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Mitoxantrone San: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Mitoxantrone San

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Mitoxantrone San: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Mitoxantrone San: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Mitoxantrone Sandoz 2 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 2 mg di mitoxantrone (come cloridrato).

1 flaconcino da 5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di mitoxantrone (come cloridrato).

1 flaconcino da 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di mitoxantrone (come cloridrato).

Questo medicinale contiene 0,148 mmol/ml di sodio.

1 flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 0,739 mmol di sodio. 1 flaconcino da 10 ml di soluzione contiene 1,478 mmol di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione limpida, di colore blu, priva di particelle.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Il mitoxantrone è indicato nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella, del linfoma non-Hodgkin e della leucemia acuta non linfocitica negli adulti, in monoterapia o in associazione con altri farmaci antitumorali. E’ indicato inoltre nel trattamento del dolore da cancro della prostata avanzato refrattario al trattamento ormonale, in combinazione con basse dosi di corticosteroidi, qualora il trattamento analgesico attuato sia insufficiente o non appropriato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti e anziani:

Carcinoma della mammella metastatico, linfoma Non-Hodgkin:

Dosaggio in monoterapia: la dose iniziale raccomandata di mitoxantrone nella monoterapia è di 14 mg/m² di superficie corporea, in un’unica somministrazione per via endovenosa che può essere ripetuta dopo 21 giorni qualora la conta leucocitaria e piastrinica abbia raggiunto dei livelli accettabili. Si raccomanda una dose iniziale inferiore (12 mg/m² o meno) nei pazienti con riserve inadeguate di midollo osseo dovute, ad esempio, a trattamenti chemioterapici precedenti o a condizioni generali precarie.

I cambiamenti nella posologia e nei tempi delle successive somministrazioni devono essere determinati dal giudizio clinico in base al grado e alla durata della mielodepressione. Il mitoxantrone non deve essere somministrato a pazienti con una conta dei neutrofili < 1.500/mm³ e/o delle piastrine < 25.000/mm³. La tabella che segue serve da guida all’aggiustamento posologico nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella in fase avanzata e del linfoma Non-Hodgkin a seconda del nadir ematologico (che abitualmente si verifica 10 giorni circa dopo la somministrazione).

Punto di massima depressione dopo la precedente somministrazione
Leucociti (permm³) Piastrine(per mm³) Tempo di recupero Dose successivadopo adeguatorecuperoematologico
>1.500 E > 50.000 ≤ 21 giorni Dopo recupero, ripetere la dose precedente
>1.500 E > 50.000 > 21 giorni Sospendere fino a recupero, poi ripetere la dose precedente
<1.500 OPPURE <50.000 Qualsiasi durata Dopo recupero, diminuire di 2 mg/m² la dose precedente
<1.000 OPPURE <25.000 Qualsiasi durata Dopo recupero, diminuire di 4 mg/m² la dose precedente

Terapia d’associazione. Il mitoxantrone è stato somministrato quale parte di una terapia d’associazione. Nel carcinoma metastatico della mammella, le associazioni del mitoxantrone con altri farmaci citotossici inclusi la ciclofosfamide e 5-fluorouracile oppure metotressato e mitomicina C si sono dimostrate efficaci. Per informazioni sulle modifiche della posologia e sulla somministrazione si deve fare riferimento alla letteratura.

In linea generale, quando il mitoxantrone viene impiegato in associazione chemioterapica con un altro farmaco con effetti mielodepressivi, la dose iniziale deve essere ridotta di 2-4 mg/m² rispetto a quella raccomandata per l’uso in monoterapia; la dose successiva, come riportato nella tabella sopra, dipende dal grado e dalla durata della mielodepressione.

Leucemia acuta non linfocitica:

Dosaggio della monoterapia nella recidiva: la dose raccomandata per indurre la remissione è di 12 mg/m² di superficie corporea, in un’unica somministrazione giornaliera per via endovenosa per 5 giorni consecutivi (in totale 60 mg/m²). Negli studi clinici in cui è stato impiegato un dosaggio di 12 mg/m² al giorno per 5 giorni, i pazienti hanno ottenuto una remissione completa quale risultato del primo ciclo d’induzione.

Sollievo del dolore da cancro della prostata refrattario alla terapia ormonale:

12 mg/m² somministrati per infusione endovenosa di breve durata, ad intervalli di 21 giorni in combinazione con 10 mg di prednisone per via orale.

La seguente tabella è suggerita come guida all’aggiustamento del dosaggio nel trattamento del dolore da cancro alla prostata ormonorefrattario.

Conta delle cellule ematiche prima della somministrazione successiva:

Leucociti Granulociti Piastrine Aggiustamento del dosaggio nel ciclo successivo
> 3 x 109/l e > 1,5 x 109/l e > 150 x 109/l Nessun aggiustamento del dosaggio
< 3 x 109/l oppure < 1,5 x 109/l oppure < 150 x 109/l Differire di una settimana il ciclo successivo fino a quando non si raggiungono i valori richiesti

Conta delle cellule ematiche al nadir (10-14 giorni dopo la somministrazione):

Granulociti Piastrine Aggiustamento del dosaggio nel ciclo successivo
< 0,5 x 109/l oppure < 50 x 109/l Diminuire la dose di 2 mg/m²
> 1,0 x 109/l e > 100 x 109/l Con minima tossicità non-ematologica: aumentare la dose di 2 mg/m²

Terapia d’associazione: il mitoxantrone è stato impiegato in regimi d’associazione per il trattamento della leucemia acuta non linfocitica (LANL). La maggior parte dell’esperienza clinica riguarda l’associazione di mitoxantrone con citarabina che ha avuto successo sia nel trattamento primario della LANL che nel caso di recidiva.

Per l’induzione in pazienti non precedentemente trattati, uno schema terapeutico efficace è stato quello incentrato sulla somministrazione di 10-12 mg/m² e.v. di mitoxantrone per 3 giorni in associazione con citarabina 100 mg/m² e.v. per 7 giorni (per infusione continua). Quando ritenuto opportuno dal medico curante, questo regime è stato seguito da una seconda induzione e da cicli di consolidamento. Negli studi clinici, la durata della terapia nei cicli d’induzione e consolidamento con mitoxantrone è stata ridotta a 2 giorni e quella con citarabina a 5 giorni. In ogni caso, eventuali modifiche al sopra citato regime devono essere eseguite dal medico curante a seconda delle caratteristiche del singolo paziente.

Efficace si è dimostrata anche l’associazione di mitoxantrone ed etoposide nei pazienti con recidiva o in quelli refrattari alla chemioterapia convenzionale primaria. L’uso del mitoxantrone in associazione sia con etoposide che con altri agenti citotossici può dar luogo ad una più marcata mielodepressione rispetto a quella del solo mitoxantrone.

Gli aggiustamenti posologici, se del caso, devono essere eseguiti dal medico curante tenendo in considerazione tossicità, risposta e caratteristiche individuali del paziente.

Nei pazienti con alterazione dei test di funzionalità epatica può essere necessario un aggiustamento posologico. Cautela deve essere esercitata anche nel trattamento dei pazienti con epatopatia.

La stessa cautela deve essere adoperata anche nei pazienti nefropatici (vedere il Paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Per informazioni su specifici regimi posologici si deve far riferimento ai dati della letteratura.

Bambini e adolescenti:

Poiché l’esperienza nell’uso del mitoxantrone nella leucemia pediatrica è limitata, al momento non possono essere fornite raccomandazioni relative alla posologia in questa popolazione di pazienti.

Modo di somministrazione:

Solo per uso endovenoso.

Il prodotto deve essere diluito prima dell’uso (vedere il Paragrafo 6.6 Istruzioni per l’uso e per la manipolazione e lo smaltimento).

Occorre prestare attenzione onde evitare che il mitoxantrone venga a contatto con la cute, le mucose o gli occhi.

In caso di stravaso, la somministrazione deve essere immediatamente sospesa e ripresa in un’altra vena. Le proprietà non vescicanti del mitoxantrone riducono, tuttavia, al minimo il rischio di gravi reazioni locali in seguito a stravaso (vedere paragrafo 6.2. Incompatibilità 6.6 Precauzioni particolari per la conservazione).

04.3 Controindicazioni

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Impiego in pazienti con grave depressione midollare. Ipersensibilità al mitoxantrone o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Allattamento (per ciò che concerne la gravidanza vedere il Paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento).

Non per uso intratecale. Non per uso intra-arterioso.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Il mitoxantrone è un medicinale attivo citotossico che deve essere utilizzato sotto la supervisione di uno specialista in oncologia che disponga di attrezzature adeguate per il monitoraggio clinico e laboratoristico durante e dopo il trattamento. Al pari degli altri agenti citotossici, il mitoxantrone deve essere maneggiato con cautela.

Durante il trattamento deve essere praticato un regolare monitoraggio dei parametri clinici ematologici e biochimici ed è inoltre necessario che siano eseguiti esami emocromocitometrici completi seriati. In base ai risultati di tali esami possono rendersi necessari aggiustamenti posologici (vedere paragrafo 4.2 Posologìa e modo dì sommìnìstrazìone).

Mitoxantrone Sandoz non è indicato per iniezione sottocutanea, intramuscolare o intra-arteriosa. A seguito di iniezione intra-arteriosa sono stati riportati casi di neuropatia loco/regionale, alcuni irreversibili.

Mitoxantrone Sandoz non deve essere somministrato per iniezione intratecale. A seguito di iniezione intratecale sono stati riportati casi di neuropatia e di neurotossicità, sia centrale che periferica. Questi casi hanno compreso convulsioni che portavano al coma e a gravi postumi neurologici, e paralisi con disfunzioni intestinali e della vescica.

In presenza di pantocitopenia o infezioni gravi floride, si raccomanda cautela nell’uso di mitoxantrone.

Le infezioni devono essere trattate prima di iniziare il trattamento con mitoxantrone.

Il mitoxantrone deve essere utilizzato con cautela nei pazienti mielodepressi o in condizioni generali precarie. Si consiglia di eseguire con maggiore frequenza l’esame emocromocitometrico, prestando particolare attenzione al numero dei neutrofili. Nei soggetti precedentemente trattati con chemioterapia o radioterapia estese o in quelli debilitati, la mielodepressione può essere più grave e prolungata.

Sono stati riportati casi di alterazioni funzionali cardiache, tra cui insufficienza cardiaca congestizia e riduzione della frazione d’eiezione ventricolare sinistra, la maggior parte delle quali riguardava pazienti precedentemente trattati con derivati antraciclinici o con radioterapia mediastinica/toracica o affetti da cardiopatie pre-esistenti. Si raccomanda, quindi, che i pazienti appartenenti a queste categorie siano trattati con mitoxantrone a regime e dosaggio citotossico pieno. Comunque si richiede un’attenzione ancora maggiore in questi pazienti e

di eseguire accurati e regolari esami della funzione cardiaca fin dall’inizio del trattamento. Un’attenzione particolare deve essere poi riservata ai pazienti trattati precedentemente con la dose cumulativa massima di antracicline (ad es. doxorubicina e daunorubicina).

Poiché l’esperienza relativa ai trattamenti di lunga durata con il mitoxantrone è al momento limitata, si consiglia d’effettuare esami della funzione cardiaca anche nei pazienti che non presentano fattori di rischio identificabili quando nel corso della terapia si sia raggiunta una dose cumulativa del farmaco superiore a 160 mg/m2.

Un’attenta supervisione è consigliata nel trattamento dei pazienti con insufficienza epatica grave, edema, ascite o versamento pleurico.

Nei pazienti con danno epatico è necessario osservare cautela (consultare al riguardo il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Contenuto di sodio per iniezione: 10 mg/5 ml: 0,739 mmol di sodio. 20 mg/10 ml: 1.478 mmol di sodio.

Di tale contenuto si deve tener conto nei pazienti che seguono una dieta con contenuto di sodio controllato.

I pazienti devono essere inoltre informati che il mitoxantrone può conferire alle urine una colorazione blu-verde fino a 24 dopo la somministrazione.

Occasionalmente è stata segnalata una colorazione blu della pelle e delle unghie e in casi molto rari una colorazione reversibile blu delle sclere.

Nel trattamento della leucemia può verificarsi iperuricemia in conseguenza della rapida lisi delle cellule tumorali provocata dal mitoxantrone. Monitorare pertanto i livelli sierici di acido urico e instaurare un trattamento ipouricemizzante prima di iniziare la terapia antileucemica. Le infezioni sistemiche devono essere trattate contemporaneamente alla terapia con mitoxantrone o immediatamente prima del suo inizio.

Non vi sono dati riguardanti la somministrazione di mitoxantrone per una via diversa da quella endovenosa e la sicurezza della somministrazione per via intratecale non è stata accertata.

L’ immunizzazione può essere inefficace se eseguita durante la terapia con mitoxantrone . Evitare l’immunizzazione con vaccini virali vivi.

Le pazienti in età fertile e i loro partner devono essere informati della necessità di evitare gravidanze e di utilizzare adeguati metodi contraccettivi durante tutta la terapia e per almeno 6 mesi dopo il termine della stessa (vedere paragrafo 4.6 Gravìdanza e allattamento)

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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one con altri farmaci provvisti di attività mielodepressiva può aumentare la mielotossicità del mitoxantrone e/o quella dei composti somministrati contemporaneamente.

La combinazione di mitoxantrone e farmaci potenzialmente cardiotossici (ad es. altre antracicline) aumenta la cardiotossicità.

Gli inibitori della topoisomerasi II, tra cui il mitoxantrone, in associazione con altri farmaci antineoplastici e/o con la radioterapia, sono stati associati allo sviluppo di leucemia mieloide acuta (LMA) o sindrome mielodisplastica (SMD) (vedere anche ìl paragrafo 4.8 Effettì ìndesìderatì).

Se eseguita durante la terapia con mitoxantrone l’immunizzazione può essere inefficace.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Il mitoxantrone può essere genotossico. Pertanto si raccomanda agli uomini trattati con mitoxantrone di non procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo e chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia a causa della possibilità di infertilità irreversibile conseguente alla terapia con mitoxantrone.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Gli studi preclinici hanno dimostrato tossicità riproduttiva, mutagenicità e carcinogenicità (vedere ìl paragrafo 5.3 Datì preclìnìcì dì sìcurezza) indicative di un rischio potenziale per l’uomo. Per quanto riguarda la teratogenicità, gli studi animali sono insufficienti e il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Il mitoxantrone non deve essere somministrato alle gestanti in particolare durante il primo trimestre della gravidanza. Se il medicinale viene somministrato in gravidanza o se la paziente incorre in una gravidanza durante la terapia, la paziente deve essere informata dei potenziali pericoli per il feto. Le donne in età fertile e i loro partner devono essere informati della necessità di evitare gravidanze e di utilizzare adeguati metodi contraccettivi durante la terapia e per almeno 6 mesi dopo che questa è terminata.

Il mitoxantrone è escreto nel latte materno umano e concentrazioni significative del farmaco (18 ng/ml) sono state osservate fino a 28 giorni dopo l’ultima somministrazione. A causa della possibilità di gravi reazioni avverse nei neonati, il mitoxantrone è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3 Controìndìcazìonì). L’allattamento deve essere sospeso prima d’iniziare la terapia.

L’allattamento è pertanto controindicato (vedere ìl paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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A causa dei possibili eventi indesiderati, il mitoxantrone può esercitare

un’influenza leggera o moderata sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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La frequenza degli eventi avversi è determinata utilizzando le seguenti definizioni convenzionali:

eventi molto comuni ( 1/10), comuni ( 1/100 a <1/10), non comuni ( 1/1.000

a <1/100), rari ( 1/10.000 a <1/1.000), molto rari ( 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Più del 10% dei pazienti può accusare degli effetti indesiderati.

La mielodepressione rappresenta una reazione avversa dose–limitante dovuta al mitoxantrone.

La mielodepressione può essere più grave e prolungata nei pazienti trattati in precedenza con chemioterapia o radioterapia.

Durante l’uso di mitoxantrone nel trattamento del cancro alla prostata ormone- resistente, si possono verificare numerosi altri effetti ematologici indesiderati (vedere ìl sotto paragrafo Patologìe del sìstema emolìnfopoìetìco).

In uno studio randomizzato di fase III durante il quale la dose di mitoxantrone è stata aumentata a partire da una conta dei neutrofili > 1000/mm3, si è manifestata neutropenia di grado 4 OMS (ANC < a 500/mm3) nel 54% dei pazienti che hanno ricevuto mitoxantrone in associazione a prednisone a basse dosi. La dose media è stata di 12 mg/m2; 36 su 84 pazienti hanno ricevuto più di 12 mg/m2di mitoxantrone. In uno studio randomizzato separato nel quale i pazienti sono stati trattati con mitoxantrone alla dose di 14 mg/m2 di, è stata osservata neutropenia di grado 4 nel 23% dei pazienti che hanno ricevuto mitoxantrone in associazione con idrocortisone. Febbre neutropenica e infezioni si sono verificate in entrambi gli studi nei pazienti trattati con mitoxantrone in aasociazione con idrocortisone. L’incidenza delle infezioni è stata del 17% in uno degli studi e quello della febbre senza infezione è stata del 14%; nell’altro studio, si sono verificate infezioni sistemiche nel 10%, infezioni del tratto urinario nel 9%, infezioni della cute nel 5% e febbre nel 6% dei casi. In questi studi si è osservata una conta piastrinica inferiore a 50000/mm3 nel 4% e nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto mitoxantrone in associazione con corticosteroidi.

Esami diagnostici:

Molto rari: variazione ponderale

Patologie cardiache:

Molto comuni: alterazioni transitorie dell’elettrocardiogramma (ECG) dopo un trattamento a lungo termine. Aritmia.

Comuni: riduzione asintomatica di frazione di eiezione ventricolare sinistra (2,6% con una dose cumulativa di 140 mg/m²), insufficienza cardiaca, dolore al petto, insufficienza cardiaca congestizia dopo trattamento a lungo termine (2,6% con una dose cumulativa di 140 mg/m²). Bradicardia sinusale.

La funzione cardiaca deve essere monitorata nei pazienti che hanno assunto dosi cumulative di mitoxantrone >160 mg/m2.

I pazienti precedentemente trattati con antracicline o altri farmaci oncolitici cardiotossici e/o radioterapia mediastinica e che sono affetti altresì da una patologia cardiovascolare soggiacente, corrono un rischio maggiore di sviluppare una malattia cardiaca.

Le segnalazioni post-marketing hanno evidenziato la cardiotossicità del trattamento con il mitoxantrone a dosi cumulative inferiori a 100 mg/m2.

Frequenza non nota: sono stati segnalati cardiomiopatia e infarto miocardico.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Molto comuni:

Neutropenia. L’aumento della dose in considerazione dei fenomeni ematologici prossimi al nadir ha portato a neutropenia di grado 4 nel 54% dei pazienti.

Febbre neutropenica si è manifestata nel 14% dei pazienti. Mielodepressione e ipoplasia midollare.

Leucopenia transitoria con i valori più bassi 10-13 giorni dopo il trattamento (leucopenia grave nel 6% dei casi), anemia, granulocitopenia, alterazione della conta leucocitaria.

Comuni:

Trombocipenia con un valore <50×109/l si manifesta nel 4% dei pazienti.

Patologie del sistema nervoso:

Comuni: sono stati segnalati effetti neurologici indesiderati aspecifici quali capogiri, sonnolenza, neuriti, convulsioni, lievi parestesie. Cefalea.

Patologie dell’occhio:

Non comuni: è stata segnalata la colorazione blu reversibile della sclera.

Frequenza non nota: congiuntivite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comuni: rinite.

Non comuni: dispnea.

Patologie gastrointestinali:

Molto comuni: lieve nausea e vomito in circa il 50% dei pazienti (grave nell’1% dei casi), stomatite, diarrea, dolore addominale. Costipazione, mucosite, alterazione del gusto.

Comuni: sanguinamento gastrointestinale.

Frequenza non nota: pancreatite

Patologie renali e urinarie:

Molto comuni: aumento della concentrazione di urea nel sangue.

Comuni: alterazione del colorito delle urine entro 24 ore dalla somministrazione. Nefrotossicità, aumento della creatinina sierica e aumento del contenuto di azoto plasmatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto comuni: alopecia di grado I-II in circa il 50% dei pazienti (l’alopecia grave è rara).

Comuni: rash, eritemi.

Non comuni: colorazione blu della pelle e delle unghie

Frequenza non nota:

Sono stati segnalati alterazioni ungueali (ad es. onicolisi, distrofia ungueale), stravaso sulla sede d’infusione che possono esitare in eritema, edema, dolore, bruciore e/o colorazione blu della cute. Lo stravaso può indurre una necrosi dei tessuti con una conseguente necessità di debridement e innesti cutanei.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Comuni: anoressia (perdita dell’appetito) Frequenza non nota: iperuricemia

Infezioni e infestazioni:

Molto comuni: infezioni, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto urinario.

Comuni: polmonite, sepsi, rinite.

Frequenza non nota: infezioni opportunistiche.

Lesioni, avvelenamento e complicazioni da procedura.

Frequenza non nota: ematomi.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi):

Frequenza non nota: leucemia acuta.

Gli inibitori della topoisomerasi II, tra cui il mitoxantrone, in associazione con altri agenti antineoplastici e/o radioterapia sono stati associati allo sviluppo di leucemia mieloide acuta (LMA) o sindrome mielodisplastica (SMD) (vedere anche ìl Paragrafo 4.5 Interazìone con altrì medìcìnalì e altre forme d’ìnterazìone).

Patologie vascolari: Molto comuni: emorragie. Comuni: ipotensione.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comuni: febbre.

Comuni: affaticamento, edema.

Non comuni: reazioni allergiche (ovvero esantema, dispnea, ipotensione).

Frequenza non nota: è stata segnalata flebite nella sede d’iniezione. Debolezza.

Disturbi del sistema immunitario:

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche (tra cui shock anafilattico).

Patologie epatobiliari:

Comuni: epatotossicità, aumento dei valori degli enzimi epatici (ALAT).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Molto comuni: amenorrea (può essere prolungata e corrispondere ad una menopausa precoce).

Disturbi psichiatrici:

Non comuni: ansia, confusione.

Sia durante la mono-chemioterapia con mitoxantrone che duranta la chemioterapia combinata sono stati osservati rari casi di sindrome da lisi tumorale (caratterizzata da iperuricemia, iperpotassiemia, iperfosfatemia e ipocalcemia).

Nei pazienti leucemici, il quadro degli effetti indesiderati è generalmente simile, sebbene vi sia un aumento sia della frequenza sia della gravità specialmente della stomatite e della mucosite.

Tra i pazienti con sclerosi disseminata trattati con mitoxantrone si sono verificati due decessi improvvisi per i quali non è noto se esista una relazione causale con l’uso del mitoxantrone.

04.9 Sovradosaggio

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In relazione al dosaggio somministrato e alle condizioni fisiche del paziente, si può manifestare tossicità a carico del sistema emopoietico, gastrointestinale, epatico o renale.

In rari casi si sono avuti eventi fatali quale risultato di una grave leucopenia con infezione in pazienti a cui era stata accidentalmente somministrata un’iniezione di mitoxantrone in bolo singolo a dosi oltre dieci volte superiori a quella raccomandata.

Non si conosce alcun antidoto specifico per il mitoxantrone.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato strettamente con somministrazione di una terapia di supporto e sintomatica.

Poiché il concentrato sterile di mitoxantrone si lega in gran parte ai tessuti è improbabile che la dialisi peritoneale o l’emodialisi siano efficaci nel trattamento del sovradosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antracicline e sostanze correlate. Codice ATC: L 01 DB 07

Il mitoxantrone è un derivato antracenedionico che si lega con il DNA del nucleo, il cui esatto meccanismo d’azione non è stato completamente chiarito. Il medicinale ha un effetto citotossico sulle cellule umane in coltura proliferanti e non proliferanti ad indicare che la sostanza non è ciclo cellulare-specifica.

Il mitoxantrone può essere somministrato in associazione con numerosi altri agenti citostatici e con i glucocorticoidi. È stato osservato un aumento

dell’effetto sulla funzione midollare e sulla mucosa gastrointestinale, sebbene di natura reversibile, che può essere evitato attraverso un adeguato aggiustamento del dosaggio. Non sono state riscontrate reazioni avverse serie o inattese agli altri farmaci somministrati contemporaneamente.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Nei pazienti che ricevono mitoxantrone per via endovenosa, gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato una clearance plasmatica trifasica.

La distribuzione ai tessuti è rapida ed estesa.

Legame con le proteine: il mitoxantrone ha un grado di legame con le proteine di circa il 78%.

È escreto attraverso i reni e il sistema epatobiliare. Solo il 20-32% della dose è risultata escreta entro i primi 5 giorni dalla somministrazione (6-11% nelle urine, 13-25% nelle feci). Del materiale recuperato nelle urine il 65% era costituito da mitoxantrone immodificato e il restante 35% era costituito essenzialmente da due metaboliti inattivi e dai loro coniugati glucuronidi. Circa due terzi sono stati escreti nelle prime 24 ore.

L’eliminazione del medicinale è lenta, con un’emivita di 12 giorni (range 5-18) e concentrazioni tissutali persistenti. Sia nei pazienti che ricevevano una dose singola di mitoxantrone ogni 21 giorni che nei pazienti trattati per 5 giorni consecutivi ogni 21 giorni, i valori relativi all’emivita del farmaco si sono dimostrati simili.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicologia riproduttiva: la somministrazione endovenosa di mitoxantrone a ratte gravide in dosi pari a 0,05 volte quella usata nell’uomo (in mg/m2) ha provocato basso peso dei ratti alla nascita e ritardo di sviluppo dei reni. Nei conigli, il mitoxantrone ha dato origine a parti prematuri quando somministrato a dosi pari a 0,01 volte quelle impiegate nell’uomo. Il mitoxantrone non ha evidenziato reazioni avverse sulla fertilità dei maschi o delle femmine di ratto.

Mutagenicità: il mitoxantrone si è dimostrato mutageno su sistemi sia di batteri sia di mammiferi in vitro. In vitro negli epatociti di ratto e sulle cellule di ovaio di criceto cinese e in vivo nel midollo osseo di ratto, il mitoxantrone ha prodotto effetti clastogenici.

Carcinogenicità: il mitoxantrone somministrato per via endovenosa ai ratti e ai topi ad intervalli di 21 giorni, ha causato un’incidenza maggiore di fibromi e tumori del condotto uditivo esterno nei ratti e di adenoma epatocellulare nei topi maschi a dosaggi pari a 0,02 e 0,03 volte la dose impiegata nell’uomo (in mg/m²).

I dati sugli animali sono ad oggi troppo limitati per poter giustificare conclusioni riguardo alla teratogenicità.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cloruro di sodio Acetato di sodio Acido acetico glaciale Solfato di sodio

Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Acqua per iniezioni

06.2 Incompatibilità

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Il mitoxantrone non deve essere miscelato con eparina nella stessa infusione poiché può dar luogo alla formazione di un precipitato. Il mitoxantrone non deve essere miscelato nella stessa infusione con un altro medicinale.

06.3 Periodo di validità

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Medicinale confezionato per la vendita: 2 anni (prima della ricostituzione). Soluzioni diluite: 24 ore a 2-8°C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede speciali condizioni per la conservazione.

È stata dimostrata una stabilità chimica e fisica in uso della durata di 24 ore a temperatura ambiente. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato subito, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 e 8° C, a meno che la diluizione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate. Vedere il paragrafo 6.6 Istruzioni per l’uso e per la manipolazione e lo smaltimento.

Non refrigerare o congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcini di vetro trasparente (Tipo I) con un tappo di gomma rivestito in teflon grigio e ghiera in alluminio.

Flaconcino da 5 ml: 10 mg di mitoxantrone. Flaconcino da 10 ml: 20 mg di mitoxantrone.

1, 5 o 10 flaconcini confezionati in scatole di cartone.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Mitoxantrone Sandoz deve essere diluito in almeno 50 ml di una delle seguenti soluzioni per infusione endovenosa: soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o soluzione glucosata al 5%. Somministrare la soluzione così ottenuta in non meno di 3 minuti attraverso i deflussori a flusso libero per infusione endovenosa delle sopracitate soluzioni. Il mitoxantrone non deve essere miscelato nella stessa infusione con un altro medicinale.

Fare attenzione onde evitare il contatto del mitoxatrone con la cute, le mucose o gli occhi. I flaconcini devono essere mantenuti in posizione eretta per evitare che gocce del farmaco rimangano nel tappo durante la preparazione con conseguente potenziale aerosolizzazione della soluzione.

Come con altri farmaci citotossici, è opportuno osservare cautela nella manipolazione del mitoxantrone (indossare guanti, maschera, camice). Evitare il contatto con la pelle e con le mucose.

Qualora il mitoxantrone entri a contatto con la pelle, lavare con acqua.

Il personale femminile in stato di gravidanza non deve lavorare a contatto con questo farmaco.

Smaltimento del medicinale fuoriuscito:

Nel caso di versamento del mitoxantrone su macchinari o superfici dell’ambiente, si raccomanda di applicare la seguente procedura di bonifica: preparare una soluzione al 50% di candeggina fresca concentrata (contenente circa il 10-13% di cloro) (tutte le marche conosciute contengono sodio o calcio ipoclorito) in acqua. Inumidire dei panni assorbenti nella soluzione di candeggina e applicarli sul liquido versato. La perdita sarà resa innocua quando il colore blu risulterà completamente scomparso. Raccogliere quindi i panni umidi con dei tessuti asciutti, lavare la superficie con acqua e assorbire l’acqua con panni asciutti. Durante l’intera procedura deve essere indossato l’equipaggiamento protettivo. Tutti gli oggetti contaminati con il mitoxantrone (ad es. siringhe, aghi, panni e così via) devono essere trattati come rifiuti tossici e smaltiti in conformità con le disposizioni di legge in materia. Si raccomanda l’incenerimento dei materiali contaminati.

Rispettare le linee guida sulla manipolazione dei farmaci citotossici.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz Spa

Largo U. Boccioni 1 21040 Origgio (VA) Italia.

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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1 flaconcino da 5 ml: AIC 036111019/M

5 flaconcini da 5 ml: AIC 036111033/M

10 flaconcini da 5 ml: AIC 036111045/M

1 flaconcino da 10 ml: AIC 036111021/M

5 flaconcini da 10 ml: AIC 036111058/M

10 flaconcini da 10 ml: AIC 036111060/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Agosto 2008

10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Mitoxantrone san – Ev 5 ml 2 mg/ml (Mitoxantrone Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01DB07 AIC: 036111019 Prezzo: 76,01 Ditta: Sandoz Spa


Mitoxantrone san – Ev10 ml 2 mg/ml (Mitoxantrone Cloridrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01DB07 AIC: 036111021 Prezzo: 145,76 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983