multicomponente realizzato in policarbonato, acrilonitrile-butadiene- stirene, poliossimetilene, poliestere-butilene-tereftalato, polipropilene, polistirene e acciaio inossidabile. È di colore bianco, con un indicatore di dosi integrato e un tasto di erogazione di colore verde. Il boccaglio è coperto da un cappuccio protettivo rimovibile di colore verde. L’inalatore viene fornito all’interno di un sacchetto di plastica laminato, inserito in una scatola di cartone.
Scatola contenente 1 inalatore da 30 dosi. Scatola contenente 1 inalatore da 60 dosi.
Scatola contenente 3 inalatori, ciascuno da 60 dosi.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Per le istruzioni per l’uso vedere paragrafo 4.2.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Svezia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/12/781/001 EU/1/12/781/002 EU/1/12/781/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 20 luglio 2012 Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
10/06/2016
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Bretaris genuair – Inal 60 Dosi (Aclidinio Bromuro)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prontuario terapeutico regionale ATC: R03BB05 AIC: 042470029 Prezzo: 48,26 Ditta: Laboratori Guidotti Spa