Keytruda: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

keytruda 1 fl polv ev 50 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

keytruda 1 fl polv ev 50 mg: ultimo aggiornamento pagina: 14/07/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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KEYTRUDA 50 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino di polvere contiene 50 mg di pembrolizumab.

Dopo ricostituzione, 1 mL di concentrato contiene 25 mg di pembrolizumab.

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti PD-1 (morte cellulare programmata/programmed cell death-1) (isotipo IgG4/kappa con un’alterazione della sequenza stabilizzante nella regione Fc), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Melanoma

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) nei pazienti adulti.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma allo Stadio III e con coinvolgimento dei linfonodi che sono stati sottoposti a resezione completa (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con tumour proportion score (TPS) ≥ 50 % in assenza di tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK.

KEYTRUDA, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico non squamoso negli adulti il cui tumore non è positivo per mutazioni di EGFR o per ALK.

KEYTRUDA, in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico squamoso negli adulti.

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ≥ 1 % e che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento chemioterapico. I pazienti con tumore positivo per mutazione di EGFR o per ALK devono anche avere ricevuto una terapia mirata prima di ricevere KEYTRUDA.

Linfoma di Hodgkin classico (cHL)

KEYTRUDA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 anni affetti da linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario che abbiano fallito il trattamento con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o a seguito di almeno due precedenti terapie quando ASCT non è un’opzione di trattamento.

Carcinoma uroteliale

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che non sono eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino e il cui tumore esprime PD-L1 con un combined positive score (CPS) ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC)

KEYTRUDA, in monoterapia o in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU), è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, metastatico o ricorrente non resecabile, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 1 (vedere paragrafo 5.1).

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, ricorrente o metastatico, negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un TPS ≥ 50 % e in progressione durante o dopo la chemioterapia contenente platino (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule renali (RCC)

KEYTRUDA, in associazione ad axitinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato negli adulti (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma del colon-retto (CRC)

KEYTRUDA in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H, microsatellite instability-high) o con deficit di riparazione del mismatch (dMMR, mismatch repair deficient) negli adulti.

Carcinoma dell’esofago

KEYTRUDA, in associazione a chemioterapia contenente platino e fluoropirimidina, è indicato nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma dell’esofago localmente avanzato non resecabile o metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER-2 negativo negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥ 10 (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata e seguita da medici specialisti con esperienza nel trattamento del cancro.

Test PD-L1

Se specificato nell’indicazione, la selezione dei pazienti per il trattamento con KEYTRUDA sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1 deve essere confermata mediante un test validato (vedere paragrafi 4.1, 4.4, 4.8 e 5.1).

Test MSI-H/dMMR per i pazienti con CRC

Per il trattamento con KEYTRUDA in monoterapia, è raccomandato il test per lo stato tumorale di MSI-H/dMMR mediante un test validato per selezionare i pazienti con CRC (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).

Posologia

La dose raccomandata di KEYTRUDA negli adulti è di 200 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 6 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.

La dose raccomandata di KEYTRUDA, in monoterapia, nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni af etti da cHL è di 2 mg/kg di peso corporeo (bodyweight, bw) (fino ad un massimo di 200 mg) ogni 3 settimane, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.

I pazienti devono essere trattati con KEYTRUDA fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Sono state osservate risposte atipiche (ad es., un aumento iniziale, transitorio, delle dimensioni del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni nei primi mesi, cui fa seguito una riduzione della massa tumorale). Nei pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia si raccomanda la prosecuzione del trattamento fino alla conferma della progressione.

Per il trattamento adiuvante del melanoma, KEYTRUDA deve essere somministrato fino alla comparsa di recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o fino ad un anno.

Rinvio della somministrazione o interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4) Non sono raccomandate riduzioni della dose di KEYTRUDA. Il trattamento con KEYTRUDA deve essere sospeso o interrotto per gestire le reazioni avverse come descritto nella Tabella 1.

Tabella 1: Modifiche raccomandate per il trattamento con KEYTRUDA

Reazioni avverse immuno-correlate	Severità	Modifica del trattamento
Polmonite	Grado 2	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1²
Polmonite	Grado 3 o 4 o ricorrente di Grado 2	Interrompere definitivamente
Colite	Grado 2 o 3	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1²
Colite	Grado 4 o ricorrente di Grado 3	Interrompere definitivamente
Nefrite	Grado 2 con creatinina da > 1,5 a ≤ 3 volte il limite superiore della norma (LSN)	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1²
Nefrite	Grado ≥ 3 con creatinina > 3 volte il LSN	Interrompere definitivamente

Reazioni avverse immuno-correlate	Severità	Modifica del trattamento
Endocrinopatie	Insufficienza surrenalica di Grado 2 e ipofisite	Sospendere il trattamento fino a quando non siano controllate dalla terapia ormonale sostitutiva
	Insufficienza surrenalica di Grado 3 o 4 o ipofisite sintomatica Diabete di Tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 (glucosio > 250 mg/dL o > 13,9 mmol/L) o associato a chetoacidosi Ipertiroidismo di Grado ≥ 3	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1² Per i pazienti con endocrinopatie di Grado 3 o di Grado 4 che sono migliorate fino al raggiungimento del Grado 2 o più basso e sono controllate con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, può essere presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con pembrolizumab dopo graduale riduzione dei corticosteroidi, se necessario. Diversamente, il trattamento deve essere interrotto.
	Ipotiroidismo	L’ipotiroidismo può essere gestito con terapia sostitutiva senza interruzione del trattamento.
Epatite NOTA: per i pazienti con RCC trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib con incremento degli enzimi epatici, fare riferimento alle linee guida sul dosaggio riportate a seguito di questa tabella.	Grado 2 con aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) da > 3 a ⁵ volte il LSN o bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte il LSN	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1²
	Grado ≥ 3 con AST o ALT > 5 volte il LSN o bilirubina totale > 3 volte il LSN	Interrompere definitivamente
	In caso di metastasi epatiche con aumento di Grado 2 al basale, dei valori di AST o ALT, epatite con aumento dei valori di AST o ALT ≥ 50% e che dura ≥ 1 settimana	Interrompere definitivamente
Reazioni cutanee	Grado 3 o sospetto di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN)	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1²
Reazioni cutanee	Grado 4 o SJS o TEN confermata	Interrompere definitivamente
Altre reazioni avverse immuno-correlate	In base alla severità e al tipo di reazione (Grado 2 o Grado 3) Miocardite di Grado 3 o 4 Encefalite di Grado 3 o 4 Sindrome di Guillain-Barré di Grado 3 o 4 Grado 4 o ricorrente di Grado 3	Sospendere fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1² Interrompere definitivamente Interrompere definitivamente

Reazioni avverse immuno-correlate	Severità	Modifica del trattamento
Reazioni correlate all’infusione	Grado 3 o 4	Interrompere definitivamente

Nota: i gradi di tossicità sono conformi con i criteri stabiliti dal National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4).

²Se la tossicità correlata al trattamento non migliora al Grado 0-1 entro 12 settimane dall’ultima somministrazione di KEYTRUDA, o se entro 12 settimane il trattamento con corticosteroidi non può essere ridotto ad una dose giornaliera equivalente a ≤ 10 mg di prednisone, il trattamento con KEYTRUDA deve essere interrotto definitivamente.

Non sono noti dati di sicurezza sulla ripresa della terapia con pembrolizumab in pazienti che hanno manifestato miocardite immuno-correlata.

Il trattamento con KEYTRUDA, in monoterapia o come terapia di associazione, deve essere interrotto definitivamente per reazioni avverse immuno-correlate di Grado 4 o ricorrenti di Grado 3, salvo diversa indicazione riportata nella Tabella 1.

Per la tossicità ematologica di Grado 4, solo per i pazienti affetti da cHL, KEYTRUDA deve essere sospeso fino al recupero delle reazioni avverse al Grado 0-1.

KEYTRUDA in associazione ad axitinib nel RCC

Per i pazienti con RCC trattati con KEYTRUDA in associazione ad axitinib, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) sul dosaggio di axitinib. Se utilizzato in associazione a pembrolizumab, l’aumento della dose di axitinib al di sopra della dose iniziale di 5 mg può essere preso in considerazione a intervalli di sei settimane o più (vedere paragrafo 5.1).

In caso di incremento dei valori degli enzimi epatici nei pazienti con RCC in trattamento con KEYTRUDA in associazione ad axitinib: Se ALT o AST ≥ 3 volte il LSN ma < 10 volte il LSN senza concomitante aumento della bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN, sia KEYTRUDA che axitinib devono essere sospesi fino a recupero di queste reazioni avverse al Grado 0-1. La terapia con corticosteroidi può essere presa in considerazione. Dopo il recupero può essere preso in considerazione un rechallenge con un singolo medicinale o un rechallenge sequenziale con entrambi i medicinali. In caso di rechallenge con axitinib, può essere presa in considerazione una riduzione della dose come indicato dall’RCP

di axitinib.

Se ALT o AST ≥ 10 volte il LSN o > 3 volte il LSN con concomitante aumento della bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN, sia KEYTRUDA che axitinib devono essere interrotti definitivamente e può essere presa in considerazione la terapia con corticosteroidi.

Ai pazienti trattati con KEYTRUDA deve essere consegnata la scheda di allerta per il paziente e devono essere date informazioni sui rischi di KEYTRUDA (vedere anche il foglio illustrativo).

Popolazioni speciali Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 5.1). I dati nei pazienti di età ≥ 65 anni sono troppo limitati per trarre delle conclusioni nella popolazione affetta da cHL (vedere paragrafo 5.1). I dati sono limitati nei pazienti di età ≥ 75 anni con melanoma resecato allo Stadio III e con CRC MSI-H o dMMR in monoterapia con pembrolizumab; con RCC avanzato in terapia con pembrolizumab in associazione ad axitinib; con NSCLC e carcinoma dell’esofago metastatico in associazione a chemioterapia e con HNSCC metastatico o ricorrente non resecabile in trattamento di prima linea con pembrolizumab (con o senza chemioterapia) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della dose. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non è necessario alcun aggiustamento della dose. KEYTRUDA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di KEYTRUDA nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite eccetto che nei pazienti pediatrici affetti da cHL. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

KEYTRUDA è per uso endovenoso. Deve essere somministrato per infusione nell’arco di 30 minuti. KEYTRUDA non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Per l’utilizzo in associazione, vedere il RCP delle terapie concomitanti. Quando KEYTRUDA viene somministrato in associazione a chemioterapia per via endovenosa, KEYTRUDA deve essere somministrato per primo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Valutazione dello stato di PD-L1

Quando si valuta lo stato di PD-L1 del tumore, è importante che sia scelta una metodologia adeguatamente validata e affidabile per minimizzare determinazioni falsamente negative o falsamente positive.

Reazioni avverse immuno-correlate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab si sono manifestate reazioni avverse immuno-correlate, compresi casi severi e ad esito fatale. La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate che si sono manifestate durante il trattamento con pembrolizumab è stata di tipo reversibile ed è stata gestita interrompendo pembrolizumab, somministrando corticosteroidi e/o mettendo in atto terapie di supporto. Le reazioni avverse immuno-correlate si sono manifestate anche dopo l’ultima dose di pembrolizumab. Le reazioni avverse immuno-correlate che interessano più di un distretto corporeo possono verificarsi contemporaneamente.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere eseguita una valutazione adeguata per confermarne l’eziologia o escludere altre cause. Sulla base della severità della reazione avversa, deve essere sospeso pembrolizumab e devono essere somministrati corticosteroidi. Una volta ottenuto il miglioramento al Grado ≤ 1, deve essere iniziata la graduale riduzione dei corticosteroidi e continuata per almeno 1 mese. Sulla base dei dati limitati degli studi clinici nei pazienti le cui reazioni avverse immuno-correlate non potevano essere controllate con l’uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici.

La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dall’ultima dose di KEYTRUDA, se la reazione avversa ritorna al Grado ≤ 1 e il corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno.

Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa

immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi tossicità di Grado 4 immuno-correlata, eccetto le endocrinopatie che sono controllate con terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Polmonite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite (vedere paragrafo 4.8)I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di polmonite. Le sospette polmoniti devono essere confermate con immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite di Grado 3, di Grado 4 o di polmonite di Grado 2 ricorrente (vedere paragrafo 4.2).

Colite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata colite (vedere paragrafo 4.8)I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di colite e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite di Grado 2 o di Grado 3 e interrotto in maniera definitiva in caso di colite di Grado 4 o ricorrente di Grado 3 (vedere paragrafo 4.2). Deve essere preso in considerazione il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale.

Epatite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere paragrafo 4.8)I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato dalla valutazione clinica) e sintomi di epatite, e devono essere escluse altre cause. I corticosteroidi devono essere somministrati (dose iniziale equivalente a 0,5-1 mg/kg/die di prednisone per eventi di Grado 2 e a 1-2 mg/kg/die per eventi di Grado ≥ 3, seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell’aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere paragrafo 4.2).

Nefrite immuno-correlata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di disfunzione renale. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥ 2 (dose iniziale equivalente a 1-2 mg/kg/die di prednisone seguita da un periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell’aumento dei valori della creatinina, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite di Grado 2 e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite di Grado 3 o di Grado 4 (vedere paragrafo 4.2).

Endocrinopatie immuno-correlate

Durante il trattamento con pembrolizumab sono state osservate endocrinopatie severe, inclusi insufficienza surrenalica, ipofisite, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, ipotiroidismo e ipertiroidismo.

In casi di endocrinopatie immuno-correlate può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata insufficienza surrenalica (primaria e secondaria). Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata anche ipofisite. (Vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza surrenalica e ipofisite (compreso ipopituitarismo) e devono essere escluse altre cause. Una terapia corticosteroidea per trattare l’insufficienza surrenalica e un’altra terapia ormonale sostitutiva devono essere somministrate in base alle indicazioni cliniche. In caso di insufficienza surrenalica di Grado 2 o ipofisite, pembrolizumab deve essere sospeso fino al controllo dell’evento con la terapia ormonale sostitutiva. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in caso di insuf icienza surrenalica di Grado 3 o 4 o ipofisite sintomatica. La prosecuzione del trattamento con pembrolizumab, se necessario, può essere presa in considerazione, dopo un periodo di graduale riduzione dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità ipofisaria e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e, in casi di diabete di tipo 1 associato a iperglicemia di Grado ≥ 3 o chetoacidosi, pembrolizumab deve essere sospeso fino al raggiungimento del controllo metabolico (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della tiroide, compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. L’ipotiroidismo è più frequentemente riportato in pazienti con HNSCC precedentemente trattati con radioterapia. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e, se indicato, in base alle valutazioni cliniche) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. L’ipotiroidismo può essere gestito con la terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi.

L’ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso in caso di ipertiroidismo di Grado ≥ 3 fino al recupero al Grado ≤ 1. La funzionalità tiroidea e i livelli ormonali devono essere monitorati per assicurare un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.

Per i pazienti con endocrinopatie di Grado 3 o di Grado 4 che migliorano fino al Grado 2 o inferiore e controllate con terapia ormonale sostitutiva, se indicato, è possibile prendere in considerazione, se necessario, la continuazione del trattamento con pembrolizumab, dopo graduale riduzione dei corticosteroidi. In caso contrario, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni cutanee severe

immuno-correlate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati in caso di sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause. In base alla severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso in caso di reazioni cutanee di Grado 3 fino al recupero al Grado ≤ 1 o interrotto in maniera definitiva in caso di reazioni cutanee di Grado 4, e devono essere somministrati corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8). In caso di SJS o TEN sospetta, pembrolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se la SJS o la TEN è confermata, pembrolizumab deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere paragrafo 4.2).

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’uso di pembrolizumab in un paziente in cui si sia manifestata in precedenza una reazione avversa cutanea severa o potenzialmente pericolosa per la vita o durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.

Altre reazioni avverse immuno

correlate

Le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative sono state riportate negli studi clinici o nell’esperienza successiva all’immissione

in commercio: uveite, artrite, miosite, miocardite, pancreatite, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica, anemia emolitica, sarcoidosi, encefalite, mielite, vasculite, colangite sclerosante e gastrite (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Sulla base della severità e del tipo della reazione avversa, la terapia con pembrolizumab deve essere sospesa per gli eventi di Grado 2 o Grado 3 e devono essere somministrati corticosteroidi.

La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa entro 12 settimane dall’ultima dose di KEYTRUDA, se la reazione avversa ritorna al Grado ≤ 1 e il dosaggio di corticosteroide è stato ridotto a una dose equivalente a ≤ 10 mg di prednisone al giorno.

Pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di Grado 3 che si ripresenti e per qualsiasi reazione avversa di Grado 4 immuno-correlata.

In caso di miocardite di Grado 3 o 4, encefalite o sindrome di Guillain-Barré, pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Reazioni avverse correlate al trapianto

Rigetto del trapianto di organo solido

Nella fase successiva all’immissione in commercio, nei pazienti trattati con inibitori di PD-1, è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido. Il trattamento con pembrolizumab può aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell’organo.

Complicazioni del Trapianto allogenico di Cellule Staminali Emopoietiche (HSCT)

HSCT allogenico dopo il trattamento con pembrolizumab

In pazienti con cHL sottoposti ad HSCT allogenico, sono stati osservati casi di malattia da trapianto contro l’ospite (GVHD) e malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo una precedente esposizione a pembrolizumab. In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell’HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto (vedere paragrafo 4.8).

HSCT allogenico prima del trattamento con pembrolizumab

In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, dopo il trattamento con pembrolizumab, è stata riportata GVHD acuta, inclusa GVHD con esito fatale. I pazienti che hanno riportato GVHD dopo la procedura di trapianto, dopo il trattamento con pembrolizumab, potrebbero avere un rischio aumentato di GVHD. In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, va considerato il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di possibile GVHD.

Reazioni correlate all’infusione

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all’infusione, comprese ipersensibilità e anafilassi (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazioni correlate all’infusione di Grado 3 o 4, questa deve essere arrestata e pembrolizumab deve essere interrotto in modo definitivo (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con reazione correlata all’infusione di Grado 1 o 2 possono continuare a ricevere pembrolizumab sotto stretta sorveglianza; può essere presa in considerazione una premedicazione con antipiretico e antistaminico.

Precauzioni specifiche per la malattia

Uso di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino In pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli e/o con malattia aggressiva, prima dell’inizio del trattamento i medici devono tenere presente la tardiva insorgenza dell’ef etto di pembrolizumab.

Nel carcinoma uroteliale, in caso di terapia con pembrolizumab, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 2 mesi rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). I fattori associati ai decessi prematuri sono stati progressione veloce della malattia durante la precedente terapia con platino e la presenza di metastasi epatiche.

Uso di pembrolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale, il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ≥

10, che sono considerati ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino

Le caratteristiche basali e prognostiche della malattia della popolazione dello studio KEYNOTE-052 hanno incluso una percentuale di pazienti eleggibili per una combinazione a base di carboplatino, per i quali il beneficio è stato valutato in uno studio comparativo (KEYNOTE-361). Nello studio KEYNOTE-361 è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 6 mesi dall’inizio del trattamento seguito da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). Non è stato possibile identificare alcun fattore specifico associato a decessi prematuri. I medici devono tenere in considerazione la tardiva insorgenza dell’ef etto di pembrolizumab

prima di iniziare il trattamento nei pazienti con carcinoma

uroteliale che sono stati considerati eleggibili alla chemioterapia di combinazione a base di carboplatino. Lo studio KEYNOTE-052 ha incluso anche pazienti eleggibili alla monochemioterapia, per i quali non sono disponibili dati randomizzati. Inoltre, non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia in pazienti più fragili (ad es., con Performance Status ECOG pari a 3), considerati non eleggibili alla chemioterapia. In assenza di tali dati, pembrolizumab deve essere usato con cautela in questa popolazione e dopo un’attenta valutazione, su base individuale, del potenziale beneficio/rischio.

Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC

In generale, la frequenza delle reazioni avverse con la terapia di associazione con pembrolizumab è risultata più elevata rispetto alla monoterapia con pembrolizumab o alla chemioterapia da sola, rispecchiando il contributo di ognuno di questi componenti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non è disponibile un confronto diretto di pembrolizumab quando utilizzato in associazione a chemioterapia rispetto alla monoterapia con pembrolizumab.

Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con NSCLC il cui tumore esprime PD-L1, precedentemente non trattati, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia).

Nello studio KEYNOTE-042, è stato osservato un numero più elevato di decessi entro 4 mesi dall’inizio del trattamento seguito da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti di età ≥ 75 anni, i dati di ef icacia e sicurezza sono limitati. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, la terapia di associazione con pembrolizumab deve essere utilizzata con cautela e dopo un’attenta valutazione, su base individuale, del potenziale rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo 5.1).

Uso di pembrolizumab nel trattamento di prima linea di pazienti con HNSCC

Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con HNSCC il cui tumore esprime PD-L1, i medici devono considerare il rapporto beneficio/rischio relativo alle opzioni di trattamento disponibili (pembrolizumab in monoterapia o pembrolizumab in associazione a chemioterapia) (vedere paragrafo 5.1).

Uso di pembrolizumab nel trattamento adiuvante di pazienti con melanoma

Nei pazienti di età ≥ 75 anni è stata osservata la tendenza ad una maggiore frequenza di reazioni avverse severe e gravi. Nei pazienti di età ≥ 75 anni, i dati di sicurezza di pembrolizumab, nel contesto del trattamento adiuvante del melanoma, sono limitati.

Uso di pembrolizumab in associazione ad axitinib nel trattamento di prima linea di pazienti con RCC

Un aumento dei valori di ALT e AST di Grado 3 e 4 superiore alle frequenze attese è stato riportato quando pembrolizumab è stato somministrato con axitinib in pazienti con RCC avanzato (vedere paragrafo 4.8). Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima dell’inizio e periodicamente durante il trattamento. Può essere preso in considerazione un monitoraggio più frequente dei valori degli enzimi epatici rispetto a quando i medicinali vengono utilizzati in monoterapia. Devono essere seguite le linee guida di gestione medica di entrambi i medicinali (vedere paragrafo 4.2 e fare riferimento al RCP di axitinib).

Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con CRC MSI-H/dMMR

Nello studio KEYNOTE-177, nei primi 4 mesi di trattamento gli hazard ratio per gli eventi di sopravvivenza globale erano maggiori con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, seguiti da un beneficio di sopravvivenza a lungo termine con pembrolizumab (vedere paragrafo 5.1).

Uso di pembrolizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma dell

esofago

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi attive al SNC, Performance Status ECOG ≥ 2 (ad eccezione del carcinoma uroteliale e RCC); infezione da HIV, epatite B o epatite C; malattia autoimmune sistemica attiva; malattia polmonare interstiziale; precedente polmonite che richiede terapia corticosteroidea sistemica; anamnesi di severa ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale; pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva e anamnesi di reazioni avverse immuno-correlate di grado severo causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o tossicità di Grado 3 che necessita di un trattamento con corticosteroidi (equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane. I pazienti con infezioni attive sono stati esclusi dagli studi clinici ed è stato richiesto che l’infezione

fosse trattata prima della somministrazione di pembrolizumab. I pazienti le cui infezioni attive insorgevano nel corso del trattamento con pembrolizumab sono stati trattati con un’adeguata terapia medica. I pazienti con anomalie clinicamente significative, al basale, a livello renale (creatinina > 1,5 x LSN) o epatico (bilirubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN, in assenza di metastasi epatiche), sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto le informazioni nei pazienti con severa compromissione renale e con compromissione epatica, da moderata a severa, sono limitate.

Nei pazienti con melanoma oculare, sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull’ef icacia di KEYTRUDA (vedere paragrafo 5.1).

Dopo un’attenta valutazione del potenziale aumento del rischio, in questi pazienti pembrolizumab può essere usato con un’appropriata gestione medica.

Scheda di allerta per il paziente

Tutti i medici prescrittori di KEYTRUDA devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee guida per la gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con KEYTRUDA. Ad ogni prescrizione sarà fornita al paziente la scheda di allerta per il paziente.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non sono stati eseguiti studi formali d’interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche farmaco-farmaco.

L’uso di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica prima dell’inizio della terapia con pembrolizumab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica, dopo l’inizio della terapia con pembrolizumab, per trattare reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4). È possibile anche utilizzare corticosteroidi come premedicazione, quando pembrolizumab viene utilizzato in associazione a chemioterapia, come profilassi antiemetica e/o per alleviare reazioni avverse correlate alla chemioterapia.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con pembrolizumab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di pembrolizumab.

Gravidanza

Non ci sono dati sull’uso di pembrolizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi con pembrolizumab sulla riproduzione negli animali; tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via del segnale PD-L1 compromette la tolleranza del feto e dà luogo ad un aumento di perdite fetali (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano un rischio potenziale, ovvero, che la somministrazione di pembrolizumab durante la gravidanza, sulla base del suo meccanismo di azione, può causare danni fetali, compreso un aumento del tasso di aborti o di nati morti. È nota la capacità delle immunoglobuline umane G4 (IgG4) di attraversare la barriera placentare; pertanto, essendo una IgG4, pembrolizumab può essere potenzialmente trasmesso dalla madre al feto che si sta sviluppando. Pembrolizumab non deve essere usato durante la gravidanza, tranne che in presenza di condizioni cliniche della donna che ne richiedano la somministrazione.

Allattamento

Non è noto se pembrolizumab sia escreto nel latte materno. Poiché è noto che gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione se interrompere l’allattamento

o interrompere la terapia con pembrolizumab deve essere presa tenendo in

considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con pembrolizumab per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sui possibili ef etti di pembrolizumab sulla fertilità. Sulla base di studi di tossicità a dose ripetuta, a 1 mese e a 6 mesi, nelle scimmie non sono stati riscontrati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Pembrolizumab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati capogiro e stanchezza (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Pembrolizumab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o la sospensione di pembrolizumab (vedere di seguito “Descrizione di reazioni avverse selezionate”).

La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata in studi clinici su 6.185 pazienti con melanoma avanzato, melanoma resecato allo Stadio III (terapia adiuvante), NSCLC, cHL, carcinoma uroteliale, HNSCC o CRC trattati con quattro regimi posologici (2 mg/kg bw ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg bw ogni 2 o 3 settimane). Le frequenze incluse di seguito e nella Tabella 2 sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità, da parte dello sperimentatore. In questa popolazione di pazienti, la mediana del tempo di osservazione è stata di 7,6 mesi (range: da 1 giorno a 47 mesi) e le reazioni avverse più frequenti, in seguito alla somministrazione di pembrolizumab, sono state stanchezza (32 %), nausea (21 %) e diarrea (21 %). La maggior parte delle reazioni avverse, riferite nella monoterapia, era di Grado 1 o 2. Le reazioni avverse più gravi sono state reazioni avverse immuno-correlate e reazioni severe correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza di pembrolizumab in associazione a chemioterapia è stata valutata in studi clinici su 1.437 pazienti con NSCLC, HNSCC o carcinoma dell’esofago che avevano ricevuto 200 mg, 2 mg/kg bw o 10 mg/kg bw di pembrolizumab ogni 3 settimane. Le frequenze incluse di seguito e nella Tabella 2 sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state nausea (55 %), anemia (51 %), stanchezza (39 %), stipsi (37 %), diminuzione dell’appetito (34 %), diarrea (33 %), neutropenia (29 %) e vomito (28 %). Le incidenze di reazioni avverse di Grado 3-5 nei pazienti con NSCLC sono state del 67 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 66 % per la chemioterapia da sola, nei pazienti con HNSCC sono state dell’85 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell’84 % per la chemioterapia più cetuximab e nei pazienti con carcinoma dell’esofago sono state dell’86 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e dell’83 % per la chemioterapia da sola.

La sicurezza di pembrolizumab in associazione ad axitinib è stata valutata in uno studio clinico su 429 pazienti con RCC avanzato che avevano ricevuto 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane e 5 mg di axitinib due volte al giorno. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più frequenti sono state diarrea (54 %), ipertensione (45 %), stanchezza (38 %), ipotiroidismo (35 %), diminuzione dell’appetito (30 %), eritrodisestesia palmo-plantare (28 %), nausea (28 %), ALT aumentata (27 %), AST aumentata (26 %), disfonia (25 %), tosse (21 %) e stipsi (21 %). L’incidenza di reazioni avverse di Grado 3-5 è stata del 76 % per la terapia di associazione con pembrolizumab e del 71 % per sunitinib da solo.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con pembrolizumab in monoterapia o in associazione alla chemioterapia o ad altri medicinali antitumorali o riportate nell’uso successivo all’immissione in commercio di pembrolizumab, sono elencate nella Tabella 2. Le reazioni avverse note che si verificano con pembrolizumab o con la chemioterapia somministrati singolarmente possono manifestarsi durante il trattamento in associazione con questi medicinali, anche se tali reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di associazione. Tali reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con pembrolizumab*

	Monoterapia	Associazione con la chemioterapia	Associazione con axitinib
Infezioni ed infestazioni
Molto comune		infezione polmonare
Comune	infezione polmonare		infezione polmonare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	anemia	anemia, neutropenia, trombocitopenia
Comune	trombocitopenia, neutropenia, linfopenia	neutropenia febbrile, leucopenia, linfopenia	anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia
Non comune	leucopenia, eosinofilia	eosinofilia	linfopenia, eosinofilia
Raro	trombocitopenia immune, anemia emolitica, aplasia specifica della serie rossa, linfoistiocitosi emofagocitica
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata a infusione^a	reazione correlata a infusione^a	reazione correlata a infusione^a
Non comune	sarcoidosi
Non nota	rigetto del trapianto di organo solido
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo^b	ipotiroidismo	ipertiroidismo, ipotiroidismo^b
Comune	ipertiroidismo, tiroidite^c	ipertiroidismo^d	ipofisite^f, tiroidite^c, insufficienza surrenalica^e
Non comune	insufficienza surrenalica^e, ipofisite^f	ipofisite^f, insufficienza surrenalica^e, tiroidite^c
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	diminuzione dell’appetito	iponatriemia, ipokaliemia, diminuzione dell’appetito	diminuzione dell’appetito
Comune	iponatriemia, ipokaliemia, ipocalcemia	ipocalcemia	ipokaliemia, iponatriemia, ipocalcemia
Non comune	diabete mellito di tipo 1^g	diabete mellito di tipo 1	diabete mellito di tipo 1^g
Disturbi psichiatrici
Molto comune		insonnia
Comune	insonnia		insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea	capogiro, neuropatia periferica, cefalea	cefalea, disgeusia
Comune	capogiro, neuropatia periferica, letargia, disgeusia	disgeusia, letargia	capogiro, letargia, neuropatia periferica
Non comune	epilessia	encefalite, epilessia	sindrome miastenica^k
Raro	encefalite^h, sindrome di Guillain-Barréⁱ, mielite^j, sindrome miastenica^k, meningite (asettica)^l	sindrome di Guillain-Barré

	Monoterapia	Associazione con la chemioterapia	Associazione con axitinib
Patologie dell’occhio
Comune	occhio secco	occhio secco	occhio secco
Non comune	uveite^m		uveite^m
Raro	sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada
Patologie cardiache
Comune	aritmia cardiaca⁵(compresa fibrillazione atriale)	aritmia cardiaca⁵ (compresa fibrillazione atriale)	aritmia cardiaca⁵ (compresa fibrillazione atriale)
Non comune	miocardite, versamento pericardico, pericardite	miocarditeⁿ, versamento pericardico	miocardite
Raro		pericardite
Patologie vascolari
Molto comune			ipertensione
Comune	ipertensione	vasculite^o, ipertensione
Raro	vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea, tosse	dispnea, tosse	dispnea, tosse, disfonia
Comune	polmonite^p	polmonite^p	polmonite^p
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, dolore addominale^q, nausea, vomito, stipsi	nausea, diarrea, vomito, dolore addominale^q, stipsi	diarrea, dolore addominale^q, nausea, vomito, stipsi
Comune	colite^r, bocca secca	colite^r, bocca secca, gastrite	colite^r, bocca secca, gastrite
Non comune	pancreatite^s, gastrite, ulcerazione gastrointestinale^t	pancreatite^s, ulcerazione gastrointestinale^t	pancreatite^s, ulcerazione gastrointestinale^t
Raro	perforazione dell’intestino tenue
Patologie epatobiliari
Comune		epatite^u	epatite^u
Non comune	epatite^u
Raro	colangite sclerosante	colangite sclerosante
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutanea^v, prurito^w	eruzione cutanea^v, alopecia, prurito^w	eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea^v, prurito^w
Comune	reazioni cutanee severe^x, eritema, dermatite, cute secca, vitiligine^y, eczema, alopecia, dermatite acneiforme	reazioni cutanee severe^x, cute secca, eritema, dermatite	reazioni cutanee severe^x, dermatite acneiforme, dermatite, cute secca, alopecia, eczema, eritema
Non comune	psoriasi, cheratosi lichenoide^z, papula, cambiamento del colore dei capelli	psoriasi, vitiligine^y, eczema, dermatite acneiforme, papula, cheratosi lichenoide	cambiamento del colore dei capelli, cheratosi lichenoide, papula, psoriasi, vitiligine^y
Raro	necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema nodoso	cambiamento del colore dei capelli

	Monoterapia	Associazione con la chemioterapia	Associazione con axitinib
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	dolore muscoloscheletrico^aa, artralgia	dolore muscoloscheletrico^aa, artralgia	dolore muscoloscheletrico^aa, artralgia, dolore a un arto
Comune	dolore a un arto, miosite^bb, artrite^cc	miosite^bb, dolore a un arto, artrite^cc	miosite^bb, artrite^cc, tenosinovite^dd
Non comune	tenosinovite^dd	tenosinovite^dd	sindrome di Sjögren
Raro	sindrome di Sjögren	sindrome di Sjögren
Patologie renali e urinarie
Comune		danno renale acuto	danno renale acuto, nefrite^ee
Non comune	nefrite^ee	nefrite^ee
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, astenia, edema^ff, piressia	stanchezza, astenia, piressia, edema^ff	stanchezza, astenia, piressia
Comune	malattia simil-influenzale, brividi	malattia simil-influenzale, brividi	edema^ff, malattia simil-influenzale, brividi
Esami diagnostici
Molto comune		creatinina ematica aumentata	alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, creatinina ematica aumentata
Comune	aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, ipercalcemia, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata	aspartato aminotransferasi aumentata, ipercalcemia, alanina aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata	fosfatasi alcalina ematica aumentata, ipercalcemia, bilirubina ematica aumentata
Non comune	amilasi aumentata	amilasi aumentata	amilasi aumentata

*Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 2 possono non essere completamente attribuibili a pembrolizumab da solo, ma possono includere il contributo della malattia di base o di altri medicinali usati in associazione.

†In base ad una ricerca standard che comprende bradiaritmie e tachiaritmie.

I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica anziché un singolo evento: reazione correlata a infusione (ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, ipersensibilità e sindrome da rilascio di citochine) ipotiroidismo (mixedema)

tiroidite (tiroidite autoimmune e disturbo della tiroide)

ipertiroidismo (morbo di Basedow)

insuf icienza surrenalica (malattia di Addison, insuf icienza corticosurrenalica acuta, insuf icienza corticosurrenalica secondaria) ipofisite (ipopituitarismo)

diabete mellito di tipo 1 (chetoacidosi diabetica)

encefalite (encefalite autoimmune)

sindrome di Guillain-Barré (neuropatia assonale e polineuropatia demielinizzante)

mielite (compresa mielite trasversa)

sindrome miastenica (miastenia grave, inclusa esacerbazione)

meningite asettica (meningite, meningite non infettiva)

uveite (corioretinite, irite e iridociclite)

miocardite (miocardite autoimmune)

vasculite (vasculite del sistema nervoso centrale)

polmonite (malattia polmonare interstiziale e polmonite organizzata)

dolore addominale (fastidio addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore) colite (colite microscopica, enterocolite, enterocolite emorragica, colite autoimmune e enterocolite immuno-mediata) pancreatite (pancreatite autoimmune e pancreatite acuta)

ulcerazione gastrointestinale (ulcera gastrica e ulcera duodenale)

epatite (epatite autoimmune, epatite immuno-mediata, danno epatico da farmaci e epatite acuta) eruzione cutanea (esantema eritematoso, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea genitale) prurito (orticaria, orticaria papulosa e prurito genitale)

reazioni cutanee severe (dermatite bollosa, dermatite esfoliativa generalizzata, eruzione esfoliativa, pemfigo e manifestazioni di Grado ≥ 3 delle condizioni seguenti: dermatosi neutrofila febbrile acuta, contusione, ulcera da decubito, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci, eritema multiforme, itterizia, lichen planus, lichen planus orale, pemfigoide, prurito, prurito genitale, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustoloso, lesione cutanea, necrosi cutanea e eruzione cutanea tossica) vitiligine (depigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea e ipopigmentazione della palpebra) cheratosi lichenoide (lichen planus e lichen sclerosus)

aa. dolore muscoloscheletrico (fastidio muscoloscheletrico, dolore dorsale, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico muscoloscheletrico e torcicollo) bb. miosite (mialgia, miopatia, miosite necrotizzante, polimialgia reumatica e rabdomiolisi) cc. artrite (tumefazione articolare, poliartrite e versamento articolare) dd. tenosinovite (tendinite, sinovite e dolore tendineo) ee. nefrite (nefrite autoimmune, nefrite tubulo-interstiziale e insuf icienza renale, insuf icienza renale acuta o danno renale acuto con evidenza di nefrite, sindrome nefrosica, glomerulonefrite e glomerulonefrite membranosa) f . edema (edema periferico, edema generalizzato, sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema delle palpebre ed edema delle labbra, edema della faccia, edema localizzato ed edema periorbitale) Descrizione di reazioni avverse selezionate

I dati per le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono basati su pazienti che, negli studi clinici, hanno ricevuto pembrolizumab secondo quattro diversi regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane, 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane) (vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4) Polmonite immuno-correlata

La polmonite si è manifestata in 286 pazienti (4,6 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 128 (2,1 %), 73 (1,2 %), 17 (0,3 %) e 9 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 3,5 mesi (range da 2 giorni a 26,7 mesi). La durata mediana è stata di 2,0 mesi (range da 1 giorno a 33,0+ mesi). La polmonite si è manifestata più frequentemente in pazienti con un’anamnesi di precedente radioterapia sul torace (8,2 %), rispetto a pazienti che non hanno ricevuto precedente radioterapia sul torace (4,2 %). La polmonite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 117 pazienti (1,9 %). In 166 pazienti la polmonite si è risolta, in 4 casi con sequele.

La polmonite si è manifestata in 160 pazienti (5,7 %) con NSCLC, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 62 (2,2 %), 47 (1,7 %), 14 (0,5 %) e 10 (0,4 %). La polmonite si è manifestata nell’8,9

% dei pazienti con NSCLC con un’anamnesi di precedente

radioterapia sul torace. Nei pazienti affetti da cHL, l’incidenza di polmonite (tutti i Gradi) variava dal 5,2 % al 10,8 % per i pazienti affetti da cHL rispettivamente nello studio KEYNOTE-087 (n = 210) e nello studio KEYNOTE-204 (n = 148).

Colite immuno-correlata

La colite si è manifestata in 121 pazienti (2,0 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 35 (0,6 %), 67 (1,1 %) e 5 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 4,7 mesi (range da 7 giorni a 24,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,0 mese (range da 1 giorno a 12,4 mesi). La colite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 34 pazienti (0,5 %). In 99 pazienti la colite si è risolta, in 2 casi con sequele. Nei pazienti con CRC in trattamento con pembrolizumab in monoterapia (n = 153), l’incidenza di colite è stata del 6,5 % (tutti i Gradi), 2,0 % di Grado 3 e 1,3 % di Grado 4.

Epatite immuno-correlata

L’epatite si è manifestata in 61 pazienti (1,0 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 8 (0,1 %), 41 (0,7 %) e 8 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’epatite è stato di 3,8 mesi (range da 8 giorni a 26,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,1 mesi (range da 1 giorno a 20,9+ mesi). L’epatite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 24 pazienti (0,4 %). In 46 pazienti l’epatite si è risolta.

Nefrite immuno-correlata

La nefrite si è manifestata in 25 pazienti (0,4 %) in terapia con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 5 (0,1 %), 15 (0,2 %) e 2 (< 0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della nefrite è stato di 5,1 mesi (range da 12 giorni a 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 3,3 mesi (range da 6 giorni a 19,6 mesi). La nefrite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 10 pazienti (0,2 %). La nefrite si è risolta in 15 pazienti, in 4 casi con sequele. In pazienti con NSCLC non squamoso trattati con pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino (n = 488), l’incidenza di nefrite è stata del 1,4 % (tutti i Gradi), 0,8 % di Grado 3 e 0,4 % di Grado 4.

Endocrinopatie immuno-correlate

L’insufficienza surrenalica si è manifestata in 52 (0,8 %) pazienti in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 23 (0,4 %), 21 (0,3 %) e 4 (0,1 %). Il tempo mediano di insorgenza dell’insufficienza surrenalica è stato di 5,5 mesi (range da 1 giorno a 23,7 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range da 3 giorni a 32,4+ mesi). L’insufficienza surrenalica ha portato all’interruzione

di pembrolizumab in 5 pazienti (0,1 %). In 18 pazienti l’insufficienza surrenalica si è

risolta, in 5 casi con sequele.

L’ipofisite si è manifestata in 38 pazienti (0,6 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 15 (0,2 %), 19 (0,3 %) e 1 (< 0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipofisite è stato di 5,9 mesi (range da 1 giorno a 17,7 mesi). La durata mediana è stata di 3,6 mesi (range da 3 giorni a 30,4+ mesi). L’ipofisite ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 9 pazienti (0,1 %). In 17 pazienti l’ipofisite si è risolta, in 8 casi con sequele.

L’ipertiroidismo

si è manifestato in 261 pazienti (4,2 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 64 (1,0 %) e 7 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipertiroidismo è stato di 1,4 mesi (range da 1 giorno a 23,2 mesi), e la durata mediana è stata di 1,8 mesi (range da 4 giorni a 27,6+ mesi). L’ipertiroidismo ha portato all’interruzione di pembrolizumab in 3 pazienti (0,1 %). In 207 pazienti (79,3 %) l’ipertiroidismo si è risolto, in 5 casi con sequele.

L’ipotiroidismo si è manifestato in 699 pazienti (11,3 %) in terapia con pembrolizumab, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 510 (8,2 %) e 7 (0,1 %) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell’ipotiroidismo è stato di 3,4 mesi (range da 1 giorno a 25,9 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (range da 2 giorni a 53,9+ mesi). Due pazienti (< 0,1 %) hanno interrotto l’assunzione di pembrolizumab a causa dell’ipotiroidismo. In 171 pazienti (24,5 %) l’ipotiroidismo si è risolto, in 14 casi con sequele. In pazienti affetti da cHL (n=389) l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 17 %, tutti di Grado 1 o 2. In pazienti con HNSCC trattati con pembrolizumab in monoterapia (n = 909), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 16,1

% (tutti i Gradi) con 0,3 % di Grado 3. In pazienti con HNSCC trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-FU (n = 276), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 15,2 %, tutti di Grado 1 o 2.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Reazioni cutanee severe immuno-correlate si sono manifestate in 102 pazienti (1,6 %) in terapia con pembrolizumab, inclusi casi di Grado 2, 3 o 5 rispettivamente in 11 (0,2 %), 77 (1,2 %) e 1 (< 0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza delle reazioni cutanee severe è stato di 3,5 mesi (range da 3 giorni a 25,5 mesi). La durata mediana è stata di 1,9 mesi (range da 1 giorno a 33,0+ mesi). Le reazioni cutanee severe hanno portato all’interruzione di pembrolizumab in 13 pazienti (0,2 %). In 71 pazienti le reazioni cutanee severe si sono risolte, in 1 caso con sequele.

Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN, alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Complicazioni di HSCT allogenico nel cHL

Dei 14 pazienti dello studio KEYNOTE-013 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 6 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 1 paziente ha riportato GVHD cronica, nessuna delle quali ad esito fatale. Due pazienti hanno manifestato VOD epatica, una delle quali ad esito fatale. Un paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.

Dei 32 pazienti dello studio KEYNOTE-087 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 16 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 7 pazienti hanno riportato GVHD cronica, due delle quali ad esito fatale. Nessun paziente ha manifestato VOD epatica. Nessun paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.

Dei 14 pazienti dello studio KEYNOTE-204 sottoposti a HSCT allogenico dopo trattamento con pembrolizumab, 8 pazienti hanno riportato GVHD acuta e 3 pazienti hanno riportato GVHD cronica, nessuna delle quali ad esito fatale. Nessun paziente ha manifestato VOD epatica. Un paziente ha manifestato sindrome da attecchimento post-trapianto.

Incremento dei valori degli enzimi epatici quando pembrolizumab viene associato ad axitinib nel RCC

In uno studio clinico in pazienti con RCC, precedentemente non trattati, in terapia con pembrolizumab in associazione ad axitinib, è stata osservata un’incidenza di ALT aumentata (20 %) e AST aumentata (13 %) di Grado 3 e 4 superiore rispetto a quella attesa. Il tempo mediano di insorgenza di ALT aumentata è stato di 2,3 mesi (range da 7 giorni a 19,8 mesi). Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il LSN (Grado 2-4, n = 116), l’ALT si è ridotta al Grado 0-1 nel 94 % dei pazienti. Il 59 % dei pazienti con ALT aumentata ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Dei pazienti ristabiliti, 92 (84 %) sono stati sottoposti a rechallenge con pembrolizumab (3 %) o axitinib (31 %) in monoterapia o in associazione (50 %). Di questi pazienti il 55 % non ha avuto recidive di ALT > 3 volte il LSN e quei pazienti con recidiva di ALT > 3 volte il LSN, si sono tutti ristabiliti. Non ci sono stati eventi epatici di Grado 5.

Alterazioni dei valori di laboratorio

Nei pazienti trattati con pembrolizumab in monoterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 10,8 % per linfociti diminuiti, 8,3 % per sodio diminuito, 6,4 % per emoglobina diminuita, 5,4 % per fosfato diminuito, 5,0 % per glucosio aumentato, 3,1 % per AST aumentata, 3,0 % per ALT aumentata, 2,7 % per fosfatasi alcalina aumentata, 2,4 % per potassio diminuito, 2,1 % per neutrofili diminuiti, 2,0 % per piastrine diminuite, 1,9 % per calcio aumentato, 1,9 % per potassio aumentato, 1,9 % per bilirubina aumentata, 1,6 % per albumina diminuita, 1,5 % per calcio diminuito, 1,5 % per creatinina aumentata, 0,9 % per leucociti diminuiti, 0,7 % per magnesio aumentato, 0,6 % per glucosio diminuito, 0,2 % per magnesio diminuito e 0,2 % per sodio aumentato.

Nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 33,0 % per neutrofili diminuiti, 25,5 % per linfociti diminuiti, 20,3 % per emoglobina diminuita, 19,3 % per leucociti diminuiti, 13,9 % per sodio diminuito, 10,8 % per piastrine diminuite, 9,7 % per fosfato diminuito, 8,4 % per potassio diminuito, 7,6 % per glucosio aumentato, 3,9 % per AST aumentata, 3,8 % per potassio aumentato, 3,7 % per calcio diminuito, 3,6 % per ALT aumentata, 3,1 % per creatinina aumentata, 3,0 % per albumina diminuita, 2,2 % per calcio aumentato, 1,6 % per fosfatasi alcalina aumentata, 1,2 % per bilirubina aumentata, 0,8 % per glucosio diminuito e 0,4 % per sodio aumentato.

Nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione ad axitinib, la percentuale di pazienti che ha manifestato una variazione dal basale ad un’alterazione

dei valori di laboratorio di Grado 3 o 4 è stata la seguente: 20,1 % per ALT aumentata, 13,2 % per AST aumentata, 10,8 % per linfociti diminuiti, 8,9 % per glucosio aumentato, 7,8 % per sodio diminuito, 6,4 % per fosfato diminuito, 6,2 % per potassio aumentato, 4,3 % per creatinina aumentata, 3,6 % per potassio diminuito, 2,1 % per bilirubina aumentata, 2,1 % per emoglobina diminuita, 1,7 % per fosfatasi alcalina aumentata, 1,5 % per protrombina INR aumentata, 1,4 % per leucociti diminuiti, 1,4 % per piastrine diminuite, 1,2 % per prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, 1,2 % per neutrofili diminuiti, 1,2 % per sodio aumentato, 0,7 % per calcio diminuito, 0,7 % per calcio aumentato, 0,5 % per albumina diminuita e 0,2 % per glucosio diminuito.

Immunogenicità

Negli studi clinici nei pazienti trattati con pembrolizumab 2 mg/kg ogni tre settimane, 200 mg ogni tre settimane o 10 mg/kg ogni due o tre settimane in monoterapia, 36 (1,8 %) dei 2.034 pazienti valutabili sono risultati positivi ai test per la rilevazione di anticorpi anti-pembrolizumab emergenti in seguito al trattamento, di questi, 9 pazienti (0,4 %) avevano anticorpi neutralizzanti nei confronti di pembrolizumab. Non c’è stata alcuna evidenza di un’alterazione del profilo farmacocinetico o di sicurezza con lo sviluppo di anticorpo anti-pembrolizumab o neutralizzanti pembrolizumab.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata nello studio di Fase I/II KEYNOTE-051 su 161 pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 17 anni con melanoma avanzato, linfoma o tumore solido positivo a PD-L1 avanzato, recidivato o refrattario alla dose di 2 mg/kg ogni 3 settimane. La popolazione af etta da cHL (n = 22) comprendeva pazienti di età compresa tra 11 e 17 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici era generalmente simile a quello osservato negli adulti in trattamento con pembrolizumab. Le reazioni avverse più comuni (riportate in almeno il 20 % dei pazienti pediatrici) erano piressia (33 %), vomito (30 %), cefalea (26 %), dolore addominale (22 %), anemia (21 %), tosse (21 %) e stipsi (20 %). La maggior parte delle reazioni avverse riferite nella monoterapia era di Grado 1 o 2. Settantasei pazienti (47,2 %) avevano 1 o più reazioni avverse di Grado da 3 a 5, di cui 5 (3,1 %) pazienti avevano 1 o più reazioni avverse che hanno portato alla morte. Le frequenze sono basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte dello sperimentatore.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non esistono informazioni sul sovradosaggio con pembrolizumab.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente sorvegliati per la comparsa di segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC18 Meccanismo d’azione KEYTRUDA è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega al recettore PD-1 (programmed cell death-1) e blocca la sua interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T che ha dimostrato di essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie delle cellule T. KEYTRUDA potenzia le risposte delle cellule T, comprese le risposte antitumorali, attraverso il blocco del legame del PD-1 a PD-L1 e PD-L2, che sono espressi sulle cellule che presentano l’antigene e possono essere espressi dai tumori o da altre cellule nel microambiente tumorale.

Efficacia e sicurezza clinica

Le dosi di pembrolizumab di 2 mg/kg ogni 3 settimane, 10 mg/kg ogni 3 settimane e 10 mg/kg ogni 2 settimane sono state valutate in studi clinici sul melanoma o NSCLC precedentemente trattato. Sulla base del modello e della simulazione delle relazioni dose/esposizione per l’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab, non ci sono differenze clinicamente significative per l’efficacia o la sicurezza tra le dosi di 200 mg ogni 3 settimane, 2 mg/kg bw ogni 3 settimane e 400 mg ogni 6 settimane (vedere paragrafo 4.2).

Melanoma

KEYNOTE-006: studio controllato in pazienti con melanoma naïve al trattamento con ipilimumab La sicurezza e l’ef icacia

di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-006, uno studio multicentrico, in aperto, controllato, di fase III per il trattamento del melanoma avanzato in pazienti che erano naïve a ipilimumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 10 mg/kg ogni 2 (n=279) o 3 settimane (n=277) o a ricevere ipilimumab 3 mg/kg bw ogni 3 settimane (n=278). Non era richiesto che i pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600E avessero ricevuto una precedente terapia con un inibitore di BRAF.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 48 e a seguire ogni 12 settimane.

Degli 834 pazienti, il 60 % era di sesso maschile, il 44 % aveva un’età ≥ 65 anni (età mediana 62 anni [range 18-89]) e il 98 % era di razza bianca. Il 65 % dei pazienti aveva uno stadio M1c, il 9 % aveva un’anamnesi positiva per metastasi cerebrali, il 66 % non aveva ricevuto precedente terapia e il 34 % aveva ricevuto una precedente terapia. Il 31 % aveva un Performance Status ECOG pari a 1, il 69 % aveva un Performance Status ECOG pari a 0 e il 32 % aveva valori di LDH elevati. Mutazioni di BRAF sono state riportate in 302 (36 %) pazienti. Tra i pazienti il cui tumore presentava mutazione di BRAF, 139 (46 %) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Gli outcome primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS; valutata in base alla Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] review utilizzando i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi [RECIST], versione 1.1) e la sopravvivenza globale (OS). Gli outcome secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta. La Tabella 3 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti naïve al trattamento con ipilimumab all’analisi finale effettuata dopo un minimo di 21 mesi di follow-up. Le Figure 1 e 2 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS in base ai risultati dell’analisi finale.

Tabella 3: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-006

Endpoint	Pembrolizumab 10 mg/kg bw ogni 3 settimane n=277	Pembrolizumab 10 mg/kg bw ogni 2 settimane n=279	Ipilimumab ³ mg/kg bw ogni ³ settimane n=278
OS
Numero (%) di pazienti con evento	119 (43%)	122 (44%)	142 (51%)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,68 (0,53; 0,86)	0,68 (0,53; 0,87)	—
p-value⁵	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	Non raggiunta (24; ND)	Non raggiunta (22; ND)	¹⁶ (14; 22)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	183 (66%)	181 (65%)	202 (73%)

Endpoint	Pembrolizumab 10 mg/kg bw ogni 3 settimane n=277	Pembrolizumab 10 mg/kg bw ogni 2 settimane n=279	Ipilimumab ³ mg/kg bw ogni 3 settimane n=278
Hazard ratio² (IC 95%)	0,61 (0,50; 0,75)	0,61 (0,50; 0,75)	—
p-value⁵	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	4,1 (2,9; 7,2)	5,6 (3,4; 8,2)	2,8 (2,8; 2,9)
Migliore risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	36% (30; 42)	37% (31; 43)	13% (10; 18)
Risposta completa %	13%	12%	5%
Risposta parziale %	23%	25%	8%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,0; 22,8+)	Non raggiunta (1,8; 22,8+)	Non raggiunta (1,1+; 23,8+)
% in corso a 18 mesi	68%¹	71%¹	70%¹

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato † In base al log-rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale § In base alle stime di Kaplan-Meier ND = non disponibile Figura 1: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-006 (popolazione intent-to-treat) Braccio di trattamento

Tasso di OS a 24 mesi HR (IC al 95%) p-value Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane ipilimumab

55,1%

55,3%

43,0%

0,68 (0,53; 0,87) 0,00085

0,68 (0,53; 0,86) 0,00083

<.. image removed ..><.. image removed ..> 100 90 80 Sopravvivenza globale (%)

70 60 50 40 30 20 10 Numero di soggetti a risChio

0 0 4 8 12 16 20 24 28

Tempo in mesi

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane:

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane: ipilimumab:

279 249 221 202 176 156 44 0

277 251 215 184 174 156 43 0

278 213 170 145 122 110 28 0

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-006 (popolazione intent-to-treat) Braccio di trattamento

Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC al 95%) p-value Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane ipilimumab

32,4%

32,9%

15,2%

0,61 (0,50; 0,75) 0,00000

<.. image removed ..> 100 90 Sopravvivenza libera da progressione (%)

80 70 60 50 40 30 20 10 Numero di soggetti a risChio

0 0 4 8 12 16 20 24 28

Tempo in mesi

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane:

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane: ipilimumab:

279 148 116 98 82 52 16 0

277 136 111 91 84 60 13 0

278 88 48 34 29 16 5 0

KEYNOTE-002: studio controllato in pazienti con melanoma precedentemente trattati con ipilimumab

La sicurezza e l’ef icacia

di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-002, uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato per il trattamento del melanoma avanzato in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab e, in caso di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 2 (n=180) o 10 mg/kg bw (n=181) ogni 3 settimane o a ricevere chemioterapia (n=179; dacarbazina, temozolomide, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o i pazienti in terapia con medicinali immunosoppressori; ulteriori criteri di esclusione erano un’anamnesi di

reazioni avverse immuno-correlate gravi o potenzialmente

pericolose per la vita causate dal trattamento con ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o Grado 3 che abbia richiesto il trattamento con corticosteroidi (dose equivalente a > 10 mg/die di prednisone) per un periodo superiore alle 12 settimane; reazioni avverse in corso di Grado ≥ 2 causate dal precedente trattamento con ipilimumab; pregressa ipersensibilità severa ad altri anticorpi monoclonali; anamnesi di polmonite o malattia polmonare interstiziale; infezione da HIV, epatite B o epatite C e Performance Status ECOG ≥ 2.

I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma della progressione. La valutazione del tumore è stata eseguita a 12 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 48, e a seguire ogni 12 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione della malattia accertata con revisione indipendente dopo la prima valutazione di malattia programmata potevano passare all’altro braccio di trattamento (crossover) e ricevere in doppio cieco 2 mg/kg bw o 10 mg/kg bw di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Dei 540 pazienti, il 61 % era di sesso maschile, il 43 % aveva un’età ≥ 65 anni (età mediana 62 anni [range 15-89]) e il 98 % era di razza bianca. L’82 % aveva uno stadio M1c, il 73 % dei pazienti era stato sottoposto ad almeno due e il 32 % a tre o più precedenti terapie sistemiche per il melanoma avanzato. Il 45 % dei pazienti presentava un Performance Status ECOG pari a 1, il 40 % aveva valori di LDH elevati e il 23 % presentava tumore con una mutazione di BRAF.

Outcome primari di efficacia erano la PFS (Progression Free Survival) valutata in base alla IRO utilizzando i criteri RECIST versione 1.1 e l’OS (Overall Survival). Outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta. La Tabella 4 riassume i principali risultati di efficacia all’analisi

finale in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab e la Figura 3 presenta la curva di Kaplan-Meier per la PFS. Entrambi i bracci di pembrolizumab sono risultati superiori alla chemioterapia in termini di PFS, e non c’è stata alcuna differenza tra le dosi di pembrolizumab. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia nell’analisi finale della OS che non è stata aggiustata per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover. Dei pazienti randomizzati nel braccio con chemioterapia, il 55 % ha effettuato il crossover e ha ricevuto successivamente il trattamento con pembrolizumab.

Tabella 4: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-002

Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg bw ogni 3 settimane n=180	Pembrolizumab 10 mg/kg bw ogni 3 settimane n=181	Chemioterapia n=179
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	150 (83%)	144 (80%)	172 (96%)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,58 (0,46; 0,73)	0,47 (0,37; 0,60)	—
p-value⁵	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	2,9 (2,8; 3,8)	3,0 (2,8; 5,2)	2,8 (2,6; 2,8)
OS
Numero (%) di pazienti con evento	123 (68%)	117 (65%)	128 (72%)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,86 (0,67; 1,10)	0,74 (0,57; 0,96)	—
p-value⁵	0,1173	0,0106	—
Mediana in mesi (IC 95%)	13,4 (11,0; 16,4)	14,7 (11,3; 19,5)	11,0 (8,9; 13,8)
Migliore risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	22% (16; 29)	28% (21; 35)	5% (2; 9)
Risposta completa %	3%	7%	0%
Risposta parziale %	19%	20%	5%
Durata della risposta¹
Mediana in mesi (range)	22,8 (1,4+; 25,3+)	Non raggiunta (1,1+; 28,3+)	6,8 (2,8; 11,3)
% in corso a 12 mesi	73%	79%	0%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato † In base al log-rank test stratificato

‡ Non statisticamente significativo dopo aggiustamento per molteplicità

§ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale all’analisi finale ¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-002 (popolazione intent-to-treat) Braccio di trattamento

Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC al 95%) p-value Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane

Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane Chemioterapia

19,6%

25,0%

1,3%

0,58 (0,46; 0,73) <0,0001

0,47 (0,37; 0,60) <0,0001

<.. image removed ..> 100 90 80 Sopravvivenza libera da progressione (%)

70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Numero di soggetti a risChio
Pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane: 180	⁵⁹	³⁶	²⁹	¹⁹	¹	⁰
Pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane: 181	⁶⁹	⁴⁸	⁴²	³⁰	⁵	⁰
Chemioterapia: ₁₇₉	³¹	⁹	²	¹	⁰	⁰

Tempo in mesi

KEYNOTE-001: studio in aperto in pazienti con melanoma naïve e precedentemente trattati con ipilimumab La sicurezza e l’ef icacia di pembrolizumab in pazienti con melanoma avanzato sono state valutate in uno studio non controllato, in aperto, KEYNOTE-001. L’ef icacia è stata valutata in 276 pazienti appartenenti a due coorti definite, una che comprendeva pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (e, in presenza di mutazione BRAF V600, con un inibitore di BRAF o di MEK) e l’altra che comprendeva pazienti naïve al trattamento con ipilimumab. I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato al trattamento con pembrolizumab 2 mg/kg bw ogni 3 settimane o 10 mg/kg bw ogni 3 settimane. I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia era consentito di proseguire il trattamento fino alla conferma di progressione. I criteri di esclusione erano simili a quelli dello studio KEYNOTE-002.

Degli 89 pazienti precedentemente trattati con ipilimumab che avevano ricevuto 2 mg/kg bw di pembrolizumab, il 53 % era di sesso maschile, il 33 % di età ≥ 65 anni e l’età mediana era di 59 anni (range 18-88). Tutti i pazienti tranne due erano di razza bianca. L’84 % dei pazienti presentava uno stadio M1c e l’8 % aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali. Il 70 % dei pazienti era stato sottoposto ad almeno due e il 35 % a tre o più precedenti terapie sistemiche per il melanoma avanzato. Nel 13 % della popolazione dello studio sono state riportate mutazioni di BRAF. Tutti i pazienti affetti da tumori con mutazione di BRAF erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Dei 51 pazienti naïve al trattamento con ipilimumab che avevano ricevuto 2 mg/kg bw di pembrolizumab, il 63 % era di sesso maschile, il 35 % di età ≥ 65 anni e l’età mediana era di 60 anni (range 35-80). Tutti i pazienti tranne uno erano di razza bianca. Il 63 % dei pazienti aveva uno stadio M1c e il 2 % aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali. Il 45 % non era stato sottoposto in precedenza a terapia per il melanoma avanzato. In 20 (39 %) pazienti sono state riportate mutazioni di BRAF. Dei pazienti affetti da tumori con mutazione di BRAF, 10 (50 %) erano stati precedentemente trattati con un inibitore di BRAF.

Outcome primario di ef icacia era l’ORR (tasso di risposta globale) valutato mediante una revisione indipendente utilizzando i criteri RECIST 1.1. Outcome secondari di efficacia erano il tasso di controllo della malattia (DCR; che include risposta completa, risposta parziale e malattia stabile), la durata della risposta, PFS e OS. La risposta tumorale è stata valutata a intervalli di 12 settimane. La Tabella 5 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti precedentemente trattati o naïve al trattamento con ipilimumab, che avevano ricevuto pembrolizumab a una dose di 2 mg/kg bw sulla base di un tempo minimo di follow-up di 30 mesi per tutti i pazienti.

Tabella 5: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-001

Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg bw ogni 3 settimane in pazienti precedentemente trattati con ipilimumab n=89	Pembrolizumab 2 mg/kg bw ogni 3 settimane in pazienti naïve al trattamento con ipilimumab n=51
Migliore risposta obiettiva² secondo IRO⁵
ORR %, (IC 95%)	26% (17; 36)	35% (22; 50)
Risposta completa	7%	12%
Risposta parziale	19%	24%
Tasso di controllo della malattia %‡	48%	49%
Durata della risposta¹
Mediana in mesi (range)	30,5 (2,8+; 30,6+)	27,4 (1,6+; 31,8+)
% in corso a 24 mesi	75%	71%
PFS
Mediana in mesi (IC 95%)	4,9 (2,8; 8,3)	4,7 (2,8; 13,8)
Tasso di PFS a 12 mesi	34%	38%
OS
Mediana in mesi (IC 95%)	18,9 (11; non disponibile)	28,0 (14; non disponibile)
Tasso di OS a 24 mesi	44%	56%

* Comprende pazienti che al basale non presentavano malattia misurabile in base a valutazioni radiologiche indipendenti † IRO = Valutazione integrata radiologica e oncologica utilizzando i criteri RECIST 1.1 ‡ In base alla migliore risposta di malattia stabile o in miglioramento

§ In base ai pazienti con risposta confermata da revisione indipendente, a partire dalla data della prima registrazione della risposta; n=23 per pazienti precedentemente trattati con ipilimumab; n=18 per pazienti naïve al trattamento con ipilimumab ¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Nei pazienti precedentemente trattati con ipilimumab (n=84) e naïve al trattamento con ipilimumab (n=52) che avevano ricevuto 10 mg/kg bw di pembrolizumab ogni 3 settimane, i risultati erano simili a quelli osservati in pazienti trattati con 2 mg/kg bw di pembrolizumab ogni 3 settimane.

Analisi di sottopopolazione

Stato della mutazione di BRAF nel melanoma

Un’analisi di sottogruppo in pazienti con BRAF wild type (n=414; 77 %) o BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=126; 23 %) è stata ef ettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-002, come riassunto nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati di efficacia secondo lo stato mutazionale di BRAF nello studio KEYNOTE-002

	BRAF wild type		BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF
Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg bw ogni ³ settimane (n=136)	Chemioterapia (n=137)	Pembrolizumab 2 mg/kg bw ogni ³ settimane (n=44)	Chemioterapia (n=42)
PFS Hazard ratio² (IC 95%)	0,50 (0,39; 0,66)	—	0,79 (0,50; 1,25)	—
OS Hazard ratio² (IC 95%)	0,78 (0,58; 1,04)	—	1,07 (0,64; 1,78)	—
ORR %	26%	6%	9%	0%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato Un’analisi di sottogruppo in pazienti con BRAF wild type (n=525; 63 %), con BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=163; 20 %) e con BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF (n=139; 17 %) è stata ef ettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-006, come riassunto nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia secondo lo stato mutazionale di BRAF nello studio KEYNOTE-006

	BRAF wild type		BRAF mutato senza un precedente trattamento con inibitore di BRAF		BRAF mutato con un precedente trattamento con inibitore di BRAF
Endpoint	Pembrolizumab 10 mg/kg bw ogni 2 o ³ settimane (dati aggregati)	Ipilimumab (n=170)	Pembrolizumab 10 mg/kg bw ogni 2 o 3 settimane (dati aggregati)	Ipilimumab (n=55)	Pembrolizumab 10 mg/kg bw ogni 2 o 3 settimane (dati aggregati)	Ipilimumab (n=52)
PFS Hazard ratio² (IC 95%)	0,61 (0,49; 0,76)	—	0,52 (0,35; 0,78)	—	0,76 (0,51; 1,14)	—
OS Hazard ratio² (IC 95%)	0,68 (0,52; 0,88)	—	0,70 (0,40; 1,22)	—	0,66 (0,41; 1,04)	—
ORR %	38%	14%	41%	15%	24%	10%

Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato Stato di PD-L1 nel melanoma

Un’analisi di sottogruppo in pazienti che erano PD-L1 positivi (espressione di PD-L1 in ≥ 1 % delle cellule tumorali e immunitarie associate al tumore rispetto a tutte le cellule tumorali vitali – punteggio MEL) vs. pazienti che erano PD-L1 negativi è stata ef ettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-002. L’espressione di PD-L1 è stata valutata retrospettivamente tramite esame immunoistochimico (IHC) con l’anticorpo anti-PD-L1 22C3. Tra i pazienti valutabili per l’espressione di PD-L1 (79 %), 69 % (n=294) erano PD-L1 positivi e 31 % (n=134) erano PD-L1 negativi. La Tabella 8 riassume i risultati di ef icacia secondo l’espressione di PD-L1.

Tabella 8: Risultati di efficacia secondo l’espressione di PD -L1 nello studio KEYNOTE-002

Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg bw ogni 3 settimane	Chemioterapia	Pembrolizumab 2 mg/kg bw ogni 3 settimane	Chemioterapia
	PD-L¹ positivo		PD-L¹ negativo
PFS Hazard ratio² (IC 95%)	0,55 (0,40; 0,76)	—	0,81 (0,50; 1,31)	—
OS Hazard ratio² (IC 95%)	0,90 (0,63; 1,28)	—	1,18 (0,70; 1,99)	—
ORR %	25%	4%	10%	8%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato Un’analisi di sottogruppo in pazienti che erano PD-L1 positivi (n=671; 80 %) vs. pazienti che erano PD-L1 negativi (n=150; 18 %) è stata ef ettuata nell’ambito dell’analisi finale dello studio KEYNOTE-006. Tra i pazienti valutabili per l’espressione di PD-L1 (98 %), 82 % erano PD-L1 positivi e 18 % erano PD-L1 negativi. La Tabella 9 riassume i risultati di efficacia secondo l’espressione di PD-L1.

Tabella 9: Risultati di ef icacia secondo l’espressione di PD

-L1 nello studio KEYNOTE-006

Endpoint	Pembrolizumab 10 mg/kg bw ogni 2 o ³ settimane (dati aggregati)	Ipilimumab	Pembrolizumab 10 mg/kg bw ogni 2 o ³ settimane (dati aggregati)	Ipilimumab
	PD-L¹ positivo		PD-L¹ negativo
PFS Hazard ratio² (IC 95%)	0,53 (0,44; 0,65)	—	0,87 (0,58; 1,30)	—
OS Hazard ratio² (IC 95%)	0,63 (0,50; 0,80)	—	0,76 (0,48; 1,19)	—
ORR %	40%	14%	24%	13%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a ipilimumab) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato Melanoma oculare

In 20 soggetti con melanoma oculare inclusi nello studio KEYNOTE-001, non sono state riportate risposte obiettive; in 6 pazienti è stata riportata una stabilizzazione della malattia.

KEYNOTE-054: studio controllato con placebo per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma completamente resecato L’e f icacia di pembrolizumab è stata valutata nel KEYNOTE-054, uno studio multicentrico,

randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo condotto nei pazienti con melanoma completamente resecato allo stadio IIIA (metastasi dei linfonodi > 1 mm), IIIB o IIIC. Un totale di 1.019 pazienti adulti è stato randomizzato (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni tre settimane (n = 514) o placebo (n = 505), fino ad un anno, fino alla comparsa di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata secondo la settima edizione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC) per stadio (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 linfonodi positivi vs. IIIC linfonodi positivi ≥ 4) e per regione geografica (Nord America, paesi Europei, Australia e altri paesi designati). I pazienti dovevano essere stati sottoposti a dissezione linfonodale e, se indicato, a radioterapia entro 13 settimane prima dell’inizio del trattamento. Non erano eleggibili i pazienti af etti da malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o con melanoma della mucosa o oculare. Non erano eleggibili i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia per melanoma diversa dall’intervento chirurgico o dall’interferone per melanomi primari spessi senza evidenza di coinvolgimento linfonodale. I pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio ogni 12 settimane dopo la prima dose di pembrolizumab per i primi due anni, poi ogni 6 mesi da 3 a 5 anni e successivamente annualmente.

Le caratteristiche basali dei 1.019 pazienti erano: età mediana di 54 anni (il 25 % di età pari o superiore a 65 anni), il 62 % di sesso maschile e un PS ECOG pari a 0 (94 %) e 1 (6 %). Il 16 % era allo stadio IIIA, il 46 % era allo stadio IIIB, il 18 % era allo stadio IIIC (1-3 linfonodi positivi) e il 20 % era allo stadio IIIC (linfonodi positivi ≥ 4), il 50 % era positivo alla mutazione BRAF V600 e il 44 % era BRAF wild type. L’espressione di PD-L1 è stata testata retrospettivamente mediante esame IHC con l’anticorpo 22C3 anti PD-L1; l’84 % dei pazienti presentava melanoma PD-L1 positivo (espressione di PD-L1 in ≥ 1 % delle cellule tumorali e immunitarie associate al tumore rispetto a tutte le cellule tumorali vitali). È stato usato lo stesso sistema di attribuzione del punteggio di quello utilizzato per il melanoma metastatico (punteggio MEL).

Gli outcome primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) valutata dallo sperimentatore nell’intera popolazione e nella popolazione con tumore PD-L1 positivo, in cui la RFS è stata definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale o metastasi a distanza) o morte, a seconda di quale evento si verificava prima. Gli outcome secondari erano la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) e l’OS nell’intera popolazione e nella popolazione con tumore PD-L1 positivo. L’OS non è stata formalmente valutata al momento di queste analisi. Lo studio ha inizialmente dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS (HR 0,57; IC 98,4 % 0,43, 0,74;

p-value < 0,0001) nei pazienti randomizzati nel braccio pembrolizumab rispetto a quelli nel braccio placebo nella sua analisi ad interim pre-specificata. I risultati di efficacia aggiornati con un tempo di follow-up di 45,5 mesi sono riassunti nella Tabella 10 e nelle Figure 4 e 5.

Tabella 10: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-054

Endpoint	KEYTRUDA 200 mg ogni ³ settimane n = 514			Placebo n = 505
RFS
Numero (%) di pazienti con evento	203	(40 %)		288 (57 %)
Mediana in mesi (IC 95 %)	NR			21,4 (16,3; 27,0)
Hazard ratio* (IC 95 %)		0,59	(0,49; 0,70)
DMFS
Numero (%) di pazienti con evento	173	(34 %)		245 (49 %)
Mediana in mesi (IC 95 %)	NR			40,0 (27,7; NR)
Hazard ratio* (IC 95 %)		0,60	(0,49; 0,73)
p-value (log-rank stratificato)	< 0,0001

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato NR = non raggiunto

Figura 4: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da recidiva per il braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-054 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da reCidiva (%)

Braccio di trattamento Tasso di RFS a 36 mesi HR (IC 95%CI) Pembrolizumab 64% 0,59 (0,49; 0,70) Placebo 44%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: Placebo:

Tempo in mesi

Figura 5: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da metastasi a distanza per il braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-054 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da metastasi a distanza (%)

Braccio di trattamento Tasso di DMFS a 36 mesi HR (IC 95%) p-value Pembrolizumab 68% 0,60 (0,49; 0,73) <0,0001 Placebo 52%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: Placebo:

Tempo in mesi

Il beneficio della RFS e della DMFS è stato costantemente dimostrato in tutti i sottogruppi, compresi l’espressione tumorale di PD-L1, lo stato della mutazione di BRAF e lo stadio della malattia (secondo la settima edizione dell’AJCC). Questi risultati sono stati coerenti quando riclassificati in un’analisi post-hoc secondo l’attuale sistema di stadiazione dell’ottava edizione dell’AJCC.

NSCLC

KEYNOTE-024: studio controllato in pazienti con NSCLC naïve al trattamento

La sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-024, uno studio multicentrico, in aperto, controllato per il trattamento di NSCLC metastatico non precedentemente trattato. I pazienti esprimevano PD-L1 con TPS ≥ 50 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=154) o una chemioterapia contenente platino scelta dallo sperimentatore (n=151; pemetrexed+carboplatino, pemetrexed+cisplatino, gemcitabina+cisplatino, gemcitabina+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. I pazienti con NSCLC non squamoso potevano ricevere pemetrexed come terapia di mantenimento). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. I pazienti in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK; pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti; pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali

immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle

26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane. I pazienti in trattamento con chemioterapia che presentavano progressione di malattia accertata con revisione indipendente potevano passare all’altro braccio di trattamento (crossover) e ricevere pembrolizumab.

Le caratteristiche basali dei 305 pazienti dello studio KEYNOTE-024, erano: età mediana di 65 anni (54 % di età pari o superiore a 65 anni); 61 % di sesso maschile; 82 % di razza bianca e 15 % di razza asiatica; 35 % e 65 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (18 %) e non squamosa (82 %); M1 (99 %); metastasi cerebrali (9 %).

L’outcome

primario di efficacia era la PFS valutata da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BICR) sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di ef icacia erano l’OS e la ORR (valutati dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1). Nella Tabella 11 sono riassunti i principali risultati di efficacia per l’intera popolazione intent-to-treat (ITT). I risultati di PFS e ORR sono stati ottenuti da un’analisi ad interim con follow-up mediano di 11 mesi. I risultati di OS sono stati ottenuti dall’analisi finale con follow-up mediano di 25 mesi.

Tabella 11: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-024

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=154				Chemioterapia n=151
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	⁷³	(47	%)		116 (77 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)			0,50	(0,37;	0,68)
p-value⁵	<0,001
Mediana in mesi (IC 95 %)	10,3 (6,7; ND)				6,0 (4,2; 6,2)
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁷³	(47	%)		⁹⁶ (64 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)			0,63	(0,47;	0,86)

p-value⁵	0,002
Mediana in mesi (IC 95 %)	30,0 (18,3; ND)	14,2 (9,8; 19,0)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95 %)	⁴⁵ % (37; 53)	²⁸ % (21; 36)
Risposta completa %	⁴ %	¹ %
Risposta parziale %	⁴¹ %	²⁷ %
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (1,9+; 14,5+)	6,3 (2,1+; 12,6+)
% con durata ≥ 6 mesi	⁸⁸ %¹	⁵⁹ %

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato † In base al log-rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale § In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 43 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 16 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi ND = non disponibile

Figura 6: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-024 (popolazione intent-to-treat) BraCCio

Tasso di PSF

di trattamento a 6 mesi a 12 mesi HR (IC al 95%) p-value Pembrolizumab 62%

Chemioterapia 50%

48% 15% 0,50 (0,37; 0,68) <0,001

100 90 Sopravvivenza libera da progressione (%)

80 70 60 50 40 30 20 10 0 Numero di soggetti a risChio

0 3 6 9 12 15 18

Tempo in mesi

Pembrolizumab: 154 104 89 44 22 3 1

Chemioterapia: 151 99 70 18 9 1 0

Figura 7: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-024 (popolazione intent-to-treat) BraCCio

di trattamento Pembrolizumab

Chemioterapia Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC al 95%) p-value 70% 55% 52% 35% 0,63 (0,47; 0,86)

0,002

100 90 80 Sopravvivenza globale (%)

70 60 50 40 30 20 10 0 Numero di soggetti a risChio

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Tempo in mesi

Pembrolizumab:	154	136	121	112	106	⁹⁶	⁸⁹	⁸³	⁵²	²²	⁵	⁰
Chemioterapia:	151	123	107	⁸⁸	⁸⁰	⁷⁰	⁶¹	⁵⁵	³¹	¹⁶	⁵	⁰

In un’analisi

di sottogruppo, un ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia è stato osservato nel piccolo numero di pazienti che non aveva mai fumato; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva da questi dati.

KEYNOTE-042: studio controllato in pazienti con NSCLC naïve al trattamento

La sicurezza e l’ef icacia di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-042,

uno studio multicentrico, controllato per il trattamento di NSCLC localmente avanzato o metastatico non precedentemente trattato. Il disegno dello studio è stato simile a quello dello studio KEYNOTE-024, ad eccezione del fatto che i pazienti esprimevano PD-L1 con TPS ≥ 1 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=637) o una chemioterapia contenente platino scelta dallo sperimentatore (n=637; pemetrexed+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. I pazienti con NSCLC non squamoso potevano ricevere pemetrexed come terapia di mantenimento). La valutazione dello stato del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane per le prime 45 settimane e a seguire ogni 12 settimane.

Tra i 1.274 pazienti dello studio KEYNOTE-042, 599 (47 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un TPS  50 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Le caratteristiche basali dei 599 pazienti comprendevano: età mediana di 63 anni (45 % di età pari o superiore a 65 anni); 69 % di sesso maschile; 63 % di razza bianca e 32 % di razza asiatica; 17 % di razza ispanica o latina; un Performance Status ECOG pari a 0 e 1 rispettivamente nel 31 % e 69 %. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (37 %) e non squamosa (63 %); stadio IIIA (0,8 %); stadio IIIB (9%); stadio IV (90 %); e metastasi cerebrali trattate (6 %).

L’outcome primario di ef icacia era l’OS. Gli outcome secondari di efficacia erano la PFS e l’ORR (valutati dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1). Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 TPS ≥ 1 % randomizzati a ricevere pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia (HR 0,82; IC 95 % 0,71, 0,93 all’analisi finale) e nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 TPS ≥ 50 % randomizzati a ricevere pembrolizumab in monoterapia rispetto alla chemioterapia. Nella Tabella 12 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione TPS ≥ 50 % all’analisi finale eseguita con follow-up mediano di 15,4 mesi. La Figura 8 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS nella popolazione TPS ≥ 50 % sulla base dell’analisi finale.

Tabella 12: Risultati di efficacia (PD-L1 TPS ≥ 50 %) nello studio KEYNOTE-042

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=299	Chemioterapia n=300
OS
Numero (%) di pazienti con evento	180 (60%)	220 (73%)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,70 (0,58; 0,86)
p-value⁵	0,0003
Mediana in mesi (IC 95 %)	20,0 (15,9; 24,2)	12,2 (10,4; 14,6)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	238 (80%)	250 (83%)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,84 (0,70; 1,01)
Mediana in mesi (IC 95 %)	6,5 (5,9; 8,5)	6,4 (6,2; 7,2)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95 %)	39% (34; 45)	32% (27; 38)
Risposta completa %	1%	0,3%
Risposta parziale %	38%	32%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	22,0 (2,1+; 36,5+)	10,8 (1,8+; 30,4+)
% con durata ≥ 18 mesi	57%	34%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato † In base al log-rank test stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale Figura 8: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-042 (paziente con espressione di PD-L1 TPS ≥ 50 %, popolazione intent-to-treat)

<.. image removed ..> I risultati di un’analisi esplorativa di sottogruppo post-hoc hanno indicato una tendenza al ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, sia nei primi 4 mesi che per tutta la durata del trattamento, in pazienti che non avevano mai fumato. Tuttavia, a causa della natura esplorativa di questa analisi di sottogruppo, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva.

KEYNOTE-189: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con NSCLC non squamoso naïve al trattamento L’ef icacia di pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino è stata studiata nel KEYNOTE-189, uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco. I principali criteri di eleggibilità sono stati NSCLC metastatico non squamoso, nessun precedente trattamento sistemico per NSCLC metastatico e assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti; i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento: Pembrolizumab 200 mg in associazione a pemetrexed 500 mg/m² e, a scelta dello sperimentatore, cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 mg/mL/min, per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da pembrolizumab 200 mg in associazione a pemetrexed 500 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 410) Placebo con pemetrexed 500 mg/m² e, a scelta dello sperimentatore, cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 mg/mL/min per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguito da placebo con pemetrexed 500 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 206) Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 su valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile, o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST dal BICR oppure oltre l’interruzione di pemetrexed se il paziente era clinicamente stabile e considerato

dallo sperimentatore

in grado di trame beneficio clinico. Per i pazienti che hanno completato i 24 mesi di terapia o hanno avuto una risposta completa, il trattamento con pembrolizumab poteva essere ripreso per progressione della malattia e somministrato fino a un ulteriore anno. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla 6° Settimana e 12° Settimana, e a seguire ogni 9 settimane. Ai pazienti trattati con placebo in aggiunta alla chemioterapia e che hanno manifestato progressione della malattia è stato somministrato il trattamento con pembrolizumab in monoterapia.

Le caratteristiche basali dei 616 pazienti dello studio KEYNOTE-189 erano: età mediana di 64 anni (49 % di età pari o superiore a 65 anni); 59 % di sesso maschile; 94 % di razza bianca e 3 % di razza asiatica; 43 % e 56 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente; 31 % PD-L1 negativi (TPS < 1%); e 18 % con metastasi cerebrali trattate o non trattate al basale.

Gli outcome primari di ef icacia erano l’OS e la PFS (valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli outcome secondari di ef icacia erano l’ORR e la durata della risposta, valutati dal

BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Nella Tabella 13 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le Figure 9 e 10 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS sulla base dell’analisi finale con un follow-up mediano di 18,8 mesi.

Tabella 13: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-189

Endpoint	Pembrolizumab + Pemetrexed + Chemioterapia contenente platino n=410		Placebo + Pemetrexed + Chemioterapia contenente platino n=206
OS*
Numero (%) di pazienti con evento	258 (63%)		163 (79%)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,56	(0,46;	0,69)
p-value	< 0,00001
Mediana in mesi (IC 95%)	22,0 (19,5; 24,5)		10,6 (8,7; 13,6)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	337 (82%)		197 (96%)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,49	(0,41;	0,59)
p-value	< 0,00001
Mediana in mesi (IC 95%)	9,0 (8,1; 10,4)		4,9 (4,7; 5,5)
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ % (IC 95%)	48% (43; 53)		20% (15; 26)
Risposta completa %	1,2%		0,5%
Risposta parziale %	47%		19%
p-value	< 0,0001
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	12,5 (1,1+; 34,9+)		7,1 (2,4+; 27,8+)
% con durata ≥ 12 mesi⁴	53%		27%

* Un totale di 113 pazienti (57%) che ha interrotto il trattamento dello studio nel braccio di trattamento con chemioterapia più placebo ha effettuato il crossover e ha ricevuto il trattamento con pembrolizumab in monoterapia o ha ricevuto un inibitore del checkpoint come terapia successiva † In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale ¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per stato di PD-L1, chemioterapia

contenente platino e stato di fumatore

# In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 9: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-189 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab	70%	46%	0,56 (0,46; 0,69) < 0,00001
Controllo	48%	27%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: Controllo:

Tempo in mesi

Figura 10: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-189 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab	39%	22%	0,49 (0,41; 0,59) < 0,00001
Controllo	18%	3%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: Controllo:

Tempo in mesi

Nello studio KEYNOTE-189 è stata ef ettuata un’analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 TPS< 1% [pembrolizumab in associazione: n = 127 (31%) vs. chemioterapia: n = 63 (31%)], TPS 1-49% [pembrolizumab in associazione: n = 128 (31%) vs. chemioterapia: n = 58 (28%)] o ≥ 50% [pembrolizumab in associazione: n = 132 (32%) vs. chemioterapia: n = 70 (34%)] (vedere Tabella 14).

Tabella 14: Risultati di efficacia secondo lespressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-189*

Endpoint	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia
	TPS < 1%		TPS da 1 a 49%		TPS ≥ 50%
OS Hazard ratio⁵ (IC 95%)	0,51 (0,36; 0,71)		0,66 (0,46; 0,96)		0,59 (0,40; 0,86)
PFS Hazard ratio⁵ (IC 95%)	0,67 (0,49; 0,93)		0,53 (0,38; 0,74)		0,35 (0,25; 0,49)
ORR %	33%	14%	50%	21%	62%	26%

* Sulla base dell’analisi finale

† Hazard ratio (terapia di pembrolizumab in associazione rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato All’analisi finale, un totale di 57 pazienti con NSCLC di età ≥ 75 anni è stato arruolato nello studio KEYNOTE-189 (35 pazienti nel braccio pembrolizumab in associazione e 22 nel controllo). In questo sottogruppo dello studio è stato riportato un HR = 1,54 [IC 95%: 0,76; 3,14] nell’OS e un HR = 1,12 [IC 95%: 0,56; 2,22] nella PFS per pembrolizumab in associazione vs. la chemioterapia. I dati di efficacia e sicurezza di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia contenente platino sono limitati in questa popolazione di pazienti.

KEYNOTE-407: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con NSCLC squamoso naïve al trattamento L’ef icacia di pembrolizumab

in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel è stata

studiata nel KEYNOTE-407, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I principali criteri di eleggibilità per questo studio sono stati NSCLC metastatico squamoso, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1 e nessun precedente trattamento sistemico per la malattia metastatica. Non erano eleggibili i pazienti affetti da malattia autoimmune per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti; i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto

radioterapia sul torace

con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione tumorale di PD-L1 (TPS < 1% [negativo] vs. TPS ≥ 1%), alla scelta dello sperimentatore di paclitaxel o nab-paclitaxel e alla regione geografica (Asia orientale vs. non-Asia orientale). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento tramite infusione endovenosa: Pembrolizumab 200 mg e carboplatino AUC 6 mg/mL/min al Giorno 1 di ogni ciclo da

21 giorni per 4 cicli e paclitaxel 200 mg/m² al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli o nab-paclitaxel 100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli, seguito da pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane. Pembrolizumab è stato somministrato prima della chemioterapia al Giorno 1.

Placebo e carboplatino AUC 6 mg/mL/min al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli e paclitaxel 200 mg/m² al Giorno 1 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli o nab-paclitaxel 100 mg/m² ai Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo da 21 giorni per 4 cicli, seguito da placebo ogni 3 settimane.

Il trattamento con pembrolizumab o placebo è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 come stabilito dal BICR, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico.

Ai pazienti nel braccio placebo è stato somministrato pembrolizumab come agente singolo al momento della progressione della malattia.

La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 6 settimane fino alla settimana 18, ogni 9 settimane fino alla settimana 45 e a seguire ogni 12 settimane.

Un totale di 559 pazienti è stato randomizzato. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età mediana di 65 anni (range: da 29 a 88); 55 % di età pari o superiore a 65 anni; 81 % di sesso maschile; 77 % di razza bianca; Performance Status ECOG pari a 0 (29 %) e 1 (71 %); e 8 % con metastasi cerebrali trattate al basale. Il 35 % aveva l’espressione tumorale di PD-L1 TPS < 1% [negativo]; 19 % era dell’Asia orientale; e il 60 % riceveva paclitaxel.

Gli outcome primari di ef icacia erano l’OS e la PFS (valutata

dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli outcome secondari di ef icacia erano l’ORR e la durata della risposta, valutati dal

BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Nella Tabella 15 sono riassunti i principali risultati di efficacia e le Figure 11 e 12 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS sulla base dell’analisi finale con un follow-up mediano di 14,3 mesi.

Tabella 15: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-407

Endpoint	Pembrolizumab Carboplatino Paclitaxel/Nab-paclitaxel n=278		Placebo Carboplatino Paclitaxel/Nab-paclitaxel n=281
OS*
Numero di eventi (%)	168 (60%)		197 (70%)
Mediana in mesi (IC 95%)	17,1 (14,4; 19,9)		11,6 (10,1; 13,7)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,71	(0,58;	0,88)
p-value	0,0006
PFS
Numero di eventi (%)	217 (78%)		252 (90%)
Mediana in mesi (IC 95%)	8,0 (6,3; 8,4)		5,1 (4,3; 6,0)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,57	(0,47;	0,69)
p-value	< 0,0001
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	63% (57; 68)		38% (33; 44)
Risposta completa %	2,2%		3,2%
Risposta parziale %	60%		35%
p-value¹	< 0,0001
Durata della risposta
Durata mediana della risposta in mesi (range)	8,8 (1,3+; 28,4+)		4,9 (1,3+; 28,3+)
% con durata ≥ 12 mesi	38%		25%

* Un totale di 138 pazienti (51%) che ha interrotto il trattamento dello studio nel braccio di trattamento con chemioterapia più placebo ha effettuato il crossover e ha ricevuto il trattamento con pembrolizumab in monoterapia o ha ricevuto un inibitore del checkpoint come terapia successiva † In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ In base al metodo di Miettinen e Nurminen ¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 11: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale nello studio KEYNOTE-407

<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab	65%	48%	0,71 (0,58; 0,88) 0,0006
Controllo	50%	37%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab: Controllo:

Tempo in mesi

Figura 12: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione nello studio KEYNOTE-407 <.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab	36%	26%	0,57 (0,47; 0,69) < 0,0001
Controllo	18%	11%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab:

Tempo in mesi

Control:

Nello studio KEYNOTE-407 è stata effettuata un’analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 TPS< 1 % [braccio pembrolizumab più chemioterapia: n = 95 (34%) vs. braccio placebo più chemioterapia: n = 99 (35 %)], TPS da 1 % a 49 % [braccio pembrolizumab più chemioterapia: n = 103 (37%) vs. braccio placebo più chemioterapia: n = 104 (37 %)] o TPS ≥ 50% [braccio pembrolizumab più chemioterapia: n = 73 (26 %) vs. braccio placebo più chemioterapia: n = 73 (26 %)] (vedere Tabella 16).

Tabella 16: Risultati di efficacia secondo lespressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-407*

Endpoint	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia	Terapia di associazione con pembrolizumab	Chemioterapia
	TPS < 1%		TPS da 1 a 49%		TPS ≥ 50%
OS Hazard ratio⁵ (IC 95%)	0,79 (0,56; 1,11)		0,59 (0,42; 0,84)		0,79 (0,52; 1,21)
PFS Hazard ratio⁵ (IC 95%)	0,67 (0,49; 0,91)		0,52 (0,38; 0,71)		0,43 (0,29; 0,63)
ORR %	67%	41%	55%	42%	64%	30%

* Sulla base dell’analisi finale

† Hazard ratio (terapia di pembrolizumab in associazione rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato All’analisi finale, un totale di 65 pazienti con NSCLC di età ≥ 75 anni è stato arruolato nello studio KEYNOTE-407 (34 nel braccio pembrolizumab in associazione e 31 nel controllo). In questo sottogruppo dello studio è stato riportato un HR = 0,81 [IC 95%: 0,43; 1,55] nell’OS, un HR = 0,61 [IC 95%: 0,34; 1,09] nella PFS e un ORR di 62 % e 45 % per pembrolizumab in associazione vs.

chemioterapia. I dati di efficacia e sicurezza di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia contenente platino sono limitati in questa popolazione di pazienti.

KEYNOTE-010: studio controllato in pazienti con NSCLC precedentemente trattati con chemioterapia

La sicurezza e l’ef icacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-010, uno studio multicentrico, in aperto, controllato, per il trattamento del NSCLC avanzato in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino. I pazienti esprimevano PD-L1 con TPS  1 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. I pazienti con mutazione di attivazione di EGFR o translocazione di ALK avevano avuto anche una progressione della malattia con terapia approvata per queste mutazioni prima di ricevere pembrolizumab. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere pembrolizumab a una dose di 2 mg/kg bw (n=344) o 10 mg/kg bw (n=346) ogni 3 settimane o docetaxel a una dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane (n=343) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune; una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori; o che avevano ricevuto radioterapia sul torace con più di 30 Gy nelle 26 settimane precedenti. La valutazione del tumore veniva effettuata ogni 9 settimane.

Le caratteristiche basali per questa popolazione comprendevano: età mediana di 63 anni (42 % di età pari o superiore a 65 anni); 61 % di sesso maschile; 72 % di razza bianca e 21 % di razza asiatica e 34 % e 66 % con un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Le caratteristiche della malattia erano istologia squamosa (21 %) e non squamosa (70 %); stadio IIIA (2 %); stadio IIIB (7 %); stadio IV (91 %); metastasi cerebrali stabili (15 %) e l’incidenza di mutazioni era EGFR (8 %) o ALK (1 %). La terapia precedente comprendeva un regime con una doppietta a base di platino (100 %); i pazienti avevano ricevuto una (69 %) oppure due o più (29 %) linee di trattamento.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di ef icacia erano l’ORR e la durata della risposta. Nella Tabella 17 sono riassunti i principali risultati di ef icacia per l’intera popolazione (TPS ≥ 1 %) e per i pazienti con TPS ≥ 50 % e la Figura 13 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS (TPS ≥ 1 %), sulla base di un’analisi finale con follow-up mediano di 42,6 mesi.

Tabella 17: Risposta a pembrolizumab 2 o 10 mg/kg bw ogni 3 settimane in pazienti precedentemente trattati affetti da NSCLC nello studio KEYNOTE-010

Endpoint	Pembrolizumab 2 mg/kg bw ogni 3 settimane	Pembrolizumab 10 mg/kg bw ogni 3 settimane	Docetaxel 75 mg/m² ogni ³ settimane
TPS ≥ 1%
Numero di pazienti	344	346	343
OS
Numero (%) di pazienti con evento	284 (83%)	264 (76%)	295 (86%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,77 (0,66; 0,91)	0,61 (0,52; 0,73)	—
p-value⁵	0,00128	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	10,4 (9,5; 11,9)	13,2 (11,2; 16,7)	8,4 (7,6; 9,5)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	305 (89%)	292 (84%)	314 (92%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,88 (0,75; 1,04)	0,75 (0,63; 0,89)	—
p-value⁵	0,065	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	3,9 (3,1; 4,1)	4,0 (2,7; 4,5)	4,1 (3,8; 4,5)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	20% (16; 25)	21% (17; 26)	9% (6; 13)
Risposta completa %	2%	3%	0%
Risposta parziale %	18%	18%	9%
Durata della risposta^‡,§
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,8; 46,2+)	37,8 (2,0+; 49,3+)	7,1 (1,4+; 16,8)
% in corso	42%	43%	6%

TPS ≥ 50%
Numero di pazienti	139	151	152
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁹⁷ (70%)	102 (68%)	127 (84%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,56 (0,43; 0,74)	0,50 (0,38; 0,65)	—
p-value⁵	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	15,8 (10,8; 22,5)	18,7 (12,1; 25,3)	8,2 (6,4; 9,8)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	107 (77%)	115 (76%)	138 (91%)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,59 (0,45; 0,77)	0,53 (0,41; 0,70)	—
p-value⁵	< 0,001	< 0,001	—
Mediana in mesi (IC 95%)	5,3 (4,1; 7,9)	5,2 (4,1; 8,1)	4,2 (3,8; 4,7)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	32% (24; 40)	32% (25; 41)	9% (5; 14)
Risposta completa %	4%	4%	0%
Risposta parziale %	27%	28%	9%
Durata della risposta^‡,§
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,8; 44,0+)	37,5 (2,0+; 49,3+)	8,1 (2,6; 16,8)
% in corso	55%	47%	8%

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto a docetaxel) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato † In base al log-rank test stratificato

‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 <.. image removed ..> § In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale La risposta in corso comprende tutti i pazienti che hanno risposto al trattamento che al momento dell’analisi erano vivi, liberi da progressione, che non avevano iniziato nuove terapie antitumorali e che non erano stati ritenuti persi al follow-up Figura 13: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-010 (pazienti con espressione di PD-L1 TPS ≥ 1%, popolazione intent-to- treat) BraCCio

di trattamento

Tasso di OS a 24 mesi Tasso di OS a 36 mesi HR (IC 95%) p-value Pembrolizumab 2 mg/kg 28%

Pembrolizumab 10 mg/kg 36%

DoCetaXel 14%

20% 26% 11% 0,77 (0,66; 0,91) 0,00128

0,61 (0,52; 0,73) 0,00001

<.. image removed ..> 100 90 80 70 Sopravvivenza globale (%)

60 50 40 30 20 10 0 Numero di soggetti a risChio

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Tempo in mesi

Pembrolizumab 2 mg/kg:	344	261	177	136	111	⁹¹	⁷²	⁶⁷	³⁶	¹⁷	²	⁰	⁰
Pembrolizumab 10 mg/kg:	346	262	197	159	137	120	⁹⁹	⁸⁴	⁵⁰	²⁸	³	⁰	⁰
DoCetaxel:	343	226	135	⁹⁰	⁵⁷	⁴⁴	⁴⁰	³⁵	²⁰	¹³	²	⁰	⁰

I risultati di efficacia erano simili nei bracci di trattamento con 2 mg/kg bw e 10 mg/kg bw di pembrolizumab. I risultati di efficacia relativi alla OS erano consistenti indipendentemente dalla datazione del campione tumorale (nuovo vs. archivio) sulla base di un confronto intergruppo.

Nelle analisi di sottogruppo, un ridotto beneficio di sopravvivenza di pembrolizumab rispetto a docetaxel è stato osservato nei pazienti che non avevano mai fumato o nei pazienti con tumori che presentavano mutazioni attivanti di EGFR che avevavo ricevuto almeno una chemioterapia a base di platino e un inibitore della tirosin-chinasi; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva da questi dati.

L’ef icacia e la sicurezza

di pembrolizumab in pazienti con tumori che non esprimino PD-L1 non sono state stabilite.

Linfoma di Hodgkin classico

KEYNOTE-204: studio controllato in pazienti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o refrattario L’efficacia

di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-204, uno studio randomizzato, in aperto,

controllato condotto in 304 pazienti affetti da cHL recidivato o refrattario. I pazienti con polmonite non infettiva in fase attiva, sottoposti a HSCT allogenico negli ultimi 5 anni (o > 5 anni, ma con sintomi da GVHD), con malattia autoimmune attiva, con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o con un’infezione attiva che richiedeva una terapia sistemica, non erano eleggibili per lo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base alla precedente ASCT (si vs. no) e allo stato della malattia dopo terapia di prima linea (refrattario primario vs. recidiva inferiore a 12 mesi dopo il completamento vs. recidiva a 12 mesi o più dopo il completamento). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento: Pembrolizumab 200 mg tramite infusione endovenosa ogni 3 settimane

Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg bw tramite infusione endovenosa ogni 3 settimane.

I pazienti sono stati sottoposti a trattamento con pembrolizumab 200 mg tramite infusione endovenosa ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o di progressione documentata della malattia o per un massimo di 35 cicli. Sono attualmente disponibili dati limitati sulla durata della risposta dopo l’interruzione di pembrolizumab al ciclo 35. La risposta è stata valutata ogni 12 settimane, con la prima valutazione post-basale programmata alla Settimana 12.

Tra i 304 pazienti dello studio KEYNOTE-204, vi è una sottopopolazione costituita da 112 pazienti che hanno fallito un trapianto prima dell’arruolamento e 137 pazienti che hanno fallito 2 o più precedenti terapie e che non erano eleggibili ad ASCT al momento dell’arruolamento. Le caratteristiche basali di questi 249 pazienti erano: età mediana di 34 anni (11 % di età pari o superiore a 65 anni); 56 % di sesso maschile; 80 % di razza bianca e 7 % di razza asiatica; 58 % e 41 % avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il 30 % circa era refrattario alla chemioterapia di prima linea e il 45 % circa era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT. Il sottotipo istologico di cHL più rappresentato era la sclerosi nodulare (81 % circa) e la malattia bulky, i sintomi B e il coinvolgimento del midollo osseo erano presenti rispettivamente in circa il 21 %, 28 % e 4 % dei pazienti.

L’outcome primario di ef icacia era la PFS e l’outcome secondario di efficacia era l’ORR, entrambi valutati dal BICR in accordo ai criteri rivisti nel 2007 dall’ International Working Group (IWG).

L’ulteriore outcome primario di efficacia, l’OS, non è stato formalmente valutato al momento dell’analisi. Nella popolazione ITT, il tempo mediano di follow-up per 151 pazienti trattati con pembrolizumab era di 24,9 mesi (range: da 1,8 a 42,0 mesi). L’analisi iniziale ha determinato un HR per la PFS di 0,65 (IC 95 %: 0,48; 0,88) con un p-value unilaterale di 0,0027. L’ORR era di 66 % per pembrolizumab rispetto a 54 % per il trattamento standard con un p-value di 0,0225. I risultati di efficacia nella sottopopolazione sono riassunti nella Tabella 18. I risultati di efficacia in questa sottopopolazione erano coerenti con quelli della popolazione ITT. La Figura 14 mostra la curva di Kaplan-Meier per la PFS per questa sottopopolazione.

Tabella 18: Risultati di efficacia nei pazienti affetti da cHL che hanno fallito un trapianto prima dell’arruo lamento o che hanno fallito 2 o piť precedenti terapie e che non erano eleggibili ad ASCT nello studio KEYNOTE-204

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=124	Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg bw ogni 3 settimane n=125
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	⁶⁸ (55%)	⁷⁵ (60%)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,66 (0,47; 0,92)
Mediana in mesi (IC 95%)	12,6 (8,7; 19,4)	8,2 (5,6; 8,8)
Tasso di risposta obiettiva
ORR% (IC 95%)	65% (56,3; 73,6)	54% (45,3; 63,3)
Risposta completa	27%	22%
Risposta parziale	39%	33%
Malattia stabile	12%	23%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	20,5 (0,0+; 33,2+)	11,2 (0,0+; 33,9+)
Numero (%) di pazienti con durata ≥ 6 mesi	⁵³ (80,8%)	²⁸ (61,2%)
Numero (%) di pazienti con durata ≥ 12 mesi	³⁷ (61,7%)	¹⁷ (49,0%)

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base ai pazienti con una migliore risposta globale quale risposta completa o parziale

¶ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 14: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nei pazienti affetti da cHL che hanno fallito un trapianto prima dell’arruo lamento o che hanno fallito 2 o piť precedenti terapie e che non erano eleggibili ad ASCT nello studio KEYNOTE-204 <.. image removed ..> Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 24 mesi HR (IC 95%)

Pembrolizumab	53%	35%	0,66 (0,47; 0,92)
Brentuximab Vedotin	35%	24%

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Numero di soggetti a rischio: Pembrolizumab:

Brentuximab Vedotin:

Tempo in mesi

KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013: studi in aperto in pazienti affetti da cHL recidivato o refrattario L’efficacia

di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-087 e nel KEYNOTE-013, due studi multicentrici, in aperto in cui sono stati trattati 241 pazienti affetti da cHL. Questi studi hanno arruolato pazienti che avevano fallito il trattamento con ASCT e BV, pazienti non eleggibili ad ASCT per il mancato ottenimento di una remissione completa o parziale con la chemioterapia di salvataggio e che avevano fallito il trattamento con BV, oppure pazienti che avevano fallito il trattamento con ASCT e non avevano mai ricevuto BV. Cinque soggetti arruolati nello studio non erano eleggibili ad ASCT per motivi diversi dal fallimento della chemioterapia di salvataggio. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti indipendentemente dall’espressione di

PD-L1. Pazienti con polmonite non infettiva in fase attiva, sottoposti a trapianto allogenico negli ultimi 5 anni (o > 5 anni ma affetti da GVHD), con una malattia autoimmune attiva o una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili per entrambi gli studi. I pazienti sono stati sottoposti a trattamento con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane (n=210; KEYNOTE-087) o 10 mg/kg bw ogni 2 settimane (n=31; KEYNOTE-013) fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o di progressione documentata della malattia.

Tra i pazienti dello studio KEYNOTE-087, le caratteristiche basali erano: età mediana 35 anni (9 % ≥ 65 anni); 54 % di sesso maschile; 88 % di razza bianca; 49 % e 51 % avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 4 (range da 1 a 12). L’81 % era refrattario ad almeno una

precedente linea di terapia, incluso il 34 % che era refrattario alla prima linea di terapia. Il 61 % dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT, il 38 % non era eleggibile al trapianto; il 17 % non era stato precedentemente trattato con brentuximab vedotin ed il 37 % era stato precedentemente sottoposto a radioterapia. I sottotipi di malattia erano 81 % sclerosi nodulare, 11 % cellularità mista, 4 % ricco in linfociti e 2 % deplezione linfocitaria.

Tra i pazienti dello studio KEYNOTE-013, le caratteristiche basali erano: età mediana 32 anni (7 % ≥ 65 anni); 58 % di sesso maschile; 94 % di razza bianca; 45 % e 55 % avevano un Performance Status ECOG pari a 0 e 1, rispettivamente. Il numero mediano delle precedenti linee di terapia somministrate per il trattamento di cHL era 5 (range da 2 a 15). L’84 % era refrattario ad almeno una precedente linea di terapia, incluso il 35 % che era refrattario alla prima linea di terapia. Il 74 % dei pazienti era stato sottoposto in precedenza ad una procedura di ASCT, il 26 % non era eleggibile al trapianto ed il 45 % era stato precedentemente trattato con radioterapia. I sottotipi di malattia erano 97 % sclerosi nodulare e 3 % cellularità mista.

Gli outcome primari di efficacia (ORR e CRR) sono stati valutati dal BICR in accordo ai criteri dell’IWG del 2007. Gli outcome secondari di efficacia erano la durata della risposta, la PFS e l’OS. La risposta è stata valutata nei KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013 ogni 12 e 8 settimane, rispettivamente, con la prima valutazione post-basale programmata alla Settimana 12. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 19.

Tabella 19: Risultati di efficacia negli studi KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013

	KEYNOTE-087^a	KEYNOTE-013^b
Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane n=210	Pembrolizumab 10 mg/kg bw ogni 2 settimane n=31
Tasso di risposta obiettiva^c
ORR % (IC 95 %)	71% (64,3; 77,0)	58% (39,1; 75,5)
Remissione completa	28%	19%
Remissione parziale	43%	39%
Durata della risposta^c
Mediana in mesi (range)	16,6 (0,0+; 39,1+)^d	Non raggiunta (0,0+; 45,6+)^e
% con durata ≥ 6 mesi	74%^f	80%^g
% con durata ≥ 12 mesi	59%^h	70%ⁱ
Tempo alla risposta
Mediana in mesi (range)	2,8 (2,1; 16,5)^d	2,8 (2,4; 8,6)^e
PFS^c
Numero (%) di pazienti con evento	133 (63%)	¹⁹ (61%)
Mediana in mesi (IC 95 %)	13,6 (11,1; 16,7)	11,4 (4,9; 27,8)
Tasso di PFS a 9 mesi	61%	—
Tasso di PFS a 12 mesi	52%	48%
Tasso di PFS a 24 mesi	32%	30%
OS
Numero (%) di pazienti con evento	³³ (16%)	⁶ (19%)
Tasso di OS a 12 mesi	96%	87%
Tasso di OS a 24 mesi	91%	87%
Tasso di OS a 36 mesi	86%	81%

a Tempo mediano di follow-up di 39,5 mesi

b Tempo mediano di follow-up di 52,8 mesi

^cValutata dal BICR in accordo ai criteri dell’IWG del 2007 tramite scansione PET CT d Basata sui pazienti in risposta (n=149) secondo revisione indipendente

e Basata sui pazienti in risposta (n=18) secondo revisione indipendente

f In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 84 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi g In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 9 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi h In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 60 pazienti con risposte della durata di 12 o più mesi i In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 7 pazienti con risposte della durata di 12 o più mesi Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Complessivamente, negli studi KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 e KEYNOTE-204 sono stati trattati con pembrolizumab 46 pazienti di età ≥ 65 anni affetti da cHL. I dati provenienti da questi pazienti sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni sulla sicurezza o sull’ef icacia in tale popolazione.

Carcinoma uroteliale

KEYNOTE-045: studio controllato in pazienti con carcinoma uroteliale che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino La sicurezza e l’ef icacia

di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-045, uno studio

multicentrico, in aperto, randomizzato (1:1), controllato, per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in pazienti con progressione della malattia durante o dopo la chemioterapia contenente platino. I pazienti devono avere ricevuto un trattamento di prima linea contenente platino per la malattia localmente avanzata/metastatica o come trattamento neoadiuvante/adiuvante, con recidiva/progressione ≤ 12 mesi a seguito del completamento della terapia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n=270) oppure uno qualsiasi dei seguenti trattamenti chemioterapici scelta dallo sperimentatore somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane (n=272): paclitaxel 175 mg/m² (n=84), docetaxel 75 mg/m² (n=84), o vinflunina 320 mg/m² (n=87). I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. I pazienti, in assenza di progressione della malattia, potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune, una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori e pazienti trattati con più di 2 precedenti linee di chemioterapia sistemica per carcinoma uroteliale metastatico. I pazienti con Performance Status ECOG pari a 2 dovevano avere un’emoglobina

≥10

g/dL, non potevano avere metastasi epatiche e dovevano avere ricevuto l’ultima

dose del loro precedente trattamento chemioterapico ≥ 3 mesi prima dell’arruolamento. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita 9 settimane dopo la prima dose, poi ogni 6 settimane nel corso del primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali dei 542 pazienti randomizzati dello studio KEYNOTE-045, erano: età mediana di 66 anni (range: da 26 a 88), 58 % di età pari o superiore a 65 anni; 74 % di sesso maschile; 72 % di razza bianca e 23 % di razza asiatica; 56 % con un Performance Status ECOG pari a 1 e 1 % con un Performance Status ECOG pari a 2; 96 % con malattia M1 e 4 % con malattia M0. L’87 % dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 34 % con metastasi epatiche. L’86 % dei pazienti aveva un tumore primario nel tratto inferiore e il 14 % aveva un tumore primario nel tratto superiore. Il 15 % dei pazienti aveva progressione della malattia a seguito della precedente chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino. Il 21 % dei pazienti aveva ricevuto 2 precedenti trattamenti sistemici per malattia metastatica. Il 76 % dei pazienti aveva ricevuto un precedente trattamento contenente cisplatino, il 23 % aveva ricevuto un precedente trattamento contenente carboplatino e l’1 % era stato trattato con altri trattamenti a base di platino.

Gli outcome primari di ef icacia erano l’OS e la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR (valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1) e la durata della risposta. Nella Tabella 20 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione ITT all’analisi finale. La Figura 15 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS in base ai risultati dell’analisi finale. Lo studio ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di OS e ORR nei pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab rispetto alla chemioterapia. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa tra pembrolizumab e la chemioterapia in termini di PFS.

Tabella 20: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con carcinoma uroteliale precedentemente trattati con chemioterapia nello studio KEYNOTE-045

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni ³ settimane n=270		Chemioterapia n=272
OS
Numero (%) di pazienti con evento	200 (74%)		219 (81%)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,70	(0,57;	0,85)
p-value⁵	< 0,001
Mediana in mesi (IC 95 %)	10,1 (8,0; 12,3)		7,3 (6,1; 8,1)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	233 (86%)		237 (87%)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,96	(0,79;	1,16)
p-value⁵	0,313
Mediana in mesi (IC 95 %)	2,1 (2,0; 2,2)		3,3 (2,4; 3,6)
Tasso di risposta obiettiva
ORR % (IC 95%)	21% (16; 27)		11% (8; 15)
p-value¹	< 0,001
Risposta completa	9%		3%
Risposta parziale	12%		8%
Malattia stabile	17%		34%
Durata della risposta^‡,¶
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta		4,4
	(1,6+; 30,0+)		(1,4+; 29,9+)
Numero (%⁴) di pazienti con durata ≥ 6 mesi	⁴⁶ (84%)		⁸ (47%)
Numero (%⁴) di pazienti con durata ≥ 12 mesi	³⁵ (68%)		⁵ (35%)

* Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato † In base al log-rank test stratificato

‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 § In base al metodo di Miettinen e Nurminen ¶ In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale # In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 15: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-045 (popolazione intent-to-treat) BraCCio di

trattamento Tasso di OS a 6 mesi Tasso di OS a 12 mesi HR (IC al 95%) p-value

KEYTRUDA 64%

Controllo 57%

44% 30% 0,70 (0,57; 0,85) 0,00015

<.. image removed ..> 100 90 80 Sopravvivienza globale (%)

70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Tempo in mesi

Numero di soggetti a risChio

KEYTRUDA:	270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80	⁷⁶	⁶⁷	⁵²	³³	¹⁴	⁷	⁰	⁰	⁰	⁰
Controllo:	272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42	³⁵	³⁴	²⁴	¹⁸	¹⁰	⁴	⁰	⁰	⁰	⁰

Nello studio KEYNOTE-045 è stata ef ettuata un’analisi nei pazienti che avevano un PD-L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n=186 (69 %) vs. chemioterapia: n=176 (65 %)] o ≥ 10 [pembrolizumab: n=74 (27 %) vs. chemioterapia: n=90 (33%)] in entrambi i bracci di trattamento con pembrolizumab e chemioterapia (vedere Tabella 21).

Tabella 21: OS secondo lespressione di PD-L1

Espressione di PD-L¹	Pembrolizumab	Chemioterapia
	OS secondo l’espressione di PD-L¹ Numero (%) di pazienti con evento²		Hazard Ratio⁵(IC 95%)
CPS <10	140 (75 %)	144 (82 %)	0,75 (0,59; 0,95)
CPS ≥10	⁵³ (72 %)	⁷² (80 %)	0,55 (0,37; 0,81)

* In base all’analisi finale

† Hazard ratio (pembrolizumab rispetto alla chemioterapia) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato La valutazione della qualità di vita riportata dai pazienti (PRO) è stata effettuata utilizzando i questionari EORTC QLQ-C30. Dalla valutazione dei questionari EORTC QLQ-C-30 sullo stato di salute globale/QoL è stato osservato un tempo prolungato al peggioramento nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore (HR 0,70; IC 95% 0,55-0,90). Oltre le 15 settimane di follow-up, i pazienti trattati con pembrolizumab mostravano uno stato di salute globale/QoL stabile, mentre quelli trattati con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore mostravano un peggioramento dello stato di salute globale/QoL. Questi risultati dovrebbero essere interpretati nel contesto del disegno di studio in aperto e pertanto con cautela.

KEYNOTE-052: studio in aperto in pazienti con carcinoma uroteliale ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino La sicurezza e l’ef icacia

di pembrolizumab sono state studiate nel KEYNOTE-052, uno studio

multicentrico, in aperto per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in pazienti che non erano eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino. I pazienti sono stati trattati con pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia. Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. I pazienti in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti affetti da malattia autoimmune o da una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita 9 settimane dopo la prima dose, poi ogni 6 settimane nel corso del primo anno e a seguire ogni 12 settimane.

Le caratteristiche basali dei 370 pazienti con carcinoma uroteliale che non erano eleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino, erano: età mediana di 74 anni (82 % di età pari o superiore a 65 anni); 77 % di sesso maschile; 89 % di razza bianca e 7 % di razza asiatica. L’88 % aveva malattia M1 e il 12 % aveva malattia M0. L’85 % dei pazienti aveva metastasi viscerali, incluso il 21 % con metastasi epatiche. I motivi per l’ineleggibilità al cisplatino includevano: clearance della creatinina al basale inferiore a 60 mL/min (50 %), Performance Status ECOG pari a 2 (32 %), Performance Status ECOG pari a 2 e clearance della creatinina al basale inferiore a 60 mL/min (9 %) e altri (insufficienza cardiaca di Classe III, neuropatia periferica di Grado 2 o superiore, e perdita dell’udito di Grado 2 o superiore; 9 %). Il 90 % dei pazienti era naïve al trattamento e il 10 % aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante contenente platino. L’81 % dei pazienti aveva un tumore primario nel tratto inferiore e il 19 % aveva un tumore primario nel tratto superiore.

L’outcome primario di ef icacia era l’ORR

valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1. Gli outcome secondari di efficacia erano la durata della risposta, la PFS e l’OS. Nella Tabella 22 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione dello studio all’analisi finale basata su un tempo mediano di follow-up di 11,4 mesi (range: 0,1; 41,2 mesi) per tutti i pazienti.

Tabella 22: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con carcinoma uroteliale ineleggibili alla chemioterapia contenente cisplatino nello studio KEYNOTE-052

Endpoint	n=370
Tasso di risposta obiettiva*
ORR %, (IC 95%)	29% (24; 34)
Tasso di controllo della malattia⁵	47%
Risposta completa	9%
Risposta parziale	20%
Malattia stabile	18%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	30,1 (1,4+; 35,9+)
% con durata ≥ 6 mesi	81%
Tempo alla risposta
Mediana in mesi (range)	2,1 (1,3; 9,0)
PFS*
Mediana in mesi (IC 95%)	2,2 (2,1; 3,4)
Tasso di PFS a 6 mesi	33%
Tasso di PFS a 12 mesi	22%
OS
Mediana in mesi (IC 95%)	11,3 (9,7; 13,1)
Tasso di OS a 6 mesi	67%
Tasso di OS a 12 mesi	47%

* Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 † In base alla migliore risposta di malattia stabile o in miglioramento

‡ In base alle stime di Kaplan-Meier; comprende 84 pazienti con risposte della durata di 6 o più mesi Nello studio KEYNOTE-052 è stata ef ettuata un’analisi nei pazienti che avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS < 10 (n=251; 68 %) o ≥ 10 (n=110; 30 %) in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit (vedere Tabella 23).

Tabella 23: ORR e OS secondo lespressione di PD-L1

Endpoint	CPS < 10 n=251	CPS ≥ 10 n=110
Tasso di risposta obiettiva*
ORR %, (IC 95%)	20% (16; 26)	47% (38; 57)
OS
Mediana in mesi (IC 95%)	¹⁰ (8; 12)	¹⁹ (12; 29)
Tasso di OS a 12 mesi	41%	61%

* BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 KEYNOTE-361 è uno studio di Fase III, in aperto, randomizzato, controllato, di pembrolizumab con o senza chemioterapia di combinazione a base di platino (cioè cisplatino o carboplatino con gemcitabina) rispetto alla chemioterapia come trattamento di prima linea in soggetti con carcinoma uroteliale metastatico o avanzato. I risultati dello studio KEYNOTE-361 su pembrolizumab in associazione a chemioterapia non hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS come valutato dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1 (HR 0,78; IC 95 %: 0,65, 0,93; p = 0,0033) e OS (HR 0,86; IC 95 %: 0,72, 1,02; p = 0,0407) rispetto alla chemioterapia da sola. In base all’ordine di test gerarchico prespecificato, non è stato possibile eseguire test formali per la significatività statistica di pembrolizumab rispetto alla chemioterapia. I principali risultati di efficacia di pembrolizumab in monoterapia nei pazienti per i quali lo sperimentatore ha selezionato carboplatino anziché cisplatino come migliore scelta di chemioterapia sono stati coerenti con i risultati dello studio KEYNOTE-052. I risultati di efficacia nei pazienti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ≥ 10 sono stati simili a quelli della popolazione globale per la quale è stato selezionato carboplatino come scelta di chemioterapia. Vedere Tabella 24 e Figure 16 e 17.

Tabella 24: Risposta a pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane o chemioterapia nei pazienti con carcinoma uroteliale precedentemente non trattato per i quali lo sperimentatore ha selezionato carboplatino anziché cisplatino come migliore scelta di chemioterapia nello studio KEYNOTE-361

Endpoint	Pembrolizumab n=170	Chemioterapia n=196	Pembrolizumab CPS ≥ 10 n=84	Chemioterapia CPS ≥ 10 n=89
Tasso di risposta obiettiva²
ORR %, (IC 95%)	28% (21,1; 35,0)	42% (34,8; 49,1)	30% (20,3; 40,7)	46% (35,4; 57,0)
Risposta completa	10%	11%	12%	18%
Risposta parziale	18%	31%	18%	28%
Durata della risposta²
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (3,2+; 36,1+)	6,3 (1,8+; 33,8+)	Non raggiunta (4,2; 36,1+)	8,3 (2,1+; 33,8+)
% con durata ≥ 12 mesi⁵	57%	30%	63%	38%
PFS²
Mediana in mesi (IC 95%)	3,2 (2,2; 5,5)	6,7 (6,2; 8,1)	3,9 (2,2; 6,8)	7,9 (6,1; 9,3)
Tasso di PFS a 12 mesi	25%	24%	26%	31%
OS
Mediana in mesi (IC 95%)	14,6 (10,2; 17,9)	12,3 (10,0; 15,5)	15,6 (8,6; 19,7)	13,5 (9,5; 21,0)
Tasso di OS a 12 mesi	54%	51%	57%	54%

* Valutato dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1 † In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 16: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-361 (popolazione intent-to-treat, scelta di carboplatino) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value Pembrolizumab 54% 36% 0,83 (0,65; 1,06) 0,0693 Standard Therapy 51% 29%

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab:

Terapia standard:

Tempo in mesi

Figura 17: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-361 (pazienti con espressione di PD-L1 CPS ≥ 10, popolazione intent-to-treat, scelta di carboplatino) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab	57%	39%	0,82 (0,57; 1,17) 0,1324
Standard Therapy	54%	35%

Numero di soggetti a rischio Pembrolizumab: Terapia standard:

Tempo in mesi

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

KEYNOTE-048: studio controllato in monoterapia e in terapia di associazione in pazienti con HNSCC naïve al trattamento nel setting ricorrente o metastatico L’ef icacia di pembrolizumab è stata studiata nel KEYNOTE-048,

uno studio multicentrico,

randomizzato, in aperto, controllato, in pazienti con HNSCC della cavità orale, della faringe o della laringe, metastatico o ricorrente, istologicamente confermato, che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per malattia ricorrente o metastatica e che sono considerati non curabili con terapie locali. I pazienti con carcinoma nasofaringeo, affetti da malattia autoimmune attiva per cui era richiesta una terapia sistemica nei due anni precedenti o i pazienti con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili

allo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione tumorale di PD-L1

(TPS ≥ 50 % o < 50 %), allo stato di HPV (positivo o negativo) e al PS ECOG (0 vs. 1). I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 ad uno dei seguenti bracci di trattamento: Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane

Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane, carboplatino AUC 5 mg/mL/min ogni 3 settimane o cisplatino 100 mg/m² ogni 3 settimane e 5-FU 1.000 mg/m²/d per 4 giorni consecutivi ogni 3 settimane (per un massimo di 6 cicli di platino e 5-FU) Cetuximab alla dose di carico di 400 mg/m² poi 250 mg/m² una volta a settimana, carboplatino AUC 5 mg/mL/min ogni 3 settimane o cisplatino 100 mg/m² ogni 3 settimane e 5-FU 1.000 mg/m²/d per 4 giorni consecutivi ogni 3 settimane (per un massimo di 6 cicli di platino e 5-FU) Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 su valutazione dello sperimentatore, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita alla 9° Settimana, poi ogni 6 settimane per il primo anno e a seguire ogni 9 settimane fino a 24 mesi.

Tra gli 882 pazienti dello studio KEYNOTE-048, 754 (85 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 1 in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Le caratteristiche basali dei 754 pazienti comprendevano: età mediana di 61 anni (range: da 20 a 94); 36 % di età pari o superiore a 65 anni; 82 % di sesso maschile; 74 % di razza bianca e 19 % di razza asiatica; 61 % con Performance Status ECOG pari a 1; e 77 % fumatore o ex fumatore. Le caratteristiche della malattia erano: 21 % positivo all’HPV e 95 % aveva malattia di stadio IV (21 % di stadio IVa, 6 % di stadio IVb e 69 % di stadio IVc).

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS (valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS in tutti i pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia rispetto al trattamento standard (HR 0,72; IC 95 % 0,60-0,87) e nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 randomizzati a ricevere pembrolizumab in monoterapia rispetto al trattamento standard. Nelle Tabelle 25 e 26 sono riassunti i principali risultati di efficacia di pembrolizumab nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 1 all’analisi finale dello studio KEYNOTE-048 eseguita con follow-up mediano di 13 mesi per pembrolizumab in associazione a chemioterapia e con follow-up mediano di 11,5 mesi per pembrolizumab in monoterapia. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS basate sull’analisi finale, sono mostrate nelle Figure 18 e 19.

Tabella 25: Risultati di efficacia di pembrolizumab piť chemioterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

Endpoint	Pembrolizumab + Chemioterapia contenente platino + 5-FU n=242		Trattamento standard* n=235
OS
Numero (%) di pazienti con evento	177 (73%)		213 (91%)
Mediana in mesi (IC 95%)	13,6 (10,7; 15,5)		10,4 (9,1; 11,7)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,65	(0,53;	0,80)
p-value	0,00002
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	212 (88%)		221 (94%)
Mediana in mesi (IC 95%)	5,1 (4,7; 6,2)		5,0 (4,8; 6,0)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,84	(0,69;	1,02)
p-value	0,03697
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ % (IC 95%)	36% (30,3; 42,8)		36% (29,6; 42,2)
Risposta completa	7%		3%
Risposta parziale	30%		33%
p-value	0,4586
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	6,7 (1,6+; 39,0+)		4,3 (1,2+; 31,5+)
% con durata ≥ 6 mesi	54%		³⁴ %

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale ¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per ECOG (0 vs. 1), stato di HPV (positivo vs. negativo) e stato di PD-L1 (fortemente positivo vs. non fortemente positivo) Figura 18: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per pembrolizumab piť chemioterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) BraCCio di trattamento Pembrolizumab + Chemio

Standard

Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value 55% 44% 39% 27% 0,65 (0,53; 0,80) 0,00002

<.. image removed ..> 100 90 80 70 Sopravvivenza globale (%)

60 50 40 30 20 10 0 Numero di soggetti a risChio

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Tempo in mesi

Pembrolizumab + Chemio: 242	197	144	109	⁸⁴	⁷⁰	⁵²	²⁹	⁵	⁰	⁰
Standard: 235	191	122	⁸³	⁵⁴	³⁵	¹⁷	⁵	¹	⁰	⁰

Tabella 26: Risultati di efficacia per pembrolizumab in monoterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

Endpoint	Pembrolizumab n=257	Trattamento standard* n=255
OS
Numero (%) di pazienti con evento	197 (77%)	229 (90%)
Mediana in mesi (IC 95%)	12,3 (10,8; 14,3)	10,3 (9,0; 11,5)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,74 (0,61; 0,90)
p-value	0,00133
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	228 (89%)	237 (93%)
Mediana in mesi (IC 95%)	3,2 (2,2; 3,4)	5,0 (4,8; 6,0)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	1,13 (0,94; 1,36)
p-value	0,89580
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ % (IC 95%)	19,1% (14,5; 24,4)	35% (29,1; 41,1)
Risposta completa	5%	3%
Risposta parziale	14%	32%
p-value	1,0000
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	23,4 (1,5+; 43,0+)	4,5 (1,2+; 38,7+)
% con durata ≥ 6 mesi	81%	36%

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale ¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per ECOG (0 vs. 1), stato di HPV (positivo vs. negativo) e stato di PD-L1 (fortemente positivo vs. non fortemente positivo) Figura 19: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per pembrolizumab in monoterapia nello studio KEYNOTE-048 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1) BraCCio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value Pembrolizumab 50%

Standard 44%

39% 27% 0,74 (0,61; 0,90) 0,00133

<.. image removed ..> 100 90 80 70 Sopravvivenza globale (%)

60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Numero di soggetti a risChio

Tempo in mesi

Pembrolizumab: ²⁵⁷	197	152	110	⁹¹	⁷⁰	⁴³	²¹	¹³	¹	⁰
Standard: 255	207	131	⁸⁹	⁵⁹	⁴⁰	²¹	⁹	⁵	⁰	⁰

Nello studio KEYNOTE-048 è stata ef ettuata un’analisi nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS ≥ 20 [pembrolizumab più chemioterapia: n = 126 (49 %) vs. trattamento standard: n = 110 (43 %) e pembrolizumab in monoterapia: n = 133 (52 %) vs. trattamento standard: n = 122 (48 %)] (vedere Tabella 27).

Tabella 27: Risultati di efficacia per pembrolizumab piť chemioterapia e pembrolizumab in monoterapia secondo lespressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-048 (CPS ≥ 20)

Endpoint	Pembrolizumab + Chemioterapia contenente platino + 5-FU n=126	Trattamento Standard* n=110	Pembrolizumab in monoterapia n=133	Trattamento Standard* n=122
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁸⁴ (66,7)	⁹⁸ (89,1)	⁹⁴ (70,7)	108 (88,5)
Mediana in mesi (IC 95%)	14,7 (10,3; 19,3)	11,0 (9,2; 13,0)	14,8 (11,5; 20,6)	10,7 (8,8; 12,8)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,60 (0,45; 0,82)		0,58 (0,44; 0,78)
p-value	0,00044		0,00010
Tasso di OS a 6 mesi (IC 95%)	74,6 (66,0; 81,3)	80,0 (71,2; 86,3)	74,4 (66,1; 81,0)	79,5 (71,2; 85,7)
Tasso di OS a 12 mesi (IC 95%)	57,1 (48,0; 65,2)	46,1 (36,6; 55,1)	56,4 (47,5; 64,3)	44,9 (35,9; 53,4)
Tasso di OS a 24 mesi (IC 95%)	35,4 (27,2; 43,8)	19,4 (12,6; 27,3)	35,3 (27,3; 43,4)	19,1 (12,7; 26,6)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	106 (84,1)	104 (94,5)	115 (86,5)	114 (93,4)
Mediana in mesi (IC 95%)	5,8 (4,7; 7,6)	5,3 (4,9; 6,3)	3,4 (3,2; 3,8)	5,3 (4,8; 6,3)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,76 (0,58; 1,01)		0,99 (0,76; 1,29)
p-value	0,02951		0,46791
Tasso di PFS a 6 mesi (IC 95%)	49,4 (40,3; 57,9)	47,2 (37,5; 56,2)	33,0 (25,2; 41,0)	46,6 (37,5; 55,2)
Tasso di PFS a 12 mesi (IC 95%)	23,9 (16,7; 31,7)	14,0 (8,2; 21,3)	23,5 (16,6; 31,1)	15,1 (9,3; 22,2)
Tasso di PFS a 24 mesi (IC 95%)	14,6 (8,9; 21,5)	5,0 (1,9; 10,5)	16,8 (10,9; 23,8)	6,1 (2,7; 11,6)
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ % (IC 95%)	42,9 (34,1; 52,0)	38,2 (29,1; 47,9)	23,3 (16,4; 31,4)	36,1 (27,6; 45,3)
Durata della risposta
Numero di pazienti che hanno risposto	⁵⁴	⁴²	³¹	⁴⁴
Mediana in mesi (range)	7,1 (2,1+; 39,0+)	4,2 (1,2+; 31,5+)	22,6 (2,7+; 43,0+)	4,2 (1,2+; 31,5+)

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ In base al log-rank test stratificato

§ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale Nello studio KEYNOTE-048 è stata ef ettuata un’analisi esplorativa di sottogruppo nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con CPS da ≥ 1 a < 20 [pembrolizumab più chemioterapia: n = 116 (45 %) vs. trattamento standard: n = 125 (49 %) e pembrolizumab in monoterapia: n = 124 (48 %) vs.

trattamento standard: n = 133 (52 %)] (vedere Tabella 28).

Tabella 28: Risultati di efficacia per pembrolizumab piť chemioterapia e pembrolizumab in monoterapia secondo lespressione di PD-L1 nello studio KEYNOTE-048 (CPS da ≥ 1 a < 20)

Endpoint	Pembrolizumab + Chemioterapia contenente platino + 5-FU n=116	Trattamento Standard* n=125	Pembrolizumab in monoterapia n=124	Trattamento Standard* n=133
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁹³ (80,2)	115 (92,0)	103 (83,1)	121 (91,0)
Mediana in mesi (IC 95%)	12,7 (9,4; 15,3)	9,9 (8,6; 11,5)	10,8 (9,0; 12,6)	10,1 (8,7; 12,1)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,71 (0,54; 0,94)		0,86 (0,66; 1,12)
Tasso di OS a 6 mesi (IC 95%)	76,7 (67,9; 83,4)	77,4 (69,0; 83,8)	67,6 (58,6; 75,1)	78,0 (70,0; 84,2)
Tasso di OS a 12 mesi (IC 95%)	52,6 (43,1; 61,2)	41,1 (32,4; 49,6)	44,0 (35,1; 52,5)	42,4 (33,9; 50,7)
Tasso di OS a 24 mesi (IC 95%)	25,9 (18,3; 34,1)	14,5 (9,0; 21,3)	22,0 (15,1; 29,6)	15,9 (10,3; 22,6)
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	106 (91,4)	117 (93,6)	113 (91,1)	123 (92,5)
Mediana in mesi (IC 95%)	4,9 (4,2; 5,3)	4,9 (3,7; 6,0)	2,2 (2,1; 2,9)	4,9 (3,8; 6,0)
Hazard ratio⁵(IC 95%)	0,93 (0,71; 1,21)		1,25 (0,96; 1,61)
Tasso di PFS a 6 mesi (IC 95%)	40,1 (31,0; 49,0)	40,0 (31,2; 48,5)	24,2 (17,1; 32,0)	41,4 (32,8; 49,7)
Tasso di PFS a 12 mesi (IC 95%)	15,1 (9,1; 22,4)	11,3 (6,4; 17,7)	17,5 (11,4; 24,7)	12,1 (7,2; 18,5)
Tasso di PFS a 24 mesi (IC 95%)	8,5 (4,2; 14,7)	5,0 (1,9; 10,1)	8,3 (4,3; 14,1)	6,3 (2,9; 11,5)
Tasso di risposta obiettiva
ORR% (IC 95%)	29,3 (21,2; 38,5)	33,6 (25,4; 42,6)	14,5 (8,8; 22,0)	33,8 (25,9; 42,5)
Durata della risposta
Numero di pazienti che hanno risposto	³⁴	⁴²	¹⁸	⁴⁵
Mediana in mesi (range)	5,6 (1,6+; 25,6+)	4,6 (1,4+; 31,4+)	NR (1,5+; 38,9+)	5,0 (1,4+; 38,7+)

* Cetuximab, platino e 5-FU

† In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

‡ Risposta: migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale

KEYNOTE-040: studio controllato in pazienti con HNSCC che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino La sicurezza e l’ef icacia di pembrolizumab sono state valutate nel KEYNOTE-040, uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato, per il trattamento del HNSCC della cavità orale, della faringe o della laringe, ricorrente o metastatico, istologicamente confermato, in pazienti con progressione della malattia durante o dopo il trattamento con chemioterapia contenente platino per HNSCC ricorrente o metastatico o a seguito di trattamento con chemioterapia contenente platino come parte di una terapia di induzione, concomitante o adiuvante, e che non erano eleggibili alla terapia locale con intento curativo. I pazienti sono stati stratificati secondo l’espressione di PD-L1 (TPS ≥ 50 %), lo stato di HPV e Performance Status ECOG e, successivamente, sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane (n = 247) oppure uno dei tre trattamenti standard (n = 248): metotrexato 40 mg/m² una volta alla settimana (n = 64), docetaxel 75 mg/m² una volta ogni 3 settimane (n = 99) o cetuximab alla dose di carico di 400 mg/m² seguita da 250 mg/m² una volta alla settimana (n = 71). Il trattamento poteva proseguire oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. Lo studio ha escluso i pazienti con carcinoma nasofaringeo, affetti da malattia autoimmune attiva per cui era richiesta una terapia sistemica nei 2 anni precedenti, una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o che erano stati

precedentemente trattati con 3 o più regimi sistemici per HNSCC ricorrente e/o metastatico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita a 9 settimane, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 52 e, a seguire, ogni 9 settimane fino a 24 mesi.

Tra i 495 pazienti dello studio KEYNOTE-040, 129 (26 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un TPS  50 % in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Le caratteristiche basali dei 129 pazienti comprendevano: età mediana di 62 anni (40 % di età pari o superiore a 65 anni); 81 % di sesso maschile; 78 % di razza bianca, 11 % di razza asiatica e 2 % di razza nera; 23 % e 77 % con un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente; e il 19 % con tumore positivo all’HPV. Il 67 % dei pazienti aveva malattia M1 e la maggior parte aveva malattia di stadio IV (il 32 % di stadio IV, il 14 % di stadio IVa, il 4 % di stadio IVb e il 44 % di stadio IVc). Il 16 % dei pazienti aveva progressione della malattia a seguito della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino e l’84

% aveva ricevuto 1-2 precedenti trattamenti per malattia metastatica.

L’outcome

primario di efficacia era l’OS nella popolazione ITT. L’analisi iniziale ha evidenziato un HR per l’OS di 0,82 (IC 95 %: 0,67; 1,01) con un p-value unilaterale di 0,0316. L’OS mediana era di 8,4 mesi per pembrolizumab rispetto a 7,1 mesi per il trattamento standard. Nella Tabella 29 sono riassunti i principali risultati di efficacia per la popolazione TPS ≥ 50 %. La Figura 20 mostra la curva di Kaplan-Meier per l’OS nella popolazione TPS ≥ 50 %.

Tabella 29: Efficacia di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti con HNSCC con TPS ≥ 50 % precedentemente trattati con chemioterapia contenente platino nello studio KEYNOTE-040

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane n = 64		Trattamento standard* n = 65
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁴¹ (64)		⁵⁶ (86)
Hazard ratio⁵(IC 95 %)	0,53	(0,35;	0,81)
p-value	0,001
Mediana in mesi (IC 95 %)	11,6 (8,3; 19,5)		6,6 (4,8; 9,2)
PFS¹
Numero (%) di pazienti con evento	⁵² (81)		⁵⁸ (89)
Hazard ratio⁵(IC 95 %)	0,58	(0,39;	0,86)
p-value	0,003
Mediana in mesi (IC 95 %)	3,5 (2,1; 6,3)		2,1 (2,0; 2,4)
Tasso (%) a 6 mesi (IC 95 %)	40,1 (28,1; 51,9)		17,1 (8,8; 27,7)
Tasso di risposta obiettiva¹
ORR % (IC 95 %)	26,6 (16,3; 39,1)		9,2 (3,5; 19,0)
p-value	0,0009
Risposta completa	5%		2%
Risposta parziale	22%		8%
Malattia stabile	23%		23%
Durata della risposta^§,#
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,7; 13,8+)		6,9 (4,2; 18,8)
Numero (%) di pazienti con durata ≥ 6 mesi	⁹ (66)		² (50)

Metotrexato, docetaxel o cetuximab

† Hazard ratio (pembrolizumab rispetto al trattamento standard) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato ‡ p-value unilaterale in base al log-rank test

§ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 ¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen

# In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale Þ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 20: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento in pazienti con espressione di PD-L1 (TPS ≥ 50 %) nello studio KEYNOTE-040 BraCCio di Trattamento Pembrolizumab

Tasso di OS a 12 mesi HR (IC 95%) p-value

47% 25% 0,53 (0,35; 0,81) 0,00136

Trattamento standard

100 90 80 70 60 Sopravvivenza globale(%)

50 40 30 20 10 0 Numero di soggetti a risChio

Pembrolizumab:

0 5 10 15 20 25

Tempo in mesi

64 49 35 19 7 1

Trattamento standard : 65 38 22 9 2 0

Carcinoma a cellule renali

KEYNOTE-426: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con RCC naïve al trattamento L’ef icacia di pembrolizumab

in associazione ad axitinib è stata studiata nel KEYNOTE-426, uno

studio randomizzato, multicentrico, in aperto, controllato, condotto in pazienti con RCC avanzato con componente a cellule chiare, indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1 e dalla categoria di rischio secondo i criteri dell’

International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC).

Dallo studio sono stati esclusi i pazienti affetti da malattia autoimmune o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori. La randomizzazione è stata stratificata in base alla categoria di rischio (favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole) e in base alla regione geografica (Nord America vs. Europa occidentale vs. “Resto del mondo”). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento: pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane in associazione ad axitinib 5 mg per via orale, due volte al giorno. Ai pazienti che hanno tollerato axitinib 5 mg due volte al giorno per 2 cicli di trattamento consecutivi (cioè 6 settimane) senza eventi avversi di Grado > 2 correlati al trattamento con axitinib e con pressione arteriosa ben controllata a ≤ 150/90 mm Hg, è stato consentito l’aumento della dose di axitinib a 7 mg due volte al giorno. Sulla base degli stessi criteri è stato consentito l’aumento della dose di axitinib a 10 mg due volte al giorno. Per gestire la tossicità, axitinib poteva essere interrotto o ridotto a 3 mg due volte al giorno e successivamente a 2 mg due volte al giorno.

sunitinib 50 mg per via orale, una volta al giorno per 4 settimane seguite da 2 settimane di sospensione.

Il trattamento con pembrolizumab e axitinib è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST 1.1 come stabilito dal BICR o confermato dallo sperimentatore, fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o, per pembrolizumab, fino ad un massimo di 24 mesi. La somministrazione di pembrolizumab e axitinib è stata permessa oltre la progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST se il paziente era clinicamente stabile e considerato dallo sperimentatore in grado di trame beneficio clinico. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita al basale, dopo la randomizzazione alla Settimana 12, poi ogni 6 settimane fino alla Settimana 54 e a seguire ogni 12 settimane. Ad ogni ciclo sono stati eseguiti test di laboratorio chimici ed ematologici.

Un totale di 861 pazienti è stato randomizzato. Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età mediana di 62 anni (range: da 26 a 90); 38 % di età pari o superiore a 65 anni; 73 % di sesso maschile; 79 % di razza bianca e 16 % di razza asiatica; l’80 % aveva un Karnofsky Performance Score (KPS) di 90-100 e il 20 % aveva un KPS di 70-80; la distribuzione dei pazienti sulla base delle categorie di rischio IMDC è stata 31 % favorevole, 56 % intermedio e 13 % sfavorevole.

Gli outcome primari di ef icacia erano l’OS e la PFS (valutata dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta, valutati dal BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1. Il tempo mediano di follow-up è stato di 12,8 mesi (range da 0,1 a 21,5 mesi). Nella Tabella 30 sono riassunti i principali risultati di efficacia ottenuti in un’analisi ad interim pre-specificata. Le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS, basate su un follow-up di ulteriori quattro mesi, sono mostrate nelle Figure 21 e 22.

Tabella 30: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-426

Endpoint	Pembrolizumab Axitinib n=432		Sunitinib n=429
OS
Numero di eventi (%)	⁵⁹ (14 %)		⁹⁷ (23 %)
Mediana in mesi (IC 95%)	Non raggiunta (ND; ND)		Non raggiunta (ND; ND)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,53	(0,38;	0,74)
p-value⁵	0,00005
PFS
Numero di eventi (%)	183 (42 %)		213 (50 %)
Mediana in mesi (IC 95%)	15,1 (12,6; 17,7)		11,0 (8,7; 12,5)
Hazard ratio² (IC 95%)	0,69	(0,56;	0,84)
p-value⁵	0,00012
Tasso di risposta obiettiva
ORR¹ % (IC 95%)	⁵⁹ (54; 64)		³⁶ (31; 40)
Risposta completa	⁶ %		² %
Risposta parziale	⁵³ %		³⁴ %
p-value	< 0,0001
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (1,4+; 18,2+)		15,2 (1,1+; 15,4+)
Numero (%⁴) di pazienti con durata ≥ 6 mesi	161 (88 %)		⁸⁴ (81 %)
Numero (%⁴) di pazienti con durata ≥ 12 mesi	⁵⁸ (71 %)		²⁶ (62 %)

* In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

† In base al log-rank test stratificato

‡ Valutato dal BICR sulla base dei criteri RECIST 1.1 § In base ai pazienti con una migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale ¶ In base al metodo di Miettinen e Nurminen stratificato per gruppo di rischio IMDC e regione geografica # In base alle stime di Kaplan-Meier ND = non disponibile

Figura 21: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-426 (popolazione intent-to-treat)* BraCCio di trattamento

Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab + AXitinib 90% Sunitinib 79%

81% 71% 0,59 (0,45; 0,78) 0,00010

<.. image removed ..> 100 90 80 Sopravvivenza globale (%)

70 60 50 40 30 20 10 Numero di soggetti a risChio

0 0 5 10 15 20 25 30

Tempo in mesi

Pembrolizumab + Axitinib:⁴³²	411	392	275	133	⁹	⁰
Sunitinib: 429	389	346	230	111	⁶	⁰

*p-value nominale. Vedere la Tabella 30 per p-value del test inferenziale per l’OS sulla base dell’analisi ad interim pre-specificata, nella quale è stata raggiunta una significatività statistica.

Figura 22: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-426 (popolazione intent-to-treat)* BraCCio di trattamento

Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab + AXitinib 60% Sunitinib 48%

48% 36% 0,69 (0,57; 0,83) 0,00005

<.. image removed ..> 100 90 80 Sopravvivenza libera da progressione (%)

70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30

Numero di soggetti a risChio
Pembrolizumab + Axitinib: ⁴³²	324	247	145	⁵¹	⁰	⁰
Sunitinib: 429	277	175	⁹⁰	³²	⁰	⁰

Tempo in mesi

*p-value nominale. Vedere la Tabella 30 per p-value del test inferenziale per la PFS sulla base dell’analisi ad interim pre-specificata, nella quale è stata raggiunta una significatività statistica.

Nello studio KEYNOTE-426 sono state effettuate analisi di sottogruppo nei pazienti che avevano un PD-L1 CPS ≥ 1 [pembrolizumab/axitinib in associazione: n = 243 (56 %) vs. sunitinib: n = 254 (59 %)]; CPS < 1 [pembrolizumab/axitinib in associazione: n = 167 (39 %) vs. sunitinib: n = 158 (37 %)] e in pazienti con categorie di rischio IMDC favorevole [pembrolizumab/axitinib in associazione: n = 138 (32 %) vs. sunitinib: n = 131 (31 %)]; intermedio [pembrolizumab/axitinib in associazione: n = 238 (55 %) vs. sunitinib: n = 246 (57 %)]; e sfavorevole [pembrolizumab/axitinib in associazione: n = 56 (13 %) vs. sunitinib: n = 52 (12 %)]. I benefici in termini di OS e PFS sono stati osservati indipendentemente dai livelli di espressione di PD-L1.

Lo studio KEYNOTE-426 non era potenziato per valutare l’ef icacia nei singoli sottogruppi. La Tabella 31 riassume i risultati di efficacia, in base alle categorie di rischio IMDC, ottenuti dall’analisi ad interim

pre-specificata.

Tabella 31: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-426 in base alla categoria di rischio IMDC

Endpoint	Pembrolizumab + Axitinib N = 432	Sunitinib N = 429	Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib
OS	Tasso di OS a 12 mesi, % (IC 95%)		HR OS (IC 95%)
Favorevole	95,2 (89,6; 97,9)	93,8 (87,4; 97,0)	0,64 (0,24; 1,68)
Intermedio	92,1 (84,7; 96,0)	76,7 (70,6; 81,8)	0,53 (0,35; 0,82)

Sfavorevole	70,3 (56,1; 80,7)	45,2 (30,0; 59,3)	0,43 (0,23; 0,81)
PFS	Mediana (IC 95%), mesi		HR PFS (IC 95%)
Favorevole	17,7 (15,2; ND)	12,7 (11,5; ND)	0,81 (0,53; 1,24)
Intermedio	14,5 (12,4; 18,0)	9,5 (8,0; 12,5)	0,69 (0,53; 0,90)
Sfavorevole	4,9 (2,9; 12,4)	2,9 (2,7; 4,2)	0,58 (0,35; 0,94)
ORR confermato	% (IC 95%)		Differenza ORR, % (IC 95%)
Favorevole	66,7 (58,1; 74,5)	49,6 (40,8; 58,5)	17,0 (5,3; 28,4)
Intermedio	59,2 (52,7; 65,5)	33,7 (27,9; 40,0)	25,5 (16,7; 33,9)
Sfavorevole	41,1 (28,1; 55,0)	9,6 (3,2; 21,0)	31,5 (15,7; 46,2)

ND = non disponibile

È stata ef ettuata un’analisi aggiornata dell’OS quando i pazienti avevano un follow-up mediano di 16,6 mesi (range: da 0,1 a 26,3 mesi). Al momento di questa analisi, l’hazard ratio per la popolazione globale (IC 95 %) era 0,59 (0,45; 0,78) con 84/432 (19,4 %) eventi nel braccio di associazione e 122/429 (28,4 %) eventi nel braccio sunitinib. Il tasso di OS a 12 mesi era 89,5 % (IC 95 % 86,2; 92,1) per pembrolizumab in associazione ad axitinib e 78,8 % (IC 95 % 74,7; 82,4) per sunitinib. Il tasso di OS a 18 mesi era 81,0 % (IC 95 % 76,7; 84,6) per pembrolizumab in associazione ad axitinib e 70,7 % (IC 95 % 65,8; 75,1) per sunitinib. Per la categoria di rischio IMDC, l’hazard ratio di OS per il gruppo di rischio favorevole era 0,94 (IC 95 % 0,43; 2,07), per il gruppo di rischio intermedio l’hazard ratio di OS era 0,52 (IC 95 % 0,36; 0,75) e per il gruppo di rischio sfavorevole l’hazard ratio di OS era 0,50 (IC 95 % 0,29; 0,87).

Carcinoma del colon-retto

KEYNOTE-177: studio controllato in pazienti con CRC MSI-H o dMMR naïve al trattamento nel setting metastatico L’ef icacia di pembrolizumab

è stata studiata nel KEYNOTE-177, uno studio multicentrico,

randomizzato, in aperto, controllato che ha arruolato pazienti con CRC metastatico con MSI-H o dMMR, precedentemente non trattati. Lo stato tumorale di MSI o MMR è stato determinato localmente utilizzando rispettivamente la reazione a catena della polimerasi (PCR) o IHC. I pazienti affetti da malattia autoimmune o con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori non erano eleggibili allo studio.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere pembrolizumab alla dose di 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane oppure uno dei seguenti trattamenti chemioterapici scelto dallo sperimentatore e somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane: mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorin e FU) o mFOLFOX6 in associazione a bevacizumab o

cetuximab: oxaliplatino 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m² (o levoleucovorin 200 mg/m²) e FU 400 mg/m² in bolo al Giorno 1, a seguire FU 2.400 mg/m² in 46-48 ore. Bevacizumab 5 mg/kg bw al Giorno 1 o cetuximab 400 mg/m² alla prima infusione, a seguire 250 mg/m² ogni settimana.

FOLFIRI (irinotecan, leucovorin e FU) o FOLFIRI in associazione a bevacizumab o

cetuximab: irinotecan 180 mg/m², leucovorin 400 mg/m² (o levoleucovorin 200 mg/m²) e FU 400 mg/m² in bolo al Giorno 1, a seguire FU 2.400 mg/m² in 46-48 ore. Bevacizumab 5 mg/kg bw al Giorno 1 o cetuximab 400 mg/m² alla prima infusione, a seguire 250 mg/m² ogni settimana.

Il trattamento con pembrolizumab è stato proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 su valutazione dello sperimentatore o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile. I pazienti in trattamento con pembrolizumab in assenza di progressione della malattia potevano essere trattati per un massimo di 24 mesi. La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 9 settimane. Ai pazienti randomizzati alla chemioterapia è stato somministrato pembrolizumab al momento della progressione della malattia.

Un totale di 307 pazienti è stato arruolato e randomizzato a ricevere pembrolizumab (n = 153) o chemioterapia (n = 154). Le caratteristiche basali di questi pazienti erano: età mediana di 63 anni (range: da 24 a 93); 47 % di età pari o superiore a 65 anni; 50 % di sesso maschile; 75 % di razza bianca e 16 % di razza asiatica; il 52 % e il 48 % con un Performance Status ECOG pari a 0 o 1, rispettivamente. Stato della mutazione: 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Dei 143 pazienti in trattamento con chemioterapia, il 56 % ha ricevuto mFOLFOX6 con o senza bevacizumab o cetuximab e il 44 % ha ricevuto FOLFIRI con o senza bevacizumab o cetuximab.

Gli outcome primari di efficacia erano la PFS valutata dal BICR sulla base dei criteri RECIST v1.1 e l’OS. Gli outcome secondari erano l’ORR e la durata della risposta. Nella Tabella 32 sono riassunti i principali risultati di efficacia all’analisi finale per la PFS e all’analisi ad interim per l’OS con un tempo mediano di follow-up di 27,6 mesi (range da 0,2 a 48,3 mesi). Le curve di Kaplan-Meier per la PFS e l’OS sono mostrate nelle Figure 23 e 24.

Tabella 32: Risultati di efficacia nello studio KEYNOTE-177

Endpoint	Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane n=153	Chemioterapia n=154
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	⁸² (54%)	113 (73%)
Mediana in mesi (IC 95 %)	16,5 (5,4; 32,4)	8,2 (6,1; 10,2)
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,60 (0,45; 0,80)
p-value⁵	0,0002
OS
Numero (%) di pazienti con evento	⁵⁶ (37%)	⁶⁹ (45%)
Mediana in mesi (IC 95 %)	Non raggiunta (Non raggiunta; Non raggiunta)	34,8 (26,3; Non raggiunta)
Hazard ratio² (IC 95 %)	0,77 (0,54; 1,09)
Tasso di risposta obiettiva
ORR (IC 95 %)	44% (35,8; 52,0)	33% (25,8; 41,1)
Tasso di risposta completa	11%	4%
Tasso di risposta parziale	33%	29%
Durata della risposta
Mediana in mesi (range)	Non raggiunta (2,3+; 41,4+)	10,6 (2,8; 37,5+)
% di pazienti con durata ≥ 12 mesi	⁸⁵ %	⁴⁴ %

* In base al modello di regressione di Cox

† In base al log-rank test rispetto al livello di significatività di 0,0117

‡ In base alle stime di Kaplan-Meier

Figura 23: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-177 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (%)

Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi Tasso di PFS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab	55%	48%	0,60 (0,45; 0,80)	0,0002
Chemioterapia	37%	19%

Numero di soggetti a risChio

Pembrolizumab: Chemioterapia:

Tempo in mesi

Figura 24: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-177 (popolazione intent-to-treat) <.. image removed ..> Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%)

Pembrolizumab	78%	68%	0,77 (0,54; 1,09)
Chemioterapia	74%	60%

Sopravvivenza globale (%)

Numero di soggetti a risChio

Pembrolizumab: Chemioterapia:

Tempo in mesi

Carcinoma dell

esofago

KEYNOTE-590: studio controllato della terapia di associazione in pazienti con carcinoma dell

esofago naïve al trattamento

L’ef icacia di pembrolizumab in associazione a chemioterapia è stata studiata nel KEYNOTE-590, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti con carcinoma dell’esofago localmente avanzato non resecabile o metastatico o carcinoma della giunzione gastroesofagea (tipo I di Siewert). I pazienti af etti da malattia autoimmune attiva, con una condizione medica che richiedeva l’uso di medicinali immunosoppressori o pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (gastroesophageal junction, GEJ) HER-2 positivo noto non erano eleggibili allo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base all’istologia tumorale (carcinoma a cellule squamose vs. adenocarcinoma), regione geografica (Asia vs. non Asia) e Performance Status ECOG (0 vs. 1).

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) ad uno dei seguenti bracci di trattamento:

Pembrolizumab 200 mg al Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane in associazione a cisplatino 80 mg/m² e.v. al Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane per un massimo di sei cicli e 5-FU 800 mg/m² e.v. al giorno dal Giorno 1 al Giorno 5 di ogni ciclo di tre settimane o secondo lo standard locale per la somministrazione di 5-FU.

Placebo al Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane in associazione a cisplatino 80 mg/m² e.v. al Giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane per un massimo di sei cicli e 5-FU 800 mg/m² e.v. al giorno dal Giorno 1 al Giorno 5 di ogni ciclo di tre settimane o secondo lo standard locale per la somministrazione di 5-FU.

Il trattamento con pembrolizumab o chemioterapia è stato proseguito fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o progressione della malattia o fino a un massimo di 24 mesi. Ai pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab era consentito di proseguire oltre la prima progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 se clinicamente stabili fino a quando la prima evidenza radiografica della progressione della malattia fosse stata confermata almeno 4 settimane dopo un esame di immagine ripetuto. La valutazione dello stato del tumore è stata effettuata ogni 9 settimane.

Tra i 749 pazienti dello studio KEYNOTE-590, 383 (51 %) avevano un tumore che esprimeva PD-L1 con un CPS  10 in base al PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kit. Le caratteristiche basali dei 383 pazienti erano: età mediana di 63 anni (range: da 28 a 89), 41 % di età pari o superiore a 65 anni; 82 % di sesso maschile; 34 % di razza bianca e 56 % di razza asiatica; un Performance Status ECOG pari a 0 e 1 rispettivamente nel 43 % e 57 %. Il 93 % aveva malattia M1. Il 75 % aveva un’istologia tumorale di carcinoma a cellule squamose e il 25 % aveva un adenocarcinoma.

Gli outcome primari di efficacia erano l’OS e la PFS valutate dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1 nell’istologia delle cellule squamose, CPS ≥ 10 e in tutti i pazienti. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS e PFS per tutte le popolazioni pre-specificate dello studio. In tutti i pazienti randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a chemioterapia, rispetto alla chemioterapia, l’HR per l’OS era 0,73 (IC 95 % 0,62-0,86) e l’HR per la PFS era 0,65 (IC 95% 0,55-0,76). Gli outcome secondari di efficacia erano l’ORR e la durata della risposta (duration of response, DoR) valutate dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1. La Tabella 33 riassume i principali risultati di efficacia nei pazienti il cui tumore esprimeva PD-L1 con un CPS ≥ 10 nello studio KEYNOTE-590 all’analisi pre-specificata eseguita con un follow-up mediano di 13,5 mesi (range: da 0,5 a 32,7 mesi). Le Figure 25 e 26 mostrano le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS.

Tabella 33: Risultati di efficacia di pembrolizumab piť chemioterapia nello studio KEYNOTE-590 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10)

Endpoint	Pembrolizumab Chemioterapia contenente platino 5-FU n=186		Trattamento standard* n=197
OS
Numero (%) di pazienti con evento	124 (66,7%)		165 (83,8%)
Mediana in mesi⁵(IC 95%)	13,5 (11,1; 15,6)		9,4 (8,0; 10,7)
Hazard ratio(IC 95%)	0,62	(0,49;	0,78)
p-value¹	< 0,0001
PFS
Numero (%) di pazienti con evento	140 (75,3)		174 (88,3)
Mediana in mesi⁵(IC 95%)	7,5 (6,2; 8,2)		5,5 (4,3; 6,0)
Hazard ratio(IC 95%)	0,51	(0,41;	0,65)
p-value¹	< 0,0001
Tasso di risposta obiettiva
Tasso di risposta obiettiva¹ (IC 95%)	51,1 (43,7; 58,5)		26,9 (20,8; 33,7)
Risposta completa	5,9%		2,5%
Risposta parziale	45,2%		24,4%
p-value⁴	< 0,0001
Durata della risposta^¶,
Mediana in mesi (range)	10,4 (1,9; 28,9+)		5,6 (1,5+; 25,0+)
% con durata ≥ 6 mesi⁵	80,2%		47,7%
% con durata ≥ 12 mesi⁵	43,7%		23,2%
% con durata ≥ 18 mesi⁵	33,4%		10,4%

* Cisplatino e 5-FU

† In base alle stime di Kaplan-Meier

‡ In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

§ P-value unilaterale in base al log-rank test stratificato per regione geografica (Asia versus Resto del Mondo) e istologia tumorale (Adenocarcinoma vs Carcinoma a Cellule Squamose) e Performance Status ECOG (0 versus 1) ¶ Valutato dallo sperimentatore sulla base dei criteri RECIST 1.1 ⁴P-value unilaterale per il test. H0: dif erenza in % = 0 versus H1: dif erenza in % > 0 Þ Migliore risposta obiettiva quale risposta confermata completa o parziale.

Un totale di 32 pazienti di età ≥ 75 anni è stato arruolato nello studio KEYNOTE-590 per PD-L1 CPS ≥ 10 (18 nell’associazione pembrolizumab e 14 nel controllo). I dati di efficacia e sicurezza di pembrolizumab in associazione a chemioterapia sono troppi limitati in questa popolazione di pazienti.

Figura 25: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-590 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (%)

Braccio di trattamento Tasso di OS a 12 mesi Tasso di OS a 24 mesi HR (IC 95%) p-value

Pembrolizumab+SOC	54%	31%	0,62 (0,49; 0,78)	<0,0001
SOC	37%	15%

Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab+SOC SOC

Tempo in mesi

Sopravvivenza libera da progressione (%)

Figura 26: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione per braccio di trattamento nello studio KEYNOTE-590 con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 10)

Pembrolizumab+SOC	30%	21%	0,51 (0,41; 0,65)	<0,0001
SOC	9%	5%

Braccio di trattamento Tasso di PFS a 12 mesi tasso di PFS a 18 mesi HR (IC 95%) p-value Tempo in mesi

<.. image removed ..> Numero di soggetti a rischio

Pembrolizumab+SOC SOC

Popolazione pediatrica

Nello studio KEYNOTE-051, a 161 pazienti pediatrici (62 bambini da 9 mesi fino a meno di 12 anni di età e 99 adolescenti da 12 anni a 17 anni di età) con melanoma avanzato, linfoma o tumore solido positivo a PD-L1 avanzato, recidivato o refrattario, è stato somministrato pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane. Tutti i pazienti hanno ricevuto pembrolizumab per una media di 4 dosi (range 1-35 dosi), con 138 pazienti (85,7 %) che avevano ricevuto pembrolizumab per 2 o più dosi. I partecipanti sono stati arruolati tra 28 tipi di tumore dalla diagnosi primaria. I tipi di tumore più comuni in base all’istologia erano linfoma di Hodgkin (13,7 %), glioblastoma multiforme (9,3 %), neuroblastoma (6,2 %), osteosarcoma (6,2 %) e melanoma (5,6 %). Dei 161 pazienti, 137 sono stati arruolati con tumori solidi, 22 con linfoma di Hodgkin e 2 con altri linfomi. Nei pazienti con tumori solidi e altri linfomi, l’ORR era 5,8 %, nessun paziente aveva una risposta completa e 8 pazienti (5,8 %) avevano una risposta parziale. Nella popolazione con linfoma di Hodgkin (n = 22), nei pazienti di età compresa tra 11 e 17 anni, le caratteristiche basali erano: età mediana di 15 anni; 64 % di sesso maschile; 68 % di razza bianca; il 77 % aveva una scala di Lansky/Karnofsky pari a 90-100 e il 23 % aveva una scala pari a 70-80. L’86 % aveva ricevuto due o più precedenti linee di terapia e il 91 % era allo stadio 3 o superiore. In questi pazienti pediatrici affetti da cHL, l’ORR valutato dal BICR in accordo ai criteri dell’IWG del 2007 era 54,5 %, 1 paziente (4,5 %) aveva una risposta completa e 11 pazienti (50,0 %) avevano una risposta parziale, e l’ORR valutato in accordo ai criteri Lugano del 2014 era 63,6 %, 4 pazienti (18,2 %) avevano una risposta completa e 10 pazienti (45,5 %) avevano una risposta parziale.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con pembrolizumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del linfoma di Hodgkin (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di pembrolizumab è stata studiata in 2.993 pazienti con melanoma metastatico o non resecabile, NSCLC o con carcinoma i quali avevano ricevuto dosi comprese tra 1 e 10 mg/kg bw ogni 2 settimane, tra 2 e 10 mg/kg bw ogni 3 settimane o 200 mg ogni 3 settimane.

Assorbimento

Pembrolizumab viene somministrato per via endovenosa e pertanto la sua biodisponibilità è immediata e completa.

Distribuzione

Coerentemente con una distribuzione extravascolare limitata, il volume di distribuzione di pembrolizumab allo stato stazionario è piccolo (~6,0 L; CV: 20 %). Come ci si aspetta da un anticorpo, pembrolizumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Pembrolizumab è catabolizzato attraverso vie non specifiche; il metabolismo non contribuisce alla sua clearance.

Eliminazione

La clearance di pembrolizumab è circa il 23 % più bassa (media geometrica, 195 mL/die [CV %: 40 %]) dopo il raggiungimento della modifica massimale allo stato stazionario rispetto alla prima dose (252 mL/die [CV %: 37 %]); tale riduzione della clearence con il tempo non è considerata clinicamente significativa. Il volume geometrico medio (CV %) dell’emivita terminale è di 22 giorni (32 %) allo stato stazionario.

Linearità/Non linearità

^L’

^esposizione

^{a pembrolizumab in termini di concentrazione di picco (C}max ^{) o area sotto la curva della}concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) aumentava in modo proporzionale alla dose all’interno del range di dosi utilizzate per la valutazione dell’e f icacia. Le concentrazioni allo stato stazionario di pembrolizumab sono state raggiunte entro 16 settimane di somministrazioni ripetute con un trattamento ogni 3 settimane e l’accumulo a livello sistemico era 2,1 volte. Le concentrazioni minime ^(Cmin ^{) mediane allo stato stazionario erano di circa 22 mcg/mL ad una dose di 2 mg/kg bw ogni}

3 settimane e di 29 mcg/mL ad una dose di 200 mg ogni 3 settimane. L’area mediana sotto la curva concentrazione tempo allo stato stazionario dopo 3 settimane (AUC0-3 settimane

è stata di 794 mcg∙die/mL ad una dose di 2 mg/kg bw ogni 3 settimane e 1.053 mcg∙die/mL ad una dose di 200 mg ogni 3 settimane.

A seguito della somministrazione di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane in pazienti affetti da cHL, la Cmin mediana osservata allo stato stazionario è stata fino al 40% più elevata rispetto ad altri tipi di tumore trattati allo stesso dosaggio; tuttavia, il range delle concentrazioni minime è simile. Non ci sono differenze notevoli nella Cmax mediana tra cHL ed altri tipi di tumore. Sulla base dei dati di sicurezza disponibili in cHL e in altri tipi di tumore, queste differenze non sono clinicamente significative.

Popolazioni speciali

Gli effetti delle diverse covariate sulla farmacocinetica di pembrolizumab sono stati valutati in analisi farmacocinetiche di popolazione. I seguenti fattori non hanno esercitato effetti clinicamente importanti sulla clearance di pembrolizumab: età (range 15-94 anni), genere, razza, compromissione renale lieve o moderata, compromissione epatica lieve e massa tumorale. La relazione tra il peso corporeo e la clearance supporta l’uso sia della dose fissa che della dose basata sul peso corporeo, consentendo un controllo adeguato e similare dell’esposizione al farmaco. L’esposizione a pembrolizumab alla dose basata sul peso di 2 mg/kg bw ogni 3 settimane in pazienti pediatrici (da > 3 a 17 anni) sono comparabili a quelle degli adulti alla stessa dose.

Compromissione renale

L’ef

etto della compromissione renale sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con compromissione renale lieve o moderata e i pazienti con funzionalità renale normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa.

Compromissione epatica

L’ef

etto della compromissione epatica sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione epatica lieve (definita secondo i criteri di disfunzione epatica del US National Cancer Institute) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con compromissione epatica lieve e i pazienti con funzionalità epatica normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La sicurezza di pembrolizumab è stata valutata in uno studio di tossicità a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi in scimmie cynomolgus cui sono state somministrate per via endovenosa dosi di 6, 40 o 200 mg/kg bw una volta alla settimana nello studio di 1 mese e una volta ogni due settimane nello studio di 6 mesi, seguiti da un periodo di 4 mesi senza trattamento. Non sono stati osservati risultati di rilevanza tossicologica e il livello di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) in entrambi gli studi era ≥ 200 mg/kg bw, che ha prodotto esposizioni multiple di 19 e 94 volte l’esposizione nell’uomo alle dosi di 10 e 2 mg/kg bw, rispettivamente. L’esposizione multipla tra NOAEL e una dose di 200 mg nell’uomo era 74.

Non sono stati condotti studi di riproduzione negli animali con pembrolizumab. Si pensa che la via di PD-1/PD-L1 sia coinvolta nel mantenere la tolleranza nei confronti del feto durante tutta la gravidanza. È stato dimostrato in modelli murini di gravidanza che il blocco della via del segnale PD-L1 compromette la tolleranza nei confronti del feto e dà luogo ad un aumento di perdite fetali.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità animale con pembrolizumab. In studi di tossicologia a dose ripetuta a 1 mese e a 6 mesi condotti sulle scimmie, non ci sono stati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili; tuttavia, molti animali in questi studi non avevano raggiunto la maturità sessuale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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L-istidina L-istidina cloroidrato monoidrato Saccarosio Polisorbato 80 (E433)

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino non aperto 3 anni.

Dopo ricostituzione

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino da 15 mL in vetro di tipo I, con tappo grigio in bromobutile e sigillo in alluminio con capsula rimovibile color avocado, contenente 50 mg di pembrolizumab.

Ogni scatola contiene un flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Preparazione e somministrazione

Prima della ricostituzione, il flaconcino di polvere liofilizzata può essere conservato non refrigerato (temperature pari o inferiori a 25°C) per un massimo di 24 ore.

Aggiungere asetticamente 2,3 mL di acqua per preparazioni iniettabili fino a ottenere una

soluzione di 25 mg/mL (pH 5,2-5,8) di KEYTRUDA. Ogni flaconcino contiene un eccesso di prodotto di 10 mg (0,4 mL) per assicurare il recupero di 50 mg di KEYTRUDA per flaconcino. Dopo la ricostituzione, 1 mL di concentrato contiene 25 mg di pembrolizumab.

Per evitare la formazione di schiuma, iniettare l’acqua lungo le pareti del flaconcino e non direttamente sulla polvere liofilizzata.

Ruotare lentamente il flaconcino per ricostituire la polvere liofilizzata. Lasciar riposare per un massimo di 5 minuti per consentire l’eliminazione delle bolle. Non agitare il flaconcino.

I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazioni di colore. Una volta ricostituito, KEYTRUDA è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla. Eliminare il flaconcino se si osservano particelle visibili.

Prelevare il volume richiesto di KEYTRUDA, fino a un massimo di 2 mL (50 mg) e trasferirlo

in una sacca per infusione endovenosa contenente sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) o glucosio 50 mg/mL (5 %) per preparare una soluzione diluita con una concentrazione finale compresa tra 1 e 10 mg/mL. Miscelare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita o diluita deve essere utilizzata immediatamente. La soluzione ricostituita o diluita non deve essere congelata. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la stabilità chimica e fisica durante l’uso di KEYTRUDA è stata dimostrata per 96 ore da 2°C a 8°C. Tale periodo complessivo di 96 ore dalla ricostituzione può comprendere fino a 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (pari a o inferiore a 25°C). Se refrigerati, i flaconcini e/o le sacche per infusione endovenosa devono essere portati a temperatura ambiente prima dell’uso. Nella soluzione diluita possono essere osservate particelle proteiche da traslucide a bianche. Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa nell’arco di 30 minuti utilizzando un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, con bassa capacità di legame proteico di dimensioni comprese tra 0,2 e 5 µm.

Non co-somministrare altri medicinali utilizzando la stessa linea di infusione.

KEYTRUDA è esclusivamente per uso singolo. Eliminare il quantitativo di medicinale residuo non utilizzato rimasto nel flaconcino.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.