Pramipexolo Zen
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Pramipexolo Zen: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Pramipexolo Zentiva 0,088 mg compresse Pramipexolo Zentiva 0,18 mg compresse Pramipexolo Zentiva 0,35 mg compresse Pramipexolo Zentiva 0,7 mg compresse Pramipexolo Zentiva 1,1 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Pramipexolo Zentiva 0,088 mg compresse contiene 0,088 mg di pramipexolo base (equivalente a 0,125 pramipexolo dicloridrato monoidrato).
Pramipexolo Zentiva 0,18 mg compresse contiene 0,18 mg di pramipexolo base (equivalente a 0,25 pramipexolo dicloridrato monoidrato).
Pramipexolo Zentiva 0,35 mg compresse contiene 0,35 mg di pramipexolo base (equivalente a 0,5 pramipexolo dicloridrato monoidrato).
Pramipexolo Zentiva 0,7 mg compresse contiene 0,7 mg di pramipexolo base (equivalente a 1,0 pramipexolo dicloridrato monoidrato).
Pramipexolo Zentiva 1,1 mg compresse contiene 1,1 mg di pramipexolo base (equivalente a 1,5 pramipexolo dicloridrato monoidrato).
Nota:
le dosi di pramipexolo pubblicate in letteratura si riferiscono al sale. Quindi le dosi saranno espresse sia in termini di pramipexolo base che di pramipexolo sale (tra parentesi).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse.
| Dosaggio (mg base) | Aspetto |
|---|---|
| 0,088 | Compresse di colore bianco, rotonde, piatte (diametro: 6,5 mm circa) |
| 0,18 | Compresse di colore bianco, biconvesse, oblunghe, incise su entrambi i lati (dimensioni: 8 mm x 4 mm circa) |
| 0,35 | Compresse di colore bianco, biconvesse, oblunghe, incise su entrambi i lati (dimensioni: 11,1 mm x 5,6 mm circa) |
| 0,7 | Compresse di colore bianco, rotonde, piatte, con un’incisione su un lato (diametro: 9 mm circa) |
| 1,1 |
Compresse di colore bianco, rotonde, piatte, con un’incisione su un lato che riporta due linee parallele impresse su entrambi i lati della linea di incisione (diametro: 9 mm circa) |
Pramipexolo Zentiva 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg, 1,1 mg compresse: La compressa può essere divisa in due dosi uguali.
Compressa da 1,1 mg: le due linee parallele non si devono intendere per rompere la compressa.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Pramipexolo Zentiva è indicato negli adulti per il trattamento sintomatologico della malattia di Parkinson idiopatica, da solo (senza levodopa) o in associazione con levodopa, cioè nel corso della malattia, in fase avanzata quando l’effetto della levodopa svanisce o diventa discontinuo ed insorgono fluttuazioni dell’effetto terapeutico (fluttuazioni di fine dose o "on/off").
Pramipexolo Zentiva è indicato negli adulti per il trattamento sintomatico della Sindrome delle Gambe senza
Riposo idiopatica da moderata a grave con dosi fino a 0,54 mg di base (0,75 mg di sale) (vedere paragrafo
4.2).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Malattia di Parkinson
La dose giornaliera è somministrata 3 volte al giorno in dosi uguali.
Trattamento iniziale
Le dosi devono essere aumentate gradualmente iniziando da 0,264 mg di base (0,375 mg di sale) al giorno e poi incrementate ogni 5-7 giorni. Per ciascun paziente è necessario incrementare gradualmente la dose fino al raggiungimento del massimo beneficio terapeutico, purché non compaiano effetti indesiderati gravi.
| Schema posologico ascendente di Pramipexolo Zentiva | ||||
|---|---|---|---|---|
| Settimana | Dose (mg di base) | Dose totale giornaliera (mg di base) | Dose (mg di sale) | Dose totale giornaliera (mg di sale) |
| 1 | 3 x 0,088 | 0,264 | 3 x 0,125 | 0,375 |
| 2 | 3 x 0,18 | 0,54 | 3 x 0,25 | 0,75 |
| 3 | 3 x 0,35 | 1,1 | 3 x 0,5 | 1,50 |
Se è necessario un ulteriore incremento della dose, la dose giornaliera deve essere aumentata di 0,54 mg di base (0,75 mg di sale) ad intervalli settimanali fino ad una dose massima di 3,3 mg di base (4,5 mg di sale) al giorno.
Comunque, si rende noto che a dosi superiori a 1,1 mg di base (1,5 mg di sale) al giorno l’incidenza di sonnolenza è più frequente (vedere paragrafo 4.8).
Trattamento di mantenimento
La dose individuale di pramipexolo per ciascun paziente deve essere compresa tra 0,264 mg di base (0,375 mg di sale) e un massimo di 3,3 mg di base (4,5 mg di sale) al giorno. Negli studi clinici pivotal durante l’incremento della dose, il pramipexolo si è dimostrato efficace a partire da un dosaggio di 1,1 mg di base (1,5 mg di sale) al giorno. Ulteriori aggiustamenti del dosaggio devono essere effettuati tenendo conto della risposta clinica e dell’insorgenza delle reazioni avverse. Negli studi clinici circa il 5% dei pazienti sono stati trattati con dosaggi inferiori a 1,1 mg (1,5 mg di sale). Nella malattia di Parkinson in fase avanzata dosi giornaliere di pramipexolo superiori a 1,1 mg di base (1,5 mg di sale) possono essere efficaci in pazienti dove si desidera attuare una riduzione della terapia con levodopa. Si raccomanda di ridurre la dose di levodopa sia durante l’incremento del dosaggio di Pramipexolo Zentiva, sia durante la terapia di mantenimento, in base alla risposta individuale dei pazienti (vedere paragrafo 4.5).
Interruzione del trattamento
L’interruzione brusca della terapia dopaminergica può portare allo sviluppo di una sindrome neurolettica maligna. Il pramipexolo deve essere diminuito gradualmente in quantità di 0,54 mg di base (0,75 mg di sale) al giorno fino a che la dose giornaliera si riduce a 0,54 mg di base (0,75 mg di sale). Successivamente la dose deve essere ridotta di 0,264 mg di base (0,375 mg di sale) al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione renale
L’eliminazione di pramipexolo dipende dalla funzionalità renale. Si suggerisce il seguente schema posologico per iniziare la terapia:
Pazienti con clearance della creatinina superiore a 50 ml/min non richiedono una riduzione della dose giornaliera o della frequenza di somministrazione.
In pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min la dose iniziale giornaliera di
Pramipexolo Zentiva deve essere assunta in due somministrazioni, iniziando da 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) due volte al giorno (0,176 mg di base/0,25 mg di sale al giorno). Non deve essere superata la dose giornaliera massima di 1,57 mg di pramipexolo base (2,25 mg di sale).
In pazienti con clearance della creatinina minore di 20 ml/min Pramipexolo Zentiva deve essere
somministrato in dose singola giornaliera partendo da 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) al giorno.
Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 1,1 mg di pramipexolo base (1,5 mg di sale).
Se la funzionalità renale diminuisce durante la terapia di mantenimento, la dose giornaliera di Pramipexolo Zentiva deve essere ridotta della stessa percentuale della diminuzione della clearance della creatinina; per esempio se la clearance della creatinina diminuisce del 30%, la dose giornaliera di Pramipexolo Zentiva deve essere ridotta del 30%. La dose giornaliera deve essere somministrata in due volte se la clearance della creatinina è compresa tra 20 e 50 ml/min, e in dose singola giornaliera se la clearance della creatinina è minore di 20 ml/min.
Pazienti con compromissione epatica
La presenza di compromissione epatica non richiede probabilmente alcun aggiustamento della dose, poiché circa il 90% del principio attivo assorbito è escreto attraverso i reni. Tuttavia, non è stata valutata la potenziale influenza dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di pramipexolo.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Pramipexolo Zentiva nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non c’è un uso rilevante di Pramipexolo Zentiva nella popolazione pediatrica nella malattia di Parkinson.
Sindrome delle Gambe senza Riposo
La dose iniziale raccomandata di Pramipexolo Zentiva è di 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) assunta una
volta al giorno 2-3 ore prima di andare a dormire. Per i pazienti che richiedano un ulteriore sollievo
sintomatico, la dose può essere aumentata ogni 4-7 giorni fino ad un massimo di 0,54 mg di base
(0,75 mg di sale) al giorno (come indicato nella tabella sotto riportata).
| Tabella di dosaggio di Pramipexolo Zentiva | ||
|---|---|---|
|
Fase di Titolazione |
Dose Serale Una Volta al Giorno (mg di base) |
Dose Serale Una Volta al Giorno (mg di sale) |
| 1 | 0.088 | 0.125 |
| 2* | 0.18 | 0.25 |
| 3* | 0.35 | 0.50 |
| 4* | 0.54 | 0.75 |
| * se necessario | ||
La risposta del paziente deve essere valutata dopo 3 mesi di trattamento e deve essere riconsiderata la
necessità di continuare il trattamento. Se il trattamento viene interrotto per più di pochi giorni, esso
deve essere iniziato nuovamente con la titolazione della dose secondo quanto sopra indicato.
Interruzione del trattamento
Poiché la dose giornaliera per il trattamento della Sindrome delle Gambe senza Riposo non supera
0,54 mg di base (0,75 mg di sale) la somministrazione di Pramipexolo Zentiva può essere sospesa senza
graduale riduzione. In uno studio controllato verso placebo della durata di 26 settimane, dopo brusca
interruzione del trattamento, è stato riscontrato un effetto rebound (peggioramento della gravità dei
sintomi RLS in confronto a baseline) nel 10% dei pazienti (14 su 135). Tale effetto è stato simile per
tutte le dosi.
Pazienti con compromissione renale
L’eliminazione di pramipexolo dipende dalla funzionalità renale. I pazienti con clearance della
creatinina superiore a 20 ml/min non richiedono una riduzione della dose giornaliera.
L’uso di Pramipexolo Zentiva non è stato studiato in pazienti sottoposti ad emodialisi od in pazienti con
grave compromissione renale.
Pazienti con compromissione epatica
Non è richiesto aggiustamento posologico in pazienti con insufficienza epatica, poiché circa il 90 %
del principio attivo assorbito è escreto attraverso i reni.
Popolazione pediatrica
L’uso di Pramipexolo Zentiva non è raccomandato nei bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni a causa
della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
Sindrome di Tourette
Popolazione pediatrica
L’uso di Pramipexolo Zentiva non è raccomandato nei bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni poichè la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione. Pramipexolo Zentiva non deve essere utilizzato in bambini o adolescenti con Sindrome di Tourette a causa di un rapporto beneficio-rischio negativo per questa patologia (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione
Le compresse devono essere somministrate per via orale, deglutite con acqua, con o senza cibo.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Quando Pramipexolo Zentiva viene prescritto a pazienti con compromissione renale, affetti da malattia di Parkinson, si suggerisce una riduzione della dose come descritto nel paragrafo 4.2.
Allucinazioni
Un noto effetto indesiderato del trattamento con agonisti della dopamina e levodopa è la comparsa di allucinazioni. I pazienti devono essere informati che possono verificarsi allucinazioni (soprattutto visive).
Discinesia
Nella malattia di Parkinson in fase avanzata, in associazione con levodopa nel corso della titolazione iniziale di Pramipexolo Zentiva si può verificare discinesia. Se ciò avviene la dose di levodopa deve essere diminuita.
Distonia
La distonia assiale, inclusi torcicollo anteriore, camptocormia e pleurototono (sindrome di Pisa), è stata occasionalmente riportata in pazienti con morbo di Parkinson a seguito dell’inizio o dell’aumento progressivo della dose di pramipexolo. Malgrado la distonia possa essere un sintomo del morbo di Parkinson, i sintomi in questi pazienti sono migliorati dopo la riduzione o l’interruzione di pramipexolo. In caso di distonia, è necessario rivedere la terapia farmacologica dopaminergica e considerare un aggiustamento della dose di pramipexolo.
Comparsa improvvisa di episodi di sonno e sonnolenza
Pramipexolo è stato associato a sonnolenza ed episodi di sonno ad insorgenza improvvisa, particolarmente in pazienti con malattia di Parkinson Non comunemente è stata segnalata l’improvvisa comparsa di episodi di sonno durante le attività diurne, talvolta senza avviso o segni premonitori. I pazienti in trattamento con Pramipexolo Zentiva devono essere informati di questo e avvertiti di prestare cautela durante la guida di autoveicoli o durante l’utilizzo di macchine in funzione. I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di sonno ad esordio improvviso, devono astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari durante il trattamento con Pramipexolo Zentiva. Inoltre, potrebbe essere considerata una riduzione della dose o l’interruzione della terapia. A causa di possibili effetti additivi, occorre raccomandare attenzione quando i pazienti assumono medicinali sedativi o alcool in associazione a pramipexolo (vedere paragrafi 4.5, 4.7 e 4.8).
Disturbi del controllo degli impulsi
I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e coloro che se ne prendono curadevono essere consapevoli che i sintomi comportamentali del disturbo del controllo degli impulsi incluso gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo o spesa eccessiva, bulimia e impulso incontrollato ad alimentarsi, possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina, incluso Pramipexolo Zentiva. Se tali sintomi si sviluppano devono essere considerati una riduzione della dose /sospensione graduale fino ad interruzione.
Mania e delirium
I pazienti devono essere regolarmente controllati per verificare lo sviluppo di mania e delirium. I pazienti e chiunque li accudisca devono essere consapevoli che mania e delirium possono manifestarsi nei pazienti trattati con pramipexolo. Se si sviluppano tali sintomi, la riduzione della dose/sospensione graduale devono essere prese in considerazione.
Pazienti con disturbi psicotici
Pazienti con disturbi psicotici devono essere trattati con agonisti dopaminergici solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi.
La co-somministrazione di medicinali antipsicotici con il pramipexolo deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Controlli oftalmologici
Si raccomandano controlli oftalmologici ad intervalli regolari o qualora si verifichino alterazioni della visione.
Gravi malattie cardiovascolari
In caso di gravi malattie cardiovascolari è necessaria particolare attenzione. Si raccomanda di controllare la pressione arteriosa, specialmente all’inizio del trattamento, a causa del generale rischio di ipotensione posturale associata alla terapia dopaminergica.
Sindrome neurolettica maligna
A seguito di interruzione brusca della terapia dopaminergica, sono stati riportati sintomi da sindrome neurolettica maligna (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici
Per interrompere il trattamento nei pazienti affetti dalla malattia di Parkinson, il pramipexolo deve essere diminuito progressivamente (vedere paragrafo 4.2). In caso di riduzione del dosaggio o interruzione degli agonisti dopaminergici, tra cui il pramipexolo, possono verificarsi eventi avversi non motori. I sintomi comprendono apatia, ansia, depressione, senso di affaticamento, sudorazione e dolore, che possono essere di entità severa. I pazienti devono essere informati di ciò prima di ridurre il dosaggio dell’agonista dopaminergico e successivamente monitorati regolarmente. Nel caso in cui i sintomi persistano, può essere necessario aumentare temporaneamente il dosaggio del pramipexolo (vedere paragrafo 4.8).
Peggioramento
Dati di letteratura indicano che il trattamento della Sindrome delle Gambe senza Riposo con medicinali
dopaminergici può indurne il peggioramento. Il peggioramento comporta insorgenza dei sintomi anticipata
alla sera (o perfino al pomeriggio), esacerbazione dei sintomi e diffusione dei sintomi fino a coinvolgere altre
estremità. Il fenomeno del peggioramento è stato studiato specificatamente in uno studio clinico controllato
della durata di 26 settimane. Il peggioramento è stato osservato nel 11,8% dei pazienti in terapia con
pramipexolo (N = 152) e nel 9,4% dei pazienti in terapia con placebo (N = 149).
L’analisi Kaplan-Meier che valuta il tempo necessario per la comparsa del peggioramento non ha evidenziato
differenze significative tra i due gruppi di trattamento, pramipexolo e placebo.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Legame alle proteine plasmatiche
Il pramipexolo ha affinità molto bassa per le proteine plasmatiche (< 20%) e la biotrasformazione osservata nell’uomo è minima. Quindi sono improbabili interazioni con altri medicinali che influiscono sul legame alle proteine plasmatiche o sull’eliminazione mediante biotrasformazione. Poiché gli anticolinergici sono eliminati principalmente per biotrasformazione, la possibilità di interazione è limitata, anche se un’interazione con anticolinergici non è stata studiata. Non c’è interazione farmacocinetica con selegilina e levodopa.
Inibitori/competitori della via di eliminazione renale attiva
La cimetidina ha determinato una riduzione nella clearance renale del pramipexolo del 34% circa, presumibilmente tramite l’inibizione della secrezione da parte del sistema di trasporto cationico dei tubuli renali. Pertanto, i medicinali che inibiscono questo meccanismo di eliminazione renale attiva o che sono eliminati tramite questa via, quali cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatino, chinina e procainamide, possono interagire con il pramipexolo determinandone una diminuzione della clearance. Quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente a Pramipexolo Zentiva si deve valutare l’opportunità di una riduzione della dose di pramipexolo.
Associazione con levodopa
Quando Pramipexolo Zentiva è somministrato in associazione con levodopa si raccomanda di ridurre la dose di levodopa e di tenere costante la dose degli altri medicinali antiparkinsoniani durante l’incremento della dose di Pramipexolo Zentiva.
A causa di possibili effetti additivi, si raccomanda cautela quando i pazienti assumono medicinali sedativi o alcool in associazione a pramipexolo (vedere paragrafo 4.4, 4.7 e 4.8).
Medicinali antipsicotici
La co-somministrazione di medicinali antipsicotici con il pramipexolo deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4) per esempio se possono essere attesi effetti antagonistici.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono stati studiati nella donna gli effetti sulla gravidanza e l’allattamento. Il pramipexolo non si è dimostrato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma è risultato embriotossico nel ratto a dosaggi tossici per la madre (vedere paragrafo 5.3). Pramipexolo Zentiva non deve essere utilizzato durante la gravidanza tranne quando sia chiaramente necessario, cioè solo se i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. Allattamento
Poiché il trattamento con pramipexolo inibisce nell’uomo la secrezione di prolattina, si può verificare un’inibizione della lattazione. Nella donna non sono stati effettuati studi sull’escrezione di pramipexolo nel latte materno. Nel ratto la concentrazione di principio attivo, valutata mediante radiomarcatura, nel latte è maggiore rispetto a quella ematica.
Non essendo disponibili dati clinici, Pramipexolo Zentiva non deve essere somministrato durante l’allattamento. Comunque, se la sua somministrazione è necessaria, l’allattamento deve essere interrotto.
Fertilità
Non sono stati condotti studi sugli effetti di pramipexolo sulla fertilità nell’uomo. Negli studi sugli animali il pramipexolo ha alterato i cicli estrali e ridotto la fertilità nelle femmine, come atteso per un agonista della dopamina. Tuttavia questi studi non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti dannosi sulla fertilità maschile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Pramipexolo Zentiva compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Possono verificarsi allucinazioni o sonnolenza.
I pazienti in trattamento con Pramipexolo Zentiva che presentano sonnolenza e/o episodi di sonno ad esordio improvviso, devono essere informati di non guidare né di intraprendere attività in cui un insufficiente stato di vigilanza potrebbe porre loro o altri a rischio di gravi incidenti o di morte (ad es. macchine in funzione) fino a quando la ricorrenza di tali episodi e la sonnolenza siano scomparsi (vedere anche paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Reazioni avverse attese
Le seguenti reazioni avverse sono attese con l’uso di Pramipexolo Zentiva: sogni anomali, amnesia, sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi e comportamenti compulsivi come alimentazione incontrollata, shopping compulsivo, ipersessualità e gioco d’azzardo patologico; insufficienza cardiaca, confusione mentale, stipsi, delirio, capogiri, discinesia, dispnea, senso di affaticamento, allucinazioni, cefalea, singhiozzo, ipercinesia, iperfagia, ipotensione, inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, insonnia, alterazioni della libido, nausea, paranoia, edema periferico, polmonite, prurito, eruzione cutanea ed altre reazioni di ipersensibilità; irrequietezza, sonnolenza, episodi di sonno ad esordio improvviso, sincope, alterazioni della vista inclusa diplopia, visione offuscata e acutezza visiva ridotta, vomito, calo di peso incluso diminuzione dell’appetito, aumento di peso.
Sulla base dell’analisi dei dati accorpati degli studi verso placebo, comprendenti un totale di 1.923 pazienti trattati con pramipexolo e 1.354 pazienti trattati con placebo, le reazioni avverse sono state frequentemente riportate in entrambi i gruppi. Il 63% dei pazienti trattati con pramipexolo ed il 52% dei pazienti trattati con placebo ha riportato almeno una reazione avversa.
Le tabelle 1 e 2 mostrano la frequenza delle reazioni avverse al farmaco dagli studi clinici controllati verso placebo sia per la malattia di Parkinson che per la Sindrome delle Gambe senza Riposo. Le reazioni avverse al farmaco riportate in queste tabelle sono quelle verificatesi nello 0,1% o più dei pazienti trattati con pramipexolo e sono state riportate significativamente più spesso nei pazienti trattati con pramipexolo che in quelli trattati con placebo, o dove la reazione sia stata ritenuta clinicamente rilevante. La maggior parte delle reazioni avverse al farmaco sono state da lievi a moderate, esse solitamente si manifestano all’inizio della terapia e poi per la maggior parte tende a scomparire continuando il trattamento.
All’interno delle classi sistemi organo sistemiche, le reazioni avverse sono elencate per frequenza (numero di pazienti che si prevede manifestino la reazione), utilizzando i seguenti valori:
molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10);
non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000);
non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Malattia di Parkinson, reazioni avverse più comuni
Le più comuni reazioni avverse al farmaco (≥ 5%) segnalate in pazienti con la malattia di Parkinson più frequenti con il trattamento con pramipexolo rispetto a placebo sono state nausea, discinesia, ipotensione, capogiri, sonnolenza, insonnia, stipsi, allucinazioni, cefalea e senso di affaticamento. L’incidenza della sonnolenza è più alta a dosi maggiori di 1,5 mg di pramipexolo sale al giorno (vedere paragrafo 4.2). Una reazione avversa al farmaco più frequente in associazione a levodopa è stata discinesia. L’ipotensione può verificarsi all’inizio del trattamento, specialmente se pramipexolo è titolato troppo velocemente.
Tabella 1: Malattia di Parkinson
|
Classificazione per Sistemi e Organi |
Reazioni Avverse da Farmaco | |
|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni | ||
| Non comune | polmonite | |
| Patologie endocrine | ||
| Non comune | inappropriata secrezione di ormone antidiuretico1 | |
| Disturbi psichiatrici | ||
| Comune |
sogni anomali, sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi e compulsioni, stato confusionale, allucinazioni, insonnia |
|
| Non comune |
alimentazione incontrollata1, shopping compulsivo, delirio, iperfagia1, ipersessualità, disturbi della libido, paranoia, gioco d’azzardo patologico, irrequietezza, delirium |
|
| Raro | mania | |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Molto comune | capogiri, discinesia, sonnolenza | |
| Comune | cefalea | |
| Non comune |
amnesia, ipercinesia, episodi di sonno ad esordio improvviso, sincope |
|
| Patologie dell’occhio | ||
| Comune |
alterazioni della vista inclusa diplopia, visione offuscata e riduzione dell’acutezza visiva |
|
| Patologie cardiache | ||
| Non comune | insufficienza cardiaca1 | |
| Patologie vascolari | ||
| Comune | ipotensione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Non comune | dispnea, singhiozzo | |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Molto comune | nausea | |
| Comune | stipsi, vomito | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Non comune | ipersensibilità, prurito, eruzione cutanea | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
|---|---|
| Comune | senso di affaticamento, edema periferico |
| Non nota |
Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici accompagnata da apatia, ansia, depressione, senso di affaticamento, sudorazione e dolore |
| Esami diagnostici | |
| Comune | calo di peso incluso calo dell’appetito |
| Non comune | aumento di peso |
1 Questo effetto indesiderato è stato osservato nell’esperienza post-marketing. Con la certezza del 95%, la categoria frequenza non è maggiore di non comune, ma potrebbe essere minore. Non è possibile una stima precisa della frequenza poiché l’effetto indesiderato non si è verificato nel database da studi clinici di 2.762 pazienti con la malattia di Parkinson trattati con pramipexolo.
Sindrome delle Gambe senza Riposo, reazioni avverse più comuni
Le più comuni reazioni avverse al farmaco (≥ 5%) segnalate in pazienti con la Sindrome delle Gambe senza Riposo trattati con pramipexolo sono state nausea, cefalea, capogiri e senso di affaticamento. Nausea e senso di affaticamento sono stati riportati più spesso in pazienti donne trattate con pramipexolo (20,8% e 10,5%, rispettivamente) se paragonate con gli uomini (6,7% e 7,3% rispettivamente).
Tabella 2: Sindrome delle Gambe senza Riposo
|
Classificazione per Sistemi e Organi |
Reazioni Avverse da Farmaco | |
|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni | ||
| Non comune | polmonite1 | |
| Patologie endocrine | ||
| Non comune | inappropriata secrezione di ormone antidiuretico1 | |
| Disturbi psichiatrici | ||
| Comune | sogni anomali, insonnia | |
| Non comune |
sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi e compulsioni come alimentazione incontrollata, shopping compulsivo, ipersessualità e gioco d’azzardo patologico1; stato confusionale, delirio1, allucinazioni, iperfagia1, disturbi della libido, paranoia1, irrequietezza, mania1, delirium1 |
|
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Comune | capogiri, cefalea, sonnolenza | |
| Non comune | amnesia1, discinesia, ipercinesia1, episodi di sonno ad esordio improvviso, sincope | |
| Patologie dell’occhio | ||
| Non comune |
alterazioni della vista inclusa diplopia, visione offuscata e riduzione dell’acutezza visiva |
|
| Patologie cardiache | ||
| Non comune | insufficienza cardiaca1 | |
| Patologie vascolari | ||
| Non comune | ipotensione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Non comune | dispnea, singhiozzo | |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Molto comune | nausea | |
| Comune | stipsi, vomito | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Non comune | ipersensibilità, prurito, eruzione cutanea | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
|---|---|
| Comune | senso di affaticamento |
| Non comune | edema periferico |
| Non nota |
Sindrome da astinenza di agonisti dopaminergici accompagnata da apatia, ansia, depressione, senso di affaticamento, sudorazione e dolore |
| Esami diagnostici | |
| Non comune | calo di peso incluso diminuzione dell’appetito, aumento di peso |
1 Questo effetto indesiderato è stato osservato nell’esperienza post-marketing. Con la certezza del
95%, la categoria frequenza non è maggiore di non comune, ma potrebbe essere minore. Non è
possibile una stima precisa della frequenza poiché l’effetto indesiderato non si è verificato nel
database da studi clinici di 1.395 pazienti con la Sindrome delle Gambe senza Riposo trattati con
pramipexolo.
Sonnolenza
Pramipexolo è comunemente associato a sonnolenza ed è stato associato non comunemente a sonnolenza eccessiva diurna e ad episodi di sonno ad esordio improvviso vedere anche paragrafo 4.4.
Alterazioni della libido
Pramipexolo può essere associato non comunemente ad alterazioni della libido (aumento o diminuzione).
Disturbi del controllo degli impulsi
Gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo o spesa eccessiva,, bulimia e impulso incontrollato ad alimentarsi possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina, incluso Pramipexolo Zentiva (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
In uno studio trasversale, di screening retrospettivo e caso-controllo effettuato su 3.090 pazienti con malattia di Parkinson, il 13,6% di tutti i pazienti trattati con dopaminergici o non-dopaminergici manifestava sintomi di disturbo del controllo degli impulsi durante i sei mesi passati. Le manifestazioni osservate includevano gioco d’azzardo patologico, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata e comportamento sessuale compulsivo (ipersessualità). Possibili fattori di rischio indipendenti per i disturbi del controllo degli impulsi includevano trattamenti dopaminergici e dosi più elevate di trattamento dopaminergico, età più giovane (≤ 65 anni), il non essere sposati e familiarità riferita dal paziente con il gioco d’azzardo patologico.
Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, l’insufficienza cardiaca è stata riportata in pazienti trattati con pramipexolo. In uno studio farmacoepidemiologico l’uso di pramipexolo è stato associato con un aumentato rischio di insufficienza cardiaca quando paragonato al non-uso di pramipexolo (rapporto di rischio osservato pari a 1,86; 95% CI, 1,21-2,85).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.
04.9 Sovradosaggio
Non vi è esperienza clinica diretta di un sovradosaggio. Le reazioni avverse attese dovrebbero essere quelle correlate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina, quindi: nausea, vomito, ipercinesia, allucinazioni, agitazione e ipotensione. Non vi è un antidoto prestabilito in caso di sovradosaggio da agonista dopaminergico. Se sono presenti i segni di una stimolazione del sistema nervoso centrale, può essere impiegato un agente neurolettico. Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure generali di supporto
insieme a lavanda gastrica, somministrazione di liquidi per via endovenosa, somministrazione di carbone attivo e monitoraggio elettrocardiografico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-Parkinson, agonisti della dopamina, codice ATC: N04B C05 Meccanismo d’azione
Il pramipexolo è un agonista della dopamina e si lega con alta selettività e specificità ai recettori del sottotipo D2 della dopamina, nell’ambito del quale ha affinità preferenziale per i recettori D3 ed è dotato di attività intrinseca completa.
Il pramipexolo allevia i deficit motori parkinsoniani stimolando i recettori della dopamina nel corpo striato. Studi preclinici hanno dimostrato che il pramipexolo inibisce la sintesi, il rilascio e il turnover della dopamina.
Il meccanismo di azione di pramipexolo nel trattamento della Sindrome delle Gambe senza Riposo non è
noto. L’evidenza neurofarmacologica suggerisce il coinvolgimento del sistema dopaminergico primario.
Effetti farmacodinamici
In volontari sani è stata osservata una diminuzione dose-dipendente di prolattina. In una studio clinico su volontari sani, dove compresse a rilascio prolungato di pramipexolo sono state titolate più velocemente (ogni 3 giorni) di quanto raccomandato fino a 3,15 mg di pramipexolo base (4,5 mg di sale) al giorno, sono stati rilevati aumenti della pressione sanguigna e del battito cardiaco. Tale effetto non è stato rilevato nel corso di studi clinici con pazienti.
Efficacia e sicurezza clinica nella malattia di Parkinson
Nei pazienti, pramipexolo allevia i segni e i sintomi della malattia di Parkinson idiopatica.
Gli studi clinici controllati con placebo hanno coinvolto approssimativamente 1.800 pazienti con gravità della patologia compresa tra gli stadi I e V di Hoehn e Yahr trattati con pramipexolo. Di questi, circa 1.000 pazienti che erano in stadi più avanzati della malattia, ricevevano terapia concomitante con levodopa e soffrivano di complicazioni motorie.
Nella malattia di Parkinson in fase iniziale ed in fase avanzata, l’efficacia di pramipexolo negli studi clinici controllati si è mantenuta per circa sei mesi. Negli studi di follow up in aperto durati più di tre anni, non si è manifestato alcun segno di diminuzione dell’efficacia.
In uno studio clinico controllato in doppio-cieco durato due anni, il trattamento iniziale con pramipexolo ritardava significativamente l’insorgenza di complicazioni motorie e quando confrontato al trattamento iniziale con levodopa, riduceva la loro frequenza. Il ritardo delle complicanze motorie ottenuto con pramipexolo deve controbilanciare la maggiore efficacia sulla funzionalità motoria della levodopa (come misurato dalla variazione media del punteggio dell’UPDRS). L’incidenza complessiva di allucinazioni e sonnolenza era generalmente più elevata durante la fase di titolazione nel gruppo pramipexolo. Tuttavia non c’era una differenza significativa durante la fase di mantenimento. Questi aspetti dovrebbero essere presi in considerazione quando si inizia un trattamento con pramipexolo nei pazienti con malattia di Parkinson.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con pramipexolo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella malattia di Parkinson (vedere paragrafo
4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Efficacia e sicurezza clinica nella Sindrome delle Gambe senza Riposo
L’efficacia di pramipexolo è stata valutata in quattro studi clinici controllati verso placebo effettuati
su circa 1.000 pazienti con Sindrome delle Gambe senza Riposo idiopatica da moderata a molto grave.
La variazione media dal valore basale nella scala di misurazione della Sindrome delle Gambe senza
Riposo (IRLS) e l’Impressione-Miglioramento Clinico Globale (CGI-I) sono stati i parametri primari
di efficacia dei risultati. Per entrambi i parametri primari sono state osservate differenze
statisticamente significative per i gruppi trattati con pramipexolo alle dosi di 0,25 mg, 0,5 mg e
0,75 mg di pramipexolo sale rispetto al placebo. Dopo 12 settimane di trattamento il punteggio del
valore basale IRLS era diminuito da 23,5 a 14,1 punti per il placebo e da 23,4 a 9,4 punti per
pramipexolo (dosi combinate). La differenza media aggiustata era -4,3 punti (CI 95% -6,4;-2,1 punti,
valore di p <0,0001). I tassi di responder CGI-I (aumentati, molto aumentati) erano 51,2% e 72,0%
per il placebo e per pramipexolo rispettivamente (differenza 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005).
L’efficacia era già stata osservata con 0,088 mg di base (0,125 mg di sale) al giorno dopo la prima
settimana di trattamento.
In uno studio controllato verso placebo con polisonnografia nel corso di 3 settimane PRAMIPEXOLO
ZENTIVA ha ridotto in modo significativo il numero di movimenti periodici degli arti durante il tempo di
permanenza a letto.
In uno studio clinico controllato verso placebo è stata valutata l’efficacia a lungo termine di pramipexolo.
Dopo 26 settimane di trattamento, c’è stata una riduzione media aggiustata del punteggio totale della scala
IRLS di 13,7 punti e di 11,1 punti rispettivamente nel gruppo pramipexolo e nel gruppo placebo, con una
differenza media statisticamente significativa (p = 0,008) pari a -2,6. I tassi di responder alla scala CGI-I
(migliorati, molto migliorati) erano 50,3% (80/159) per il placebo e 68,5% (111/162) per pramipexolo (p =
0,001) che corrispondono a un number needed to treat (NNT) di 6 pazienti (95%CI: 3,5, 13,4).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con
PRAMIPEXOLO ZENTIVA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella Sindrome delle
Gambe senza Riposo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Efficacia e sicurezza clinica nella Sindrome di Tourette
L’efficacia di pramipexolo (0,0625-0,5 mg/die) in pazienti pediatrici di 6-17 anni con Sindrome di Tourette è stata valutata in uno studio della durata di 6 settimane, in doppio-cieco, randomizzato, controllato verso placebo, a dose flessibile. É stato randomizzato un totale di 63 pazienti (43 trattati con pramipexolo, 20 con placebo). L’endpoint primario era la variazione dal valore basale del Total Tic Score (TTS) misurato in accordo al Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Non è stata osservata alcuna differenza tra pramipexolo e placebo sia riguardo all’endpoint primario che a ciascuno degli endpoint secondari di efficacia inclusi il punteggio totale YGTSS, il Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), il Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) o il Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Gli eventi avversi verificatisi in almeno il 5% dei pazienti appartenenti al gruppo di pramipexolo e più comuni nei pazienti trattati con pramipexolo confrontati con i pazienti trattati con placebo sono stati: cefalea (27,9%, placebo 25,0%), sonnolenza (7,0%, placebo 5,0%), nausea (18,6%, placebo 10,0%), vomito (11,6%, placebo 0,0%),
dolore alla parte superiore dell’addome (7,0%, placebo 5,0%), ipotensione ortostatica (9,3%, placebo 5,0%),
mialgia (9,3%, placebo 5,0%), disordini del sonno (7,0%, placebo 0,0%), dispnea (7,0%, placebo 0,0%) e infezione del tratto respiratorio superiore (7,0%, placebo 5,0%). Altri eventi avversi significativi che hanno portato alla sospensione del trattamento in studio per i pazienti che ricevevano pramipexolo sono stati stato confusionale, disturbi del linguaggio e condizione aggravata (vedere paragrafo 4.2).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale il pramipexolo è rapidamente e completamente assorbito. La biodisponibilità assoluta è maggiore del 90% e la concentrazione plasmatica massima si verifica tra 1 e 3 ore. L’assunzione di cibo non riduce l’entità dell’assorbimento di pramipexolo ma ne riduce la velocità. Il pramipexolo mostra una cinetica lineare e una bassa variabilità tra i pazienti dei livelli plasmatici.
Distribuzione
Nell’uomo il legame proteico del pramipexolo è molto basso (< 20%) e il volume di distribuzione è elevato (400 l). Nel ratto si sono osservate elevate concentrazioni di pramipexolo nei tessuti cerebrali (circa 8 volte superiori rispetto al plasma).
Biotrasformazione
Nell’uomo il pramipexolo è metabolizzato solo in piccola parte.
Eliminazione
La via principale di eliminazione del pramipexolo è l’escrezione renale, in forma immodificata.
Circa il 90% del farmaco 14 C-marcato assorbito viene escreto attraverso i reni, mentre il 2% si rinviene nelle feci. La clearance totale del pramipexolo è di circa 500 ml/min e la clearance renale è di circa 400 ml/min. L’emivita di eliminazione (t 1 / 2 ) varia da 8 ore nel giovane a 12 ore nell’anziano.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi di tossicità a dosi ripetute hanno dimostrato che il pramipexolo esercita effetti funzionali, coinvolgendo principalmente il Sistema Nervoso Centrale e il sistema riproduttivo femminile, probabilmente a causa dell’eccessivo effetto farmacodinamico del farmaco.
Nella cavia sono state rilevate diminuzioni della pressione diastolica e sistolica e della frequenza cardiaca; nella scimmia è stata notata una tendenza ad un effetto ipotensivo.
Gli effetti potenziali del pramipexolo sulla funzione riproduttiva sono stati studiati nel ratto e nel coniglio. Il pramipexolo non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio ma si è dimostrato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre. Viste le specie animali studiate e i limitati parametri valutati, gli eventi avversi del pramipexolo sulla gravidanza e sulla fertilità maschile non sono stati ancora completamente chiariti.
Nel ratto è stato osservato un ritardo dello sviluppo sessuale (ovvero della separazione del prepuzio e dell’apertura della vagina). La rilevanza nell’uomo di questi dati non è nota.
Il pramipexolo non è risultato genotossico. In uno studio di carcinogenesi, i ratti maschi hanno sviluppato iperplasia e adenomi delle cellule di Leydig, attribuibili all’effetto inibitorio del pramipexolo sulla secrezione di prolattina. Queste osservazioni non sono rilevanti per l’impiego clinico nell’uomo. Lo stesso studio ha dimostrato che a dosi di 2 mg/kg (di sale) o più elevate, il pramipexolo causa degenerazione retinica nel ratto albino. Quest’ultimo effetto non è stato osservato nel ratto dotato dei normali pigmenti né in uno studio di cancerogenesi a 2 anni nel topo albino e in tutte le altre specie studiate.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Mannitolo (E 421) Amido di mais Idrossipropilcellulosa Silice colloidale anidra Magnesio stearato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di OPA/Alluminio/PVC/Alluminio contenente 10 compresse. Astucci contenenti 1, 3, 6, 10 o 20 blister.
Confezioni: da 10, 30, 60, 100 e 200 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zentiva Italia S.r.l. Viale L. Bodio, 37/b 20158 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
30 compresse da 0,088 mg AIC n. 039849017
100 compresse da 0,088 mg AIC n. 039849029
30 compresse da 0,18 mg AIC n. 039849031
100 compresse da 0,18 mg AIC n. 039849043
30 compresse da 0,35 mg AIC n. 039849056
100 compresse da 0,35 mg AIC n. 039849068
30 compresse da 0,7 mg AIC n. 039849070
100 compresse da 0,7 mg AIC n. 039849082
30 compresse da 1,1 mg AIC n. 039849094
100 compresse da 1,1mg AIC n. 039849106
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
14 Dicembre 2010/ 21 Maggio 2014
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 06/04/2021