Libmeldy

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Libmeldy: ultimo aggiornamento pagina: 25/02/2022 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Libmeldy 2-10 x 10⁶ cellule/mL dispersione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Descrizione generale

Libmeldy (atidarsagene autotemcel) è una terapia genica contenente una popolazione arricchita di cellule autologhe CD34 che contiene cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) trasdotte ex vivo con un vettore lentivirale che codifica per il gene umano arilsulfatasi A (ARSA).

Composizione qualitativa e quantitativa

Il medicinale è composto da una o più sacche per infusione contenenti una dispersione di 2-10 x10⁶ di cellule/mL sospese in una soluzione crioconservante. Ogni sacca per infusione contiene da 10 a 20 mL di Libmeldy.

Poiché il numero totale di cellule e la concentrazione di cellule CD34 varia tra i lotti dei singoli pazienti, le informazioni quantitative riguardanti il dosaggio (concentrazione totale di cellule vitali), il volume di dispersione e il numero totale di cellule CD34 per sacca, nonché la dose fornita del medicinale sono indicate nel foglio informativo del singolo lotto. Il foglio informativo del singolo lotto è incluso nel criocontenitore utilizzato per il trasporto di Libmeldy.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene 3,5 mg di sodio per mL e 55 mg di dimetilsolfossido (DMSO) per mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Dispersione per infusione.

Dispersione da limpida a leggermente torbida, da incolore a giallastra o rosa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Libmeldy è indicato per il trattamento della leucodistrofia metacromatica (MLD) caratterizzata da mutazioni bialleliche del gene arilsulfatasi A (ARSA) che comportano una riduzione dell’attività enzimatica di ARSA: nei bambini con forme infantili tardive o giovanili precoci, senza manifestazioni cliniche della malattia, nei bambini con la forma giovanile precoce, con manifestazioni cliniche precoci della malattia, che conservano la capacità di camminare autonomamente e prima dell’inizio del declino cognitivo (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Libmeldy deve essere somministrato in un centro di trattamento qualificato con esperienza nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

I pazienti sono tenuti a iscriversi e a essere seguiti in uno studio di follow-up a lungo termine per comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Libmeldy.

Posologia

La dose di Libmeldy da somministrare è definita in base al peso del paziente al momento dell’infusione.

La dose minima raccomandata di Libmeldy è di 3 x 10⁶ cellule CD34/kg. Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 30 x 10⁶ cellule CD34/kg.

Il volume massimo di Libmeldy da somministrare deve rimanere < 20 % del volume plasmatico stimato del paziente (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 6.6).

Libmeldy è destinato all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4) e deve essere somministrato una sola volta.

Prelievo di midollo osseo o mobilizzazione nel sangue periferico e aferesi

Le cellule autologhe CD34 sono isolate a partire dal prelievo di midollo osseo (MO) o sangue periferico (SP) mobilizzato. Nel caso in cui le cellule CD34 vengano isolate da SP mobilizzato, la procedura o le procedure di aferesi verranno eseguite dopo la mobilizzazione.

La decisione di utilizzare MO o SP mobilizzato come materia di base per l’isolamento delle cellule CD34 è a discrezione del medico, tenuto conto dell’età e del peso del paziente, delle sue condizioni cliniche e dell’idoneità dell’accesso venoso.

In generale, il SP mobilizzato è la fonte cellulare preferita per la produzione di Libmeldy in quanto meno invasiva per il paziente.

Il MO è comunque la fonte cellulare da preferire nei neonati e nei bambini con un peso corporeo inferiore a 7 kg, in caso di controindicazione all’uso di fattori di crescita/agenti mobilizzanti e qualora l’accesso venoso sia ritenuto inadatto al posizionamento del catetere per aferesi.

A seconda del materiale cellulare di partenza, il paziente deve poter donare un minimo di 8-10 x 10⁶ cellule CD34/kg, necessarie per la produzione di Libmeldy (vedere tabella 1).

Se le cellule CD34 sono isolate da MO, quando possibile, la quantità minima di cellule CD34 deve essere raccolta in una singola procedura di prelievo di MO. Prima di questa procedura, viene generalmente utilizzato un aspirato di MO iniziale per eseguire un conteggio delle cellule di prova, che permette di stimare il volume totale di MO che sarà necessario per ottenere un numero di cellule sufficiente per la produzione del medicinale (vedere paragrafo 5.1).

Se le cellule CD34 sono isolate da SP mobilizzato, la quantità minima di cellule CD34 può essere ottenuta utilizzando uno o più cicli di aferesi.

Tabella 1 Quantità di cellule CD34 necessarie per la produzione di Libmeldy in funzione della fonte cellulare (numero di cellule espresso in 10⁶ di cellule CD34/kg)

Fonte cellulare	Numero minimo	Intervallo ottimale
MO	¹⁰	20-40
SP mobilizzato	⁸	20-30

Se, dopo la produzione del medicinale, non si raggiunge la dose minima di Libmeldy di 3 x10⁶ cellule CD34/kg, il paziente può sottoporsi a un ulteriore prelievo di MO o a un ulteriore protocollo di mobilizzazione con uno o più cicli di aferesi, al fine di ottenere più cellule per un’ulteriore produzione (vedere Mobilizzazione e aferesi al paragrafo 5.1).

È inoltre necessaria una raccolta di riserva di HSPC contenente almeno 2 x 10⁶ cellule CD34/kg per l’uso come trattamento di riserva nel caso in cui la qualità di Libmeldy sia compromessa dopo l’inizio del condizionamento mieloablativo e prima dell’infusione di Libmeldy, in caso di fallimento dell’attecchimento primario o di aplasia midollare prolungata dopo il trattamento con Libmeldy (vedere paragrafo 4.4).

Queste cellule devono essere raccolte dal paziente al momento del prelievo di MO o dell’aferesi di SP mobilizzato e devono essere crioconservate secondo le procedure istituzionali prima del condizionamento mieloablativo.

Mobilizzazione nel sangue periferico

Quando si decide di utilizzare SP mobilizzato come materia di base, i pazienti sono tenuti a sottoporsi alla mobilizzazione di HSPC con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) con o senza plerixafor, seguita da aferesi per ottenere cellule staminali CD34 per la produzione di Libmeldy (vedere paragrafo 5.1 per una descrizione del regime di mobilizzazione utilizzato negli studi clinici).

Condizionamento pre-trattamento raccomandato

Il medico deve confermare che la somministrazione della terapia genica HSPC autologa è clinicamente appropriata per il paziente prima di iniziare il condizionamento mieloablativo (vedere paragrafo 4.4).

Il condizionamento mieloablativo è necessario prima dell’infusione di Libmeldy per promuovere l’attecchimento efficiente delle cellule autologhe CD34 geneticamente modificate (vedere paragrafo 5.1 per una descrizione del regime mieloablativo utilizzato negli studi clinici).

Busulfano è il medicinale per il condizionamento raccomandato.

Il condizionamento mieloablativo non deve essere iniziato fino a quando il set completo contenente la sacca o le sacche per infusione che costituiscono la dose di Libmeldy non sia stato ricevuto e conservato presso il centro di trattamento qualificato e fino a quando non venga confermata la disponibilità della raccolta di riserva.

In concomitanza con il regime di condizionamento e prima del trattamento con Libmeldy si raccomanda che i pazienti ricevano la profilassi per la malattia veno-occlusiva (VOD) e le relative complicanze endoteliali, cioè la microangiopatia trombotica associata al trapianto (TA-TMA) o la sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa), in linea con i protocolli clinici locali.

A seconda del regime di condizionamento mieloablativo somministrato, si deve considerare anche la profilassi per le crisi epilettiche. Fenitoina non è raccomandata in quanto può aumentare la clearance di busulfano.

L’uso profilattico ed empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) deve essere preso in considerazione per la prevenzione e la gestione delle infezioni, soprattutto durante il periodo di neutropenia successivo al condizionamento. Il monitoraggio di routine dei virus più comuni soggetti a riattivazione è raccomandato secondo i protocolli clinici locali. Misure di controllo delle infezioni e procedure di isolamento devono essere impiegate durante il ricovero secondo i protocolli clinici locali.

Premedicazione

Si raccomanda la premedicazione con clorfeniramina per via endovenosa (0,25 mg/kg, dose massima 10 mg), o con medicinale equivalente, da somministrare 15-30 minuti prima dell’infusione di Libmeldy per ridurre la possibilità di una reazione allergica all’infusione.

Popolazioni speciali

Anziani

Libmeldy non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 65 anni.

Pazienti con compromissione renale

Libmeldy non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Deve essere valutata la compromissione renale dei pazienti per assicurarsi che la somministrazione di terapia genica HSPC autologa sia appropriata. Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Pazienti con compromissione epatica

Libmeldy non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Deve essere valutata la compromissione epatica dei pazienti per assicurarsi che la somministrazione di terapia genica HSPC autologa sia appropriata. Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Libmeldy non sono ancora state stabilite nei pazienti con la forma giovanile tardiva della malattia (cioè con un esordio tipico dopo i 7 anni di età). Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Libmeldy è solo per infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.6 per tutti i dettagli sulla procedura di somministrazione).

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Questo medicinale contiene cellule umane geneticamente modificate. Gli operatori sanitari devono quindi prendere le opportune precauzioni (indossare guanti e occhiali) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive durante la manipolazione del prodotto.

Per le istruzioni sulla preparazione, l’esposizione accidentale e lo smaltimento di Libmeldy, vedere paragrafo 6.6.

Preparazione per l’infusione

Prima dell’infusione di Libmeldy, è necessario confermare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni essenziali e uniche sul paziente riportate sulle etichette della/e sacca/sacche per infusione e sul foglio informativo del singolo lotto che le accompagna.

I tempi di scongelamento ed infusione di Libmeldy devono essere coordinati. L’ora di inizio dell’infusione deve essere confermata in anticipo e regolata sulla base dello scongelamento, in modo che Libmeldy sia disponibile per l’infusione quando il paziente è pronto. Per mantenere la vitalità del prodotto, non appena lo scongelamento è completo, si raccomanda di somministrare Libmeldy immediatamente. La somministrazione deve essere terminata entro 2 ore dal momento dello scongelamento.

Somministrazione

Somministrare il prodotto come infusione endovenosa attraverso un catetere venoso centrale. Quando è necessaria più di una sacca di Libmeldy, va somministrata solo una sacca di medicinale all’ora. Ogni sacca deve essere infusa a una velocità di infusione non superiore a 5 mL/kg/h, nell’arco di circa 30 minuti. Il set di somministrazione consigliato consiste in un set per trasfusione di sangue dotato di un filtro da 200 µm (vedere paragrafo 6.6).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Precedente trattamento con terapia genica con cellule staminali ematopoietiche.

Devono essere prese in considerazione le controindicazioni ai medicinali mieloablativi e alla mobilizzazione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Devono essere applicati i requisiti di tracciabilità dei medicinali per terapie avanzate a base di cellule. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome del prodotto, il numero di lotto e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni.

Uso autologo

Libmeldy è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve in alcun caso essere somministrato ad altri pazienti. Non infondere Libmeldy se le informazioni riportate sulle etichette del prodotto e sul foglio informativo del singolo lotto non corrispondono all’identità del paziente.

Fase di rapida progressione della malattia

Il trattamento con Libmeldy deve essere eseguito prima che la malattia entri nella fase di rapida progressione.

L’idoneità al trattamento con Libmeldy deve essere inizialmente valutata dal medico attraverso l’esame neurologico completo, la valutazione della funzione motoria e la valutazione neurocognitiva, a seconda dell’età del paziente.

Prima dell’inizio del prelievo cellulare, il medico deve assicurarsi che il quadro clinico del paziente non abbia subito un deterioramento. Successivamente, prima dell’inizio del condizionamento, il medico deve assicurarsi che la somministrazione della terapia genica HSPC autologa sia ancora appropriata, da un punto di vista clinico, per il paziente e che il trattamento con Libmeldy sia ancora indicato.

Medicinali per la mobilizzazione e il condizionamento mieloablativo

Devono essere prese in considerazione le avvertenze e le precauzioni relative ai medicinali per la mobilizzazione e il condizionamento mieloablativo.

Complicazioni del catetere venoso centrale (CVC), comprese infezioni e trombosi

Infezioni legate all’uso di CVC sono state segnalate in studi clinici ed esiste un rischio di trombosi associato al CVC. I pazienti devono essere attentamente monitorati al fine di individuare potenziali infezioni ed eventi correlati al catetere.

Ipersensibilità e reazioni correlate all’infusione

Dimetilsolfossido (DMSO), uno degli eccipienti di Libmeldy, può causare possibili reazioni anafilattiche in seguito a somministrazione parenterale. I pazienti non precedentemente esposti a DMSO devono essere sottoposti ad attenta osservazione. I segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca e saturazione dell’ossigeno) e la comparsa di eventuali sintomi devono essere monitorati prima dell’inizio dell’infusione, ogni dieci minuti circa durante l’infusione e ogni ora, per 3 ore, dopo l’infusione.

Quando è necessaria più di una sacca di Libmeldy, prima dell’infusione si deve garantire che il volume del medicinale da infondere sia compatibile con il limite raccomandato di DMSO, ovvero il volume totale di DMSO somministrato deve rimanere < 1 % del volume plasmatico stimato del paziente. Il volume massimo di Libmeldy da somministrare deve dunque rimanere < 20 % del volume plasmatico stimato del paziente (vedere paragrafo 6.6).

Inoltre, quando è necessaria più di una sacca di Libmeldy, va somministrata solo una sacca di medicinale all’ora.

Mancato attecchimento

Negli studi clinici, in nessun paziente si è verificato il mancato attecchimento del midollo osseo, come da misurazione dalla conta dei neutrofili nel sangue periferico. Il mancato attecchimento di neutrofili è un rischio a breve termine ma potenzialmente importante, definito come il mancato raggiungimento di una conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 500 cellule/μL associato all’assenza di prove del recupero di funzionalità del midollo osseo (cioè midollo ipocellulare) entro 60 giorni dopo l’infusione di Libmeldy. In caso di mancato attecchimento, le cellule staminali di riserva non trasdotte devono essere infuse secondo i protocolli clinici locali (vedere paragrafo 4.2).

Citopenia prolungata

I pazienti possono presentare citopenie severe, tra cui una neutropenia severa [definita come conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 500/μL] e una trombocitopenia prolungata, per diverse settimane dopo il condizionamento mieloablativo e l’infusione di Libmeldy. Negli studi clinici, il recupero ematologico dopo il condizionamento con busulfano è stato rilevato tipicamente dopo quattro o cinque settimane dal giorno dell’infusione di Libmeldy. Nello studio clinico con la formulazione crioconservata (commerciale), l’attecchimento dei neutrofili si è verificato dopo una mediana (min, max) di 36,5 (31-40) giorni dopo la terapia genica. I pazienti devono quindi essere monitorati per verificare la presenza di segni e sintomi di citopenia per almeno 6 settimane dopo l’infusione.

Gli eritrociti devono essere monitorati secondo il giudizio medico fino all’attecchimento di tali cellule e al recupero. La trasfusione di supporto di eritrociti e piastrine deve essere effettuata secondo il giudizio medico e la prassi istituzionale. La determinazione dell’emocromo e altri esami appropriati devono essere prontamente considerati ogniqualvolta si manifestino sintomi clinici che suggeriscono anemia.

Se la citopenia persiste oltre 6-7 settimane, nonostante l’uso di medicinali che mobilizzano i granulociti, devono essere infuse le cellule staminali di riserva non trasdotte. Se la citopenia persiste nonostante l’infusione di cellule staminali di riserva non trasdotte, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi.

Ritardo dell’attecchimento in piastrine

Si definisce attecchimento in piastrine il primo di tre giorni consecutivi con valori piastrinici ≥ 20 x 10⁹/L, ottenuti in giorni diversi dopo l’infusione di Libmeldy, senza trasfusione di piastrine somministrate nei 7 giorni immediatamente precedenti e durante il periodo di valutazione (fino a 60 giorni dopo la terapia genica).

Durante lo sviluppo clinico, in 4 pazienti su 35 (11,4 %) si è registrato un ritardo dell’attecchimento in piastrine (mediana: 73,5 giorni, range 65-109 giorni) non correlato a un aumento di incidenza del sanguinamento. Come parte dello standard di cura/profilassi, tutti i pazienti del set di sicurezza integrato (N = 29) hanno ricevuto una trasfusione di piastrine. La conta delle piastrine deve essere monitorata secondo il giudizio medico fino all’attecchimento di tali cellule e al recupero. La trasfusione di supporto di piastrine deve essere effettuata secondo il giudizio medico e la prassi istituzionale.

Acidosi metabolica

Prima di un trattamento con Libmeldy, la presenza di acidosi tubulare renale deve essere valutata unitamente ai rischi del medicinale per il condizionamento e ai rischi della procedura di terapia genica, che possono contribuire allo sviluppo dell’acidosi metabolica. L’equilibrio acido-base deve essere monitorato durante il condizionamento e fino a quando il paziente non si trova più in condizione di stress metabolico. Il medico deve prendere in considerazione la sostituzione del bicarbonato di sodio insieme a qualsiasi altro trattamento richiesto e deve mirare a correggere eventuali reazioni avverse concomitanti che potrebbero contribuire all’acidosi metabolica.

Trasmissione di un agente infettivo

Sebbene la sterilità e la presenza di micoplasmi di Libmeldy siano testate al momento del rilascio, esiste un piccolo rischio di trasmissione di agenti infettivi. Gli operatori sanitari che somministrano Libmeldy dovrebbero quindi monitorare i pazienti al fine di verificare l’insorgenza di segni e sintomi di infezioni dopo il trattamento e trattarli in modo appropriato, se necessario.

Monitoraggio della funzionalità della tiroide

Aumenti transitori dell’ormone tireotropo (TSH), del T4 libero (FT4; tiroxina) e del T3 libero (FT3; triiodotironina) sono stati osservati in alcuni pazienti durante gli studi clinici. Considerando che i disturbi della tiroide potrebbero essere mascherati da una malattia critica o indotti da medicinali concomitanti, la funzionalità e la struttura della tiroide dei pazienti dovrebbero essere valutate prima del trattamento con Libmeldy. La funzionalità e la struttura della tiroide dovrebbero inoltre essere monitorate nel breve periodo dopo il trattamento e, se necessario, anche in seguito.

Rischio di oncogenesi inserzionale

Esiste un rischio teorico di insorgenza di leucemia o linfoma dopo il trattamento con Libmeldy. Nel caso in cui vengano rilevati leucemia o linfoma in un paziente che ha ricevuto Libmeldy, è necessario raccogliere campioni di sangue per l’analisi della sede di integrazione.

Anticorpi anti-ARSA

Durante lo sviluppo clinico, sono stati rilevati anticorpi anti-ARSA (AAA) in 5 pazienti. I titoli erano generalmente bassi e si sono risolti spontaneamente o dopo il trattamento con rituximab (vedere paragrafo 4.8). Non sono stati osservati effetti sull’efficacia clinica o sulla sicurezza.

Il monitoraggio degli AAA è raccomandato prima del trattamento, tra 1 e 2 mesi dopo la terapia genica, e poi a 6 mesi, 1 anno, 3 anni, 5 anni, 7 anni, 9 anni, 12 anni, 15 anni dopo il trattamento. In caso di insorgenza di malattia o di progressione significativa della malattia, si raccomanda un ulteriore monitoraggio degli AAA.

Esami sierologici

Libmeldy non è stato studiato in pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV-1, HIV-2), virus umano linfotropico delle cellule T (HTLV-1, HTLV-2), virus dell’epatite B (HBV), virus dell’epatite C (HCV) o micoplasmi.

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a test di HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV e micoplasmi prima della mobilizzazione o del prelievo di midollo osseo per assicurare che il materiale di origine cellulare possa essere accettato per la produzione di Libmeldy.

Uso di antiretrovirali

I pazienti non devono assumere medicinali antiretrovirali da almeno un mese prima della mobilizzazione e/o del prelievo di midollo osseo fino ad almeno 7 giorni dopo l’infusione di Libmeldy (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente necessita di antiretrovirali dopo l’esposizione a HIV/HTLV, l’inizio del trattamento con Libmeldy deve essere ritardato fino all’esecuzione di Western blot e dell’esame della carica virale di HIV/HTLV a 6 mesi dall’esposizione.

Interferenza con il test per l’HIV

I pazienti cui è stato somministrato Libmeldy potrebbero risultare positivi ai test della reazione a catena della polimerasi (PCR) per l’HIV a causa dell’inserimento del provirus LVV, con conseguente falso positivo al test per l’HIV. Pertanto, i pazienti cui è stato somministrato Libmeldy non dovrebbero essere sottoposti a screening per l’infezione da HIV utilizzando un test basato sulla PCR.

Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule

I pazienti trattati con Libmeldy non dovranno mai donare sangue, organi, tessuti e cellule per il trapianto in futuro. Queste informazioni sono fornite nell’apposita scheda di allerta che deve essere consegnata al paziente dopo il trattamento.

Dopo la somministrazione di Libmeldy

Dopo l’infusione, è necessario seguire le procedure standard per la gestione del paziente dopo il trapianto di HSPC.

L’immunoglobulina G deve essere mantenuta al di sopra dei 5 g/L per prevenire potenziali infezioni tardive (che si verificano dopo più di 100 giorni dalla terapia) associate a una ipogammaglobulinemia, severa risultante da aferesi/prelievo del midollo osseo e condizionamento.

Tutti i prodotti sanguigni necessari entro i primi 3 mesi dopo l’infusione di Libmeldy devono essere irradiati.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 35-560 mg di sodio per dose, equivalente al 2-28 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La natura di Libmeldy è tale per cui non si prevedono interazioni farmacocinetiche con altri medicinali.

Vaccini vivi

La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Libmeldy non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata durante le 6 settimane precedenti l’inizio del condizionamento mieloablativo e fino al recupero ematologico dopo il trattamento con Libmeldy.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Poiché Libmeldy non è destinato all’uso negli adulti, non sono disponibili dati clinici sull’uso durante la gravidanza o l’allattamento, né studi sulla riproduzione animale.

Per quanto riguarda la fertilità, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del medicinale per il condizionamento mieloablativo. Si noti che il medico deve informare i genitori/tutori del paziente sulle possibilità di crioconservazione delle cellule staminali spermatogoniche o del tessuto ovarico.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Libmeldy non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Va considerato l’effetto degli agenti di mobilizzazione e di condizionamento mieloablativo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Libmeldy è stata valutata in 35 pazienti affetti da MLD.

La durata mediana del follow-up nel set di dati integrati sulla sicurezza, che comprendeva 29 pazienti trattati con la nuova formulazione (sperimentale), è stata di 4,51 anni (range: da 0,64 a 8,85 anni). Tre pazienti sono morti e un totale di 26 pazienti è rimasto nella fase di follow-up.

La durata mediana del follow-up nei 6 pazienti trattati con la formulazione crioconservata (commerciale) è stata di 0,87 anni (range: da 0,0 a 1,47 anni). Tutti i pazienti sono rimasti nella fase di follow-up (vedere paragrafo 5.1).

Data la ridotta popolazione di pazienti, le reazioni avverse riportate nella tabella sottostante non forniscono una panoramica completa sulla natura e sulla frequenza di tali eventi.

Il trattamento con Libmeldy è preceduto da trattamenti medici, ovvero la raccolta di cellule staminali ematopoietiche attraverso il prelievo di midollo osseo o la mobilizzazione nel sangue periferico tramite G-CSF con o senza plerixafor seguita da aferesi, e il condizionamento mieloablativo (preferibilmente con busulfano), che già di per sé comportano rischi. Nel valutare la sicurezza di un trattamento con Libmeldy, oltre ai rischi legati alla terapia genica occorre considerare anche il profilo di sicurezza e le informazioni sul prodotto dei medicinali utilizzati per la mobilizzazione nel sangue periferico e per il condizionamento mieloablativo.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10).

Tabella 2 Reazioni avverse attribuite a Libmeldy

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune
Disturbi del sistema immunitario	Test anticorpale positivo (anticorpo anti-ARSA)

Tabella 3 Reazioni avverse potenzialmente attribuite al condizionamento mieloablativo*

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune
Infezioni e infestazioni		Viremia da citomegalovirus, infezione polmonare, infezione da stafilococco, infezione delle vie urinarie, infezione virale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia febbrile, neutropenia	Anemia, trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Acidosi metabolica	Sovraccarico di liquidi
Disturbi psichiatrici		Insonnia
Patologie del sistema nervoso		Cefalea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Epistassi, dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali	Stomatite, vomito	Ascite, diarrea, emorragia gastrointestinale, nausea
Patologie epatobiliari	Epatomegalia, malattia veno-occlusiva epatica	Ipertransaminasemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Esfoliazione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore dorsale, dolore osseo
Patologie renali e urinarie		Oliguria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Insufficienza ovarica

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Piressia
Esami diagnostici		Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, test per Aspergillus positivo

* Basate su 29 pazienti che hanno subito un condizionamento mieloablativo con busulfano nel set di dati integrati.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Presenza di anticorpi anti-ARSA

Cinque pazienti su 35 sono risultati positivi agli anticorpi anti-ARSA (AAA) in vari momenti successivi al trattamento, evento riportato dallo sperimentatore come “Esame anticorpale positivo / Presenza di anticorpi anti-arilsulfatasi A”.

I titoli anticorpali erano generalmente bassi e si sono risolti spontaneamente o dopo un breve ciclo di rituximab.

In nessun paziente con risultati positivi all’esame AAA sono stati osservati effetti negativi nell’attività di ARSA successiva al trattamento delle sottopopolazioni cellulari del sangue periferico o del midollo osseo, né nell’attività di ARSA all’interno del liquido cerebrospinale.

La presenza di AAA deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con Libmeldy (vedere paragrafo 4.4).

Prelievo di midollo osseo o mobilizzazione nel sangue periferico e aferesi

Durante gli studi clinici, il profilo di sicurezza del prelievo di MO e della mobilizzazione/aferesi è stato coerente con la sicurezza e la tollerabilità note di entrambe le procedure e con il RCP degli agenti di mobilizzazione (G-CSF e plerixafor).

Non sono stati segnalati eventi avversi gravi potenzialmente attribuibili al prelievo di MO all’interno del range dei volumi di MO prelevati (il volume mediano è stato di 35,5 mL/kg; range: 15,1- 56,4 mL/kg). Nell’analisi dei dati integrati di sicurezza (n = 29), un paziente ha sofferto di dolore osseo, che è stato qualificato come evento avverso di grado 2 e ritenuto correlato alla procedura di prelievo di MO, ma non correlato al volume prelevato.

Non sono stati segnalati eventi avversi gravi potenzialmente attribuibili alla mobilizzazione e all’aferesi e nessuno dei pazienti che si sono sottoposti a mobilizzazione ha riportato eventi avversi nella fase di pretrattamento che potessero essere attribuiti agli agenti mobilizzanti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

04.9 Sovradosaggio

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Non sono disponibili dati da studi clinici relativamente al sovradosaggio di Libmeldy.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, codice ATC: non ancora assegnato

Meccanismo d’azione

Libmeldy è una terapia genica di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) autologhe CD34 geneticamente modificate ex vivo. Le HSPC autologhe CD34 vengono raccolte dal prelievo di midollo osseo (MO) o dopo mobilizzazione nel sangue periferico (SP) del paziente e trasdotte con un vettore lentivirale (ARSA LVV), che inserisce una o più copie dell’acido desossiribonucleico complementare (cDNA) dell’ARSA umano nel genoma della cellula, in modo che le cellule geneticamente modificate diventino in grado di esprimere l’enzima funzionale ARSA. Quando vengono somministrate al paziente dopo la somministrazione di un regime di condizionamento mieloablativo, le cellule geneticamente modificate attecchiscono e sono in grado di ripopolare il comparto emopoietico. Una sottopopolazione delle HSPC infuse e/o della loro progenie mieloide è in grado di migrare attraverso la barriera emato-encefalica verso il cervello e di attecchire come microglia residente del sistema nervoso centrale (SNC) e macrofagi perivascolari del SNC, nonché come macrofagi endoneurali nel sistema nervoso periferico (SNP). Queste cellule geneticamente modificate possono produrre e secernere l’enzima funzionale ARSA, che può essere assunto dalle cellule circostanti, un processo noto come correzione incrociata, e utilizzato per scomporre, o prevenire l’accumulo, di sulfatidi nocivi.

A seguito di un attecchimento riuscito e stabile nel paziente, si prevede che gli effetti del prodotto siano persistenti.

Effetti farmacodinamici

In tutti i pazienti valutabili è stato osservato un attecchimento periferico stabile e duraturo di cellule geneticamente modificate a partire da un mese dopo la somministrazione di Libmeldy. Un numero di copie del vettore (VCN) persistente è stato osservato anche in cellule CD34 isolate dal midollo osseo per tutto il periodo di follow-up. Questi risultati biologici dimostrano un attecchimento multilineare sostenuto delle cellule con gene corretto, essenziale per sostenere la produzione a lungo termine di ARSA e il conseguente beneficio clinico a lungo termine.

A 1 anno dal trattamento, la percentuale di colonie derivate dal MO che ospitano il genoma LVV (% di LV) nella popolazione trattata complessiva era del 54,8 % (range: dal 20,0 % al 100 % [N = 23]). A 5 anni dal trattamento, la percentuale di colonie derivate dal MO che ospitano il genoma LVV (% di LV) era del 45,0 % (range: dal 18,8 % al 90,6 % [n = 6; 4 infantili tardive (IT) e 2 giovanili precoci (GP)]), indicativo di un attecchimento stabile nel tempo nella popolazione trattata.

La ricostituzione dell’attività di ARSA nel sistema emopoietico è stata osservata in tutti i pazienti affetti da MLD trattati, con una progressiva ricostituzione dei livelli di ARSA nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), che hanno raggiunto valori nel normale range di riferimento entro 3 mesi dal trattamento e sono rimasti stabili entro o sopra il range normale per tutta la durata del follow-up (vedere figura 1).

Figura 1 Attività di ARSA nelle PBMC nel tempo (media geometrica e IC 95 %), per sottotipo di malattia (set di dati integrati sull’efficacia; N = 29) <.. image removed ..> Infantile tardiva, MG e IC 95 % (n = 9) Giovanile precoce, MG e IC 95 % (n = 11)

Attività di ARSA

(nmol/mg/h)

Range di riferimento nei donatori adulti

n. Infantile tardiva Giovanile precoce Tempo dalla terapia genica (in mesi)

Nota: I valori < LLQ sono assegnati al LLQ. LLQ equivale a 25,79 nmoL/mg/h. Le MG e gli IC 95 % sono presentati quando ci sono almeno 3 pazienti con dati non mancanti. ARSA: arilsulfatasi A; IC: intervallo di confidenza; MG: media geometrica; LLQ: limite inferiore di quantificazione; PBMC: cellule mononucleate del sangue periferico.

L’attività di ARSA è stata misurata anche nel liquido cerebrospinale come comparto surrogato della correzione metabolica nel cervello. L’attività di ARSA nel liquido cerebrospinale è passata da non rilevabile al basale a rilevabile in tutti i pazienti valutabili entro 6 mesi dopo il trattamento e ha raggiunto i livelli del range di riferimento 1 anno dopo il trattamento. Successivamente, la ricostituzione centrale dell’attività enzimatica di ARSA è rimasta stabile all’interno del range di riferimento.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia clinica si è basata sull’analisi integrata dei risultati di 29 pazienti affetti da MLD a esordio precoce trattati con Libmeldy preparato come nuova formulazione (non crioconservata). Questi risultati sono stati generati in 20 pazienti trattati nello studio per la registrazione (studio 201222, una sperimentazione clinica sull’efficacia e la sicurezza in aperto, non randomizzata, a singolo braccio), con una durata mediana del follow-up post-trattamento di 4,0 anni (range: da 0,6 a 7,5 anni), e 9 pazienti trattati nel contesto di 3 programmi di accesso allargato con una durata mediana del follow-up di 1,5 anni (range: da 0,99 a 2,72 anni).

Inoltre, i risultati iniziali di 9 pazienti trattati in un ulteriore studio con la formulazione commerciale (crioconservata) di Libmeldy (studio 205756) sono riassunti di seguito.

Lo spettro della malattia MLD può presentarsi in una varietà di forme cliniche, principalmente in base all’età dell’insorgenza dei primi sintomi. Nello sviluppo clinico di Libmeldy sono stati inclusi pazienti pre-sintomatici affetti da MLD infantile tardiva (IT) o giovanile precoce (GP) e pazienti affetti da MLD GP e precocemente sintomatici con mutazioni bialleliche del gene ARSA che comportano una riduzione dell’attività enzimatica di ARSA. Le “mutazioni bialleliche che comportano una riduzione dell’attività enzimatica di ARSA” si riferiscono a mutazioni che comportano un’interruzione parziale o totale dell’attività enzimatica di ARSA con conseguente accumulo di sulfatidi. Tali mutazioni bialleliche escludono le mutazioni neutre comuni descritte in associazione con gli alleli correlati alla pseudodeficienza di ARSA.

Pazienti e caratteristiche della malattia

Le forme (varianti) di MLD sono state definite in base alla presenza dei criteri che seguono durante lo sviluppo clinico: infantile tardiva (IT): età alla comparsa dei sintomi nel fratello maggiore (o nei fratelli maggiori) ≤30 mesi e/o 2 alleli ARSA mutanti nulli (0) e/o neuropatia periferica all’elettroneurografia (ENG); giovanile precoce (GP): età alla comparsa dei sintomi (nel paziente o nel fratello maggiore) tra 30 mesi e meno di 7 anni, e/o 1 allele ARSA mutante nullo (0) e 1 allele ARSA mutante residuo (R) e/o neuropatia periferica all’esame ENG.

Nella definizione di cui sopra, gli alleli nulli (0) o residui (R) si riferiscono a mutazioni note o nuove. Lo stato sintomatico dei pazienti è stato definito come segue: pre-sintomatico: al momento dell’inclusione negli studi clinici, i pazienti IT o GP non presentavano compromissione neurologica (sintomi correlati alla malattia), in presenza o assenza di segni della malattia rivelati da valutazioni strumentali, ossia dall’esame elettroneurografico (ENG) e dalla risonanza magnetica (RM) cerebrale.

Sulla base di un’analisi delle caratteristiche al basale dei pazienti IT e GP pre-sintomatici trattati durante il programma di sviluppo clinico, la definizione dello stato pre-sintomatico è stata ulteriormente affinata per massimizzare il beneficio del trattamento.

Tenendo conto dei risultati di questa analisi, il trattamento di un paziente pre-sintomatico con Libmeldy andrebbe considerato: per pazienti con la forma IT della malattia, in assenza di un ritardo nel raggiungimento della posizione eretta autonoma o di un ritardo nel conseguimento della capacità di camminare in modo indipendente, associati a segnali anomali alla valutazione neurologica; per pazienti con la forma GP della malattia, in assenza di segni o sintomi neurologici della malattia con conseguente limitazione funzionale o regressione sul piano cognitivo, motorio o comportamentale (comprovati da esame neurologico, valutazione delle funzioni grosso motorie e/o esami neuropsicologici adeguati all’età).

Precocemente sintomatico: al momento dell’inclusione negli studi clinici, i pazienti GP precocemente sintomatici soddisfacevano i 2 criteri seguenti: quoziente intellettivo (QI) ≥ 70 e capacità di camminare in modo indipendente per ≥ 10 passi.

Sulla base dell’analisi dei benefici clinicamente rilevanti sulle funzioni motorie e cognitive, l’efficacia è stata dimostrata solo in pazienti trattati prima dell’inizio del deterioramento cognitivo in un momento in cui erano ancora in grado di camminare in modo indipendente.

Tenendo conto di tali risultati, il trattamento con Libmeldy di un paziente con una forma GP precocemente sintomatica della malattia andrebbe considerato: qualora tale paziente sia in grado di camminare in modo indipendente, il che significa che il punteggio nella scala di valutazione della funzione grosso motoria (GMFC MLD del paziente è ≤ 1, e qualora la funzione cognitiva del paziente non abbia iniziato a diminuire, il che significa che il QI del paziente è ≥ 85.

Al momento dell’inclusione negli studi clinici, dei 29 pazienti affetti da MLD a esordio precoce, 20 erano pre-sintomatici e 9 erano precocemente sintomatici; 16 avevano una diagnosi di MLD IT e 13 una diagnosi di MLD GP. Tutti i pazienti IT dello studio e alcuni pazienti GP sono stati individuati dopo che un fratello maggiore aveva sviluppato i sintomi e aveva ricevuto una diagnosi di MLD, con conseguente richiesta di sottoporsi a esami diagnostici ad altri membri della famiglia.

Tabella 4 Sintesi delle caratteristiche demografiche per stato sintomatico al momento della terapia genica e per sottotipo di malattia (analisi di dati integrati di efficacia)

	Pazienti pre-sintomatici		Pazienti precocemente sintomatici
	Sottogruppo Infantile tardiva (N = 15)	Sottogruppo Giovanile precoce (N = 5)	Sottogruppo Infantile tardiva (N = 1)	Sottogruppo Giovanile precoce (N = 8)
Sesso, n. (%)
Femmine	⁵ (33)	² (40)	¹ (100)	⁵ (63)
Maschi	¹⁰ (67)	³ (60)	⁰	³ (38)
Età al momento della terapia genica, in mesi
Mediana	13,1	48,9	23,3	77,9
Minima	7,6	11,4	23,3	38,8
Massima	17,8	66,8	23,3	139,9

Prelievo di midollo osseo

Durante lo sviluppo clinico, il volume di MO raccolto è stato adeguato per ogni paziente. Il volume mediano di MO raccolto è stato di 35 mL/kg (range 15 – 56 mL/kg), senza eventi di sicurezza correlati.

Mobilizzazione e aferesi

Durante lo sviluppo clinico, a tutti i 10 pazienti per i quali era stata presa la decisione di utilizzare SP mobilizzato come materia di base è stato somministrato G-CSF (10-12,5 μg/kg/giorno) per mobilizzare le cellule CD34 prima della procedura di aferesi. A partire dal terzo giorno di somministrazione di G-CSF, un agente mobilizzante aggiuntivo, il plerixafor, è stato somministrato una volta al giorno (0,24 mg/kg, sottocutaneo) se clinicamente indicato, a seconda del numero di leucociti e cellule CD34 presenti nel sangue periferico del paziente. L’aferesi è stata eseguita non appena la conta di cellule CD34 ha raggiunto un livello adeguato, secondo le procedure standard.

Se il numero di cellule CD34 raccolte per la produzione di Libmeldy e per il trapianto di riserva non è stato raggiunto con una sola aferesi, è stata eseguita una seconda procedura. Per tutti i pazienti, il numero minimo di cellule CD34 per produrre Libmeldy (8 x 10⁶ cellule CD34/kg) è stato raccolto con 1 ciclo di mobilizzazione e 1 o 2 aferesi.

Condizionamento pre-trattamento

Tutti i pazienti hanno ricevuto un condizionamento sistemico con busulfano prima del trattamento con Libmeldy.

Tredici pazienti (45 %) sono stati trattati con un regime di condizionamento sub-mieloablativo (SMAC), definito come AUC cumulativa target di 67 200 μg*h/L. Sedici pazienti (55 %) sono stati trattati con un regime di condizionamento mieloablativo (MAC), definito come AUC cumulativa target di 85 000 μg*h/L.

Per il regime di condizionamento SMAC, i pazienti hanno ricevuto un totale di 14 dosi di busulfano (in base al peso del paziente), sotto forma di infusione endovenosa di 2 ore somministrata ogni 6 ore dal giorno -4 al giorno -1. I livelli plasmatici di busulfano sono stati monitorati mediante campionamento farmacocinetico seriale e regolati utilizzando una AUC della dose target di 4 800 μg*h/L(range: da 4 200 a 5 600 μg*h/L), che corrisponde a una AUC totale cumulativa prevista di 67 200 µg*h/L(range da 58 800 a 78 400 μg*h/L. L’AUC media cumulativa nei pazienti sottoposti a un regime SMAC è stata superiore al previsto, ma è rimasta all’interno del range target (media geometrica 71 923,53 [IC 95 %: 68 751,04; 75 242,41]).

Per il regime di condizionamento MAC, i pazienti hanno ricevuto un dosaggio di busulfano basato sulla superficie corporea in base all’età (80 mg/m²/dose se ≤ 1 anno; 120 mg/m²/dose se > 1 anno) per un totale di 4 dosi, somministrate come infusione endovenosa di 3 ore ogni 20-24 ore dal giorno -4 al giorno -1. I livelli plasmatici di busulfano sono stati monitorati mediante campionamento farmacocinetico seriale e regolati utilizzando una AUC totale cumulativa target di 85 000 μg*h/L(range: da 76 500 a 93 500 µg*h/L).

Le analisi dei sottogruppi per regime di condizionamento, ovvero il confronto dei sottogruppi di pazienti che hanno ricevuto il regime MAC rispetto al regime SMAC, non hanno mostrato differenze rilevanti nel livello di attecchimento delle cellule trasdotte né nell’attività enzimatica di ARSA (in tutte le PBMC e le cellule mononucleate derivate da MO). Inoltre, i profili di sicurezza di entrambi i regimi si sono dimostrati paragonabili.

Pertanto, la decisione di utilizzare il regime MAC o SMAC per il condizionamento pre-trattamento è a discrezione del medico curante, tenuto conto delle caratteristiche cliniche del paziente quali, ma non limitate a, età, funzione epatica, prematurità e trombofilia.

Durante lo sviluppo clinico, è stata necessaria la profilassi per le malattie veno-occlusive (VOD) e le relative complicanze endoteliali come da prassi istituzionale con acido ursodesossicolico o defibrotide.

Somministrazione di Libmeldy

A tutti i pazienti (N = 29) è stato somministrato il medicinale con una dose media (min; max) di 10,81 x 10⁶ (4,2; 25,9) di cellule CD34/kg sotto forma di infusione endovenosa.

Risultati di efficacia integrata (N = 29)

I parametri di efficacia co-primaria erano:

scala di valutazione della funzione grosso motoria (GMFM): un miglioramento di > 10 % del punteggio totale GMFM dei pazienti trattati osservato a 2 anni dal trattamento (vedere tabella 5), quando confrontato con i punteggi GMFM nei pazienti MLD di controllo storico non trattati di pari età [ossia dello studio sulla storia naturale (NHx) condotto dal centro San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy [SR-TIGET], e attività di ARSA: un aumento significativo (deviazione standard ≥ 2) dell’attività residua di ARSA rispetto ai valori precedenti al trattamento, misurata in cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) a 2 anni dal trattamento (vedere Effetti farmacodinamici, figura 1 e tabella 6).

I pazienti affetti da MLD a esordio precoce trattati prima della comparsa di sintomi evidenti hanno mostrato uno sviluppo motorio normale, una stabilizzazione o un ritardo del tasso di progressione delle disfunzioni motorie, come misurato dal punteggio totale GMFM (%) (vedere tabella 5).

Utilizzando un modello ANCOVA adattato all’età nella valutazione GMFM e nel trattamento, la differenza media tra i pazienti IT pre-sintomatici trattati e i pazienti IT non trattati di pari età dello studio NHx era del 71,0 % dopo 2 anni e del 79,8 % dopo 3 anni. Analogamente, la differenza media tra i pazienti GP pre-sintomatici trattati e i pazienti GP non trattati di pari età era del 52,4 % dopo 2 anni e del 74,9 % dopo 3 anni. Tali differenze di trattamento erano statisticamente significative (p ≤ 0,008) a favore di Libmeldy.

Anche se non statisticamente significativa, è stata anche osservata una chiara differenza nel punteggio totale GMFM tra pazienti GP precocemente sintomatici trattati e pazienti GP non trattati di pari età (28,7 % dopo 2 anni; valore p = 0,350 e 43,9 % dopo 3 anni; valore p = 0,054).

Tabella 5 Punteggio totale (%) GMFM nel 2º anno e nel 3º anno in pazienti pre-sintomatici e precocemente sintomatici (sottogruppi infantile tardiva e giovanile precoce) rispetto ai dati di pazienti di pari età dello studio sulla storia naturale (analisi di dati integrati di efficacia).

	Punteggio totale medio rettificato GMFM		Differenza media di trattamento nel punteggio totale GMFM tra pazienti trattati e pazienti di pari età non trattati dello studio sulla storia naturale
	Pazienti trattati	Pazienti non trattati dello studio sulla storia naturale
Pazienti pre- sintomatici	Infantile tardiva
	2º anno *	79,5 % (n = 10)	8,4 % (n = 8)	71,0 % (IC 95 %: 60,4 – 81,7); valore p < 0,001
	3º anno	82,6 % (n = 9)	2,8 % (n = 9)	79,8 % (IC 95 %: 66,2 – 93,3); valore p < 0,001
	Giovanile precoce
	2º anno *	96,7 % (n = 4)	44,3 % (n = 8)	52,4 % (IC 95 %: 25,1 – 79,6); valore p = 0,008
	3º anno	93,2 % (n = 4)	18,2 % (n = 9)	74,9 % (IC 95 %: 50,8 – 99,1); valore p < 0,001
Pazienti precocemente sintomatici	Giovanile precoce
	2º anno *	60,7 % (n = 6)	31,9 % (n = 10)	28,7 % (IC 95 %: -14,1 – 71,5); valore p = 0,350
	3º anno	59,8 % (n = 6)	15,9 % (n = 10)	43,9 % (IC 95 %: 9,2 – 78,5); valore p = 0,054

* La scala di valutazione della funzione grosso motoria a due anni dal trattamento è stato un endpoint co-primario dello studio clinico per la registrazione. Nota: Analisi della covarianza regolata per il trattamento e l’età. I valori p derivano da un test di verifica d’ipotesi del 5 % a due code con ipotesi nulla di differenza del 10 %. IC: intervallo di confidenza; GP: giovanile precoce; GMFM: scala di valutazione della funzione grosso motoria; IT: infantile tardiva; MLD: leucodistrofia metacromatica.

Il deterioramento della funzione grosso motoria è stato valutato dall’esordio della malattia in pazienti GP precocemente sintomatici al momento della terapia genica. A quattro anni dall’esordio della malattia, la percentuale stimata di pazienti che sono sopravvissuti e hanno mantenuto la locomozione e la capacità di stare seduti senza supporto (livello 5 o superiore della scala GMFC-MLD) era del 62,5 % nel gruppo trattato rispetto al 26,3 % nel gruppo non trattato, che rappresenta un ritardo nella progressione della malattia dopo il trattamento con Libmeldy.

È stato inoltre osservato un aumento statisticamente significativo dell’attività di ARSA nelle PBMC a 2 anni dal trattamento rispetto al basale pre-trattamento sia nei pazienti pre-sintomatici (aumento di 20,0 volte; valore p < 0,001) sia nei pazienti precocemente sintomatici (aumento di 4,2 volte; valore p = 0,004) (vedere tabella 6).

Tabella 6 Attività di ARSA misurata nelle PBMC (media geometrica) al basale e a 2 anni dal trattamento in pazienti pre-sintomatici e precocemente sintomatici (set di dati integrati sull’efficacia).

	Media geometrica (% di CVb) Attività di ARSA nelle PBMC		Aumento in numero di volte dal basale al 2º anno *
	Basale	2º anno	Aumento in numero di volte dal basale al 2º anno *
Pre-sintomatici	26,923 (6,72) (n = 19)	339,736 (270,85) (n = 14)	20,0 (IC 95 %: 9,0; 44,0); valore p < 0,001
Precocemente sintomatici	26,025 (2,72) (n = 9)	134,056 (55,94) (n = 6)	4,2

			(IC 95 %: 1,6; 11,2); valore p = 0,004

* Rapporto fra medie corrette a partire da misurazioni ripetute a modello misto di dati su scala logaritmica, con aggiustamento per visita, basale, basale*visita, sottotipo di malattia e sottotipo di malattia*visita.

Un endpoint di efficacia secondario dell’analisi integrata dell’efficacia è stato la misurazione del QI superiore a 55, ossia la soglia per il ritardo mentale moderato (DSM-IV), dopo il trattamento con Libmeldy utilizzando test neuropsicologici. Le misure del quoziente intellettivo/quoziente di sviluppo (QI/QS), ossia delle capacità cognitive e linguistiche, completano i risultati del GMFM e forniscono ulteriori prove del fatto che gli elevati livelli di attecchimento e ricostituzione enzimatica si traducono in effetti terapeutici rilevanti sui principali domini sintomatici nei pazienti affetti da MLD.

Nel sottogruppo IT (tutti pre-sintomatici al momento del trattamento tranne uno), 12 dei 15 pazienti valutati presentavano un QI/QS abbastanza costante, all’interno del range normale (punteggio QI/QS di 100 +/- deviazione standard di 15) durante il follow-up. Tutti i suddetti pazienti, tranne 2 (uno pre- sintomatico, uno precocemente sintomatico), sono rimasti al di sopra della soglia di grave disabilità mentale (QI/QS > 55) in età cronologiche alle quali tutti i 14 pazienti non trattati dello studio NHx con valutazioni neuropsicologiche hanno mostrato segni di grave deterioramento cognitivo (cioè QI/QS inferiore a 55 e vicino a 0).

Dei 10 pazienti GP sopravvissuti, tutti i 4 pazienti pre-sintomatici e 4 pazienti precocemente sintomatici su 6 hanno mostrato un QI/QS normale durante il follow-up. Al contrario, 11 su 12 pazienti dello studio NHx con valutazioni neuropsicologiche hanno mostrato segni di grave deterioramento cognitivo durante il follow-up.

Al momento dell’analisi integrata dei dati, cioè a un tempo mediano di follow-up di 3,035 anni dopo il trattamento (range da 0,99 a 7,51), nessuno dei 16 pazienti del sottogruppo IT trattato, tutti pre- sintomatici al momento del trattamento tranne uno, era morto (100 % di sopravvivenza complessiva). Quattro pazienti IT pre-sintomatici erano vivi 6 anni o più dopo il trattamento e 2 pazienti IT pre- sintomatici erano vivi 7 o più anni dopo il trattamento. In confronto, 12 pazienti IT non trattati su 19 (63,2 %) dello studio NHx erano morti al momento dell’analisi.

Una sopravvivenza complessiva paragonabile è stata osservata nei gruppi GP trattati e non trattati con un tempo mediano di follow-up di 3,49 anni dopo il trattamento (range da 0,64 a 6,55). Un paziente GP trattato in fase pre-sintomatica su 5 (20 %) è morto, a causa di un ictus ischemico, non ritenuto correlato a Libmeldy. Si sono verificati 2 decessi tra gli 8 (25,0 %) pazienti GP trattati in fase precocemente sintomatica, entrambi dovuti alla progressione della malattia, anch’essi non ritenuti correlati al trattamento con Libmeldy. Analogamente, 3 pazienti GP non trattati su 12 (25%) dello studio NHx erano morti al momento dell’analisi.

Un’analisi di sensibilità, condotta per individuare i fattori clinici che avrebbero potuto influenzare il livello di beneficio del trattamento con Libmeldy e ottimizzare l’uso raccomandato del trattamento, ha identificato 4 fallimenti del trattamento: in uno dei pazienti IT sono insorti sintomi correlati alla malattia tra lo screening e la somministrazione di Libmeldy ed è stato considerato sintomatico al momento del trattamento. La progressione di questo paziente dopo il trattamento è stata paragonabile a quella dei pazienti non trattati dello studio NHx per quanto riguarda sia le funzioni cognitive, sia lo sviluppo motorio; tre pazienti GP precocemente sintomatici trattati con Libmeldy hanno mostrato un deterioramento delle funzioni motorie e cognitive paragonabile a quello osservato in pazienti non trattati dello studio NHx e la progressione della malattia ha portato alla morte in due di essi; due dei tre pazienti mostravano un QI < 85 (82 e 58) al momento del trattamento; due dei tre pazienti hanno mostrato un deterioramento tra lo screening e le valutazioni al basale (inizio del regime di condizionamento).

Studio 205756 (formulazione commerciale crioconservata)

Lo studio 205756 è uno studio in aperto, a singolo braccio, per valutare la formulazione crioconservata (commerciale) di Libmeldy nel trattamento di pazienti affetti da MLD IT pre-sintomatici e MLD GP pre-sintomatici o precocemente sintomatici. L’intervallo di dose di cellule utilizzato nei primi 9 pazienti dello studio 205756 (10,45-30,0 x 10⁶ cellule CD34/kg) è simile all’intervallo utilizzato nei pazienti trattati con la nuova formulazione (sperimentale) del medicinale (4,2-25,9 x 10⁶ cellule CD34/kg).

Al momento del rilevamento dei dati, 6 pazienti (3 IT, 3 GP), tutti pre-sintomatici al momento del trattamento, sono stati trattati, con un follow-up mediano post-trattamento di 0,87 anni (range: da 0,0 a 1,47 anni). I dati preliminari sull’efficacia mostrano livelli di attecchimento, numero di copie del vettore, attività di ARSA nelle PBMC e nel CSF in diversi momenti successivi alla terapia genica all’interno del range osservato nell’analisi integrata dei dati dei pazienti trattati con la nuova formulazione di Libmeldy.

I dati preliminari sulla sicurezza indicano che Libmeldy è stato ben tollerato. Il profilo di sicurezza osservato in questo studio con la formulazione crioconservata è coerente con il profilo stabilito nei pazienti trattati con la formulazione fresca in termini di natura, tempo di insorgenza e frequenza degli eventi avversi segnalati.

Popolazione pediatrica

Libmeldy è stato studiato in neonati e bambini di età compresa tra 7,6 mesi e 11,6 anni. L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Libmeldy nel sottogruppo tardo-giovanile della popolazione pediatrica con leucodistrofia metacromatica (cioè pazienti affetti da MLD di età compresa tra 7 e meno di 17 anni al momento dell’insorgenza della malattia) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Libmeldy è un medicinale di terapia genica costituito da cellule autologhe geneticamente modificate ex vivo. La natura di Libmeldy è tale per cui non sono applicabili gli studi convenzionali sulla farmacocinetica, l’assorbimento, il metabolismo e l’eliminazione. La biodistribuzione di Libmeldy è stata comunque studiata ed è stata dimostrata la distribuzione ai tessuti ematopoietici e agli organi bersaglio della malattia (compreso il cervello).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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A causa della natura di Libmeldy, una valutazione tossicologica standard non era applicabile e non sono stati condotti studi convenzionali di mutagenicità, cancerogenicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

La farmacologia, la tossicologia e la genotossicità di Libmeldy sono state valutate in vitro e in vivo. L’analisi della sede di integrazione (ISA) delle cellule del midollo osseo Lin- del topo e delle cellule umane CD34 trasdotte con ARSA LVV è stata condotta prima e dopo il trapianto nei topi e non ha mostrato maggiore propensione all’inserimento all’interno o in prossimità dei geni cancro-correlati, né dominanza clonale. Un prototipo di vettore lentivirale correlato all’ARSA LVV non ha indotto trasformazioni in vitro né una crescita sostenuta di cellule del midollo osseo Lin- del topo selvatico trasdotte a causa della trasformazione inserzionale. Le cellule del midollo osseo Lin- di topi Cdkn2a-/- , un ceppo incline al cancro innescato dalla mutagenesi inserzionale gamma-retrovirale, trasdotte con lo stesso prototipo di vettore lentivirale, non hanno mostrato potenziale genotossico quando trapiantate in topi di tipo selvatico.

Sono stati effettuati studi di tossicità e oncogenesi (tumorigenicità) nel modello murino di MLD. Non sono state osservate prove di tossicità dovute alla sovraespressione di ARSA e non è stata osservata alcuna crescita anomala o maligna di cellule trapiantate né di tumori ematopoietici legata all’integrazione di ARSA LVV. La sovraespressione di ARSA nelle HSPC umane e nei topi ARSA Tg non ha compromesso l’attivazione di altre solfatasi dipendenti dall’attivatore di solfatasi SUMF-1, non ha influito sulle capacità di proliferazione e differenziazione delle cellule trasdotte e non ha indotto tossicità o compromissione funzionale nei topi ARSA Tg.

Ulteriori studi con cellule umane CD34 trasdotte con ARSA LVV somministrate a topi immunodeficienti mieloablati non hanno dimostrato alcuna tossicità, alcuna mobilizzazione del vettore né trasduzione di gonadi maschili in tali topi.

Il monitoraggio molecolare non ha rilevato lentivirus competente per la replicazione.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Dimetilsolfossido Sodio cloruro Albumina umana

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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6 mesi.

Una volta scongelato: massimo 2 ore a temperatura ambiente (20-25 °C).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Le sacche per infusione di Libmeldy devono essere conservate in vapori di azoto liquido (< -130 °C) fino a quando non sono pronte per lo scongelamento e la somministrazione.

Conservare la/e sacca/sacche per infusione in cassette metalliche. Non congelare nuovamente dopo lo scongelamento.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Sacca/sacche per infusione da 50 mL di etilene vinil acetato (EVA) con due connettori spike disponibili, confezionata/e in un involucro in EVA e posta/e all’interno di una cassetta metallica.

Libmeldy viene spedito dall’impianto di produzione alla struttura di stoccaggio del centro di trattamento in un criocontenitore, che può contenere più cassette metalliche destinate a un singolo paziente. Ogni cassetta metallica contiene una sacca per infusione di Libmeldy.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Questo medicinale contiene cellule di sangue umano geneticamente modificate. Gli operatori sanitari che maneggiano Libmeldy devono prendere le precauzioni appropriate (indossare guanti, indumenti protettivi e protezione degli occhi) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.

Libmeldy deve rimanere sempre a una temperatura < -130 °C, fino a quando il contenuto della sacca non viene scongelato per l’infusione.

Definizione della dose da somministrare

Considerando le informazioni posologiche fornite al paragrafo 4.2, la dose da somministrare e il numero di sacche per infusione da utilizzare devono essere definiti in base al numero totale di cellule CD34 fornite e indicate sul foglio informativo del lotto (ossia la “dose fornita”, calcolata in base al peso del paziente al momento del prelievo delle cellule). La dose di Libmeldy da somministrare deve anche tenere conto del peso del paziente al momento del trattamento e del fatto che ogni sacca utilizzata deve essere somministrata interamente.

Il volume dell’infusione deve essere valutato attentamente in relazione all’età e al peso del paziente. Quando la dose di Libmeldy è contenuta in più di una sacca, prima dell’infusione è necessario verificare che il volume del medicinale da infondere sia compatibile con il limite raccomandato di DMSO, ovvero il volume totale di DMSO somministrato deve essere < 1 % del volume plasmatico stimato del paziente. Il volume massimo di Libmeldy da somministrare deve dunque rimanere < 20 % del volume plasmatico stimato del paziente.

Il grafico che segue è fornito come riferimento per determinare il volume massimo di Libmeldy che può essere somministrato al paziente in base al suo volume plasmatico stimato.

Figura 2 Indicazioni sul limite di sicurezza di DMSO: il volume massimo di Libmeldy da somministrare deve rimanere < 20 % del volume plasmatico stimato del paziente.

Volume plasmatico stimato (mL)

900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Volume massimo per l’infusione (mL) di Libmeldy

Preparazione per l’infusione

A un paziente possono essere destinate più sacche per infusione. Ogni sacca per infusione è fornita all’interno di un involucro, contenuto in una cassetta metallica.

Ciascuna sacca per infusione avvolta deve essere conservata all’interno della propria cassetta metallica in vapori di azoto liquido a < -130 °C fino a quando non è pronta per lo scongelamento e l’infusione.

Verificare che tutte le sacche per infusione siano presenti e che nessuna sacca per infusione abbia superato la data di scadenza utilizzando il foglio informativo del lotto allegato.

Una soluzione iniettabile sterile di cloruro di sodio da 9 mg/mL (0,9 %) dovrebbe essere disponibile per preparare i tubi prima dell’infusione e per sciacquare la sacca per infusione e i tubi dopo l’infusione stessa.

Controllo prima dello scongelamento

Non rimuovere la cassetta metallica dalla conservazione criogenica né scongelare Libmeldy fino a quando il paziente non è pronto per l’infusione. I tempi di scongelamento di ciascuna sacca per infusione contenente Libmeldy e dell’infusione stessa devono essere coordinati. Confermare in anticipo l’orario di infusione e regolare il tempo di inizio dello scongelamento in modo che il trattamento sia disponibile per l’infusione quando il paziente è pronto.

Aprire la cassetta metallica e ispezionare l’involucro e la sacca per infusione per verificarne l’integrità prima dello scongelamento. Qualora una sacca per infusione sia danneggiata, seguire le linee guida locali per la gestione dei rifiuti di materiali di origine umana e contattare immediatamente Orchard Therapeutics.

Prima di scongelare Libmeldy, è necessario verificare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni uniche sul paziente riportate sulle etichette dell’imballaggio e sul foglio informativo del singolo lotto allegato. Libmeldy è destinato esclusivamente all’uso autologo. Non scongelare o somministrare Libmeldy se le informazioni riportate sull’etichetta specifica del paziente sulla sacca per infusione non corrispondono al paziente previsto.

Scongelamento

Dopo l’accurata rimozione dalla cassetta metallica, scongelare la sacca per infusione nel suo involucro sigillato a 37 °C in un dispositivo per lo scongelamento controllato, fino a quando non si veda più ghiaccio nella sacca per infusione.

Una volta completato lo scongelamento, la sacca deve essere rimossa immediatamente dal dispositivo per lo scongelamento.

L’involucro deve essere aperto con cautela per rimuovere la sacca per infusione, che deve essere tenuta a temperatura ambiente (20-25 °C) fino al momento dell’infusione.

Massaggiare delicatamente la sacca per infusione per risospendere le cellule. Il contenuto della sacca per infusione deve essere ispezionato per verificare che non vi siano residui di aggregati cellulari visibili. Piccoli grumi di materiale cellulare devono essere dispersi con una leggera miscelazione manuale. Non agitare la sacca.

La sacca per infusione non deve essere lavata, centrifugata, campionata e/o risospesa in nuovi mezzi prima dell’infusione.

Libmeldy non deve essere irradiato poiché l’irradiazione potrebbe portare all’inattivazione del prodotto.

Se viene fornita più di una sacca per infusione per la dose di trattamento del paziente, la sacca successiva deve essere scongelata solo dopo che il contenuto della sacca precedente è stato completamente infuso.

Somministrazione

Libmeldy deve essere somministrato come infusione endovenosa tramite un catetere venoso centrale, secondo le procedure standard del sito di somministrazione per i prodotti di terapia cellulare.

Il set di somministrazione consigliato consiste in un set per trasfusione di sangue dotato di un filtro da 200 µm.

Ogni sacca deve essere infusa per effetto della gravità entro 2 ore dallo scongelamento, comprese eventuali interruzioni durante l’infusione, per mantenere la massima vitalità del prodotto.

La velocità massima di infusione è di 5 mL/kg/h e il contenuto di ogni sacca deve essere infuso nell’arco di circa 30 minuti.

Quando è necessaria più di una sacca di Libmeldy, va somministrata solo una sacca di prodotto all’ora.

I pazienti non precedentemente esposti a DMSO devono essere osservati attentamente. I segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca e saturazione di ossigeno) e la comparsa di eventuali sintomi devono essere monitorati fino a 3 ore dopo l’infusione.

Al termine dell’infusione, sciacquare tutto il Libmeldy rimasto nella sacca per infusione ed eventuali tubi associati con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/mL (0,9 %) per garantire che venga infuso il maggior numero possibile di cellule nel paziente. Il volume dell’infusione deve essere valutato attentamente in relazione all’età e al peso del paziente.

Precauzioni che devono essere prese per lo smaltimento del medicinale

Libmeldy contiene cellule umane geneticamente modificate. Per i medicinali non utilizzati o i rifiuti derivati da tali medicinali si devono seguire le linee guida locali sulla manipolazione di materiali di origine umana.

Tutto il materiale che è stato a contatto con Libmeldy (rifiuti solidi e liquidi) deve essere manipolato e smaltito come rifiuto potenzialmente infettivo in conformità con le linee guida locali sulla manipolazione di materiale di origine umana.

Esposizione accidentale

L’esposizione accidentale a Libmeldy deve essere evitata. In caso di esposizione accidentale si devono seguire le linee guida locali sulla manipolazione di materiali di origine umana, che possono includere il lavaggio della pelle contaminata e la rimozione dei vestiti contaminati. Le superfici e i materiali di lavoro che sono stati potenzialmente a contatto con Libmeldy devono essere decontaminati con un disinfettante appropriato.