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Mekinist 0,5 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Mekinist 0,5 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Mekinist

 

01.0 Denominazione del medicinale

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Mekinist 2 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene trametinib dimetilsulfossido equivalente a 2 mg di trametinib Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film, di colore rosa, di forma rotonda, biconvesse, di circa 7,5 mm, con impresso ‘GS’ su un lato e ‘HMJ’ sul lato opposto.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Trametinib in monoterapia non ha dimostrato attività clinica in pazienti che sono andati incontro a progressione con una precedente terapia con un inibitore di BRAF (vedere paragrafo 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con trametinib deve essere iniziato e supervisionato solo da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.

Prima di iniziare la terapia con trametinib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato.

Posologia

La dose raccomandata di trametinib, usato sia in monoterapia che in associazione a dabrafenib, è di 2 mg una volta al giorno. La dose raccomandata di dabrafenib, quando utilizzato in associazione con trametinib, è 150 mg due volte al giorno.

Dimenticanza di dosi

Se una dose di trametinib viene dimenticata, assumere la dose solo se vi sono più di 12 ore fino alla prossima dose prevista.

Se una dose di dabrafenib viene dimenticata, quando trametinib viene somministrato in associazione a dabrafenib, assumere la dose di dabrafenib solo se vi sono più di 6 ore fino alla prossima dose prevista.

Durata del trattamento

Si raccomanda che i pazienti continuino il trattamento con trametinib fino a quando non ne traggano più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile.

Modifiche del trattamento

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, l’interruzione del trattamento o la sospensione del trattamento (vedere Tabelle 1 e 2).

Non sono raccomandate modifiche della dose per le reazioni avverse di carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) o nuovo melanoma primitivo (vedere RCP di dabrafenib per ulteriori dettagli).

Tabella 1 Riduzione raccomandata del livello della dose

Livello della dose Dose di trametinib Uso in monoterapia o in associazione con dabrafenib Dose di dabrafenib* Solo quando usato in associazione con trametinib
Dose di inizio 2 mg una volta al giorno 150 mg due volte al giorno
Prima riduzione della dose 1,5 mg una volta al giorno 100 mg due volte al giorno
Seconda riduzione della dose 1 mg una volta al giorno 75 mg due volte al giorno
Terza riduzione della dose (solo in associazione) 1 mg una volta al giorno 50 mg due volte al giorno
Non è raccomandato un aggiustamento della dose per trametinib al di sotto di 1 mg una volta al giorno, se usato in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Non è raccomandato un aggiustamento della dose per dabrafenib al di sotto di 50 mg due volte al giorno, se usato in associazione con trametinib.
*si prega far riferimento al RCP di dabrafenib per la posologia e il modo di somministrazione, per le istruzioni di dosaggio per il trattamento con dabrafenib in monoterapia.

Tabella 2 Schema di modifica della dose in base al grado di eventuali Eventi Avversi (EA)

Grado (CTC-AE)* Modifiche della dose raccomandata di trametinib Usato in monoterapia o in associazione con dabrafenib
Grado 1 o Grado 2 (Tollerabile) Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente indicato.
Grado 2 (Intollerabile) o Grado 3 Interrompere la terapia fino a tossicità di Grado da 0 al e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.
Grado 4 Interrompere la terapia permanentemente, o interrompere la terapia fino al grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.
* L’intensità degli eventi avversi clinici è valutata secondo i Comuni Criteri di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTC-AE) v4.0

Quando le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di trametinib non deve superare i 2 mg una volta al giorno.

Se si manifesta tossicità correlata al trattamento quando trametinib viene usato in associazione con dabrafenib entrambi i trattamenti devono essere poi contemporaneamente ridotti nella dose, interrotti o sospesi. Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche della dose per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate per piressia, uveite, mutazioni di neoplasie non cutanee RAS positive e prolungamento dell’intervallo QT (principalmente correlate al dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco retinico dell’epitelio pigmentato (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate al trametinib).

Eccezioni alle modifiche della dose (quando è stata ridotta la dose di solo una delle due terapie) per specifiche reazioni avverse

Piressia

Se trametinib è usato in associazione con dabrafenib e la temperatura del paziente è ≥ 38,5oC consultare il RCP di dabrafenib (paragrafo 4.2) per le modifiche della dose di dabrafenib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

Uveite

Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di uveite finché terapie locali sono efficaci nel controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie non cutanee positive a mutazione RAS

Considerare i benefici e i rischi prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia non-cutanea che presenta mutazione RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

Prolungamento del QT

Se durante il trattamento il QTc supera i 500 msec, fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.2) per le modifiche della dose di dabrafenib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction – LVEF)/disfunzione ventricolare sinistra

Trametinib deve essere interrotto nei pazienti che hanno una diminuzione assoluta, asintomatica >10% nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) (vedere paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib. Se la LVEF recupera, il trattamento con trametinib può essere ripreso, ma la dose deve essere ridotta di un livello di dose con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

In presenza di disfunzione cardiaca ventricolare sinistra di Grado 3 o 4 o se la LVEF non recupera, trametinib deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafo 4.4).

Occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion – RVO) e Distacco dell’epitelio pigmentato retinico (Retinal Pigment Epithelial Detachment – RPED)

Si raccomanda un rapido controllo oftalmologico qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi, quali diminuita visione centrale, visione offuscata, perdita della vista in qualsiasi momento mentre è in terapia con trametinib. Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib, somministrato in monoterapia o in associazione con dabrafenib, deve essere sospeso definitivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di dabrafenib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib. Se viene diagnosticato un RPED, seguire lo schema di modifica della dose di trametinib nella seguente Tabella 3 (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 3 Modifiche della dose raccomandate di trametinib per RPED

RPED di Grado 1 Continuare il trattamento con un esame della retina mensile fino alla risoluzione. Se il RPED peggiora seguire le istruzioni qui di seguito e sospendere trametinib fino a 3 settimane.
RPED di Grado 2-3 Sospendere trametinib fino a 3 settimane.
RPED di Grado 2-3 che migliora al Grado 0-1 entro 3 settimane Riprendere trametinib ad una dose più bassa (ridotta di 0,5 mg) o sospendere trametinib nei pazienti in trattamento con trametinib 1 mg al giorno.
RPED di Grado 2-3 che non migliora almeno al Grado 1 entro 3 settimane Sospendere definitivamente trametinib.

Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease – ILD)/Polmonite

Sospendere trametinib nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Sospendere definitivamente trametinib nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib per casi di malattia interstiziale polmonare (ILD) o polmonite.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati con trametinib nei pazienti con compromissione renale severa; pertanto la necessità potenziale di un aggiustamento della dose iniziale non può essere determinata. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con dabrafenib.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati clinici nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa; pertanto, la necessità potenziale di un aggiustamento della dose iniziale non può essere determinata. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con dabrafenib.

Pazienti non-caucasici

La sicurezza e l’efficacia di trametinib nei pazienti non-caucasici non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti di età >65 anni. Aggiustamenti più frequenti della dose (vedere Tabelle 1 e 2 sopra) possono essere richiesti nei pazienti di età >65 anni (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di trametinib nei bambini e negli adolescenti (<18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Studi negli animali giovani hanno mostrato eventi avversi di trametinib che non sono stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3).

Modo di somministrazione

Trametinib deve essere preso per via orale con un bicchiere di acqua pieno. Le compresse di trametinib non devono essere masticate o schiacciate. Trametinib deve essere preso senza cibo, almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto.

Si raccomanda di assumere la dose di trametinib alla stessa ora ogni giorno. Quando trametinib e dabrafenib sono assunti in associazione, la dose singola giornaliera di trametinib deve essere presa alla stessa ora ogni giorno con la dose del mattino o della sera di dabrafenib.

Se un paziente vomita dopo l’assunzione di trametinib, il paziente non deve riprendere la dose ma deve prendere la prossima dose prevista.

Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib per informazioni sul modo di somministrazione quando assunto con trametinib.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Quando trametinib è somministrato in associazione con dabrafenib, il RCP di dabrafenib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con dabrafenib, si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib.

Test per la presenza della mutazione BRAF V600

L’efficacia e la sicurezza di trametinib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma con test negativo per la presenza della mutazione BRAF V600.

Trametinib in monoterapia a confronto con un inibitore di BRAF

Trametinib in monoterapia non è stato confrontato con un inibitore di BRAF in uno studio clinico in pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo per la mutazione BRAF V600. Sulla base dei confronti tra studi, i dati di sopravvivenza globale (Overall Survival – OS) e di sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival – PFS) mostrano un’efficacia simile tra trametinib e gli inibitori di BRAF; tuttavia i tassi di risposta globale sono stati più bassi nei pazienti trattati con trametinib rispetto a quelli riportati nei pazienti trattati con inibitori di BRAF.

Trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF

Ci sono dati limitati sui pazienti che ricevevano l’associazione di trametinib con dabrafenib che sono andati incontro a progressione con una precedente terapia con un inibitore di BRAF. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione sarà minore in tali pazienti (vedere paragrafo 5.1). Quindi in questa popolazione precedentemente trattata con un inibitore BRAF dovrebbero venir prese in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con la combinazione. Non è stata ancora stabilita la sequenza dei trattamenti a seguito della progressione di malattia da terapia con un inibitore di BRAF.

Trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti con metastasi all’encefalo

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di trametinib e dabrafenib non è stata valutata in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 positiva, che ha metastatizzato all’encefalo.

Nuove Neoplasie

Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando trametinib è utilizzato in associazione con dabrafenib.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)

Casi di cuSCC (compresi cheratoacantomi) sono stati riportati in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. I casi di cuSCC possono essere gestiti con escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).

Nuovo melanoma primitivo

Sono stati riportati casi di nuovo melanoma primitivo in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. I casi di nuovo melanoma primitivo possono essere gestiti con escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).

Malignità non cutanee

Sulla base del meccanismo d’azione, dabrafenib può aumentare il rischio di neoplasie non cutanee quando sono presenti mutazioni di RAS. Se trametinib è usato in associazione con dabrafenib consultare il RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4). Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib per tumori positivi a mutazione RAS.

Emorragia

Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte degli episodi di sanguinamento sono stati lievi. Emorragie intracraniche fatali si sono verificate per trametinib in associazione con dabrafenib nell’1% (3/209) dei pazienti nello studio MEK115306 e in <1% (3/350) dei pazienti nello studio MEK116513. In questi studi clinici, il tempo mediano di insorgenza della prima occorrenza di eventi emorragici è stato di 94 giorni in entrambi gli studi per l’associazione di trametinib e dabrafenib. Il potenziale di questi eventi nei pazienti con metastasi cerebrali instabili e/o sintomatiche o piastrine basse (<75.000) non è stato stabilito poichè i pazienti con queste condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici. Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di terapia antipiastrinica o anticoagulante. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati come clinicamente indicato.

Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra

Con trametinib è stata riportata una riduzione della LVEF, quando usato in monoterapia o in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici il tempo mediano di insorgenza della prima occorrenza di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione della LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi.

Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa. I pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca di Classe II, III o IV, secondo la New York Heart Association, sindrome coronarica acuta negli ultimi 6 mesi, aritmie incontrollate clinicamente significative, e ipertensione non controllata, sono stati esclusi dagli studi clinici. La sicurezza d’impiego in tale popolazione non è pertanto nota. La LVEF deve essere valutata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con trametinib, un mese dopo l’inizio della terapia e successivamente ad intervalli di circa 3 mesi durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2 sulla modìfìca della dose).

Piressia

La febbre è stata osservata in studi clinici con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). L’incidenza e la gravità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione (vedere paragrafo 4.4 del RCP dì dabrafenìb). Nei pazienti a cui viene somministrato trametinib in combinazione con dabrafenib, la piressia può essere accompagnata da rigidità severa, disidratazione e ipotensione che in alcuni casi possono portare a insufficienza renale acuta.

Se trametinib è usato in associazione con dabrafenib e la temperatura del paziente è ≥ 38,5oC consultare il RCP di dabrafenib (paragrafo 4.2) per le modifiche della dose di dabrafenib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

Ipertensione

Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in associazione con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente (vedere paragrafo 4.8). La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento con trametinib, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato.

Malattia interstiziale polmonare (Interstitial Lung Disease – ILD)/Polmonite

In uno studio di Fase 3, il 2,4 % (5/211) dei pazienti trattati con trametinib in monoterapia ha sviluppato ILD o polmonite; tutti i cinque pazienti hanno richiesto ospedalizzazione. Il tempo mediano della prima comparsa di ILD o di polmonite è stato di 160 giorni (range: da 60 a 172 giorni). Negli studi MEK115306 e MEK116513 rispettivamente <1% (2/209) e 1% (4/350) dei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib ha sviluppato polmonite o malattia interstiziale polmonare (ILD) (vedere paragrafo 4.8).

Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Trametinib deve essere sospeso definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento (vedere paragrafo 4.2 ). Se trametinib viene usato in associazione con dabrafenib, la terapia con dabrafenib può in seguito essere continuata alla stessa dose.

Compromissione della vista

Disturbi associati ad alterazioni della vista inclusi RPED e RVO, possono verificarsi con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva e altri fenomeni visivi sono stati riportati negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici sono state inoltre riportate uveiti ed iridocicliti in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib.

Trametinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO. La sicurezza di trametinib non è stata stabilita nei soggetti con fattori di predisposizione per RVO inclusi glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, o anamnesi di sindrome da iperviscosità o ipercoagulabilità.

Se il paziente riporta nuovi disturbi della vista come diminuzione della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista in qualsiasi momento durante la terapia con trametinib, si raccomanda un’immediata valutazione oculistica. Se viene diagnosticato un RPED, seguire lo schema di modifica della dose nella Tabella 3 (vedere paragrafo 4.2); se viene diagnosticata uveite, si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di dabrafenib. Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib deve essere definitivamente interrotto. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito di diagnosi di uveite.

Rash

Negli studi clinici con trametinib in monoterapia, è stato osservato rash in circa il 60 % dei pazienti , e in circa il 25% dei pazienti negli studi MEK115306 e MEK116513 con trametinib e dabrafenib in associazione (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi è stato di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna interruzione o riduzione della dose.

Rabdomiolisi

Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi i pazienti sono stati in grado di continuare trametinib. Nei casi più gravi, si è resa necessaria l’ospedalizzazione, l’interruzione o la sospensione definitiva di trametinib o dell’associazione di trametinib e dabrafenib. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono richiedere un trattamento e un’appropriata valutazione clinica come indicato.

Insufficienza renale

È stata identificata insufficienza renale in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib negli studi clinici. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).

pancreatite

È stata riportata pancreatite nei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib negli studi clinici. Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).

Prolungamento del QT

Se durante il trattamento il QTc supera i 500 msec, si prega di consultare il paragrafo 4.4 del RCP di dabrafenib.

Eventi epatici

Negli studi clinici con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib sono stati riportati eventi avversi epatici (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti in trattamento con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con trametinib. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto.

Compromissione epatica

Poiché il metabolismo e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di trametinib, la somministrazione di trametinib deve essere considerata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Trombosi venosa profonda (TVP)/embolia polmonare (PE)

Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda quando trametinib è utilizzato in monoterapia o in assoociazione con dabrafenib. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come mancanza di fiato, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento con trametinib e dabrafenib in caso di embolia polmonare potenzialmente letale.

Patologie gastrointestinali

In pazienti che assumevano trametinib in monoterapia e in combinazione con dabrafenib (vedere

paragrafo 4.8) sono stati riportati colite e perforazione gastrointestinale, inclusi esiti fatali. Il trattamento con trametinib in monoterapia o in combinazione con dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per perforazione gastrointestinale, inclusa storia di diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale e l’uso concomitante di medicinali con un rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti di altri medicinali su trametinib

Poichè trametinib viene metabolizzato principalmente attraverso la deacetilazione mediata dagli enzimi idrolitici (ad es. carbossilesterasi), è improbabile che la sua farmacocinetica sia influenzata da altri agenti attraverso interazioni metaboliche (vedere paragrafo 5.2). Interazioni farmacologiche attraverso questi enzimi idrolitici non possono essere escluse e potrebbero influenzare l’esposizione a trametinib.

Trametinib è un substrato in vitro del trasportatore di efflusso P-gp. Poiché non si può escludere che una forte inibizione del P-gp epatico possa determinare un aumento dei livelli di trametinib, si consiglia cautela nella somministrazione di trametininb con medicinali che sono forti inibitori del P-gp (ad es verapamil, ciclosporina, ritonavir, chinidina, itraconazolo).

Effetti di trametinib su altri medicinali

Sulla base dei dati in vitro e in vivo, è improbabile che trametinib influenzi la farmacocinetica di altri medicinali attraverso l’interazione con gli enzimi CYP o trasportatori (vedere paragrafo 5.2). Trametinib può determinare l’inibizione transitoria dei substrati di BCRP (ad esempio, pitavastatina) nell’intestino, che può essere minimizzata con una dose sfalsata (2 ore di distanza) di questi agenti e trametinib.

Associazione con dabrafenib

Quando trametinib è usato in associazione con dabrafenib vedere paragrafi 4.4 e 4.5 del RCP di dabrafenib per le interazioni.

Effetti del cibo su trametinib

I pazienti devono assumere trametinib in monoterapia o in associazìone con dabrafenib almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto a causa dell’effetto del cibo sull’assorbimento di trametinib (vedere paragrafì 4.2

e 5.2).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Avvisare le donne potenzialmente in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con trametinib e per 4 mesi dopo il trattamento.

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Non è noto al momento se l’efficacia dei contraccettivi ormonali sia influenzata da trametinib. Per prevenire una gravidanza, si raccomanda che le pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali usino un metodo contraccettivo addizionale o alternativo durante il trattamento e per i 4 mesi successivi l’interruzione del trattamento con trametinib.

L’uso di dabrafenib può renedere meno effcaci i contraccettivi ormonali e pertanto devono essere intrapresi mezzi contraccettivi alternativi, come i metodi di barriera, quando trametinib è usato in associazione con dabrafenib. Fare riferimento al RCP di dabrafenib per ulteriori informazioni.

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati su trametinib in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Trametinib non deve essere somministrato a donne in gravidanza o a madri che allattano con latte materno. Se trametinib viene usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo trametinib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se trametinib sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio nell’allattare il bambino con latte materno. Si deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere trametinib, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non esistono dati nell’uomo per trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Negli animali non è stato condotto alcuno studio sulla fertilità, ma sono stati osservati effetti avversi negli organi riproduttivi femminili (vedere paragrafo 5.3). Trametinib può compromettere la fertilità nell’uomo.

Per gli uomini che assumono trametinib in associazione con dabrafenib

Sono stati osservati effetti sulla spermatogenesi negli animali ai quali è stato somministrato dabrafenib. I pazienti di sesso maschile che assumono trametinib in associazione con dabrafenib devono essere informati circa i rischi potenziali di spematogenesi imperfetta, che può essere irreversibile. Fare riferimeno al RCP di dabrafenib per ulteriori informazioni.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Trametinib ha una minima influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse devono essere tenuti in mente quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità di giudizio, motorie e cognitive. I pazienti devono essere informati del potenziale affaticamento, dei capogiri o dei problemi agli occhi che possono influenzare queste attività.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

La sicurezza di trametinib in monoterapia è stata valutata nella popolazione integrata per la sicurezza, di 329 pazienti con melanoma metastatico trattati con trametinib 2 mg una volta al giorno. Di questi pazienti, 211 pazienti sono stati trattati con trametinib per il melanoma con mutazione BRAF V600 in uno studio di fase III randomizzato in aperto (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) per trametinib includono rash, diarrea, affaticamento, edema periferico, nausea e dermatite acneiforme.

La sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib è stata valutata in due studi di fase III, MEK115306 e MEK116513, dove l’analisi della sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib è stata condotta in 209 e 350 pazienti, rispettivamente, con mutazione positiva BRAF V600 non resecabile o melanoma metastatico in trattamento con terapia di associazione a base di trametinib (2 mg una volta al giorno) e dabrafenib (150 mg due volte al giono) (vedere paragrafo 5.1 terapia di associazione). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) per la terapia di associazione a base di trametinib e dabrafenib sono piressia, affaticamento, nausea, cefalea, brividi, diarrea, eruzioni cutanee, artralgia, ipertensione, vomito e tosse.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.

La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza:

Molto comune ≥ 1/10

Comune da ≥ 1/100 a <1/10

Non comune da ≥ 1/1.000 a <1/100

Raro da ≥ 1/10.000 a <1/1.000

Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili)

Le categorie sono state assegnate sulla base delle frequenze assolute dai dati provenienti dagli studi clinici. All’interno di ogni categoria di frequenza, gli eventi avversi sono listati in ordine decrescente di gravità.

Trametinib in monoterapia

Tabella 4 Reazioni avverse che si verificano nei pazienti trattati con trametinib nella popolazione integrata per la sicurezza (n=329)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemia
Disturbi del sistema immunitario Comune Ipersensibilitàa
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Disidratazione
Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata
Edema periorbitale
Compromissione della vista
Non comune Corioretinopatia
Papilledema
Distacco della retina
Occlusione venosa retinica
Patologie cardiache Comune Disfunzione ventricolare sinistra
Riduzione della frazione di eiezione
Bradicardia
Non comune Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari Molto comune Ipertensione
Emorragiab
Comune Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse
Dispnea
Comune Polmonite
Non comune Malattia interstiziale polmonare
Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea
Nausea
Vomito
Stipsi
Dolore addominale
Bocca secca
Comune Stomatite
Non comune Perforazione gastrointestinale
Colite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Rash
Dermatite acneiforme
Cute secca
Prurito
Alopecia
Comune Eritema
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
Fissurazioni della cute
Pelle screpolata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Rabdomiolisi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento
Edema periferico
Piressia
Comune Edema facciale
Infiammazione delle mucose
Astenia
Infezioni ed infestazioni Comune Follicolite
Paronichia
Cellulite
Rash pustolare
Esami diagnostici Molto comune Aumento dell’aspartato aminotransferasi
Comune Aumento dell’alanina aminotransferasi
Aumento della fosfatasi alcalina ematica
Aumento della creatina fosfochinasi ematica
Diminuzione della frequenza cardiaca
a Può presentarsi con sintomi come febbre, rash, aumento dei valori delle transaminasi epatiche, e disturbi visivi.
b Gli eventi includono ma non sono limitati a: epistassi, ematochezia, sanguinamento gengivale, ematuria, emorragia rettale, emorroidale, gastrica, vaginale, congiuntivale, intracranica e post intervento.

p> Trametinib e dabrafenib in associazione

Tabella 5 Reazioni avverse che si verificano in due studi randomizzati di fase III di associazione MEK115306 (n=209) e MEK116513a (n=350)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni del tratto urinario
Nasofaringite
Comune Cellulite
Follicolite
Paronichia
Eruzione pustolare
Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi polipi e cisti) Comune Carcinoma cutaneo a cellule squamoseb
Papillomac
Keratosi seborroica
Fibroma pendulo (porri)
Non comune Nuovo melanoma primitivo
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia
Comune Anemia
Trombocitopenia
Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità al farmaco
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell’appetito
Comune Disidratazione
Iponatremia
Ipofosfatemia
Iperglicemia
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Capogiri
Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata
Compromissione della vista
Non comune Corioretinopatia
Uveite
Distacco della retina
Edema periorbitale
Patologie cardiache Comune Riduzione della frazione di eiezione
Bradicardia
Non noto Miocardite
Patologie vascolari Molto comune Ipertensione
Emorragiad
Comune Ipotensione
Non comune Linfoedemaa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse
Comune Dispnea
Non comune Polmonite
Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominale
Stipsi
Diarrea
Nausea
Vomito
Comune Bocca secca
Stomatite
Non comune Pancreatite
Perforazione gastrointestinale
Colite
Patologie epatobiliari Molto comune Alanina aminotransferasi aumentata
Aspartato aminotransferasi aumentata
Comune Fosfatasi alcalina sierica aumentata
Gamma glutamiltransferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Cute secca
Prurito
Rash
Dermatite acneiforme
Comune Eritema
Cheratosi attinica
Sudorazini notturne
Ipercheratosi
Alopecia
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
Lesioni della cute
Iperidrosi
Pannicolite
Fissurazioni della cute
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia
Mialgia
Dolore alle estremità
Comune Spasmi muscolaria
Creatinin fosfochinasi ematica aumentata
Patologie del sistema renale ed urinario Non comune Insufficienza renalea
Nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento
Brividi
Astenia
Edema periferico
Piressia
Comune Infiammazione delle mucose
Malattia simil-influenzale
Edema facciale
Esami diagnostici Comune Diminuzione della frequenza cardiaca
a Il profilo di sicurezza dallo studio MEK116513 è generalmente simile a quello dello studio MEK115306 con le seguenti eccezioni: 1) Le seguenti reazioni avverse hanno una categoria di frequenza più elevata rispetto al MEK115306: spasmo muscolare (molto comune); insufficienza renale e linfoedema (comune); insufficienza renale acuta (non comune); 2) Le seguenti reazioni avverse si sono verificate nello studio MEK116513 ma non nello studio MEK115306: insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, malattia polmonare interstiziale, rabdomiolisi (non comune).
b cu SCC: SCC della pelle, SCC in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma
c Papilloma, papilloma cutaneo
d Sanguinamento da vari siti, tra cui emorragie intracraniche e sanguinamenti fatali

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Nuove neoplasie

Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando trametinib è usato in associazione con dabrafenib. Si prega fare riferiemnto al RCP di dabrafenib.

Emorragia

Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie mortali si sono verificati in pazienti che assumevano trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib. La maggior parte degli episodi di sanguinamento sono stati lievi. Emorragie intracraniche fatali si sono verificate per trametinib in associazione con dabrafenib nell’1% (3/209) dei pazienti nello studio MEK115306 e in <1% (3/350) dei pazienti nello studio MEK116513. Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di terapia antipiastrinica o anticoagulante. In caso di emorragie, trattare come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra

Trametinib è stato segnalato ridurre la LVEF quando utilizzato in monoterapia o in associazione con dabrafenib. Negli studi clinici il tempo mediano della prima occorrenza di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione del LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi. In due studi di fase III è stata riportata riduzione della LVEF nel 6-8% dei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib, nella maggior parte dei casi asintomatica e reversibile. Pazienti con LVEF inferiore al normale limite minore istituzionale non sono stati inclusi negli studi clinici con trametinib. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che potrebbero compromettere la funzione ventricolare sinistra (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Piressia

Negli studi clinici con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib è stata riportata piressia; tuttavia, l’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia di associazione. Si prega di fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.8 del RCP di dabrafenib.

Eventi epatici

In studi clinici con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib sono stati riportati eventi avversi epatici. Tra gli eventi avversi epatici, i più comuni sono stati l’aumento di ALT e AST e la maggior parte erano di Grado 1 o 2. Per trametinib in monoterapia, oltre il 90% di questi eventi epatici si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Eventi epatici sono stati rilevati in studi clinici con il monitoraggio ogni quattro settimane. Si raccomanda che nei pazienti in trattamento con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib la funzionalità epatica venga monitorata ogni quattro settimane per 6 mesi. Il monitoraggio epatico può essere continuato se clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

Ipertensione

Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in associazione con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente. La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato (vedere paragrafo 4.4).

Malattia interstiziale polmonare (ILD)/Polmonite

Pazienti trattati con trametinib, o in associazione con dabrafenib possono sviluppare ILD o polmonite. Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, inclusi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici. Per i pazienti ai quali è stata diagnosticata ILD o polmonite, correlate al trattamento, trametinib deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione della vista

Disturbi associati ad alterazioni della vista inclusi RPED e RVO, sono stati osservati con trametinib. Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva e altri disturbi della vista sono stati riportati negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Rash

È stato osservato rash in circa il 60% dei pazienti quando trametinib è stato somministrato in monoterapia e in circa il 25% dei pazienti negli studi clinici di associazione tra trametinib e dabrafenib MEK115306 e MEK116513. La maggior parte di questi casi è stato di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna interruzione o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Rabdomiolisi

Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono trametinib da solo o in associazione con dabrafenib. Segni o sintomi di rabdomiolisi devono richiedere un’appropriata valutazione clinica e un trattamento come indicato (vedere paragrafo 4.4).

Pancreatite

È stata riportata pancreatite con dabrafenib in associazione con trametinib. Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib.

Insufficienza renale

È stata riportata insufficienza renale con dabrafenib in associazione con trametinib. Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib.

Popolazioni speciali

Anziani

Nello studio di fase III con trametinib nei pazienti con melanoma inoperabile o metastatico (n = 211), 49 pazienti (23%) avevano un’età ≥65 anni, e 9 pazienti (4%) avevano un’età ≥75 anni. La percentuale di soggetti che sono andati incontro ad eventi avversi (Adverse Events – AE) e ad eventi avversi gravi (Serious Adverse Events – SAE) è risultata simile nei soggetti di età <65 anni e in quelli di età ≥65 anni. I pazienti di età ≥65 anni hanno avuto maggiore probabilità di andare incontro ad AE che hanno portato alla sospensione definitiva del medicinale, alla riduzione della dose e all’interruzione della dose rispetto a quelli di età <65 anni.

Negli studi di fase III MEK115306 (n = 209) e MEK116513 (n = 350) con trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, 56 pazienti (27%) e 77 pazienti (22%), rispettivamente erano di età ≥65 anni; 11 pazienti (5%) e 21 pazienti (6%) erano rispettivamente di età ≥75 anni. La percentuale di pazienti che ha manifestato eventi avversi è risultata simile nei soggetti di età <65 anni e in quelli di età ≥ 65 anni in entrambi gli studi. I pazienti di età ≥65 anni sono stati più propensi a manifestare effetti indesiderati gravi e effetti indesiderati che hanno portato alla sospensione permanente del medicinale, alla riduzione della dose e all’interruzione del trattamento rispetto a quelli di età <65 anni.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Negli studi clinici con trametinib in monoterapia è stato riportato un caso accidentale di sovradosaggio; una singola dose di 4 mg. Nessun AE è stato riportato a seguito di questo evento di sovradosaggio di trametinib. In studi clinici con l’associazione di trametinib e dabrafenib 11 pazienti hanno riportato sovradosaggio da trametinib (4 mg); non sono stati riportati effetti indesiderati gravi. Non vi è uno specifico trattamento per il sovradosaggio. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con una terapia di supporto, se necessario con un appropriato monitoraggio.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitore delle protein-chinasi, codice ATC: L01XE25

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Meccanismo d’azione

Trametinib è un inibitore allosterico, reversibile, altamente selettivo della chinasi 1 regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeno (MEK1) e dell’attivazione di MEK2 e dell’attività chinasica. Le proteine MEK sono componenti della via delle chinasi regolata dal segnale extracellulare (ERK). Nel melanoma e in altri tumori questa via è spesso attivata da forme mutate di BRAF che attivano MEK. Trametinib inibisce l’attivazione di MEK attraverso la proteina BRAF e inibisce l’attività di MEK chinasi. Trametinib inibisce la crescita delle linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600 e dimostra un effetto antitumorale nei modelli animali di melanoma con mutazione BRAF V600.

Associazione con dabrafenib

Dabrafenib è un inibitore delle RAF chinasi. Mutazioni oncogeniche di BRAF portano all’attivazione costitutiva della via RAS/RAF/MEK/ERK. Pertanto, trametinib e dabrafenib inibiscono due chinasi in questa via, MEK e RAF, e quindi l’associazione fornisce inibizione simultanea della via. L’associazione di trametinib e dabrafenib ha mostrato attività anti-tumorale nelle linee cellulari in vitro di melanomi positivi alla mutazione BRAF V600 e ritarda la comparsa di resistenza in vivo in xenotrapianti di melanomi positivi alla mutazione BRAF V600.

Determinazione dello stato della mutazione BRAF

Prima di assumere trametinib o l’associazione con dabrafenib, i pazienti devono aver avuto confermato da un test validato lo stato tumorale positivo per la mutazione BRAF V600.

Negli studi clinici, il test centrale per la mutazione BRAF V600 è stato condotto sui più recenti campioni di tessuto tumorale disponibili. Il tumore primitivo o il tumore da una sede metastatica è stato testato con un saggio validato mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) sviluppato da Response Genetics Inc. Il saggio è stato disegnato in modo specifico per differenziare la mutazione V600E e la mutazione V600K. Solo pazienti con tumori positivi per la mutazione BRAF V600E o V600K erano eleggibili per la partecipazione allo studio.

Successivamente, tutti i campioni dei pazienti sono stati ri-testati utilizzando il test validato bioMerieux (bMx) THxID BRAF che ha un marchio CE. Il test bMx THxID BRAF è una PCR allele-specifica condotto su DNA estratto da tessuto tumorale FFPE. Il test è stato disegnato per rilevare le mutazioni BRAF V600E e V600K con alta sensibilità (sequenza V600E e V600K fino al 5% in un background di sequenza wild-type usando DNA estratto da tessuto FFPE). Studi non clinici e clinici con analisi retrospettiva di sequenziamento bidirezionale Sanger hanno mostrato che il test rileva anche le mutazioni meno comuni BRAF V600D e V600E/K601E con minore sensibilità. La specificità del test è stata del 94% nei campioni degli studi non clinici e clinici (n = 876) che avevano mutazione positiva al test THxID BRAF e successivamente erano stati sequenziati utilizzando il metodo di riferimento.

Effetti farmacodinamici

Trametinib ha soppresso i livelli di ERK fosforilata nelle linee cellulari tumorali di melanoma con mutazione BRAF e nei modelli di xenotrapianto di melanoma.

Nei pazienti con melanoma positivo per le mutazioni BRAF e NRAS, la somministrazione di trametinib è risultata in cambiamenti dose dipendenti nei biomarcatori tumorali inclusa l’inibizione di ERK fosforilata, l’inibizione di Ki67 (un marker di proliferazione cellulare), e aumenti di p27 (un marker di apoptosi). La media delle concentrazioni di trametinib osservata dopo somministrazione di una dose ripetuta di 2 mg una volta al giorno supera la concentrazione target preclinica nel corso dell’intervallo di dose delle 24 ore fornendo così un’inibizione prolungata della via MEK.

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi clinici, sono stati studiati solo pazienti con melanoma cutaneo. L’efficacia nei pazienti con melanoma oculare o delle mucose non è stata valutata.

Trametinib in associazione con dabrafenib

Pazienti naÃve al trattamento

La sicurezza e l’efficacia della dose raccomandata di trametinib (2 mg una volta al giorno) in associazione con dabrafenib (150 mg due volte al giorno) per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600 è stata studiata in due studi di fase III e uno studio di supporto di fase I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 è uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco che confronta l’associazione di dabrafenib e trametinib con dabrafenib e placebo nella terapia di prima linea per i soggetti con melanoma cutaneo non resecabile (Stadio IIIC) o metastatico (Stadio IV) positivo alla mutazione BRAF V600E/K. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), con un endpoint secondario di sopravvivenza globale (OS). I soggetti sono stati stratificati per livelli di lattato deidrogenasi (LDH) (>il limite superiore del valore normale (ULN) versus ≤ULN) e mutazione BRAF (V600E versus V600K).

Un totale di 423 soggetti sono stati randomizzati 1: 1 all’associazione (N = 211) o a dabrafenib (N = 212). La maggior parte dei soggetti erano caucasici (>99%) e maschi (53%), con un’età media di 56 anni (il 28% era di età ≥65 anni). La maggior parte dei soggetti presentavano una malattia allo stadio IVM1c (67%). La maggior parte dei soggetti avevano LDH ≤ULN (65%), ECOG performance status pari a 0 (72%), e malattia viscerale (73%) al basale. La maggior parte dei soggetti aveva una mutazione BRAF V600E (85%). I soggetti con metastasi cerebrali non sono stati inclusi nello studio.

L’analisi della sopravvivenza globale finale (12 gennaio 2015) ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale per l’associazione rispetto a dabrafenib in monoterapia. Le stime di sopravvivenza globale a 1 anno (74%) e 2 anni (51%) per il braccio di associazione sono state superiori a quelle per dabrafenib in monoterapia (68% e 42% rispettivamente).

Miglioramenti statisticamente significativi sono stati osservati per l’endpoint primario di PFS e l’endpoint secondario di tasso di ORR. È stata inoltre osservata una durata di risposta superiore (Tabella 6).

Tabella 6 Risultati di efficacia per lo studio MEK115306 (COMBI-d)

Endpoint Dabrafenib + Trametinib(N=211) Dabrafenib + Placebo(N=212) Dabrafenib + Trametinib(N=211) Dabrafenib + Placebo(N=212)
Data di cut-off dei dati 26 Agosto 2013 12 Gennaio 2015
PFSa
Progression della malattia o morte, n (%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76)
PFS mediano (mesi) (95% IC) 9,3 (7,7, 11,1) 8,8 (5,9, 10,9) 11,0 (8,0, 13,9) 8,8 (5,9, 9,3)
Hazard Ratio (95% CI) 0,75 (0,57, 0,99) 0,67 (0,53, 0,84)
P value 0,035 <0,001
ORRb (95% CI) 67 (59,9, 73,0) 51 (44,5, 58,4) 69 (61,8,74,8) 53 (46,3, 60,2)
Differenza ORR (95% IC) 15e (5,9, 24,5) 15e (6,0, 24,5)
P value 0,0015 0,0014
DoRc mediana (mesi) (95% IC) 9,2d (7,4, NR) 10,2d (7,5, NR) 12,9 (9,4,19,5) 10,6 (9,1, 13,8)
a – Periodo libero da progressione (valutato dallo sperimentatore)
b – Tasso di risposta globale = Risposta completa + Risposta parziale
c – Durata della risposta
d – Al momento della segnalazione la maggior parte (≥59%) delle risposte valutate dallo sperimentatore erano ancora in corso
e – Differenza del tasso di risposta globale calcolata in base all’ORR risultante non arrotondato
NR = Non raggiunto

MEK116513 (COMBI-v):

Lo Studio MEK116513 era uno studio a 2 bracci, randomizzato, in aperto, di fase III di confronto tra la terapia di associazione di dabrafenib e trametinib con vemurafenib in monoterapia per melanoma metastatico positivo alla mutazione BRAF V600. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale, con un endpoint secondario di PFS. I soggetti sono stati stratificati per il livello di lattato deidrogenasi (LDH) (>il limite superiore della norma (ULN) versus ≤ULN) e per la mutazione BRAF (V600E contro V600K).

Un totale di 704 soggetti sono stati randomizzati 1:1 o all’associazione o a vemurafenib. La maggior parte dei soggetti erano caucasici (>96%) e maschi (55%), con un’età media di 55 anni (il 24% di età ≥ 65 anni). La maggior parte dei soggetti presentava la malattia allo stadio IV M1c (61% nel complesso). La maggior parte dei soggetti avevano LDH ≤ ULN (67%), ECOG performance status pari a 0 (70%), e malattia viscerale (78%) al basale. Nel complesso, il 54% dei soggetti ha avuto <3 siti di malattia al basale. La maggior parte dei soggetti ha avuto melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E (89%). I soggetti con metastasi cerebrali non sono stati inclusi nello studio.

L’analisi della sopravvivenza globale aggiornata (13 marzo 2015) ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS dell’associazione a confronto con la monoterapia di vemurafenib. La stima di OS di12 mesi è stata del 72% per la terapia di associazione e del 65% per vemurafenib.

Miglioramenti statisticamente significativi sono stati osservati per l’endpoint secondario di PFS e tasso di ORR. È stata inoltre osservata una durata di risposta superiore (Tabella 7).

Tabella 7 Dati di sopravvivenza dalle analisi primaria e post-hoc

Endpoint Dabrafenib +Trametinib(N=352) Vemurafenib(N=352)
PFS
Progressione della malattia o decesso, n (%) 166 (47) 217 (62)
PFS Mediana (mesi) (95% CI) 11,4 (9,9, 14,9) 7,3 (5,8, 7,8)
Hazard Ratio (95% CI) 0,56 (0,46, 0,69)
P value <0,001
ORR (95% IC) 226 (64) (59,1, 69,4) 180 (51) (46,1, 56,8)
Differenza ORR (95% IC) 13 (5,7, 20,2)
P value 0,0005
DoR (mesi) Mediana (95% IC) 13,8 (11,0, NR) 7,5 (7,3, 9,3)

Terapia precedente con con inibitori di BRAF

Ci sono dati limitati nei pazienti che assumevano la combinazione di trametinib con dabrafenib in progressione di malattia da un precedente inibitore di BRAF.

La parte B dello studio BRF113220 includeva una coorte di 26 pazienti che avevano avuto una progressione con un inibitore di BRAF. L’associazione di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha dimostrato un’attività clinica limitata nei pazienti che avevano avuto una progressione da un inibitore di BRAF (vedere paragrafo 4.4). La valutazione dello sperimentatore ha confermato che il tasso di risposta è stato del 15% (95% IC: 4,4, 34,9) e la PFS mediana è stata di 3,6 mesi (95% CI: 1,9, 5,2). Risultati analoghi sono stati osservati nei 45 pazienti che sono passati dalla monoterapia con dabrafenib all’associazione di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno nella parte C di questo studio. In questi pazienti è stato osservato un tasso di risposta confermata del 13% (95% CI: 5,0, 27,0) con una PFS mediana di 3,6 mesi (95% CI: 2, 4).

Monoterapia con trametinib

Pazienti mai trattati in precedenza con inibitori di BRAF

L’efficacia e la sicurezza di trametinib nei pazienti con melanoma con mutazione BRAF (V600E e V600K) sono state valutate in uno studio di fase III, randomizzato, in aperto (MEK114267). L’accertamento della presenza nei pazienti della mutazione BRAF V600 era richiesto.

Pazienti che non erano mai stati sottoposti al trattamento (N = 322) o che potevano aver ricevuto un precedente trattamento chemioterapico nell’ambito metastatico [popolazione Intent to Treat (ITT)] sono stati randomizzati 2:1 per ricevere trametinib 2 mg una volta al giorno o chemioterapia (dacarbazina 1000 mg/m² ogni 3 settimane o paclitaxel 175 mg/m² ogni 3 settimane). Il trattamento per tutti i pazienti è continuato fino a progressione della malattia, morte o sospensione.

L’obiettivo primario dello studio è stato la valutazione dell’efficacia di trametinib in confronto alla chemioterapia rispetto alla sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival – PFS) nei pazienti con melanoma avanzato/metastatico, positivo per la mutazione BRAF V600E senza precedente anamnesi di metastasi cerebrali (N = 273) che è considerato la popolazione di efficacia primaria. Gli obiettivi secondari sono stati la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione ITT e la sopravvivenza globale (overall survival – OS), il tasso di risposta globale (Overall Response Rate – ORR), e la durata della risposta nella popolazione di efficacia primaria e nella popolazione ITT. Ai pazienti nel braccio con chemioterapia era consentito passare al braccio trametinib dopo conferma indipendente di progressione. Dei pazienti con progressione di malattia confermata nel braccio di trattamento con chemioterapia, un totale di 51 (47%) è passato nell’altro braccio per ricevere trametinib.

Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i vari gruppi di trattamento nella popolazione di efficacia primaria e nella popolazione ITT. Nella popolazione ITT, il 54% dei pazienti erano maschi e tutti erano di razza caucasica. L’età mediana era di 54 anni (il 22% erano di età ≥65 anni); tutti i pazienti avevano un punteggio di performance ECOG di 0 o 1; e il 3% aveva anamnesi di metastasi cerebrali. La maggior parte dei pazienti (87%) nella popolazione ITT avevano mutazione BRAF V600E e il 12% dei pazienti avevano mutazione BRAF V600K. La maggior parte dei pazienti (66%) non aveva ricevuto alcuna precedente chemioterapia per la malattia avanzata o metastatica.

I risultati di efficacia nella popolazione di efficacia primaria sono stati consistenti con quelli della popolazione ITT; pertanto solamente i dati di efficacia per la popolazione ITT sono presentati nella Tabella 8. Le Curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza globale valutata dallo sperimentatore (analisi post-hoc 20 Maggio 2013) sono presentate nella Figura 3.

Tabella 8 Risultati di efficacia valutati dallo sperimentatore (popolazione ITT)

Endpoint Trametinib Chemioterapiaa
Progressione libera da malattia (PFS) (N = 214) (N = 108)
PFS mediana (mesi) (95% IC) 4,8 (4,3, 4,9) 1,5 (1,4, 2,7)
Hazard Ratio (95% IC) 0,45 (0,33, 0,63)
P value <0,0001
Tasso di risposta globale (%) 22 8
ITT = Intent to Treat; PFS = Progression-free survival; IC = Intervallo di confidenza.
a La chemioterapia includeva pazienti trattati con dacarbazina (DTIC) 1000 mg/m² ogni 3 settimane o paclitaxel 175 mg/m² ogni 3 settimane.

Il risultato di PFS era coerente nel sottogruppo di pazienti con melanoma positivo per la mutazione V600K (HR = 0,50; [95% IC: 0,18, 1,35], p=0,0788).

E’ stata condotta un’ulteriore analisi di sopravvivenza globale basata sulla data limite del 20 Maggio 2013, vedere Tabella 9.

A Ottobre 2011, il 47% dei soggetti era passato all’altro braccio, mentre a Maggio 2013, il 65% dei soggetti era passato all’altro braccio.

Tabella 9 Dati di sopravvivenza dall’analisi primaria e post-hoc

Date di cut-off Trattamento Numero di decessi (%) Mesi mediani di OS (95% IC) Hazard ratio (95% IC) Percentuale di sopravvivenza a 12 mesi (95% IC)
26 Ottobre 2011 Chemioterapia (n=108) 29 (27) NR 0,54 (0,32, 0,92) NR
Trametinib (n=214) 35 (16) NR NR
20 Maggio 2013 Chemioterapia (n=108) 67 (62) 11,3 (7,2, 14,8) 0,78 (0,57, 1,06) 50 (39, 59)
Trametinib (n=214) 137 (64) 15,6 (14,0, 17,4) 61 (54, 67)
NR=Non raggiunta

Precedente terapia con un inibitore di BRAF

In uno studio di fase II a singolo braccio, disegnato per valutare il tasso di risposta obiettiva, la sicurezza, e la farmacocinetica dopo una dose di trametinib di 2 mg una volta al giorno in pazienti con melanoma metastatico positivo per le mutazioni BRAF V600E, V600K, o V600D (MEK113583), due coorti distinte sono state arruolate: Coorte A: pazienti con precedente trattamento con un inibitore di BRAF con o senza altre terapie precedenti, Coorte B: pazienti con almeno una precedente chemioterapia o immunoterapia, senza un precedente trattamento con un inibitore di BRAF.

Nella coorte A di questo studio, trametinib non ha dimostrato attività clinica nei pazienti che erano andati incontro a progressione con una precedente terapia con inibitore di BRAF.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con trametinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel melanoma (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Trametinib è assorbito per via orale con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica al picco di 1,5 ore dopo la dose. La media della biodisponibilità assoluta di una singola dose di una compressa da 2 mg è del 72 % rispetto ad una micro dose per via endovenosa (e.v.). L’aumento nell’esposizione (Cmax e AUC) è risultato proporzionale alla dose dopo somministrazione ripetuta. Dopo somministrazione di una dose giornaliera di 2 mg, la media geometrica allo stato stazionario di Cmax, AUC(0-) e la concentrazione pre- dose sono state di 22,2 ng/ml, 370 ng*hr/ml e 12,1 ng/ml, rispettivamente, con un basso rapporto picco:valore minimo (1,8). La variabilità tra i soggetti allo stato stazionario era bassa (< 28 %).

Trametinib si accumula mediante dose giornaliera ripetuta con un tasso di accumulo medio di 6,0 alla dose di 2 mg QD. Lo stato stazionario è stato raggiunto al Giorno 15.

La somministrazione di una singola dose di trametinib con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ha comportato una riduzione del 70 % e del 10 % della Cmax e della AUC, rispettivamente in confronto ad una condizione a digiuno (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Distribuzione

Il legame di trametinib alle proteine plasmatiche nell’uomo è del 97,4 %. Trametinib ha un volume di distribuzione di circa 1200 litri determinato a seguito di una somministrazione di una microdose di 5 g per via endovenosa.

Biotrasformazione

Studi in vitro hanno dimostrato che trametinib viene metabolizzato principalmente attraverso la sola acetilazione o con la mono-ossigenazione o in combinazione con la via di biotrasformazione per glucuronidazione. L’ossidazione CYP3A4 è considerata una via minore del metabolismo. La deacetilazione è mediata dalle carbossilesterasi (ad es. carbossilesterasi 1b/c e 2) e può inoltre essere mediata da ulteriori enzimi idrolitici.

Dopo dosi di trametinib, singole e ripetute, trametinib è il principale componente che circola nel sangue come composto originale.

Eliminazione

L’emivita terminale media è di 127 ore (5,3 giorni) dopo somministrazione di una singola dose. La clearance plasmatica di trametinib e.v. è 3,21 l/ora.

Il recupero della dose totale è basso dopo un periodo di raccolta di 10 giorni (< 50 %) a seguito di somministrazione di una singola dose orale di trametinib radiomarcato come soluzione, a causa della lunga emivita di eliminazione. L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione dopo una dose orale di trametinib-[14C], pari a > 80 % della radioattività escreta recuperata, mentre l’escrezione urinaria rappresentava < 19 % della radioattività escreta recuperata. Meno dell’0,1 % della dose escreta veniva recuperato come composto originale nell’urina.

Popolazioni speciali di pazienti

Compromissione epatica

Un’analisi farmacocinetica di popolazione indica che livelli moderatamente elevati di bilirubina e/o AST (basati sulla classificazione del National Cancer Institute [NCI]) non influenzano in maniera significativa la clearance orale di trametinib. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa. Dal momento che il metabolismo e la secrezione biliare sono le principali vie di eliminazione di trametinib, la somministrazione di trametinib deve essere condotta con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Considerato che l’escrezione renale di trametinib è ridotta, è improbabile che una compromissione renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di trametinib. La farmacocinetica di trametinib è stata caratterizzata in 223 pazienti arruolati negli studi clinici con trametinib che avevano una compromissione renale lieve e 35 pazienti con compromissione renale moderata usando un’analisi farmacocinetica di popolazione. Una compromissione renale lieve e moderata non ha alcun effetto sull’esposizione di trametinib (< 6 % per entrambi i gruppi). Non è disponibile alcun dato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione (range da 19 a 92 anni), l’età non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di trametinib. I dati di sicurezza nei pazienti di età ≥ 75 anni sono limitati (vedere paragrafo 4.8).

Razza

Vi sono dati insufficienti per valutare il potenziale effetto della razza sulla farmacocinetica di trametinib dal momento che l’esperienza clinica è limitata alla popolazione di razza bianca.

Popolazione pediatrica

Non è stato condotto alcuno studio per analizzare la farmacocinetica di trametinib nei pazienti pediatrici.

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Genere / Peso corporeo

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione è emerso che il genere e il peso influenzano la clearance orale di trametinib. Benchè si preveda che i soggetti di sesso femminile essendo di dimensioni inferiori abbiano una maggior esposizione rispetto ai soggetti di sesso maschile più pesanti, è improbabile che queste differenze abbiano una rilevanza clinica e nessun aggiustamento della dose è richiesto.

Interazioni con medicinali

Effetti di trametinib sugli enzimi che metabolizzano i farmaci e i trasportatori: dati in vitro e in vivo suggeriscono che sia improbabile che trametinib abbia effetto sulla farmacocinetica di altri medicinali. Sulla base di studi in vitro, trametinib non è un inibitore di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 e CYP3A4. Trametinib è risultato essere un inibitore in vitro di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, un induttore di CYP3A4 e un inibitore dei trasportatori OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp e BCRP. Tuttavia, sulla base della bassa dose e della bassa esposizione sistemica clinica rispetto ai valori di

potenza di inibizione o induzione in vitro, trametinib non è considerato essere un inibitore o induttore in vivo di questi enzimi o trasportatori, sebbene si possa verificare nell’intestino un’inibizione transitoria dei substrati di BCRP (vedere paragrafo 4.5).

Effetti di altri medicinali su trametinib: dati in vivo e in vitro suggeriscono che sia improbabile che la farmacocinetica di trametinib venga influenzata da altri medicinali. Trametinib non è un substrato degli enzimi CYP o dei trasportatori BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 e MATE1.

Trametinib è un substrato in vitro di BSEP e del trasportatore di efflusso P-gp. Nonostante sia improbabile che l’esposizione a trametinib sia influenzata dall’inibizione di BSEP, aumentati livelli di trametinib dopo forte inibizione del P-gp epatico non possono essere esclusi (vedere paragrafo 4.5).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con trametinib. Trametinib non è risultato genotossico negli studi di valutazione delle mutazioni inverse nei batteri, di aberrazioni cromosomiche nelle cellule dei mammiferi e micronuclei nel midollo osseo dei ratti.

Trametinib può compromettere la fertilità femminile nell’uomo poiché negli studi a dosi ripetute sono stati osservati aumenti di follicoli cistici e diminuzioni dei corpi lutei nelle femmine di ratto ad esposizioni al di sotto dell’esposizione clinica nell’uomo sulla base della AUC.

Inoltre, nei ratti giovani a cui è stato somministrato trametinib, sono stati osservati diminuzione di peso delle ovaie, lievi ritardi nelle caratteristiche di maturazione sessuale femminile (apertura vaginale e aumento dell’incidenza di gemme terminali prominenti nella ghiandola mammaria) e lieve ipertrofia dell’epitelio di superficie dell’utero. Tutti questi effetti sono stati reversibili a seguito di un periodo di interruzione del trattatmento e attribuibili all’effetto del farmaco. Tuttavia, negli studi di tossicità nel ratto e nel cane fino a 13 settimane di durata, non si sono osservati effetti del trattamento nei tessuti riproduttivi maschili.

Negli studi di tossicità riproduttiva nei ratti e nei conigli, trametinib ha indotto tossicità materna e dello sviluppo. Nei ratti sono state osservate diminuzioni del peso fetale e aumenti delle perdite dopo impianto ad esposizioni al di sotto o leggermente al di sopra dell’esposizione clinica sulla base dell’AUC. Nelle coniglie gravide si è osservata diminuzione del peso corporeo fetale, aumento degli aborti, aumento dell’incidenza di ossificazione incompleta, e malformazioni scheletriche ad esposizioni sub-cliniche basate sull’AUC.

Negli studi a dosi ripetute gli effetti osservati dopo esposizione di trametinib sono rilevati soprattutto nella cute, nel tratto gastrointestinale, nel sistema ematologico, nelle ossa e nel fegato. Molte delle osservazioni sono reversibili dopo il periodo di recupero senza farmaco. Nei ratti si è osservato necrosi epatocellulare e aumenti delle transaminasi dopo 8 settimane alla dose ≥ 0,062 mg/kg/die (circa 0,8 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC).

Nei topi, sono stati osservati riduzioni della frequenza cardiaca, del peso del cuore e della funzione ventricolare sinistra senza istopatologia cardiaca, dopo 3 settimane alla dose ≥0,25 mg/kg/die di trametinib (circa 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo sulla base dell’AUC) fino a 3 settimane. Nei ratti adulti, la mineralizzazione di molti organi è stata associata ad un aumento di fosforo sierico ed è stata strettamente associata con necrosi nel cuore, nel fegato, nel rene e ad emorragia nel polmone ad esposizioni paragonabili all’esposizione clinica nell’uomo. Nei ratti si è osservato ipertrofia delle fisi e un aumento del turnover osseo ma ci si aspetta che l’ipertrofia fiseale non sia clinicamente rilevante per gli esseri umani adulti. Nei ratti e nei cani trattati con trametinib a esposizioni pari o inferiori all’esposizione clinica, sono state osservate necrosi del midollo osseo, atrofia linfoide nel timo e nel tessuto linfoide associato all’intestino (Gut Associated Lymphoid Tissue GALT), necrosi linfoide nei linfonodi, nella milza e nel timo, che potenzialmente possono compromettere la funzione immunitaria. Nei ratti giovani, è stato osservato un aumento del peso del cuore senza rilievi istopatologici a dosi di 0,35 mg/kg/die (approssimativamente 2 volte l’esposizione clinica dell’uomo adulto basata sull’AUC).

Trametinib è risultato fototossico in un saggio in vitro di assunzione del rosso neutro (NRU) con fibroblasti 3T3 di topo a concentrazioni significativamente maggiori dell’esposizione clinica (IC50 a 2,92 µg/ml, ≥ 130 volte l’esposizione clinica basata sulla Cmax), ad indicare che c’è un basso rischio di fototossicità per i pazienti che assumono trametinib.

Associazione con dabrafenib

In uno studio nei cani in cui trametinib e dabrafenib sono stati somministrati in associazione per 4 settimane, sono stati osservati segni di tossicità gastrointestinale e diminuzione della cellularità linfoide del timo a esposizioni inferiori rispetto a cani trattati con solo trametinib. In caso contrario, tossicità simili sono state osservate in studi in monoterapia comparabili.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Mannitolo (E421)

Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Sodio laurilsolfato

Biossido di silice colloidale (E551)

Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464)

Titanio biossido (E171) Polietilen glicole Polisorbato 80 (E433) Ossido di ferro rosso (E172)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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Flacone chiuso: 18 mesi Flacone aperto: 30 giorni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (da 2°C a 8°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Una volta aperto, il flacone può essere conservato per 30 giorni a non più di 30°C.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura in polipropilene a prova di bambino. Il flacone contiene un essiccante.

Confezioni: un flacone contiene 7 o 30 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Regno Unito

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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2 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- FLACONE (HDPE)- 30 COMPRESSE 043524065

2 MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- FLACONE (HDPE)- 7 COMPRESSE 043524053

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

30 Giugno 2014

 

10.0 Data di revisione del testo

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0940

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Mekinist – 30 Cpr Riv 2 mg fl (Trametinib Dimetilsulfossido)
Classe H: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: IO, Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01XE25 AIC: 043524065 Prezzo: 8041,05 Ditta: Novartis Farma Spa


 


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