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Efavirenz -Emtricitabina-Tenofovir-Disoproxil Teva – Nd

Efavirenz -Emtricitabina-Tenofovir-Disoproxil Teva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Efavirenz -Emtricitabina-Tenofovir-Disoproxil Teva: ultimo aggiornamento pagina: 07/05/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Tabin

INDICE DELLA SCHEDA

Efavirenz -Emtricitabina-Tenofovir-Disoproxil Teva: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva 600 mg/200 mg/245 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di efavirenz, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (equivalente a 291,22 mg di tenofovir disoproxil fosfato o 136 mg di tenofovir).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film di colore rosa, di forma ovale, circa 23 mm x 11 mm x 8 mm, impressa con la scritta “TEE” su un lato e liscia sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è una combinazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fosfato. È indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni con soppressione virologica a livelli di HIV-1 RNA <50 copie/ml per più di tre mesi con la terapia antiretrovirale di combinazione in corso. I pazienti non devono aver manifestato fallimenti virologici con qualsiasi terapia antiretrovirale precedente, e prima dell’inizio del primo regime antiretrovirale non devono essere stati portatori di ceppi virali con mutazioni conferenti resistenza significativa ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

La dimostrazione dei benefici della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è principalmente basata sui dati a 48 settimane di uno studio clinico nel quale pazienti con soppressione virologica stabile in terapia antiretrovirale di combinazione sono passati al trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 5.1). Non sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati.

Non sono disponibili dati che supportino la combinazione della dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con altri antiretrovirali.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno.

Se il paziente dimentica una dose di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva al più presto e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva per oltre 12 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, deve assumere un’altra compressa. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l’assunzione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, non è necessario che assuma un’ulteriore dose.

Si raccomanda di assumere Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva a stomaco vuoto, dal momento che l’assunzione di cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Per migliorare la tollerabilità ad efavirenz riguardo agli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).

Si prevede che l’esposizione a tenofovir (AUC) sia ridotta di circa il 30% dopo somministrazione della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a stomaco vuoto, rispetto all’assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil quando assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati sul significato clinico della riduzione dell’esposizione farmacocinetica. Nei pazienti con soppressione virologica, si prevede che la rilevanza clinica di tale riduzione sia limitata (vedere paragrafo 5.1).

Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento della dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

In caso di interruzione della terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, è necessario tenere presente la lunga emivita di efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e la lunga emivita intracellulare di emtricitabina e tenofovir. A causa della variabilità interpaziente per questi parametri e del rischio che si sviluppi resistenza, devono essere consultate le linee guida terapeutiche per il trattamento dell’HIV, tenendo anche presente il motivo di interruzione del trattamento.

Adattamento della dose: in caso di co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e rifampicina a pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, si può prendere in considerazione una dose addizionale di 200 mg/die (800 mg in totale) di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Anziani

Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

Danno renale

L’uso di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandato nei pazienti con moderato o grave danno renale (clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Nei pazienti con moderato o grave danno renale è richiesto un adattamento degli intervalli di dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil, che non può essere ottenuto con la compressa della combinazione (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

La farmacocinetica della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica. I pazienti affetti da malattie epatiche di grado lieve (Child-Pugh-Turcotte (CPT), Classe A) possono essere trattati con la dose di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva normalmente raccomandata (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2). I pazienti devono essere accuratamente monitorati per eventuali reazioni avverse, specialmente per i sintomi a carico del sistema nervoso correlati ad efavirenz (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Se Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva viene interrotto in pazienti co-infetti da HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Le compresse di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva devono essere inghiottite intere, con acqua, una volta al giorno.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Grave compromissione epatica (CPT di classe C) (vedere paragrafo 5.2).

Co-somministrazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o con gli alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina). La competizione per il citocromo P450 (CYP) 3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare potenziali reazioni avverse gravi e/o fatali (ad es. aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con voriconazolo. Efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, mentre a sua volta il voriconazolo aumenta, in modo altrettanto significativo, le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. Dal momento che Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è una combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), per via del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Co-somministrazione con altri medicinali

In quanto medicinale a combinazione fissa, Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi, emtricitabina o tenofovir disoproxil. Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l’adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2). A causa delle analogie con emtricitabina, Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato con adefovir dipivoxil o con medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e didanosina non è raccomandata poiché l’esposizione alla didanosina aumenta significativamente in seguito a co-somministrazione di tenofovir disoproxil, il che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente, sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e sofosbuvir/velpatasvir non è raccomandata poiché è previsto che le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir diminuiscano dopo la co-somministrazione con efavirenz portando ad un effetto terapeutico ridotto di sofosbuvir/velpatasvir (vedere paragrafo 4.5).

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l’efficacia della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in combinazione con altri antiretrovirali.

L’uso concomitante di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da un regime antiretrovirale contenente PI

I dati attualmente disponibili indicano che nei pazienti con regime antiretrovirale contenente

inibitori della proteasi (PI), il passaggio alla combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può comportare una riduzione della risposta alla terapia (vedere paragrafo 5.1). Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rialzi della carica virale e, dal momento che il profilo di sicurezza di efavirenz differisce da quello degli inibitori della proteasi, per le reazioni avverse.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, e pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

Trasmissione dell’HIV

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Effetti del cibo

La somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e portare ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva a stomaco vuoto, preferibilmente al momento di coricarsi.

Malattia epatica

La farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non sono state dimostrate in pazienti con significative patologie epatiche di base (vedere paragrafo 5.2). Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato in pazienti con moderata compromissione epatica. Poiché efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del CYP, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva a pazienti con lieve compromissione epatica. Questi pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per le reazioni avverse legate ad efavirenz, specialmente per quanto riguarda i sintomi a carico del sistema nervoso. A intervalli regolari vanno eseguiti gli esami di laboratorio per la valutazione della patologia epatica (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con una disfunzione epatica preesistente, compresa l’epatite cronica attiva, mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione (CART) e devono essere controllati in base alla pratica corrente. Nel caso di prove di peggioramento della malattia epatica o di persistente aumento delle transaminasi sieriche che superi di 5 volte il limite superiore della norma, il beneficio del proseguimento della terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere valutato alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Inoltre, si raccomanda il controllo degli enzimi epatici nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica.

Eventi epatici

Le segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica hanno anche riguardato pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti (vedere paragrafo 4.8). In tutti i pazienti, indipendentemente dalla preesistenza di disfunzione epatica o di altri fattori di rischio, deve essere preso in considerazione il controllo degli enzimi epatici.

Pazienti con HIV e co-infezione con virus dell’epatite B (HBV) o C (HCV)

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con CART presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell’infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV.

In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

La sicurezza e l’efficacia della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non sono state studiate per il trattamento dell’infezione cronica da HBV. Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in combinazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere

paragrafo 5.1). La limitata esperienza clinica suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil abbiano un’attività anti-HBV quando usati in combinazione nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’infezione da HIV. Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti co- infetti da HIV e HBV che hanno interrotto la somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva devono essere tenuti sotto stretto controllo, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno quattro mesi dopo l’interruzione del trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

Sintomi psichiatrici

Nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse a livello psichiatrico. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di tipo psichiatrico. In particolare, la depressione grave è stata più comune nei pazienti con una storia di depressione. Sono stati anche segnalati casi post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento psicotico. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o ideazione suicidaria, devono contattare immediatamente il medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz e, in questo caso, stabilire se il rischio di continuare la terapia sia maggiore rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8).

Sintomi a carico del sistema nervoso

In studi clinici su pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati frequentemente riportati sintomi compresi, ma non limitati a, capogiri, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni anomali. La comparsa di capogiri è stata osservata anche in studi clinici condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil. La comparsa di cefalea è stata osservata in studi clinici con emtricitabina (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso associati a efavirenz in genere iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente terminano dopo le prime 2-4 settimane. I pazienti devono essere informati che se questi sintomi comunemente riscontrati dovessero presentarsi, è probabile che migliorino con il proseguimento della terapia e non sono predittivi di una successiva comparsa di altri sintomi psichiatrici meno frequenti.

Crisi convulsive

Nei pazienti trattati con efavirenz sono state osservate convulsioni, in genere in soggetti che già presentavano una storia pregressa di crisi convulsive. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivanti metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio d’interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna usare cautela con tutti i pazienti con storia di crisi convulsive.

Danno renale

Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandato in pazienti con moderato o grave danno renale (clearance della creatinina < 50 ml/min). È richiesto un aggiustamento della dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti con danno renale moderato o grave, aggiustamento che non può essere ottenuto con le compresse della combinazione (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). L’uso di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali

nefrotossici. Se l’uso concomitante di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e di agenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleukina-2) è inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).

Dopo l’inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio per disfunzione renale. Se Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale.

Con l’impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di misurare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e, in seguito, ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. In pazienti con una storia di disfunzione renale o che sono a rischio di disfunzione renale è necessario un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o se la clearance della creatinina si abbassa a valori < 50 ml/min in un paziente che assume Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio ematico, di potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatìa prossìmale). Poiché Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è un medicinale di combinazione e poiché l’intervallo di dosaggio dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere interrotto nei pazienti con valori confermati di clearance della creatinina < 50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, o nel caso in cui fosse necessaria una modifica di dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Effetti sulle ossa

In uno studio controllato, condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca e nella colonna vertebrale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della densità minerale ossea nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-marker ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana. Le diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un

inibitore della proteasi potenziato. Per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato.

Reazioni cutanee

In associazione ai singoli componenti della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, sono state segnalate eruzioni cutanee da lievi a moderate. Le eruzioni cutanee associate ai componenti di efavirenz scompaiono solitamente durante il proseguimento della terapia. Per migliorare la tollerabilità e accelerare la risoluzione dell’eruzione cutanea, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. In meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz sono stati segnalate eruzioni cutanee gravi associate a vescicole, desquamazione umida o ulcerazione (vedere paragrafo 4.8). L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. La terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere sospesa in pazienti che stanno sviluppando eruzioni cutanee gravi associate a vescicole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre. La casistica di pazienti trattati con efavirenz che abbiano in precedenza interrotto altri antiretrovirali della classe degli NNRTI è limitata. Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandato nei pazienti che hanno manifestato una reazione cutanea potenzialmente fatale (ad es. sindrome di Stevens-Johnson) durante l’assunzione di un NNRTI.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi e del glucosio ematici si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell’istituzione della CART può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o i primissimi mesi

dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Pazienti affetti da HIV-1 con mutazioni

Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere evitato in pazienti affetti da ceppi HIV-1 con mutazioni K65R, M184V/I o K103N (vedere paragrafì 4.1 e 5.1).

Anziani

La combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni. È più probabile che gli anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Poiché Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva. Sono stati effettuati studi d’interazione con questi principi attivi solo negli adulti.

In quanto medicinale a combinazione fissa, Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti i principi attivi emtricitabina o tenofovir disoproxil. Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l’adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2). A causa dell’analogia con emtricitabina, Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina. Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato con adefovir dipivoxil o con medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

Efavirenz è un induttore in vivo di CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. I composti che sono substrati di questi enzimi possono avere concentrazioni plasmatiche ridotte quando somministrati in associazione con efavirenz. Efavirenz può esercitare un’induzione su CYP2C19 e CYP2C9; è stata tuttavia osservata in vitro anche un’inibizione e l’effetto netto della co-somministrazione con substrati di questi enzimi non è chiaro (vedere paragrafo 5.2).

L’esposizione a efavirenz può essere aumentata quando viene assunto con medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (per esempio succo di pompelmo) che inibiscono l’attività di CYP3A4 o CYP2B6. I composti o le preparazioni erboristiche (come gli estratti di Gingko biloba e l’erba di S. Giovanni) che inducono questi enzimi possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz. L’uso concomitante dell’erba di S. Giovanni è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Studi in vitro e studi clinici di interazione farmacocinetica hanno mostrato che il potenziale d’interazioni mediate da CYP fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso.

Interazione con il test per cannabinoidi

Efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Con alcuni saggi di screening sono stati segnalati risultati falsi positivi al test delle urine per la presenza di cannabinoidi in soggetti non infetti e con infezione da HIV che ricevevano efavirenz. In questi casi si raccomanda il test di conferma con un metodo più specifico, come la gascromatografia/spettrometria di massa.

Controindicazioni all’uso concomitante

Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, o agli alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).

Voriconazolo:

La co-somministrazione di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata. Dal momento che Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non devono essere co- somministrati (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).

Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum):

La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva ed erba di

S. Giovanni o preparazioni erboristiche contenenti erba di S. Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti con l’uso concomitante dell’erba di S. Giovanni, per via dell’induzione degli enzimi che metabolizzano i medicinali e/o delle proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni, occorre controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Uso concomitante non raccomandato

Atazanavir/ritonavir: Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni relative al dosaggio di atazanavir/ritonavir in combinazione con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva. Pertanto, la co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandata. (vedere Tabella 1).

Didanosina:

La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).

Sofosbuvir/velpatasvir: la co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e sofosbuvir/velpatasvir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1)

Medicinali eliminati per via renale:

Poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente attraverso i reni, la co- somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e medicinali che riducono la funzione renale o che competono per la secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può innalzare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali co-somministrati.

L’uso di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere evitato in caso di uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi comprendono, ma non sono limitati a, aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2 (vedere paragrafo 4.4).

Altre interazioni

Le interazioni tra la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil o il suo singolo componente/i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d.”, una volta ogni 8 ore come “q8h”). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% sono riportati tra parentesi.

Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli del medicinale
Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza al 90% se disponibile
(meccanismo)
Raccomandazione
relativa alla co- somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)
ANTI-INFETTIVI
Antivirali per HIV
Inibitori delle proteasi
Atazanavir/ritonavir/Tenofovir
disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)
Atazanavir:
AUC: ↓ 25% (↓ 42 to ↓ 3)
Cmax: ↓ 28% (↓ 50 to ↑ 5)
Cmin: ↓ 26% (↓ 46 to ↑ 10) La co-somministrazione di
La co-
somministrazione di atazanavir/ritonavir ed Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil
atazanavir/ritonavir e
tenofovir è risultata in una
Teva non è raccomandata..
maggiore esposizione a
tenofovir.
Concentrazioni
maggiori di tenofovir possono
potenziare gli eventi avversi
associati a tenofovir, incluse
le patologie renali.
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm):
(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg AUC: ↔* (↓ 9% to ↑
q.d., tutti somministrati con cibo) 10%) Cmax: ↑ 17%*
(↑ 8 to ↑ 27) Cmin: ↓
42%* (↓ 31 to ↓ 51)
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., tutti somministrati con cibo)
Atazanavir (pm):
AUC: ↔*/** (↓ 10% to ↑ 26%) Cmax: ↔*/** (↓ 5% to ↑ 26%) Cmin: ↑
12%*/** (↓ 16 to ↑ 49) (induzione del CYP3A4).
* Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d.
somministrati di sera senza efavirenz.
Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir.
** Basato su dati storici di confronto.
La co- somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata.
Atazanavir/ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Darunavir/ritonavir/Efa
virenz
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
*inferiore alle dosi raccomandate; si prevedono risultati simili con le dosi raccomandate.
Darunavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg q.d.)
*inferiore alla dose raccomandata
Darunavir:
AUC: ↓
13% Cmin:
↓ 31%
Cmax: ↓ 15%
(induzione del CYP3A4)
Efavirenz: AUC: ↑ 21%
Cmin: ↑ 17%
Cmax: ↑ 15% (inibizione del CYP3A4)
Darunavir: AUC: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir: AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
La combinazione a
dose fissa di efavirenz/emtricitabi ne/
tenofovir disoproxil in associazione con darunavir/ritonavir
800/100 mg una volta al giorno può determinare una Cmin subottimale di darunavir.
Se Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, utilizzare per darunavir/ritonavir il regime 600/100 mg due volte al giorno.
Darunavir/ritonavir devono essere utilizzati con cautela
in combinazione con
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.
Vedere ritonavir nella riga sotto.
Darunavir/ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata. In
base alle differenti vie di eliminazione, non è prevista alcuna interazione.
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
Il monitoraggio della
funzionalità renale
deve essere indicato
in particolare nei
pazienti con
patologia di base
sistemica o renale, o
in pazienti che
assumono agenti
nefrotossici.
Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz
(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Efavirenz,
Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e
fosamprenavir/ritonav
Fosamprenavir/ritonavir/Emtricita
bine
Interazione non
studiata.
ir possono essere co-
somministrati senza
adattamento della
dose.
Vedere ritonavir nella riga sotto.
Fosamprenavir/ritonavir/Tenofovi
r disoproxil
Interazione non
studiata.
Indinavir/Efavirenz Efavirenz: Non sono disponibili
(800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC:
Cmax:
Cmin:

Indinavi
dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di indinavir quando somministrato con la combinazione a dose fissa di
r:
AUC: ↓ 31% (↓ 8 to
↓ 47) Cmin: ↓ 40%
Una riduzione simile nell’esposizione a indinavir è stata osservata quando indinavir
1.000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg q.d.
(induzione del CYP3A4)
Per la co-somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi,
efavirenz/emtricitabi na/tenofovir disoproxil.
Anche se il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir non è stato ancora stabilito, è necessario considerare l’entità delle interazioni farmacocinetiche osservate quando si sceglie un regime che contenga sia
vedere il paragrafo seguente
relativo a ritonavir.
efavirenz, un componente di Efavirenz,
Emtricitabina e
Tenofovir disoproxil
Teva, e indinavir
Indinavir/Emtricitabina
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
Indinavir: AUC: ↔
Cmax: ↔
Emtricitabi na: AUC:
↔ Cmax: ↔
Indinavir/Tenofovir disoproxil
(800 mg q8h/245 mg q.d.)
Indinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir: AUC: ↔
Cmax: ↔
Lopinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245
mg q.d.)
Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/Efavirenz
Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔
Cmax:
— Cmin:
↔ Tenofovi r:
AUC: ↑ 32% (↑ 25 to
↑ 38) Cmax:
Cmin: ↑ 51% (↑ 37 to ↑ 66) Concentrazioni più alte di tenofovir potrebbero potenziare gli eventi avversi associati all’uso
di tenofovir, incluse le patologie renali.
Sostanziale diminuzione dell’esposizione a lopinavir, che richiede un adattamento di dosaggio per
Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di lopinavir/ritonavir quando somministrato con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabin a/ tenofovir disoproxil.
La co- somministrazione di lopinavir/ritonavir ed Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandata
lopinavir/ritonavir.
Quando
usati in combinazione con
efavirenz e due NRTI,
533/133 mg di
lopinavir/ritonavir (capsule
molli) due volte al giorno
hanno portato a
concentrazioni plasmatiche di
lopinavir simili a quelle con
lopinavir/ritonavir (capsule
molli) 400/100 mg prese due
volte al giorno senza efavirenz
(dati storici).
Lopinavir/ritonavir Concentrazioni di lopinavir: ↓
compresse/Efavirenz 30-40%
(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Concentrazioni di lopinavir:
(500/125 mg b.i.d./600 mg simili a lopinavir/ritonavir
400/100 mg due volte al
q.d.) giorno senza efavirenz.
Adattamenti di dosaggio di
lopinavir/ritonavir sono necessari se somministrati con efavirenz.
Per la co- somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir, in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir.
Lopinavir/ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Ritonavir/Efavirenz
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Ritonavir:
AUC al mattino: ↑ 18% (↑ 6 to ↑ 33)
AUC alla sera: ↔
Cmax al mattino: ↑ 24% (↑ 12 to ↑ 38)
Cmax alla sera: ↔
Cmin al mattino: ↑ 42% (↑ 9 to ↑ 86)
Cmin alla sera: ↑ 24% (↑ 3
to ↑ 50) Efavirenz: AUC: ↑ 21% (↑ 10 to ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4
to ↑ 26) Cmin: ↑ 25%
(↑ 7 to ↑ 46) (inibizione del metabolismo ossidativo mediato da
La co-
somministrazione di ritonavir a dosi di 600 mg ed Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandata.
Quando si utilizza la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabi na/ tenofovir disoproxil con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la
CYP). possibilità di un
Quando efavirenz è stato incremento
somministrato con 500 mg o dell’incidenza degli
600 mg di ritonavir due volte al eventi avversi
giorno, la combinazione non è associati a efavirenz,
stata ben tollerata (ad es.
si
dovuto alla possibile
sono verificati capogiri, nausea, interazione
parestesia e aumento dei livelli farmacodinamica.
degli enzimi epatici).
Non sono
disponibili dati sufficienti sulla
tollerabilità di efavirenz in
combinazione con bassi
dosaggi di ritonavir (100 mg
una o due volte al giorno).
Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Ritonavir/Tenofovir disoproxil
Saquinavir/ritonavir/Efavirenz
Interazione non studiata.
Interazione non studiata.
Per la co-somministrazione di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo precedente relativo a ritonavir.
Non sono disponibili
dati sufficienti per
fornire
raccomandazioni per
il dosaggio di
saquinavir/ritonavir
quando
Saquinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato co- somministrato con saquinavir potenziato da ritonavir. somministrato con la
combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabi na/ tenofovir disoproxil.
La co- somministrazione di saquinavir/ritonavir
e Efavirenz,
Saquinavir/ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata. Emtricitabina e
Tenofovir disoproxil
Teva non è
raccomandata.
L’uso
di Efavirenz,
Emtricitabina e
Tenofovir disoproxil
Teva in associazione
con saquinavir come
unico inibitore delle
proteasi non è
raccomandato.
CCR5 antagonisti
Maraviroc/Efavirenz
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Maraviroc:
AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 to ↓ 51)
Cmax: ↓ 51% (↓ 37 to ↓ 62) Concentrazioni di efavirenz non misurate, nessun effetto previsto.
Fare riferimento al
Riassunto delle
Caratteristiche del
Prodotto per il
medicinale che
contiene maraviroc.
Maraviroc/Tenofovir disoproxil Maraviroc:
(300 mg b.i.d./245 mg q.d.) AUC12h:
Cmax:
Concentrazioni di tenofovir non
misurate, nessun effetto
previsto.
Maraviroc/Emtricitabina Interazione non studiata.
Inbitori dello strand transfer dell’integrasi
Raltegravir/Efavirenz
(400 mg dose singola/-)
Raltegravir:
AUC: ↓ 36% C12h:
↓ 21%
Cmax: ↓ 36%
(induzione del UGT1A1)
Efavirenz,
Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e raltegravir possono essere co- somministrati senza adattamento della dose.
Raltegravir/Tenofovir disoproxil
(400 mg b.i.d./-)
Raltegravir
: AUC: ↑ 49% C12h:
↑ 3%
Cmax: ↑ 64%
(meccanismo d’interazione non
noto) Tenofovir: AUC: ↓ 10% C12h:
↓ 13%
Cmax: ↓ 23%
Raltegravir/Emtricitabine Interazione non studiata.
NRTI e NNRTI
NRTIs/Efavirenz Non sono stati effettuati studi
specifici d’interazione tra efavirenz e altri NRTI, ad eccezione di lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil fumarato.
Interazioni clinicamente rilevanti non sono state trovate, e si ritiene che non esistano perché gli NRTI vengono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione.
Considerata la
similarità tra lamivudina ed emtricitabina, un componente di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere co-somministrato con lamivudina (vedere paragrafo 4.4).
NNRTI/Efavirenz Interazione non studiata. Poiché l’uso di due
NNRTI non si è dimostrato vantaggioso in termini di efficacia e sicurezza, la co- somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e di un altro NNRTI non è raccomandata.
Didanosina/Tenofovir disoproxil La co-somministrazione di
tenofovir disoproxil fumarato e didanosina comporta un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina.
Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica,
La co-
somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
talvolta fatali.
La co-
somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad un decremento significativo della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva).
La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co- somministrata con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate.
Didanosina/Efavirenz Interazione non studiata.
Didanosine/Emtricitabine Interazione non studiata.
Epatite C ed antivirali
Boceprevir/Efavirenz Boceprevir: Le concentrazioni
(800 mg q8h/600 mg q.d.) AUC: ↔
19%* Cmax:
— 8% Cmin:
↓ 44%
Efavirenz: AUC: ↔
20% Cmax:
↔ 11%
(induzione del CYP3A – effetto su boceprevir)
*0-8 ore
Nessun effetto (↔) equivale
plasmatiche di valle
di boceprevir sono state ridotte quando il medicinale è stato somministrato insieme a efavirenz, un componente delle combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabi ne/ tenofovir disoproxil.
L’esito clinico della
a una riduzione del rapporto
medio stimato≤ 20% o a un aumento del rapporto medio stimato ≤ 25%.
riduzione osservata delle concentrazioni
di valle di boceprevir non è stato valutato
direttamente
Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Non è raccomandato
(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41 to ↓ 25) alcun aggiustamento
Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir Cmax: ↓ 34% (↓ 41 to ↑ 25) della dose.
disoproxil Cmin: ↓ 34% (↓ 43 to ↑ 24) L’aumentata
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ esposizione a tenofovir potrebbe
Cmax: ↔ potenziare le
GS-3310071: reazioni avverse
AUC: ↔ associate con
Cmax: ↔ tenofovir disoproxil
Cmin: ↔ fumarato, inclusi
Efavirenz: disturbi renali.
La
AUC: ↔ funzionalità renale
Cmax: ↔ deve essere
Cmin: ↔ strettamente
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:
AUC: ↑ 98% (↑ 77 to ↑ 123)
Cmax: ↑ 79% (↑ 56 to ↑ 104)
Cmin: ↑ 163% (↑ 137 to ↑ 197)
monitorata (vedere
paragrafo 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400
mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38% (↑ 14 to ↑ 67) GS-3310071 :
AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir:
AUC: ↓ 53% (↓ 61 to ↓ 43)
Cmax: ↓ 47% (↓ 57 to ↓ 36)
Cmin: ↓ 57% (↓ 64 to ↓ 48) Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔
Emtricitabina: AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:
AUC: ↑ 81% (↑ 68 to ↑ 94)
Cmax: ↑ 77% (↑ 53 to ↑ 104)
Cmin: ↑ 121% (↑ 100 to ↑ 143)
È previsto che la
somministrazione concomitante di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e sofosbuvir/velpatasv ir porti alla diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di velpatasvir.
La co- somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e sofosbuvir/velpatasv ir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19% (↓ 40 to ↑ 10) GS-3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23% (↓ 30 to ↑ 16) Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔
Emtricitabina: AUC: ↔
Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔
Cmax: ↑ 25% (↑ 8 to ↑ 45) Cmin: ↔
Efavirenz,
Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e sofosbuvir possono essere co- somministrati senza un aggiustamento di dose.
Telaprevir/Efavirenz
(1.125 mg q8h/600 mg q.d.)
Telaprevir (corrispondente a 750
mg q8h):
AUC: ↓ 18% (↓ 8 to ↓ 27) Cmax: ↓ 14% (↓

3 to ↓ 24) Cmin: ↓
25% (↓ 14 to ↓ 34) Efavirenz:
AUC: ↓ 18% (↓ 10 to
↓ 26) Cmax: ↓ 24% (↓

15 to ↓ 32) Cmin: ↓
10% (↑ 1 to ↓ 19)
(induzione del CYP3A da parte di efavirenz)

Se Efavirenz,
Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e telaprevir sono co- somministrati, deve essere usato telaprevir 1.125 mg q8h.
Simeprevir/Efavirenz
(150 mg q.d./600 mg q.d.)
Simeprevir:
AUC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74)
Cmax: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56)
La somministrazione concomitante di
simeprevir ed
Cmin: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92) efavirenz, un
Efavirenz: AUC: ↔ componente di
Efavirenz,
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Nessun effetto (↔) equivale a una riduzione del rapporto medio stimato ≤ 20% o a un aumento del rapporto medio stimato ≤ 25%.
(induzione del CYP3A4)
Emtricitabina e
Tenofovir disoproxil Teva, ha determinato una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di simeprevir a causa
dell’induzione del
CYP3A da parte di
Simeprevir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Non si
prevede che esistano interazioni clinicamente significative poiché simeprevir ed emtricitabina vengono eliminati attraverso vie differenti.
efavirenz, che può
determinare una
perdita dell’efficacia
terapeutica di
simeprevir.
La co-
Simeprevir/Tenofovir disoproxil
(150 mg q.d./245 mg q.d.)
Simeprevir: AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔
Cmax: ↔
somministrazione di
simeprevir e Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandata.
Cmin: ↔
Nessun effetto (↔) equivale
a una riduzione del rapporto
medio stimato ≤ 20% o a un
aumento del rapporto medio
stimato ≤ 25%.
Antibiotici
Claritromicina/Efavirenz
(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)
Claritromicina:

AUC: ↓ 39% (↓ 30 to ↓ 46)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 to ↓ 35) Claritromicina14- idrossimetabolita:
AUC: ↑ 34% (↑ 18 to ↑ 53)

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 to ↑ 69) Efavirenz:
AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 to ↑ 19) (induzione del CYP3A4)
Il 46% dei volontari non infetti che prendevano efavirenz e claritromicina ha manifestato eruzioni cutanee.

La rilevanza clinica
di queste variazioni nei livelli plasmatici
di claritromicina
non è nota.
Possono essere prese
in considerazione
eventuali alternative
alla claritromicina
(ad es.
azitromicina).
Altri
antibiotici
macrolidi, come
l’eritromicina, non
sono stati studiati in
combinazione con la
combinazione a dose
Claritromicina/Emtricitabina Interazione non studiata.
fissa di
efavirenz/emtricitabi
Claritromicina/Tenofovir
disoproxil
Interazione non studiata.
ne/ tenofovir
disoproxil
Antimicobatterici
Rifabutina/Efavirenz Rifabutina:

AUC: ↓ 38% (↓ 28 to

↓ 47) Cmax: ↓ 32% (↓
15 to ↓ 46) Cmin: ↓
45% (↓ 31 to ↓ 56) Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔
Cmin: ↓ 12% (↓ 24 to ↑ 1) (induzione del CYP3A4)

La dose giornaliera
(300 mg q.d./600 mg q.d.) di rifabutina deve essere aumentata del
50% quando
somministrata con
Efavirenz,
Emtricitabina e
Tenofovir disoproxil
Teva.
Si consideri
l’eventualità di un
raddoppiamento
Rifabutina/Emtricitabina Interazione non studiata.
della dose di
rifabutina nei
Rifabutina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
trattamenti in cui la
rifabutina viene
somministrata due o
tre volte alla
settimana in
combinazione con
Efavirenz,
Emtricitabina e
Tenofovir disoproxil
Teva L’effetto
clinico di tale
aggiustamento della
dose non è stato
adeguatamente
valutato.
Nell’aggiustare la
dose bisogna
considerare la
tollerabilità
individuale e la
risposta virologica
(vedere paragrafo
5.2).
Rifampicina/Efavirenz
(600 mg q.d./600 mg q.d.)
Efavirenz:
AUC: ↓ 26% (↓ 15 to
↓ 36) Cmax: ↓ 20% (↓

11 to ↓ 28) Cmin: ↓
32% (↓ 15 to ↓ 46) (induzione di CYP3A4 e CYP2B6)

Quando Efavirenz, Emtricitabina e
Tenofovir disoproxil
Teva è
somministrato con
rifampicina a
pazienti di peso pari
o superiore a 50 kg, una dose supplementare di 200 mg/die (800 mg
Rifampicina/Tenofovir disoproxil
(600 mg q.d./245 mg q.d.)
Rifampici n: AUC:
Cmax:
Tenofovir
: AUC: ↔
Cmax: ↔
in totale) di
efavirenz può dare un’esposizione
simile ad una dose
Rifampicina/Emtricitabina Interazione non studiata. giornaliera di 600
mg quando
somministrato senza
rifampicina.
L’effetto clinico di
tale aggiustamento
della dose non è stato adeguatamente
valutato.
Nell’aggiustare la
dose bisogna considerare la
tollerabilità individuale e la
risposta virologica (vedere paragrafo
5.2).
Non si consiglia alcun
adattamento della dose di rifampicina
quando co- somministrata ad
Efavirenz, Emtricitabina e
Tenofovir disoproxil Teva.
Antimicotici
Itraconazolo/Efavirenz
(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Itraconazolo:
AUC: ↓ 39% (↓ 21 to ↓ 53)
Cmax: ↓ 37% (↓ 20 to ↓ 51)
Cmin: ↓ 44% (↓ 27 to ↓ 58) (riduzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4)
Poiché non può
essere raccomandato alcun dosaggio per itraconazolo quando
Idrossi-itraconazolo:
AUC: ↓ 37% (↓ 14 to
↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓

12 to ↓ 52) Cmin: ↓
43% (↓ 18 to ↓ 60) Efavirenz:
AUC:
Cmax:

somministrato con
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, si deve considerare un trattamento con un altro antimicotico.
Cmin:
Itraconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata.
Itraconazolo/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Posaconazolo/Efavirenz
(-/400 mg q.d.)
Posaconazolo:
AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓
L’uso concomitante di posaconazolo e
Efavirenz, Emtricitabina e
45% Tenofovir disoproxil
(induzione del UDP-G) Teva deve essere
evitato, a meno che i
Posaconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata. benefici per il
paziente superino i
Posaconazolo/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata. rischi.
Voriconazolo/Efavirenz
(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)
Voriconazolo:
AUC: ↓ 77%
Cmax: ↓ 61%
Efavirenz: AUC: ↑ 44%
Cmax: ↑ 38%
(inibizione competitiva del metabolismo ossidativo)
La co-somministrazione di dosi standard di efavirenz e
voriconazolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Dal momento che
Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva è un medicinale di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non devono essere co- somministrati.
Voriconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata.
Voriconazolo/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Antimalarici
Artemetere/Lumefantrina/Efavirenz
(compressa da 20/120 mg, 6 dosi da 4 compresse ciascuna nell’arco di 3 giorni /600 mg q.d.)
Artemetere:
AUC: ↓ 51%
Cmax: ↓ 21% Diidroartemisinina (metabolita attivo): AUC: ↓ 46%
Cmax: ↓ 38%
Lumefantri na: AUC: ↓ 21% Cmax:
Efavirenz: AUC: ↓
17% Cmax:

(induzione del CYP3A4)
Poiché
concentrazioni ridotte di artemetere, diidroartemisinina o lumefantrina possono determinare una riduzione dell’efficacia antimalarica, si raccomanda cautela quando vengono co- somministrati Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e compresse di artemetere/lumefantr ina.
Artemetere/Lumefantrina/Emtric
itabina
Interazione non studiata.
Artemetere/Lumefantrina/Tenof
ovir disoproxil
Interazione non studiata.
Atovaquone e proguanil
cloridrato/Efavirenz
(250/100 mg dose singola/600 mg q.d.)
Atovaquone:
AUC: ↓ 75% (↓ 62 to
↓ 84) Cmax: ↓ 44% (↓

20 to ↓ 61) Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 to ↓
65) Cmax: ↔

La
somministrazione concomitante di atovaquone/progu anil e Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere possibilmente evitata
Atovaquone e proguanil
cloridrato/Emtricitabina
Interazione non studiata.
Atovaquone e proguanil
cloridrato/Tenofovir disoproxil
Interazione non studiata.
ANTICONVULSIVI
Carbamazepina/Efavirenz
(400 mg q.d./600 mg q.d.)
Carbamazepina:
AUC: ↓ 27% (↓ 20 to
↓ 33) Cmax: ↓ 20% (↓

15 to ↓ 24) Cmin: ↓
35% (↓ 24 to ↓ 44) Efavirenz:
AUC: ↓ 36% (↓ 32 to ↓ 40)
Cmax: ↓ 21% (↓ 15 to ↓ 26)

Non è possibile fornire
raccomandazioni di dosaggio per l’uso di
Efavirenz, Emtricitabina e
Tenofovir disoproxil Teva in
Cmin: ↓ 47% (↓ 41 to ↓ 53) combinazione con
(riduzione delle concentrazioni carbamazepina.
In
di carbamazepina: induzione del CYP3A4; riduzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione di CYP3A4 e CYP2B6).
La co-somministrazione di dosi
più alte di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata.
alternativa, si
consiglia di prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo.
I livelli plasmatici della carbamazepina devono essere monitorati
Carbamazepina/Emtricitabina Interazione non studiata. periodicamente.
Carbamazepina/Tenofovir
disoproxil
Interazione non studiata.
Fenitoina, Fenobarbital e altri
anticonvulsivi che sono substrati degli isozimi del CYP
Interazione non studiata con
efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato.
Se co-somministrati con efavirenz, è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital e altri
In caso di co-
somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva con un anticonvulsivo che sia un substrato degli isozimi del CYP, si devono effettuare controlli
anticonvulsivi che sono
substrati degli isozimi del CYP.
periodici dei livelli plasmatici di anticonvulsivi.
Acido valproico/Efavirenz
(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica Efavirenz,
Emtricitabina e
di efavirenz.
Dati limitati
Tenofovir disoproxil
suggeriscono che non vi siano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell’acido valproico. Teva e acido
valproico possono essere co- somministrati senza adattamento di dose.
I pazienti devono
Acido valproico/Emtricitabina Interazione non studiata.
essere monitorati per
Acido valproico/Tenofovir
disoproxil
Interazione non studiata. controllare le crisi
convulsive.
Vigabatrin/Efavirenz
Gabapentin/Efavirenz
Interazione non studiata.
Non si prevede che esistano
Efavirenz,
Emtricitabina e
interazioni clinicamente Tenofovir disoproxil
significative poiché vigabatrin Teva e vigabatrin o
e gabapentin vengono escreti gabapentin possono
inalterati esclusivamente nelle essere co-
urine; pertanto è improbabile
che competano per gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz.
somministrati senza
adattamento di dose.
Vigabatrin/Emtricitabina
Gabapentin/Emtricitabina
Interazione non studiata.
Vigabatrin/Tenofovir disoproxil
Gabapentin/Tenofovir disoproxil
Interazione non studiata.
ANTICOAGULANTI
Warfarin/Efavirenz
Acenocumarolo/Efavirenz
Interazione non studiata.
Le concentrazioni plasmatiche e
Adattamenti di dose
di warfarin o
gli effetti di warfarin o acenocumarolo
acenocumarolo possono possono essere
aumentare o diminuire per necessari quando
effetto di efavirenz. somministrati con
Efavirenz,
Emtricitabina e
Tenofovir disoproxil
Teva.
ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI)
Sertralina/Efavirenz
(50 mg q.d./600 mg q.d.)
Sertralina:
AUC: ↓ 39% (↓ 27 to
↓ 50) Cmax: ↓ 29% (↓

15 to ↓ 40) Cmin: ↓
46% (↓ 31 to ↓ 58) Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 6 to
↑ 16) Cmin: ↔ (induzione del CYP3A4)

In caso di co-
somministrazione con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, gli aumenti della dose di sertralina devono essere regolati in base alla risposta
clinica.
Sertralina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Sertralina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Paroxetina/Efavirenz
(20 mg q.d./600 mg q.d.)
Paroxetina:
AUC: ↔
Efavirenz,
Emtricitabina e
Cmax:
— Cmin:
↔ Efaviren z: AUC:
Tenofovir disoproxil Teva e paroxetina possono essere co- somministrati senza adattamento di dose.
Cmax:
Cmin:
Paroxetina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Paroxetina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Fluoxetina/Efavirenz Interazione non studiata.
Poiché fluoxetina e paroxetina hanno in
Efavirenz,
Emtricitabina e
comune un simile profilo
metabolico, ovvero un forte effetto inibitorio del CYP2D6, una simile assenza d’interazione è attesa anche per la fluoxetina.
Tenofovir disoproxil
Teva e paroxetina possono essere co- somministrati senza adattamento di dose.
Fluoxetina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Fluoxetina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Inibitori del re-uptake della noradrenalina e della dopamina
Bupropione/Efavirenz
[150 mg dose singola (a rilascio prolungato)/600 mg q.d.]
Bupropione:
AUC: ↓ 55% (↓ 48 to
↓ 62) Cmax: ↓ 34% (↓

21 to ↓ 47) Idrossibupropione: AUC: ↔
Cmax: ↑ 50% (↑ 20 to
↑ 80) (induzione del CYP2B6)

Gli aumenti del
dosaggio di bupropione devono essere regolati in base alla risposta clinica, ma non si deve superare la dose massima raccomandata di bupropione.
Non è necessario alcun adattamento della dose di efavirenz.
Bupropione/Emtricitabina Interazione non studiata.
Bupropione/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
FARMACI CARDIOVASCOLARI
Calcio-antagonisti
Diltiazem/Efavirenz
(240 mg q.d./600 mg q.d.)
Diltiazem:
AUC: ↓ 69% (↓ 55 to
↓ 79) Cmax: ↓ 60% (↓

50 to ↓ 68) Cmin: ↓
63% (↓ 44 to ↓ 75) Desacetil diltiazem:
AUC: ↓ 75% (↓ 59 to ↓ 84)
Cmax: ↓ 64% (↓ 57 to
↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓

44 to ↓ 75)
N-monodesmetil diltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 to ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 to ↓ 44) Cmin:
↓ 37% (↓ 17 to ↓ 52) Efavirenz:
AUC: ↑ 11% (↑ 5 to ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑

6 to ↑ 26) Cmin: ↑
13% (↑ 1 to ↑ 26) (induzione del CYP3A4)
L’aumento dei parametri farmacocinetici di efavirenz
non è considerato clinicamente significativo.

In caso di co-
somministrazione con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva, gli aumenti della dose di diltiazem devono essere regolati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di diltiazem).
Diltiazem/Emtricitabina Interazione non studiata.
Diltiazem/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Verapamil, Felodipina, Nifedipina e Interazione non studiata con Gli adattamenti di
Nicardipina efavirenz, emtricitabina o
tenofovir disoproxil fumarato.
Quando efavirenz viene co- somministrato con un calcio- antagonista che sia un substrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifichi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio-antagonista.
dose dei calcio-
antagonisti co- somministrati con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva devono essere effettuati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio- antagonista).
MEDICINALI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi
Atorvastatina/Efavirenz
(10 mg q.d./600 mg q.d.)
Atorvastatina
AUC: ↓ 43% (↓ 34 to
↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓

1 to ↓ 26)
2-idrossi atorvastatina: AUC: ↓ 35% (↓ 13 to
↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓

0 to ↓ 23) 4-idrossi
atorvastatina: AUC:
↓ 4% (↓ 0 to ↓ 31)
Cmax: ↓ 47% (↓ 9 to
↓ 51)
Inibitori attivi totali dell’HMG- CoA reduttasi:
AUC: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 41)
Cmax: ↓ 20% (↓ 2 to ↓ 26)

I livelli di colesterolo
devono essere monitorati periodicamente.
Adattamenti di dosaggio per atorvastatina possono essere richiesti se co- somministrata con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina).
Atorvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Atorvastatina/Tenofovir
disoproxil
Interazione non studiata.
Pravastatina/Efavirenz
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
Pravastatina:
AUC: ↓ 40% (↓ 26 to
↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓

59 to ↑ 12)

I livelli di colesterolo
devono essere monitorati periodicamente.
Adattamenti di dosaggio per pravastatina possono essere richiesti se co- somministrata con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina).
Pravastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Pravastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Simvastatina/Efavirenz
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
Simvastatina:
AUC: ↓ 69% (↓ 62 to
↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓
I livelli di colesterolo
devono essere
63 to ↓ 79) Acido simvastatinico:
AUC: ↓ 58% (↓ 39 to ↓ 68)
Cmax: ↓ 51% (↓ 32 to ↓ 58) Inibitori attivi totali dell’HMG- CoA reduttasi:
AUC: ↓ 60% (↓ 52 to ↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (↓ 55 to ↓ 78) (induzione del CYP3A4) La co-somministrazione di efavirenz con atorvastatina,
pravastatina o simvastatina non ha influenzato i valori
monitorati
periodicamente.
Adattamenti di dosaggio per simvastatina possono essere richiesti se co- somministrata con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (fare riferimento al Riassunto delle
dell’AUC o della Cmax Caratteristiche del
dell’efavirenz. Prodotto di
simvastatina).
Simvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Simvastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Rosuvastatina/Efavirenz Interazione non studiata.
La
rosuvastatina è in gran parte escreta immodificata con le feci, pertanto l’interazione con efavirenz non è prevista.
Efavirenz,
Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e rosuvastatina possono essere co- somministrate senza adattamento di dose.
Rosuvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Rosuvastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Orali:
Etinilestradiolo+Norgestimato/Efav irenz
(0,035 mg+0.25 mg q.d./600 mg q.d.)
Etinilestradiolo:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 8% (↑ 14 to ↓ 25) Norelgestromina (metabolita attivo):
AUC: ↓ 64% (↓ 62 to ↓ 67)
Cmax: ↓ 46% (↓ 39 to ↓ 52)
Cmin: ↓ 82% (↓ 79 to ↓ 85) Levonorgestrel (metabolite attivo):
AUC: ↓ 83% (↓ 79 to ↓ 87)
Cmax: ↓ 80% (↓ 77 to ↓ 83)
Cmin: ↓ 86% (↓ 80 to ↓ 90) (induzione del metabolismo) Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa.
La rilevanza clinica di questi effetti non è nota.
Etinilestradiolo: AUC: ↔
Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
È necessario
utilizzare un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai
contraccettivi
ormonali (vedere
paragrafo 4.6).
Etinilestradiolo/Tenofovir
disoproxil
(-/245 mg q.d.)
Norgestimato/Etinilestradiolo/
Emtricitabina
Interazione non studiata.
Iniezione:
Depomedrossipregesterone acetato (DMPA)/Efavirenz
(150 mg IM dose singola DMPA)
In uno studio d’interazione
farmacologica della durata di 3 mesi, non sono state identificate differenze significative dei parametri farmacocinetici del MPA tra soggetti in trattamento con terapia antiretrovirale contenente efavirenz e soggetti non in trattamento con terapia antiretrovirale.
A causa della
carenza di informazioni disponibili, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai
Altri sperimentatori hanno avuto risultati simili, sebbene i livelli plasmatici di MPA siano stati più variabili nel secondo contraccettivi
ormonali (vedere paragrafo 4.6).
studio.
In entrambi gli studi, i
livelli di progesterone nel
plasma nei soggetti in
trattamento con efavirenz e
DMPA sono rimasti bassi,
compatibili con la soppressione
dell’ovulazione.
DMPA/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
DMPA/Emtricitabina Interazione non studiata.
Impianto:
Etonogestrel/Efavirenz
Interazione non studiata.
Può
verificarsi una diminuzione
È necessario
utilizzare un metodo
dell’esposizione ad contraccettivo di
etonogestrel (induzione barriera affidabile in
CYP3A4).
Ci sono state
aggiunta ai
segnalazioni post-marketing contraccettivi
occasionali di fallimento ormonali (vedere
contraccettivo con etonogestrel paragrafo 4.6).
nei pazienti esposti ad
efavirenz.
Etonogestrel/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Etonogestrel/Emtricitabina Interazione non studiata.
IMMUNOSOPPRESSORI
Immunosoppressori metabolizzati Interazione non studiata. Possono essere
dal CYP3A4 (per esempio ↓ esposizione richiesti adattamenti
ciclosporina, tacrolimus, all’immunosoppressore può della dose
sirolimus)/Efavirenz essere attesa (induzione dell’immunosoppress
CYP3A4). ore.
È raccomandato
Non è atteso che tali uno stretto
immunosoppressori impattino monitoraggio delle
Tacrolimus/Emtricitabina/Tenofovi r disoproxil
(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg q.d.)
sull’esposizione ad efavirenz.
Tacrolimus:
AUC: ↔
Cmax: ↔ C24h: ↔
concentrazioni
dell’immunosoppress ore per almeno 2 settimane (fino a che non sia stata
Emtricitabi raggiunta una
concentrazione
na: AUC:
Cmax:

C24h:

Tenofovir disoproxil: AUC: ↔
Cmax:

C24h:
stabile) quando si
inizia o si interrompe
il trattamento con
Efavirenz,
Emtricitabina e
Tenofovir disoproxil
Teva.
OPPIACEI
Metadone/Efavirenz
(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)
Metadone:
AUC: ↓ 52% (↓ 33 to
↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓

25 to ↓ 59) (induzione del CYP3A4)
In uno studio su utilizzatori di
sostanze stupefacenti per via endovenosa infetti da HIV, la co-somministrazione di efavirenz e metadone ha comportato la riduzione dei livelli plasmatici di metadone e la comparsa di segni di astinenza da oppiacei.
La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare i sintomi da astinenza.

I pazienti che
ricevono contemporaneament e metadone e Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva devono essere controllati per verificare segni di astinenza in modo da aumentare la dose di metadone quanto necessario per alleviare tali sintomi.
Metadone/Tenofovir disoproxil Metadone:
(40-110 mg q.d./245 mg q.d.) AUC: ↔
Cmax:
— Cmin:
Tenofovi
r: AUC:
Cmax:
Cmin:
Metadone/Emtricitabina Interazione non studiata.
Buprenorfina/naloxone/Efavirenz Buprenorfina:
AUC: ↓ 50%
Norbuprenorfin a: AUC: ↓ 71%
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
Nonostante la
riduzione nell’esposizione a buprenorfina, nessun paziente ha mostrato i sintomi da astinenza.
Adattamenti di dose di buprenorfina possono non essere
Buprenorfina/naloxone/Emtricitabi
na
Interazione non studiata.

1 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

necessari quando co- somministrata ad Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.

Studi condotti con altri medicinali

Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando efavirenz è stato somministrato con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio, famotidina o fluconazolo. L’interazione potenziale tra efavirenz e altri antimicotici derivati dell’azolo, come ad es. chetoconazolo, non è stata studiata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando emtricitabina è stata somministrata con stavudina, zidovudina o famciclovir. Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato con emtricitabina, nelfinavir o ribavirina.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile (vedere ìn basso e paragrafo 5.3)

Le donne in stato di gravidanza devono evitare il trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva. Le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.

Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Durante il trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva devono essere sempre utilizzati contraccettivi di barriera in associazione con altri metodi anticoncezionali (ad es. contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5). A causa della lunga emivita di efavirenz, si raccomanda l’uso di misure contraccettive adeguate ancora per 12 settimane dopo il termine del trattamento con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.

Gravidanza

Efavirenz: Ci sono stati sette report retrospettivi di casi riferibili a difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele, tutti in madri esposte a regimi contenenti efavirenz (escluse compresse contenenti qualsiasi combinazione in dose fissa di efavirenz) durante il primo trimestre. Sono stati riportati due casi aggiuntivi (1 prospettico e 1 retrospettivo) che includono eventi compatibili con difetti al tubo neurale con l’uso di compresse di combinazione contenenti dosi fisse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Una relazione causale di tali eventi con l’uso di efavirenz non è stata stabilita, ed il denominatore è sconosciuto. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (il momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte ad efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.

A partire da Luglio 2013, il Registro delle Gravidanze in corso di trattamento con Antiretrovirali (APR) ha ricevuto report prospettici di 904 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, risultanti in 766 nati vivi. In un bambino è stato riportato un difetto del tubo neurale, e la frequenza e l’andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, così come a quelli osservati in controlli HIV negativi. L’incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è compresa tra 0,5-1 caso per 1.000 nati vivi.

Sono state osservate malformazioni nei feti di scimmie trattate con efavirenz (vedere paragrafo 5.3).

Emtricitabina e tenofovir disoproxil:

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.

Allattamento

È stato dimostrato che efavirenz, emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di efavirenz, emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Pertanto Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Efavirenz può anche causare ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza. Se avvertono questi sintomi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose come la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

La combinazione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil è stata studiata in 460 pazienti con la compressa di combinazione a dose fissa (studio AI266073) oppure con i singoli componenti (studio GS-01-934). Le reazioni avverse sono state generalmente analoghe alle reazioni osservate in studi precedenti sui componenti singoli. Le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate alla combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei pazienti trattati per un massimo di 48 settimane nello studio AI266073 sono state disturbi psichiatrici (16%), patologie del sistema nervoso (13%) e patologie gastrointestinali (7%).

Sono state riportate reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema multiforme; reazioni avverse neuropsichiatriche (come depressione grave, decesso per suicidio, comportamento simil-psicotico, crisi convulsive); eventi epatici gravi; casi di pancreatite e acidosi lattica (talvolta fatali).

Sono anche stati riportati, quali eventi rari, danno renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta hanno indotto alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva contemporaneamente all’assunzione di cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate nello studio clinico e nell’esperienza post-marketing con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e con i singoli componenti nella terapia di combinazione antiretrovirale sono di seguito riportate nella Tabella 2, in base alla classificazione per sistemi e organi, alla frequenza e al(i) componente(i) della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Reazioni avverse associate all’uso della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil

Le reazioni avverse emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate alla combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil riportate nello studio AI266073 (per 48 settimane; n=203), e che non sono state associate a uno dei componenti singoli della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, comprendono:

Comune: – anoressia

Non comune: – bocca secca

linguaggio incoerente

appetito aumentato

libido diminuita

mialgia

Tabella 2: Reazioni avverse associate alla combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil elencate in base al(i) componente(i) della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse

Combinazione a dose fissa di efavirenz/
emtricitabina/tenofovir disoproxil
Efavirenz Emtricitabina Tenofovir
disoproxil
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune neutropenia
Non comune anemia1
Disturbi del sistema immunitario:
Comune reazione allergica
Non comune ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune ipofosfatemia2
Comune ipertrigliceridemia3 iperglicemia,
ipertrigliceridemia
Non comune ipercolesterolemia3 ipokaliemia2
Raro acidosi lattica
Disturbi psichiatrici:
:
Comune depressione (grave
nell’1,6%)3, ansia3, sogni anormali3, insonnia3
sogni anormali,
insonnia
Non comune tentato suicidio3, idea suicida3, psicosi3, mania3, paranoia3, allucinazione3, umore euforico3, labilità affettiva3, stato confusionale3, aggressione3
Raro suicidio riuscito3,4,
delirio3,4, nevrosi3,4
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune cefalea capogiro
Comune disturbi cerebellari della coordinazione e dell’equilibrio3, sonnolenza (2,0%)3,
cefalea (5,7%)3, alterazione dell’attenzione (3,6%)3, capogiro
(8,5%)3
capogiro cefalea
Non comune convulsioni3, amnesia3, pensiero anormale3, atassia3, coordinazione anormale3, agitazione3, tremore
Patologie dell’occhio:
Non comune visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Non comune tinnitus, vertigine
Patologie vascolari:
Non comune Rossore
Patologie gastrointestinali:
Molto comune diarrea, nausea diarrea, vomito,
nausea
Comune diarrea, vomito,
dolore addominale, nausea
aumento delle amilasi compresa l’amilasi pancreatica, aumento della lipasi nel siero, vomito, dolore addominale,
distensione dell’addome, flatulenza
dolore addominale, dispepsia
Non comune pancreatite pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune aumento
dell’aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento della gamma- glutamiltransferasi (GGT)
aumento dell’AST e/o aumento dell’ALT nel siero, iperbilirubinemia transaminasi
aumentate
Non comune epatite acuta
Raro insufficienza epatica3,4 steatosi epatica,
epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune eruzione cutanea
(moderata-grave,
11.6%; tutti i gradi, 18%)3
eruzione cutanea
Comune prurito eruzione vescicolo- bollosa, esantema pustoloso, eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea, prurito, orticaria, alterazione del colore della cute (aumento della
pigmentazione)1
Non comune sindrome di
Stevens- Johnson,
eritema multiforme3,
eruzione cutanea grave (< 1%)
angioedema4
Rare dermatite
fotoallergica
angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune creatinchinasi elevata
Non comune rabdomiolisi2, debolezza
muscolare2
Raro osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)2,4,
miopatia2
Patologie renali e urinarie:
Non comune creatinina aumentata, proteinuria, tubulopatia renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi
Raro insufficienza renale
(acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa la nefrite interstiziale acuta)4, diabete insipido nefrogeno
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune astenia
Comune affaticamento dolore, astenia

1 Quando trattati con emtricitabina, nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione).

2 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione, non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.

3 Per maggiori dettagli vedere paragrafo 4.8 Descrizione di alcune reazioni avverse.

4

Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti trattati con efavirenz in studi clinici (n = 3.969) oppure esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o esposti a tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).

Descrizione di alcune reazioni avverse

Eruzione cutanea:

Negli studi clinici condotti con efavirenz, le eruzioni cutanee sono state, in genere, eruzioni maculopapulari da lievi a moderate insorte nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, l’eruzione cutanea si è risolta entro un mese senza interrompere la terapia. Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva può essere somministrato nuovamente ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa dell’eruzione cutanea. Si consiglia l’uso di appropriati antistaminici e/o corticosteroidi quando si riprende la terapia con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva.

Sintomi psichiatrici:

I pazienti con una storia di malattie psichiatriche sembrano essere a rischio maggiore di gravi reazioni avverse a livello psichiatrico, riportate nella colonna di efavirenz della Tabella 2.

Sintomi a carico del sistema nervoso:

I sintomi a carico del sistema nervoso sono comuni con efavirenz, uno dei componenti di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva. In studi clinici controllati su efavirenz, il 19% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave (gravi 2%) e il 2% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi. I sintomi insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia con efavirenz e in genere terminano dopo le prime 2-4 settimane. Si possono manifestare più di frequente

quando Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva viene assunto durante i pasti, possibilmente a causa degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2). L’assunzione della dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica con efavirenz:

I casi di insufficienza epatica, comprendenti quelli in pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti segnalati nell’esperienza post-marketing, talvolta sono stati caratterizzati da un decorso fulminante, in alcuni casi con progressione al trapianto o al decesso.

Danno renale:

Poiché Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva può causare danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafì 4.4 e 4.8 “Sìntesì del profìlo dì sìcurezza”). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di danno renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato, o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni con didanosina:

La co-somministrazione di Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Parametri metabolici:

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria:

In pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave al momento dell’inizio della CART può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi:

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati di sicurezza sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni. Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Altre popolazioni speciali

Anziani:

La combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con danno renale:

Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti con danno renale lieve trattati con Efavirenz, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Teva (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2).

Pazienti co-infetti da HIV/HBV o HCV:

Nello studio GS-01-934 solo un numero limitato di pazienti era co-infetto con HBV (n=13) o HCV (n=26). Il profilo delle reazioni avverse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, gli aumenti di AST e ALT si sono verificati più di frequente che nella popolazione generale infetta da HIV.

Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento:

Nei pazienti affetti da HIV e co-infetti con HBV possono comparire evidenze cliniche e di laboratorio di epatite dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

04.9 Sovradosaggio

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Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso. Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie.

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all’occorrenza, applicare la terapia standard di supporto.

La somministrazione di carbone attivo può essere adottata per promuovere l’eliminazione dell’efavirenz non assorbito. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio con efavirenz. Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine plasmatiche, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di medicinale dal sangue.

Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir possono essere eliminate per emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR06

Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici

Efavirenz è un NNRTI dell’HIV-1. Efavirenz è un inibitore non competitivo della transcrittasi inversa (RT) dell’HIV-1 e non inibisce significativamente né la RT del virus dell’immunodeficienza umana di tipo 2 (HIV-2) né le DNA polimerasi cellulari (α, β, γ e δ). Emtricitabina è un analogo nucleosidico sintetico della citidina. Tenofovir disoproxil viene convertito in vivo nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell’adenosina monofosfato.

Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno mostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell’HIV-1, provocando l’interruzione della catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi e non è stata evidenziata tossicità per i mitocondri né in vitro in vivo.

Attività antivirale in vitro

Efavirenz ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati non di gruppo B (sottotipi A, AE, AG, C, D, F, G, J e N), ma ha avuto un’attività antivirale ridotta nei confronti dei virus del gruppo O. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale nei confronti dei gruppi HIV-1 A, B, C, D, E, F e G. Tenofovir ha mostrato attività antivirale nei confronti dei gruppi HIV-1 A, B, C, D, E, F, G ed O. Sia emtricitabina che tenofovir hanno mostrato un’attività ceppo specifica nei confronti di HIV-2 e attività antivirale nei confronti di HBV.

Negli studi di combinazione condotti per valutare l’attività antivirale in vitro dell’associazione di efavirenz ed emtricitabina, oppure di efavirenz e tenofovir o di emtricitabina e tenofovir, sono stati osservati effetti antivirali da additivi a sinergici.

Resistenza

La resistenza a efavirenz può essere selezionata in vitro ed è il risultato di sostituzioni singole o multiple di aminoacidi nella RT di HIV-1, comprendenti L100I, V108I, V179D e Y181C. Durante gli studi clinici con efavirenz, K103N è stata la sostituzione osservata più frequentemente nell’RT di isolati virali in pazienti che mostravano un rebound della carica virale. Sono state anche osservate le sostituzioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 dell’RT, con frequenza minore e spesso solo in combinazione con la K103N. I profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in vitro hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una perdita di sensibilità a tutti e tre gli NNRTI.

La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, a causa dei diversi siti di legame presenti sul target e del diverso meccanismo d’azione. La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e PI è scarsa, a causa dei diversi target enzimatici coinvolti.

In vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 è stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir a causa di una sostituzione M184V o M184I nella RT con emtricitabina o della sostituzione K65R nella RT con tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risulta in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato deve essere

evitato in pazienti con HIV-1 che presentino la mutazione K65R. Entrambe le mutazioni K65R e M184V/I sono completamente sensibili a efavirenz. Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella RT di HIV-1 che determina una suscettibilità leggermente ridotta ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.

I pazienti infetti da HIV-1 che presentano 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs) che includono una sostituzione M41L o L210W nella RT hanno mostrato una suscettibilità ridotta al tenofovir disoproxil.

Resistenza in vivo (pazienti non pretrattati con antiretrovirali): in uno studio clinico, randomizzato, in aperto, della durata di 144 settimane (GS-01-934) in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, ove efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil sono stati utilizzati come formulazioni singole (o, dalla 96a alla 144a settimana, come efavirenz e la combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil), l’analisi genotipica è stata effettuata su isolati di HIV-1 plasmatico provenienti da tutti i pazienti con HIV RNA confermato > 400 copie/ml alla 144a settimana o all’interruzione prematura del trattamento (vedere paragrafo Esperìenza clìnìca). Alla 144a settimana:

La mutazione M184V/I si è sviluppata in 2/19 (10,5%) ceppi isolati analizzati in pazienti del gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil e in 10/29 (34,5%) ceppi isolati analizzati nel gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina (valore p < 0,05, test esatto di Fisher per confrontare il gruppo emtricitabina + tenofovir disoproxil con il gruppo lamivudina/zidovudina tra tutti i pazienti).

Nessuno dei virus analizzati conteneva la mutazione K65R o K70E.

La resistenza genotipica a efavirenz, principalmente la mutazione K103N, si è sviluppata nel virus di 13/19 (68%) pazienti nel gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil e nel virus di 21/29 (72%) pazienti nel gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina. Una sintesi dello sviluppo delle mutazioni resistenti è riportata nella Tabella 3.

Tabella 3: sviluppo di resistenza nello studio GS-01-934 fino alla 144a settimana

Efavirenz+
emtricitabina+ tenofovir disoproxil (N=244)
Efavirenz+lamivudin
a/ zidovudina (N=243)
Analisi della resistenza alla 144a 19 31
Genotipi nel corso della terapia 19 (100%) 29 (100%)
Resistenza a efavirenz1 13 (68%) 21 (72%)
K103N 8 (42%) 18* (62%)
K101E 3 (16%) 3 (10%)
G190A/S 2 (10,5%) 4 (14%)
Y188C/ 1 (5%) 2 (7%)
H V108I 1 (5%) 1 (3%)
0 2 (7%)
M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%)
K65R 0 0
K70E 0 0

TAMs2

2 (7%)

* valore p < 0.05, test esatto di Fisher per confrontare il gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil con il gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina tra tutti i pazienti.

1 Altre mutazioni legate alla resistenza a efavirenz includono A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) e M230L (n=1).

2 Le mutazioni associate ad analoghi della timidina includono D67N (n=1) e K70R (n=1).

Nella fase di estensione in aperto dello studio GS-01-934, in cui i pazienti hanno assunto la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a stomaco vuoto, sono stati osservati 3 casi aggiuntivi di resistenza. Tutti e 3 i pazienti hanno ricevuto una combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina ed efavirenz per 144 settimane e sono quindi passati alla combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil. Due pazienti con rebound virologico confermato hanno sviluppato sostituzioni associate alla resistenza a efavirenz (NNRTI), tra cui le sostituzioni K103N, V106V/I/M e Y188Y/C nella transcrittasi inversa alla settimana 240 (96 settimane di trattamento con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil) e alla settimana 204 (60 settimane di trattamento con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil). Un terzo paziente, al momento dell’ingresso nella fase successiva dello studio con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, presentava sostituzioni preesistenti associate alla resistenza ad efavirenz (NNRTI) e la sostituzione M184V nella transcrittasi inversa associata alla resistenza a emtricitabina; alla settimana

180 (36 settimane di trattamento con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil) ha presentato una risposta virologica subottimale e ha sviluppato le sostituzioni K65K/R, S68N e K70K/E associate alla resistenza agli NRTI.

Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei componenti singoli per ulteriori informazioni sulla resistenza in vivo a questi medicinali.

Efficacia e sicurezza clinica

In uno studio clinico (GS-01-934) randomizzato, in aperto, della durata di 144 settimane, i pazienti con infezione da HIV-1, non pretrattati con antiretrovirali, hanno ricevuto un regime con una somministrazione giornaliera di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, oppure una combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina somministrata due volte al giorno ed efavirenz una volta al giorno (si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della combinazione a dose fissa di emtricitabina/tenofovir disoproxil). Ai pazienti che avevano completato le 144 settimane di trattamento in un braccio qualsiasi dello studio GS-01-934 è stata offerta l’opportunità di partecipare ad una fase di estensione, in aperto, dello studio con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, assunto a stomaco vuoto. Sono disponibili dati di 286 pazienti passati al trattamento con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil: 160 hanno ricevuto in precedenza efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, e 126 hanno ricevuto in precedenza lamivudina, zidovudina ed efavirenz. I pazienti di entrambi i gruppi iniziali di trattamento che hanno ricevuto la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nella fase di estensione in aperto dello studio hanno conservato tassi elevati di soppressione virologica. Dopo 96 settimane di trattamento con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, nell’82% dei pazienti le concentrazioni plasmatiche di HIV-1 RNA si sono mantenute < 50 copie/ml e nell’85% dei pazienti < 400 copie/ml (analisi intention to treat (ITT), assente = fallito).

Lo studio AI266073 è stato uno studio clinico, randomizzato, in aperto, della durata di 48 settimane, nel quale si è confrontata l’efficacia dela combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con una terapia antiretrovirale costituita da almeno due inibitori nucleosidici o nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTI) e un inibitore delle proteasi o un inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa in pazienti con infezione da HIV; comunque non un regime contenente tutti i componenti della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil). La combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è stato somministrato a stomaco vuoto (vedere paragrafo 4.2). I pazienti non avevano mai sperimentato fallimenti virologici con terapie antiretrovirali precedenti, non erano portatori di mutazioni note dell’HIV-1 conferenti resistenza ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti nella combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e presentavano soppressione virologica da almeno tre mesi al basale. I pazienti sono passati al trattamento con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (N=203), oppure hanno continuato il regime antiretrovirale iniziale (N=97). I dati a 48 settimane hanno mostrato che, nei pazienti randomizzati al passaggio alla combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, sono stati mantenuti alti livelli di soppressione virologica, paragonabili al regime iniziale (vedere Tabella 4).

Tabella 4: dati di efficacia a 48 settimane ottenuti dallo studio AI266073, nel quale la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è stato somministrato a pazienti con soppressione virologica in terapia antiretrovirale di combinazione

Endpoint Gruppo di trattamento
Combinazione a dose fissa di efavirenz/emt ricitabina/ten ofovir disoproxil (N=203) Proseguimento del regime originale di trattamento (N=97)
n/N
Differenza tra la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/teno fovir disoproxil e regime originale di trattamento (95%CI)
Pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml
PVR (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% to 25,6%)
M=Escluso 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3% to 6,7%)
M=Fallito 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%) 0,5% (-7,0% to 9,3%)
LOCF 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3 (-8,3% to 2,7%)
Pazienti con HIV-1 RNA < 200 copie/ml
PVR (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% to 2,2%)
M=Escluso 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% to 4,2%)
M=Fallito 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% to 7,9%)

PVR (KM): Risposta virologica pura determinata con il metodo di Kaplan Meier (KM) M: Assente

LOCF modificato: Analisi a posteriori dove i pazienti con fallimento virologico o che hanno interrotto la terapia per eventi avversi sono stati considerati come fallimenti;

per gli altri pazienti ritirati è stato applicato il metodo LOCF (last observation carried forward)

Quando i due gruppi sono stati analizzati separatamente, le percentuali di risposta nel gruppo precedentemente trattato con PI sono state numericamente inferiori per i pazienti passati alla combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil [92,4% verso 94,0% di PVR (analisi di sensibilità) rispettivamente per la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e per i pazienti SBR (proseguimento del regime iniziale); una differenza (IC 95%) di -1,6% (-10,0%, 6,7%). Nel gruppo trattato precedentemente con NNRTI, le percentuali di risposta sono state rispettivamente 98,9% vs 97,4% per la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e per i pazienti SBR; una differenza (IC 95%) di 1,4% (-4,0%, 6,9%)].

Da uno studio di coorte retrospettivo, una simile tendenza è stata osservata in un’analisi di sottogruppo su pazienti con esperienza di trattamento con HIV-1 RNA < 75 copie/ml al basale (dati raccolti in 20 mesi, vedere Tabella 5).

Tabella 5: Mantenimento della risposta virologica pura (Kaplan Meier % (errore standard) [IC 95%]) a seconda del tipo di regime antiretrovirale precedente alla 48a settimana per pazienti con esperienza di trattamento, con HIV-1 RNA < 75 copie/ml al basale e che sono passati alla terapia con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (banca dati pazienti del Kaiser Permanente)

Componenti precedenti combinaizone a dose fissa di efavirenz/emtricitabinae/tenofo vir disoproxil Regime precedente a base di NNRTI (N=104) Regime precedente a base di PI (N=34)
98,9% (0,6%) 98,0% 93,4%
[96,8%, 99,7%] (1,4%) (4,5%)
[92,3%, 99,5%] [76,2%, 98,3%]

Non sono attualmente disponibili dati derivanti da studi clinici con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati. Non esistono esperienze cliniche con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in pazienti che presentino fallimento virologico nel trattamento antiretrovirale di prima linea o nel trattamento in combinazione con altri antiretrovirali.

Pazienti co-infetti da HIV e HBV

La limitata esperienza clinica in pazienti co-infetti da HIV e HBV suggerisce che il trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’infezione da HIV provoca anche una riduzione di HBV DNA (riduzioni di 3 log10 volte e da 4 a 5 log10 volte, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Per determinare la farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti con infezione da HIV sono state usate le forme farmaceutiche distinte di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil somministrate separatamente. La bioequivalenza di una

compressa rivestita con film della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con una compressa rivestita con film di efavirenz 600 mg più una capsula rigida di emtricitabina 200 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil 245 mg somministrate contemporaneamente è stata valutata dopo somministrazione in dose singola in soggetti sani a digiuno nello studio GS-US-177- 0105 (vedere Tabella 6).

Tabella 6: Riassunto dei dati di farmacocinetica dello studio GS-US-177-0105

Parametri Efavir
enz
(n=45
)
Emtricitabi na
(n=45)
(n=45) Tenofovir disoproxil
Test Riferime nto GMR (%) (90%CI
)
Test Riferime nto GMR (%) (90%CI
)
Test Riferime nto GMR (%) (90%CI)
Cmax (ng/ml) 2.264,3
(26,8)
2.308,6
(30,3)
98,79
(92,28,
105,76)
2.130,6
(25,3)
2.384,4
(20,4)
88,84
(84,02,
93,94)
325,1
(34,2)
352,9
(29,6)
91,46
(84,64,
98,83)
AUC0-last (ng∙h/ml) 125.623,

6 (25,7)

132.795,

7 (27,0)

95,84
(90,73,
101,23)
10.682,

6 (18,1)

10.874,4
(14,9)
97,98
(94,90,
101,16)
1.948,
8
(32,9)
1.969,0
(32,8)
99,29
(91,02,
108,32)
AUCinf (ng∙h/ml) 146.074.

9 (33,1)

155.518,

6 (34,6)

95,87
(89,63,
102,55)
10.854,

9 (17,9)

11.054,3
(14,9)
97,96
(94,86,
101,16)
2.314,
0
(29,2)
2.319,4
(30,3)
100,45
(93,22,
108,23)
T1/2 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8
(h) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6)

Test: compressa singola di combinazione a dose fissa assunta a digiuno.

Riferimento: dose singola di una compressa da 600 mg di efavirenz, una capsula da 200 mg di emtricitabina e una compressa da 245 mg di tenofovir disoproxil, assunte a digiuno.

I valori del test e del riferimento sono valori medi (% coefficiente di variazione)

GMR = rapporto medio geometrico dei minimi quadrati, IC = intervallo di confidenza

Assorbimento

In pazienti con infezione da HIV, le concentrazioni plasmatiche massime di efavirenz sono state raggiunte entro 5 ore e le concentrazioni allo steady-state sono state raggiunte in 6-7 giorni. In 35 pazienti trattati con efavirenz 600 mg una volta al giorno, la concentrazione massima allo steady-state (Cmax) è stata di 12,9 ± 3,7 μM (29%) [media ± deviazione standard (DS) (coefficiente di variazione (% CV))], la Cmin allo steady-state è stata di 5,6 ± 3,2 μM (57%) e l’AUC è stata di 184 ± 73 μM•h (40%).

Emtricitabina viene assorbita rapidamente e la concentrazione plasmatica massima si osserva 1-2 ore dopo la dose. A seguito della somministrazione orale di dosi multiple di emtricitabina a 20 pazienti infetti da HIV, la Cmax allo steady-state è stata di 1,8 ± 0,7 μg/ml (media ± DS) (39% CV), la Cmin allo steady-state è stata di 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%) e l’AUC è stata di 10,0 ± 3,1 μg•h/ml (31%) in un intervallo di dosaggio di 24 ore.

Dopo la somministrazione orale di una dose singola di tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti con infezione da HIV-1 a digiuno, le concentrazioni massime di tenofovir sono state

raggiunte entro un’ora e i valori Cmax e AUC (media ± DS) (%CV) sono stati, rispettivamente, di 296 ± 90 ng/ml (30%) e di 2.287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilità orale di tenofovir derivante dal tenofovir disoproxil fumarato in pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%.

Effetto del cibo

La combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stata studiata in presenza di cibo.

La somministrazione delle capsule di efavirenz con un pasto ricco di grassi ha indotto un aumento dell’AUC e della Cmax media di efavirenz rispettivamente del 28% e 79% rispetto alla somministrazione a digiuno. In confronto con la somministrazione a digiuno, la somministrazione di tenofovir disoproxil ed emtricitabina in combinazione con un pasto ricco di grassi o un pasto leggero ha indotto un aumento dell’AUC media di tenofovir rispettivamente del 43,6% e del 40,5% e della Cmax rispettivamente del 16% e del 13,5%, senza influire sull’esposizione a emtricitabina.

Si raccomanda la somministrazione della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a stomaco vuoto, perché il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e la frequenza di comparsa di reazioni avverse (vedere paragrafì

4.4 e 4.8). Si prevede che l’esposizione a tenofovir (AUC) sia ridotta di circa il 30% dopo somministrazione della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a stomaco vuoto, rispetto all’esposizione dopo l’assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil con un pasto (vedere paragrafo 5.1).

Distribuzione

Efavirenz è altamente legato (> 99%) alle proteine del plasma umano, prevalentemente all’albumina.

Il legame in vitro di emtricitabina con le proteine del plasma umano è < 4% e indipendente dalla concentrazione nel range compreso tra 0,02 e 200 μg/ml. A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina è stato stimato in circa 1,4 l/kg. Dopo la somministrazione orale, emtricitabina è ampiamente distribuita nel corpo. Il rapporto di concentrazione plasma/sangue medio era approssimativamente 1,0 e il rapporto di concentrazione liquido seminale/plasma medio era approssimativamente 4,0.

Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 μg/ml, il legame in vitro di tenofovir alle proteine umane del plasma o del siero è stato rispettivamente inferiore a 0,7% e 7,2%. A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di tenofovir è stato stimato in circa 800 ml/kg. Dopo la somministrazione orale, tenofovir viene ampiamente distribuito nel corpo.

Biotrasformazione

Studi compiuti sia nell’uomo che in vitro usando microsomi di fegato umano hanno dimostrato che efavirenz viene principalmente metabolizzato dal sistema del CYP in metaboliti idrossilati con successiva glucuronidazione degli stessi. Questi metaboliti sono essenzialmente inattivi contro

l’HIV-1. Gli studi in vitro suggeriscono che CYP3A4 e CYP2B6 siano i principali isozimi responsabili per il metabolismo di efavirenz, il quale inibisce gli isozimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema CYP. Negli studi in vitro efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 e CYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle ottenute clinicamente.

L’esposizione plasmatica a efavirenz può essere aumentata in pazienti omozigoti per la variante genetica G516T dell’isozima CYP2B6. Le implicazioni cliniche di tale associazione

non sono note; tuttavia, non può essere esclusa la possibilità di un aumento della frequenza e della gravità degli eventi avversi associati a efavirenz.

Si è osservato che efavirenz esercita un’induzione su CYP3A4 e CYP2B6 e, di conseguenza, anche sul proprio metabolismo, il che può essere clinicamente rilevante in alcuni pazienti. In volontari non infetti, con dosi multiple di 200-400 mg al giorno per 10 giorni, si è avuto un accumulo inferiore al previsto (inferiore del 22-42%) e una più breve emivita terminale di 40-55 ore (l’emivita di una dose singola è 52-76 ore). Si è anche osservato che efavirenz esercita un’induzione su UGT1A1. Le esposizioni a raltegravir (un substrato di UGT1A1) sono ridotte in presenza di efavirenz (vedere paragrafo 4.5, Tabella 1). Sebbene i dati in vitro suggeriscano che efavirenz inibisce CYP2C9 e CYP2C19, sono state ricevute segnalazioni contraddittorie di aumenti e riduzioni delle esposizioni ai substrati di questi enzimi quando co-somministrati con efavirenz in vivo. L’effetto netto della co- somministrazione non è chiaro.

Vi è un limitato metabolismo di emtricitabina. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (circa 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (circa 4% della dose). Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP. Né emtricitabinatenofovir hanno inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci. Inoltre, emtricitabina non ha inibito la uridin- 5’-difosfoglucuroniltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

Efavirenz ha un’emivita finale relativamente lunga, almeno 52 ore, se somministrato in un’unica dose (vedere anche ì datì derìvatì dallo studìo dì bìoequìvalenza descrìtto ìnnanzì), e dalle 40 alle 55 ore in caso di dosi multiple. Il 14-34% circa di una dose di efavirenz radiomarcato è stato recuperato nelle urine, e meno dell’1% è stato escreto nelle urine come efavirenz non modificato.

In seguito alla somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore. Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 ml/min.

In seguito alla somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa 12-18 ore. Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nelle urine a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si aggira in media attorno a 307 ml/min. La clearance renale è stata valutata in circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione di tenofovir.

Età

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici con efavirenz, emtricitabina e tenofovir nei pazienti anziani (oltre i 65 anni di età).

Sesso

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è simile negli uomini e nelle donne. Alcuni dati suggeriscono che le donne possono presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la tolleranza di queste pazienti verso efavirenz sia più bassa.

Etnia

Alcuni dati suggeriscono che i pazienti asiatici e quelli provenienti dalle isole del Pacifico possono presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la tolleranza di questi pazienti verso efavirenz sia più bassa.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici con la combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei neonati e nei bambini sotto i 18 anni di età (vedere paragrafo 4.2).

Danno renale

La farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil dopo la co- somministrazione delle formulazioni separate o della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stata studiata in pazienti infetti da HIV e con danno renale.

I parametri farmacocinetici sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose delle formulazioni separate di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di danno renale. Il grado di danno renale è stato definito in base alla clearance della creatinina al basale (funzionalità renale normale quando clearance della creatinina > 80 ml/min; danno lieve con clearance della creatinina = 50-79 ml/min; danno moderato con clearance della creatinina = 30-49 ml/min e danno grave con clearance della creatinina = 10-29 ml/min).

L’esposizione media (% CV) ad emtricitabina è aumentata da 12 μg•h/ml (25%) in soggetti con funzionalità renale normale a 20 μg•h/ml (6%), 25 μg•h/ml (23%) e 34 μg•h/ml (6%) in pazienti con danno renale lieve, moderato e grave, rispettivamente.

L’esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2.185 ng•h/ml (12%) in pazienti con funzionalità renale normale a 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) e 15.985 ng•h/ml (45%) in pazienti con danno renale lieve, moderato e grave, rispettivamente.

In pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) che richiedono emodialisi, l’esposizione al medicinale tra le dialisi è aumentata sostanzialmente a 53 μg•h/ml (19%) nelle 72 ore per emtricitabina, e a 42.857 ng•h/ml (29%) per tenofovir nelle 48 ore.

La farmacocinetica di efavirenz non è stata studiata in pazienti con danno renale. Tuttavia, meno dell’1% di una dose di efavirenz viene escreto inalterato nelle urine, per cui l’impatto del danno renale sull’esposizione a efavirenz è probabilmente minimo.

La combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti con danno renale moderato o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min). I pazienti con danno renale moderato o grave devono modificare l’intervallo di dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil, dal momento che la riduzione della dose non può essere ottenuta con la compressa della combinazione (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

La farmacocinetica della combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stata studiata nei pazienti infetti da HIV con compromissione epatica. La combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere somministrato con cautela a pazienti con lieve compromissione epatica (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

La combinazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato nei pazienti con moderata compromissione epatica. In uno studio a dosi singole di efavirenz, l’emivita è raddoppiata nell’unico paziente con grave compromissione epatica (Child-Pugh-Turcotte classe C) indicando un potenziale per un grado di accumulo maggiore. Uno studio a dosi multiple di efavirenz non ha evidenziato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di efavirenz in pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh-Turcotte classe A) in confronto ai controlli. Non sono stati ottenuti dati sufficienti per stabilire se la compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh-Turcotte classe B o C) influisca sulla farmacocinetica di efavirenz.

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti non infetti da HBV con vario grado di insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti infetti da HBV è risultata simile a quella dei soggetti sani e dei pazienti infetti da HIV.

Un’unica dose di tenofovir disoproxil 245 mg è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione CPT. La farmacocinetica di tenofovir non è risultata sostanzialmente modificata nei soggetti con compromissione epatica: ciò suggerisce che non è necessario un adattamento della dose di tenofovir disoproxil in questi soggetti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Efavirenz:

Gli studi preclinici di sicurezza farmacologica su efavirenz non rivelano rischi particolari per l’uomo. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, è stata osservata iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per periodi ≥ 1 anno con dosaggi che portavano a valori medi di AUC circa due volte superiori a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata. L’iperplasia biliare è regredita con l’interruzione della somministrazione del medicinale. Si è osservata fibrosi biliare nei ratti. Sono state osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con efavirenz per periodi ≥ 1 anno con dosaggi che hanno determinato valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte maggiori rispetto a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata.

Efavirenz non è risultato mutageno o clastogenico nelle analisi convenzionali di genotossicità. Gli studi di carcinogenesi hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi di sesso femminile, ma non in quelli di sesso maschile. Il meccanismo di formazione del tumore e la potenziale rilevanza per l’uomo non sono noti. Studi di carcinogenesi in topi di sesso maschile e in ratti di sesso maschile e femminile hanno avuto esito negativo.

Gli studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un aumento del riassorbimento fetale nei ratti. Non si sono osservate malformazioni nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz. Tuttavia, si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie del genere cynomolgus trattate con dosi di efavirenz che producono concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell’uomo. Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale con macroglossia secondaria, un altro micro-oftalmia e un terzo palatoschisi.

Emtricitabina:

I dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità sulla riproduzione e sullo sviluppo.

Tenofovir disoproxil:

Gli studi preclinici di sicurezza farmacologica su tenofovir disoproxil non rivelano rischi particolari per l’uomo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono tossicità renale e ossea e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) (in ratti e cani). In ratti e cani giovani adulti, la tossicità ossea si è verificata ad esposizioni ≥ 5 volte l’esposizione dei pazienti pediatrici o adulti; in giovani scimmie infettate, la tossicità ossea si è manifestata ad esposizioni molto elevate dopo somministrazione sottocutanea (≥ 40 volte l’esposizione dei pazienti). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza, con potenziale riduzione secondaria della BMD.

Gli studi di genotossicità hanno fornito risultati positivi nel test in vitro sul linfoma di topo risultati equivoci in uno dei ceppi utilizzati nel test di Ames e risultati debolmente positivi in un test USD in epatociti primari di ratto. Tuttavia, è risultato negativo nell’induzione di mutazioni in un test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo.

Gli studi di carcinogenesi per via orale nei ratti e nei topi hanno evidenziato una bassa incidenza di tumori duodenali a una dose estremamente elevata nei topi. È improbabile che questi tumori siano di rilevanza per l’uomo.

Gli studi di tossicità sulla riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, negli studi di tossicità peri e postnatale, tenofovir disoproxil fumarato ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.

Associazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil:

In studi di genotossicità e in studi di tossicità a dosi ripetute della durata massima di un mese sull’associazione di questi due componenti non è stata osservata alcuna esacerbazione degli effetti tossicologici rispetto agli studi condotti con i singoli componenti.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Mannitolo (E421) Idrossipropilcellulosa

Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Polossamero 407

Crospovidone Ipromellosa

Olio vegetale idrogenato Sodio stearil fumarato

Film di rivestimento (Opadry II 85F240144 PINK)

Polivinil alcool – parte idrolizzata Titanio diossido (E171) Macrogol 3350

Talco

Carmine (E120)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Blister: Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Flacone: Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister

Blister OPA/Alu/PE + essiccante – Alu/PE

Confezioni: 10, 30, 90 compresse rivestite con film e un dosaggio unitario da 30×1 compresse rivestite con film

Flacone HDPE con chiusura a prova di bambino

Flacone bianco in HDPE con tappo in polipropilene a prova di bambino ed essicante all’interno.

Confezioni: 30 e multipack contenente 90 (3 confezioni da 30) compresse rivestite con film

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva Italia S.r.l. Piazzale Luigi Cadorna 4 20123 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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044645012 – " 600mg/200mg/245mg Compresse Rivestite Con Film " 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pe+al/Pe

044645024 – " 600mg/200mg/245mg Compresse Rivestite Con Film " 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pe+al/Pe

044645036 – " 600mg/200mg/245mg Compresse Rivestite Con Film" 30×1 Compresse In Blister Opa/Al/Pe+al/Pe

044645048 – " 600mg/200mg/245mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pe+al/Pe

044645063 – " 600mg/200mg/245mg Compresse Rivestite Con Film " 30 Compresse In Flacone Hdpe

044645075 – " 600mg/200mg/245mg Compresse Rivestite Con Film " 90 (30×3) Compresse In Flacone Hdpe

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}> Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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    Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983