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Navelbine: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Navelbine

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Navelbine: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Navelbine: la confezione

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01.0 Denominazione del medicinale

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NAVELBINE 20 mg capsule molli NAVELBINE 30 mg capsule molli NAVELBINE 40 mg capsule molli NAVELBINE 80 mg capsule molli

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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PRINCIPIO ATTIVO FORMULAZIONE
20 mg 30 mg
vinorelbine bitartrato (mg) 27.70 41.55
pari a vinorelbine (INN) base (mg) 20 30

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule molli.

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20 mg: capsule molli di colore marrone chiaro, contrassegnate N20 30 mg: capsule molli di colore rosa, contrassegnate N30

40 mg: capsule molli di colore marrone, contrassegnate N40 80 mg: capsule molli di colore giallo chiaro, contrassegnate N80

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

rcinoma polmonare non a piccole cellule. Carcinoma mammario metastatico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Modo di somministrazione

NAVELBINE capsule molli deve essere assunta rigorosamente per via orale

Esclusivamente per uso orale.

Le capsule di NAVELBINE vanno assunte con un po’ d’acqua, e non devono essere masticate né succhiate. Si consiglia l’assunzione con un po’ di cibo.

Se il paziente dovesse per errore masticare o succhiare la capsula, è necessario procedere ad un risciacquo della bocca con acqua o, preferibilmente, con una normale soluzione fisiologica.

Se la capsula risultasse tagliata o danneggiata: il liquido contenuto è irritante e pertanto potrebbe determinare lesioni in caso di contatto con la pelle o con le mucose o con gli occhi; le capsule danneggiate non devono essere ingerite e devono essere riportate in farmacia per poter essere distrutte in modo appropriato; in caso di contatto, lavarsi immediatamente con acqua o preferibilmente con una normale soluzione fisiologica.

Posologia

In monoterapia, la dose raccomandata è la seguente:

Prime tre somministrazioni

60 mg/m² di superficie corporea, in un’unica somministrazione settimanale.

Somministrazioni successive

Dopo la terza somministrazione si raccomanda di incrementare la dose di NAVELBINE capsule molli a 80 mg/m2 sempre in un’unica somministrazione settimanale, tranne in quei pazienti che nel corso dei controlli ematologici effettuati in concomitanza con le prime tre somministrazioni a 60 mg/m² , abbiano avuto o un singolo episodio di neutropenia inferiore a 500/mm³ o neutropenia compresa tra 500 e 1000/mm³ in più di un controllo.

Conta dei neutrofili durante le prime 3 somministrazioni a 60 mg/m² /settimana Neutrofili > 1000 Neutrofili >500 e < 1000 (1 episodio) Neutrofili >500 e < 1000 (2 episodi) Neutrofili < 500
Dose consigliata per la 4^ somministrazione 80 80 60 60

Se, prima di ogni somministrazione alla dose di 80 mg/m² , si dovesse riscontrare una conta dei neutrofili inferiore a 500/mm³, la somministrazione deve essere ritardata fino al ritomo alla normalità ematologica e la dose va ridotta da 80 a 60 mg/m² alla settimana durante le 3 somministrazioni successive.

Conta dei neutrofili dopo la 4^ somministrazione a 80 mg/m² /settimana Neutrofili > 1000 Neutrofili >500 e < 1000 (1 episodio) Neutrofili >500 e < 1000 (2 episodi) Neutrofili < 500
Dose consigliata per la somministrazione successiva 80 60

E’ possibile incrementare nuovamente la dose da 60 a 80 mg/ m² alla settimana se non si riscontra alcun episodio di neutropenia inferiore a 500/ mm³, o nessun episodio di neutropenia compresa tra 500 e 1000 / mm³ in più di un controllo durante 3 somministrazioni a 60 mg/m² , secondo quanto definito per le prime 3 somministrazioni.

Sulla base degli studi clinici effettuati, la dose orale di 80 mg/m² è risultata corrispondente a 30 mg/m² della formulazione per via endovenosa, quella di 60 mg/m² /os a 25 mg/m² /ev.

Questi dati hanno rappresentato la base per i regimi combinati che alternavano la forma iniettabile alla forma orale, migliorando i vantaggi per il paziente.

In caso di polichemioterapia, la dose e lo schema posologico dovranno essere adattati al protocollo di trattamento.

Sono disponibili capsule a diversi dosaggi (20 e 30 mg), per poter ottenere la corretta combinazione posologica.

La tabella seguente mostra le dosi richieste per i corrispondenti indici di superficie corporea:

Superficie corporea Prime tre somministrazioni60 mg/m² Somministrazioni successive80 mg/m²
(m²) Dose (mg) Dose(mg)
Da 0.95 a 1 60 80
1.05 a 1.14 70 90
1.15 a 1.24 70 100
1.25 a 1.34 80 100
1.35 a 1.44 80 110
1.45 a 1.54 90 120
1.55 a 1.64 100 130
1.65 a 1.74 100 140
1.75 a 1.84 110 140
1.85 a 1.94 110 150
≥ 95 120 160

Anche per pazienti con una superficie corporea ³ 2 m² la dose totale non deve mai superare i 160 mg per settimana.

Negli studi clinici non si sono osservate differenze significative nella risposta nei pazienti anziani o nei soggetti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in pazienti anziani.

Non si hanno informazioni circa l’efficacia e la sicurezza nei bambini.

Per l’aggiustamento posologico in specifici gruppi di pazienti, vedere al paragrafo 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità nota al principio attivo (vinorelbine), altri alcaloidi della vinca o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Patologie che influenzino l’assorbimento in maniera significativa.

Pregressa resezione chirurgica significativa a livello dello stomaco e/o dell’intestino tenue.

Conta dei neutrofili < 1.500/mm3 o presenza di gravi infezioni in corso o recenti (nelle ultime 2 settimane)

Conta piastrinica < 100.000/mm3

Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Pazienti che richiedono ossigenoterapia per lungo tempo

In combinazione con il vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvertenze speciali

NAVELBINE deve essere prescritta da medici esperti nell’uso di chemioterapia con attrezzature per il monitoraggio dei farmaci citotossici.

– Se il paziente dovesse per errore masticare o succhiare la capsula, il liquido è un irritante.

Procedere al risciacquo della bocca con acqua o, preferibilmente, con una normale soluzione salina.

Se la capsula risultasse tagliata o danneggiata, il liquido contenuto è un irritante, e pertanto può determinare lesioni in caso di contatto con la pelle, con le mucose o con gli occhi. Le capsule danneggiate non devono essere ingerite e devono essere riportate in farmacia o al medico, per poter essere distrutte in modo appropriato.

In caso di contatto, lavarsi immediatamente con acqua o preferibilmente

con una normale soluzione salina.

In caso di vomito entro poche ore dall’assunzione del farmaco, non ripetere mai la somministrazione di questa dose. Una terapia di supporto con antagonisti 5HT3 (es. ondansetron, granisetron) può ridurre la comparsa di questo (vedere paragrafo 4.5).

NAVELBINE capsule molli è associata ad una maggiore incidenza di nausea/vomito rispetto alla formulazione endovenosa. È raccomandata una profilassi primaria con antiemetici.

Questo medicinale contiene sorbitolo, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere capsule di questo medicinale.

Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcool), inferiori a 100 mg per dose.

Durante il trattamento si deve effettuare un rigoroso monitoraggio ematologico (determinazione dei livelli di emoglobina e conta di leucociti, neutrofili e piastrine il giorno di ogni nuova somministrazione).

Il dosaggio deve essere stabilito sulla base del quadro ematologico.

In presenza di una conta di neutrofili inferiore a 1.500/mm3 e/o di una conta piastrinica inferiore a 100.000/mm3, il trattamento deve essere ritardato fino a normalizzazione del quadro ematologico.

Per incrementare la dose da 60 a 80 mg/m2 alla settimana, dopo la terza somministrazione fare riferimento a quanto descritto nel paragrafo 4.2.

Se durante la terapia alla dose di 80 mg/m2, si dovesse riscontrare ad

un controllo ematologico una conta dei neutrofili inferiore a 500/mm3, o compresa tra 500 e 1.000/mm3 in più di un controllo, non solo la somministrazione deve essere ritardata, ma anche ridotta a 60 mg/m2 alla settimana. E’ possibile incrementare nuovamente la dose da 60 mg/m2 a 80 mg/m2 alla settimana, facendo riferimento al paragrafo 4.2.

Durante studi clinici in cui il trattamento era iniziato con 80 mg/m2, alcuni pazienti hanno sviluppato complicanze legate ad una eccessiva neutropenia incluse quelle con uno scarso performance status. Si raccomanda pertanto di iniziare la terapia con 60 mg/m2 e di aumentare ad 80 mg/m2 se la dose è tollerata secondo quanto indicato nel paragrafo 4.2.

In presenza di segni o sintomi di infezione, si deve effettuare un accurato controllo del paziente.

Precauzioni d’impiego

Si richiede particolare attenzione in caso di prescrizione a pazienti:

con anamnesi positiva per cardiopatie ischemiche (vedere paragrafo 4.8)

con uno scarso performance status.

NAVELBINE non deve essere somministrata in concomitanza con trattamenti radioterapici nel caso in cui il fegato sia uno degli obiettivi della

radioterapia.

La somministrazione di questo prodotto è controindicata specificatamente in concomitanza con il vaccino per la febbre gialla e non ne è raccomandato l’uso in concomitanza con altri vaccini vivi attenuati.

Si deve porre particolare attenzione quando si associa NAVELBINE con farmaci forti inibitori o induttori del citocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5) e l’associazione con fenitoina (come per tutti i citotossici) e con itraconazolo (come per tutti gli alcaloidi della vinca) non è raccomandata.

NAVELBINE orale è stata studiata in pazienti con patologia epatica alle seguenti dosi:

60 mg/m2in pazienti con patologia epatica lieve (bilirubina < 1,5 x ULN, e ALT e/o AST da 1,5 a 2,5 x ULN)

50 mg/m2 in pazienti con patologia epatica moderata (bilirubina tra 1,5 e 3 x ULN, indipendentemente dai livelli di ALT e AST).

La sicurezza e la farmacocinetica della vinorelbine non cambiano in questi pazienti ai dosaggi testati.

NAVELBINE orale non è stata studiata in pazienti con patologia epatica grave, pertanto l’uso in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafì 4.2, 5.2).

Dal punto di vista farmacocinetico, non esiste razionale per la riduzione della dose di NAVELBINE in pazienti con insufficienza renale, dato il basso livello di escrezione renale (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

– Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Interazioni comuni a tutti i citotossici:

A causa dell’aumento di rischio di trombosi in caso di patologia tumorale, è frequente l’impiego di un trattamento anticoagulante. La grande variabilità intra-individuale della coagulazione durante la malattia e l’eventualità di interazioni fra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale richiedono, qualora si decidesse di trattare il paziente con anticoagulanti orali, un aumento della frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalized Ratio).

Uso concomitante controindicato:

Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale.

Uso concomitante non raccomandato:

Vaccini vivi attenuati (per il vaccino per la febbre gialla, vedere l’uso concomitante controindicato): rischio di malattia da vaccino generalizzata, che può essere fatale. Questo rischio è aumentato in pazienti già immunodepressi per la loro malattia.

Si raccomanda l’uso di un vaccino inattivato, se esiste (poliomielite).

Fenitoina: rischio di aggravamento delle convulsioni derivanti dalla riduzione dell’assorbimento intestinale di fenitoina causata dai farmaci citotossici o perdita di efficacia dei farmaci citotossici per l’aumentato metabolismo epatico causato dalla fenitoina.

Uso concomitante da prendere in considerazione:

Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunodepressione con rischio di linfoproliferazione.

.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Uso concomitante non raccomandato:

Itraconazolo: aumento della neurotossicità degli alcaloidi della vinca, a causa della diminuzione del loro metabolismo epatico.

Uso concomitante da considerare con attenzione:

Mitomicina C: aumento del rischio di broncospasmo e dispnea, in rari casi è stata osservata una polmonite interstiziale.

Poiché gli alcaloidi della vinca sono noti come substrati per la glicoproteina-P, e dal momento che non esistono studi specifici, si deve usare cautela quando si associa NAVELBINE con forti modulatori di questo trasportatore di membrana.

Interazioni specifiche della vinorelbine:

La combinazione di NAVELBINE con altri farmaci con tossicità nota a livello del midollo osseo può aggravare gli effetti avversi mielodepressivi.

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica quando NAVELBINE viene somministrata insieme al cisplatino. Comunque, nel corso di terapia con NAVELBINE in combinazione con cisplatino, è stata riscontrata un’incidenza di granulocitopenia più alta di quella osservata con NAVELBINE in monoterapia.

Non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando si associa NAVELBINE con diversi altri agenti chemioterapici (paclitaxel, docetaxel, capecitabina e ciclofosfamide somministrata per via orale).

Poiché il citocromo CYP3A4 è principalmente coinvolto nel metabolismo di vinorelbine, l’associazione con potenti inibitori di questo isoenzima (es. ketoconazolo, itraconazolo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di vinorelbine mentre la combinazione con potenti induttori di questo isoenzima (es. rifampicina, fenitoina) può diminuire le concentrazioni plasmatiche di vinorelbine.

Farmaci antiemetici come gli antagonisti 5HT3 (ondansetron, granisetron) non modificano la farmacocinetica di NAVELBINE capsule molli (vedere paragrafo 4.4).

Un aumento dell’incidenza della neutropenia di grado 3/4 è stato suggerito da uno studio clinico di fase I in cui vinorelbine somministrata per via endovenosa era stata associata a lapatinib. In questo studio la dose raccomandata di vinorelbine al giorno 1 e al giorno 8 era di 22,5 mg/m2 in uno schema posologico di 3 settimane in associazione con una somministrazione giornaliera di 1.000 mg di lapatinib. Questo tipo di associazione deve essere somministrato con cautela.

Il cibo non modifica la farmacocinetica della vinorelbine.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non ci sono sufficienti dati relativi all’uso di vinorelbine in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell’azione farmacologica del medicinale vi è un potenziale rischio di anomalie embrionali e fetali.

Pertanto NAVELBINE non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il beneficio individuale atteso superi chiaramente il rischio potenziale.

In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata dei rischi per il nascituro e deve essere monitorata attentamente. Deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica.

Donne potenzialmente fertili

Le donne potenzialmente fertili devono usare un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento e fino a tre mesi dopo il trattamento.

Allattamento:

Non è noto se vinorelbine viene escreta nel latte materno.

L’escrezione di vinorelbine nel latte non è stata studiata negli animali da laboratorio. Non si può escludere un rischio per il neonato e pertanto l’allattamento con latte materno deve essere interrotto prima di iniziare la terapia con NAVELBINE (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità:

Si consiglia agli uomini trattati con NAVELBINE di non procreare durante e per almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Prima del trattamento si deve consigliare la conservazione dello sperma, a causa della possibilità di infertilità irreversibile come conseguenza del trattamento con vinorelbine.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, ma sulla base del profilo farmacodinamico, vinorelbine non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Comunque è necessario prestare cautela nei pazienti trattati con vinorelbine, tenendo in considerazione alcuni effetti indesiderati del farmaco. (vedere paragrafo 4.8)

04.8 Effetti indesiderati

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La frequenza globale degli effetti indesiderati è stata determinata dagli studi clinici effettuati su 316 pazienti (132 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule e 184 pazienti con carcinoma mammario) che sono stati trattati con NAVELBINE secondo il regime posologico raccomandato (prime 3 somministrazioni a 60 mg/m2/settimana seguite da 80 mg/m2/settimana).

Le reazioni avverse segnalate sono riportate di seguito, in base alla Classificazione per Sistemi e Organi e alla frequenza.

Ulteriori reazioni avverse derivate dall’esperienza dopo la commercializzazione sono state aggiunte, in accordo alla Classificazione MedDRA, con frequenza Non nota.

Le reazioni sono state descritte utilizzando i criteri comuni di tossicità

NCI.

Le frequenze sono definite come:

Molto comune ≥1/10
Comune ≥1/100, <1/10
Non comune ≥1/1.000, <1/100
Raro ≥1/10.000, <1/1.000
Molto raro <1/10.000
Frequenza non nota Segnalazioni post-marketing

Effetti indesiderati riportati con NAVELBINE capsule molli:

Esperienza pre-marketing:

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: depressione del midollo osseo con neutropenia, anemia e trombocitopenia, tossicità gastrointestinale con nausea, vomito, diarrea, stomatite e stipsi, Stanchezza e febbre sono inoltre state segnalate molto comunemente.

Esperienza post-marketing:

NAVELBINE capsule molli è utilizzata in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici quali cisplatino o capecitabina.

Le classi per sistemi e organi coinvolte più frequentemente durante l’esperienza post-marketing sono: “Patologie del sistema emolinfopoietico”, “Patologie gastrointestinali” e “Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione”. Queste informazioni sono coerenti con l’esperienza pre-marketing.

Infezioni ed infestazioni

Molto comuni: Infezioni batteriche, virali o micotiche senza neutropenia a diversa localizzazione G1-4: 12,7%; G3-4: 4,4%

Comuni: Infezioni batteriche, virali o micotiche derivanti da depressione del midollo osseo e/o compromissione del sistema immunitario (infezioni da neutropenia) sono generalmente reversibili con un trattamento appropriato.

Infezione da neutropenia: G3-4: 3,5%

Non nota: Sepsi da neutropenia

Setticemia complicata e a volte fatale

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: Depressione midollare che si manifesta principalmente in neutropenia G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%, reversibile, e la tossicità è dose-limitante.

Leucopenia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%,

Anemia G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%,

Trombocitopenia G1-2:10,8%,

Comuni: G4 Neutropenia associata a febbre oltre i 38 °C, compresa neutropenia febbrile: 2,8%

Disordini del metabolismo e della nutrizione: Non nota: Grave iponatriemia

Disturbi psichiatrici

Comuni: Insonnia G1-2: 2,8%

Patologie del sistema nervoso:

Molto comuni: Disturbi neurosensoriali G1-2: 11,1% in genere limitati alla perdita dei riflessi tendinei e non frequentemente gravi.

Comuni: Disturbi neuromotori G1-4: 9,2%, G3-4: 1,3% Cefalea: G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%

Capogiri: G1-4: 6%; G3-4: 0,6%

Disturbi del gusto: G1-2: 3,8%

Non comuni: Atassia grado 3: 0,3%

Patologie dell’occhio

Comuni: Disturbi visivi G1-2: 1,3%

Patologie cardiache

Non comuni: Insufficienza cardiaca e disritmia cardiaca

Non nota: Infarto del miocardio in pazienti con anamnesi di malattie cardiache o fattori di rischio cardiaco.

Patologie vascolari

Comuni: Ipertensione G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3%

Ipotensione: G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6%

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: Dispnea G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%

Tosse G1-2: 2,8%

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: Nausea G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3%

Vomito G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; un trattamento di supporto (come setroni orali) può ridurre l’insorgenza di nausea e vomito.

Diarrea: G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7%

Anoressia: G1-4: 38,6%; G3-4: 4,1%

Stomatite: G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9%

Dolore addominale: G1-4: 14,2%

Stipsi: G1-4: 19%; G3-4: 0,9% La prescrizione di lassativi può essere indicata in pazienti con anamnesi di stipsi e/o che hanno ricevuto un concomitante trattamento con morfina o morfinomimetici.

Disturbi gastrici: G1-4: 11,7%

Comuni: Esofagite: G1-3: 3,8%; G3: 0,3%

Disfagia: G1-2: 2,3%

Non comuni: Ileo paralitico G3-4: 0,9% [fatale eccezionalmente]. Il trattamento può essere ripreso dopo il recupero della normale motilità intestinale.

Non nota: Sanguinamento gastrointestinale

Patologie epatobiliari

Comuni: Disturbi epatici G1-2: 1,3%

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto comuni: Alopecia generalmente di natura lieve G1-2: 29,4% può manifestarsi

Comuni: Reazioni cutanee G1-2: 5,7%

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Comuni: Artralgia, compreso il dolore della mascella

Mialgia G1-4: 7%, G3-4: 0,3%

Patologie renali e urinarie Comuni: Disuria G1-2: 1,6% Altri disturbi urogenitali: G1-2: 1,9%

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: Affaticamento/malessere G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%

Febbre: G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1%

Comuni: Dolore, compreso quello in sede tumorale G1-4: 3,8%, G3-4: 0,6%

Brividi: G1-2: 3,8%

Esami diagnostici

Molto comuni: Perdita di peso G1-4: 25%, G3-4: 0,3%

Comuni: Aumento di peso G1-2: 1,3%

Effetti indesiderati associati a NAVELBINE, concentrato per infusione

Sono stati osservati alcuni effetti indesiderati con NAVELBINE concentrato per infusione durante l’esperienza pre- e post- marketing che non sono stati segnalati con NAVELBINE capsule molli.

Per completezza di informazione e per favorire la sicurezza di impiego di NAVELBINE capsule molli, questi effetti sono elencati di seguito:

Infezioni ed infestazioni

Non comuni: Setticemia (molto raramente fatale)

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: Reazioni allergiche sistemiche come anafilassi, shock anafilattico o reazioni di tipo anafilattoide.

Patologie endocrine

Non nota: Inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH)

Patologie vascolari:

Non comuni: Rossore e freddo alle estremità

Rari: Grave ipotensione, collasso

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comuni: Broncospasmo può verificarsi come con gli altri alcaloidi della vinca.

Rari: Pneumopatia interstiziale (a volte fatale)

Patologie gastrointestinali Rari: Pancreatite

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Il sovradosaggio con capsule molli potrebbe dar luogo a ipoplasia midollare, che può essere a volte associata a infezione, febbre, ileo paralitico e disturbi epatici.

Procedura di emergenza

Se il medico lo ritiene necessario, andrebbe instaurato un trattamento di supporto con trasfusioni di sangue, fattori di crescita e terapia antibiotica ad ampio spettro. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione epatica.

Antidoto

Non si conosce alcun antidoto per il sovradosaggio di NAVELBINE.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: alcaloidi della vinca ed analoghi. Codice ATC: L01CA04

Navelbine è un farmaco antineoplastico della famiglia degli alcaloidi della vinca, ma diversamente da tutti gli altri alcaloidi della vinca, il nucleo catarantinico di vinorelbine è stato strutturalmente modificato. A livello molecolare essa agisce sull’equilibrio dinamico della tubulina nell’apparato microtubulare della cellula. Inibisce la polimerizzazione della tubulina e si lega di preferenza ai microtubuli mitotici e solo ad alte concentrazioni altera

i microtubuli assonali. Il suo potere spiralizzante sulla tubulina è inferiore a quello della vincristina.

NAVELBINE blocca la mitosi in fase G2 + M e provoca la morte cellulare in interfase o durante la successiva mitosi.

La sicurezza e l’efficacia di Navelbine nei pazienti pediatrici non sono state definite. I dati clinici di due studi di Fase II a braccio singolo condotti utilizzando vinorelbine per via endovenosa a dosi da 30 a 33,75 mg/m2 al D1 e al D8, somministrata ogni 3 settimane o una volta alla settimana per 6 settimane ogni 8 settimane, in 33 e 46 pazienti pediatrici, rispettivamente, affetti da tumori solidi ricorrenti, tra cui rabdomiosarcoma, altri sarcomi dei tessuti molli, sarcoma di Ewing, liposarcoma, sarcoma sinoviale, fibrosarcoma, tumore del sistema nervoso centrale, osteosarcoma, neuroblastoma, non hanno mostrato una significativa attività clinica. Il profilo di tossicità è stato simile a quello riportato nei pazienti adulti ( vedere paragrafo 4.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

I parametri farmacocinetici di vinorelbine sono stati valutati nel sangue.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, NAVELBINE è rapidamente assorbita e il Tmax viene raggiunto fra 1,5 e 3 ore con una concentrazione ematica massima (Cmax) di circa 130 ng/ml alla dose di 80 mg/m2.

La biodisponibilità assoluta è di circa il 40% senza alcuna modifica in seguito ad assunzione concomitante di cibo.

La somministrazione orale di vinorelbine alla dose di 60 e 80 mg/m2 produce un’esposizione ematica paragonabile a quella ottenuta con la somministrazione endovenosa rispettivamente di 25 e 30 mg/m2.

L’esposizione ematica alla vinorelbine aumenta proporzionalmente con la dose fino a 100 mg/m2.

La variabilità interindividuale dell’esposizione è simile dopo somministrazione per via orale e endovenosa.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è ampio, in media 21,2 L.kg-1 (range: 7,5 – 39,7 L.kg-1) e indica un’ampia distribuzione nei tessuti .

Il legame con le proteine plasmatiche è debole (13,5%), mentre vinorelbine ha un alto legame con le cellule del sangue, specialmente con le piastrine (78%).

Si è osservata una significativa captazione di vinorelbine nel polmone, come risulta da biopsie polmonari che mostrano concentrazioni fino a 300 volte superiori a quelle sieriche. Non è stata evidenziata vinorelbine nel sistema nervoso centrale.

Metabolismo

Tutti i metaboliti di vinorelbine vengono formati dall’isoforma CYP3A4 del citocromo P450, ad eccezione del 4-O-deacetilvinorelbine probabilmente trasformata da carbossilesterasi. Il 4-O-deacetilvinorelbine è il principale e l’unico metabolita attivo osservato nel sangue.

Non è stato evidenziato nessun composto sulfo o glucurono-coniugato.

Eliminazione

L’emivita terminale media di vinorelbine è di circa 40 ore. La clearance ematica è alta, simile al flusso ematico epatico, ed è 0,72 l/h/Kg (range: 0,32-1,26 L/h/kg).

L’eliminazione renale è bassa (< 5% della dose somministrata) e consiste principalmente in prodotto immodificato. L’escrezione biliare è la principale via di eliminazione sia di vinorelbine immodificata, che è il principale composto di recupero, sia dei suoi metaboliti.

Speciali gruppi di pazienti Insufficienza renale ed epatica

Gli effetti di alterazioni renali sulla farmacocinetica di vinorelbine non sono stati studiati. Tuttavia non è indicata una riduzione della dose in presenza di insufficienza renale, a causa della modesta eliminazione renale di vinorelbine.

La farmacocinetica di vinorelbine somministrata per via orale non è modificata in seguito alla somministrazione di 60 mg/m2 in pazienti con patologia epatica lieve (bilirubina < 1,5xULN, e ALT e/o AST da 1,5 a 2,5 x ULN) e di 50 mg/m2 in pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina da 1,5 a 3 x ULN, qualunque siano i livelli di ALT e AST). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con patologia epatica grave, pertanto il trattamento con NAVELBINE non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafì 4.2, 4.4).

Pazienti anziani

Uno studio con vinorelbine per via orale in pazienti anziani (≥ 70 anni) con carcinoma polmonare non a piccole cellule ha dimostrato che la farmacocinetica di vinorelbine non è influenzata dall’età. Comunque, poiché i pazienti anziani sono deboli, si deve usare cautela quando si aumenta la dose di NAVELBINE capsule molli (vedere paragrafo 4.2).

Correlazione farmacocinetica /farmacodinamica

E’ stata osservata una correlazione diretta tra esposizione ematica e diminuzione dei valori di leucociti o di polimorfonucleati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Vinorelbine induce danni ai cromosomi, ma non è mutagena al Test di Ames.

Si presume che vinorelbine possa causare effetti mutageni nell’uomo (induzione di aneuploidia e poliploidia).

Nell’animale, in studi di tossicità riproduttiva, vinorelbine è risultata embrio-feto-letale e teratogena.

Alle dosi massime tollerate nel cane non si sono evidenziati effetti emodinamici imputabili a vinorelbine, mentre si sono osservati alcuni disturbi minori e non significativi della ripolarizzazione, come con altri alcaloidi della vinca. In primati trattati con dosi ripetute di vinorelbine per più di 39 settimane, non si sono osservati effetti sul sistema cardiovascolare.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Soluzione di riempimento: Etanolo anidro, acqua depurata, glicerolo , macrogol 400

Capsula: gelatina, glicerolo 85%, anidrisorb 85/70 (contiene D-sorbitolo e 1,4-sorbitani), agenti coloranti E171 e E172 (rosso e/o giallo a seconda del dosaggio), trigliceridi a catena media, PHOSAL 53 MCT (fosfatidilcolina, gliceridi, etanolo).

Inchiostro commestibile (E120, ipromellosa, propilenglicole).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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Il periodo di validità del medicinale a confezionamento integro è di 3 anni per Navelbine capsule molli da 20 e 30 mg.

Il periodo di validità del medicinale a confezionamento integro è di 2 anni per Navelbine capsule molli da 40 e 80 mg.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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e.

Conservare a 2°C – 8°C (in frigorifero). Conservare nell’imballo originale sigillato.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister “peel-push” in PVC/PVDC/ alluminio. Contenuto dell’astuccio: 1 capsula.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’uso e la manipolazione Per aprire il contenitore:

Tagliare il blister lungo la linea nera tratteggiata.

Staccare il sottile foglio di plastica

Spingere la capsula attraverso il foglio di alluminio.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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PIERRE FABRE PHARMAia G.G.Winckelmann, 1 – 20146 MILANO

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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NAVELBINE 20 mg capsule molli, 1 capsula – A.I.C. n. 027865106

NAVELBINE 30 mg capsule molli, 1 capsula – A.I.C. n. 027865118

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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14 Agosto 2001 / 14 Maggio 2006

10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Navelbine – 1 Cps 30 mg (Vinorelbina Bitartrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Farmaco ex Osp2, Prontuario terapeutico regionale ATC: L01CA04 AIC: 027865118 Prezzo: 103,04 Ditta: Pierre Fabre Pharma Srl


Navelbine – 1 Cps 20 mg (Vinorelbina Bitartrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Farmaco ex Osp2, Prontuario terapeutico regionale ATC: L01CA04 AIC: 027865106 Prezzo: 68,69 Ditta: Pierre Fabre Pharma Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983