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Valganciclovir My: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Valganciclovir My

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Valganciclovir My: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Valganciclovir My: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Valganciclovir Mylan 450 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 450 mg di valganciclovir (come valganciclovir cloridrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film di colore rosa, ovale, biconvessa, con gli angoli smussati, con “M” impresso su un lato e “V45” sull’altro, dimensioni 18,4 mm x 8,4 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Valganciclovir Mylan è indicato nell’induzione e nel trattamento di mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) nei pazienti adulti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Valganciclovir Mylan è indicato nella prevenzione della malattia da CMV negli adulti e nei bambini (dalla nascita a 18 anni) negativi a CMV che abbiano ricevuto un trapianto d’organo solido da un donatore positivo a CMV.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Attenzione – Il rigido rispetto delle raccomandazioni sul dosaggio è essenziale per evitare casi di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4 e 4.9).

Dopo somministrazione orale Valganciclovir Mylan viene rapidamente ed ampiamente metabolizzato a ganciclovir. Da un punto di vista terapeutico, la somministrazione orale di valganciclovir 900 mg due volte al giorno equivale alla somministrazione endovenosa di ganciclovir 5 mg/kg due volte al giorno.

Posologia

Trattamento della retinite da citomegalovirus (CMV)

Pazienti adulti

Trattamento di induzione nella retinite da CMV:

Nei pazienti con retinite da CMV in fase attiva, il dosaggio raccomandato è di 900 mg valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Mylan) due volte al giorno per 21 giorni, possibilmente assunti con il cibo. Il trattamento di induzione prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento di mantenimento nella retinite da CMV:

Dopo il trattamento di induzione o in pazienti con retinite da CMV inattivo, la dose raccomandata è di 900mg valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Mylan) una volta al giorno, possibilmente

assunti con il cibo. Nei pazienti con peggioramento della retinite è possibile ripetere il trattamento di induzione. Prendere in considerazione, tuttavia, la possibilità di una resistenza del virus al farmaco.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir nel trattamento della retinite da CMV non sono state stabilite in studi clinici adeguati e ben controllati nei pazienti pediatrici.

Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto di organi solidi: Pazienti adulti

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Mylan) una volta al giorno. Il trattamento deve iniziare entro 10 giorni dopo il trapianto e continuare fino a 100 giorni dopo il trapianto. La profilassi può essere continuata fino a 200 giorni dopo il trapianto (vedere paragrafo 4.4, 4.8 e 5.1).

Nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto di organo solido diverso dal rene, la dose raccomandata è di 900 mg valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Mylan) una volta al giorno. Il trattamento deve iniziare entro 10 giorni dal trapianto e continuare fino a 100 giorni dal trapianto.

Popolazione pediatricaNei pazienti pediatrici da 0 mesi di età sottoposti a trapianto d’organo solido e a rischio di sviluppare la malattia da CMV, la dose singola giornaliera raccomandata di valganciclovir viene calcolata in base alla superficie corporea (BSA, body surface area) e alla clearance della creatinina (derivata dalla formula CrCLS di Schwartz) ed è calcolata secondo la seguente equazione:

Dose pediatrica (mg) = 7 x BSA x CrCLS (vedere formula della BSA dì Mosteller e formula della clearance della creatìnìna dì Schwartz, rìportate nel seguìto).

Se la clearance della creatinina calcolata secondo Schwartz supera 150 ml/min/1,73m2, il valore massimo di 150 ml/min/1,73m2 dovrà essere applicato nell’equazione

3600

Mosteller

BSA (m

2

)

=

Altezza ( cm ) × Peso( kg )

Clearance della creatinina secondo Schwartz (ml/min/1,73m2) =k x Altezza (cm)

Creatinina sierica (mg/dl)

dove k = 0,45* per i pazienti di età < 2 anni, 0,55 per i maschi da 2 a< 13 anni e le femmine da 2 a 16 anni, e 0,7 per i maschi di età tra 13 e 16 anni. Nei pazienti di età superiore a 16 anni, somministrare la dose per adulti.

I valori di k si basano sul metodo di Jaffe per la misurazione della creatinina nel siero e possono richiedere un aggiustamento qualora venissero utilizzati i metodi enzimatici.

*In alcune sottopopolazioni di pazienti sarà necessario ridurre il valore di k (ad esempio nei pazienti pediatrici con basso peso alla nascita).

Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, la somministrazione unica giornaliera raccomandata in mg (7 x BSA x CrCLS) dovrà iniziare entro 10 giorni dal trapianto e continuare fino a 200 giorni dal trapianto.

Nei pazienti pediatrici che hanno ricevuto un trapianto d’organo diverso dal rene, la somministrazione unica giornaliera raccomandata in mg (7x BSA x CrCLS) dovrà iniziare entro 10 giorni dal trapianto e continuare fino a 100 giorni dal trapianto.

Tutte le dosi calcolate dovranno essere arrotondate per eccesso ai 25 mg della dose effettivamente somministrabile. Qualora la dose calcolata superasse 900 mg, somministrare una dose massima di 900 mg. La formulazione in soluzione orale è preferibile in quanto offre la possibilità di somministrare una

dose calcolata in base alla formula sopra riportata. Tuttavia si potranno somministrare le compresse di Valganciclovir Mylan se le dosi calcolate sono comprese nel 10% delle dosi disponibili in compresse e se il paziente è in grado di ingerire le compresse. Ad esempio, se la dose calcolata è compresa tra 405 mg e 495, si dovrà assumere una compressa da 450 mg.

Si raccomanda di controllare regolarmente i livelli di creatinina sierica e prendere in considerazione i cambiamenti nell’altezza e nel peso del paziente; adattare la dose in base alla necessità durante il periodo di profilassi.

Istruzioni per dosaggi speciali

IDanno renale

Controllare attentamente i livelli di creatinina nel siero o la clearance della creatinina. In base alla clearance della creatinina sono richiesti aggiustamenti del dosaggio, come indicato nella tabella seguente (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Una stima della clearance della creatinina (ml/min) può essere correlata a valori di creatinina sierica utilizzando le formule seguenti:

Maschi = (140 – età [anni]) x (peso corporeo [kg])

—————————————————————–

(72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l]) Femmine = 0,85 x valore dei maschi

CrCl (ml/min) Dose di induzione di valganciclovir Dose di mantenimento/prevenzione di valganciclovir
≥ 60 900 mg (2 compresse) due volte al giorno 900 mg (2 compresse) una volta al giorno
40 – 59 450 mg (1 compressa) due volte al giorno 450 mg (1 compressa) una volta al giorno
25 – 39 450 mg (1 compressa) una volta al giorno 450 mg (1 compressa) ogni 2 giorni
10 – 24 450 mg (1 compressa) ogni 2 giorni 450 mg (1 compressa) due volte alla settimana
< 10 Non raccomandato Non raccomandato

Pazienti sottoposti a emodialisi:

Nei pazienti in emodialisi (CrCl< 10 ml/min) non è possibile formulare una raccomandazione relativa alla dose da somministrare. Valganciclovir non dovrebbe essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica:

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica:

Il dosaggio per pazienti pediatrici sottoposti a trapianto d’organo solido (SOT) deve essere definito individualmente in base alla funzione renale, all’altezza e al peso del paziente.

Pazienti anziani:

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir non sono ancora state definite in questa popolazione di pazienti.

Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia:

Prima di iniziare la terapia, vedere paragrafo 4.4.

In caso di significativo deterioramento della conta delle cellule ematiche durante la terapia con valganciclovir, prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le compresse di Valganciclovir Mylan devono essere assunte per via orale, possibilmente con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Per i pazienti pediatrici che non sono in grado di ingerire le compresse di Valganciclovir Mylan sono disponibili altre formulazioni.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Le compresse non devono essere rotte o frantumate. Valganciclovir è potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l’uomo: adottare cautela nella manipolazione delle compresse rotte (vedere paragrafo 4.4). Evitare il contatto diretto delle compresse rotte o frantumate con la pelle o le mucose. In caso di contatto, lavare accuratamente la superficie con acqua e sapone, sciacquare gli occhi con abbondante acqua sterile o, qualora non fosse disponibile, con acqua naturale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, a ganciclovir o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

A causa della somiglianza della struttura chimica di valganciclovir, aciclovir e valaciclovir, una reazione di ipersensibilità crociata è possibile tra questi medicinali. Di conseguenza, valganciclovir è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a aciclovir e valaciclovir.

Valganciclovir è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Prima di iniziare il trattamento con valganciclovir i pazienti devono essere informati sui potenziali rischi per il feto. Negli studi sugli animali, ganciclovir si è rivelato mutageno, teratogeno, aspermatogeno e cancerogeno nonché soppressore della fertilità femminile. Valganciclovir deve quindi essere ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l’uomo e potenzialmente causa di difetti alla nascita e di formazione di cancro (vedere paragrafo 5.3). E’ inoltre probabile che valganciclovir induca un’inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi. L’impiego di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento deve essere raccomandato alle donne in età fertile. L’uso di un metodo contraccettivo a barriera deve essere raccomandato agli uomini durante il trattamento e almeno nei 90 giorni successivi, salvo quando sia certo che la partner femminile non è esposta al rischio di dare inizio a una gravidanza (vedere paragrafo 4.6, 4.8 e 5.3).

Nel lungo periodo, valganciclovir può causare cancerogenesi e tossicità riproduttiva.

Nei pazienti trattati con valganciclovir (e ganciclovir) sono state osservate grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depressione midollare e anemia aplastica. La terapia non deve essere iniziata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/μl, ovvero se la conta delle piastrine è inferiore a 25000/μl, ovvero se il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (vedere paragrafo 4.2 e 4.8).

Qualora si prolungasse il periodo di profilassi oltre 100 giorni, considerare il possibile rischio di sviluppare leucopenia e neutropenia (vedere paragrafo 4.2, 4.8 e 5.1).

Valganciclovir deve essere usato con cautela nei pazienti con citopenia ematologica preesistente o storia di citopenia ematologica farmaco-correlata nonché in pazienti sottoposti a radioterapia.

Si raccomanda di monitorare regolarmente la conta ematica totale e la conta delle piastrine nel corso della terapia. Un maggior monitoraggio ematologico deve essere garantito nei pazienti con danno renale e nei pazienti pediatrici; tale monitoraggio deve essere effettuato almeno ogni qualvolta il paziente si reca alla clinica dove è stato sottoposto a trapianto. Nei pazienti che sviluppano grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia si raccomanda di prendere in considerazione il trattamento con i fattori di crescita ematopoietici e/o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

La biodisponibilità di ganciclovir dopo somministrazione singola di 900 mg di valganciclovir è pari a circa il 60 %, in confronto a circa il 6% dopo somministrazione orale di 1000 mg ganciclovir (capsule).L’eccessiva esposizione a ganciclovir può essere associata a reazioni avverse pericolose per la vita. Si raccomanda quindi l’attento rispetto delle raccomandazioni di dosaggio nell’istituzione della terapia, nel passaggio dalla terapia di induzione alla terapia di mantenimento e nei pazienti che passano dal trattamento con ganciclovir orale a valganciclovir, in quanto valganciclovir non sostituisce ganciclovir capsule in un rapporto 1:1. I pazienti che passano dal trattamento con ganciclovir capsule devono essere informati del rischio di sovradosaggio qualora assumessero un numero di capsule di Valganciclovir Mylan superiore a quello prescritto (vedere paragrafo 4.2 e 4.9).

Nei pazienti con funzione renale compromessa saranno richiesti aggiustamenti della dose in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Valganciclovir non deve essere usato nei pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Nei pazienti che assumono imipenem-cilastatina insieme a ganciclovir sono stare riferite convulsioni. Valganciclovir non deve essere usato in concomitanza con imipenem-cilastatina, tranne se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti trattati con valganciclovir e (a) didanosina, (b) medicinali noti per essere mielosoppressivi (ad esempio zidovudina), oppure (c) sostanze che influiscono sulla funzione renale devono essere attentamente monitorati per quanto concerne segni di tossicità aggiuntiva (vedere paragrafo 4.5).

Lo studio clinico controllato su valganciclovir nel trattamento profilattico della malattia da CMV nel trapianto, riportato al paragrafo 5.1, non comprende i pazienti sottoposti a trapianto polmonare e intestinale. Di conseguenza, l’esperienza nei pazienti sottoposti a tali trapianti è limitata.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni con valganciclovir

Non sono stati effettuati studi in-vivo sulle interazioni tra altri medicinali e valganciclovir. Dal momento che valganciclovir viene ampiamente e rapidamente metabolizzato in ganciclovir; di conseguenza si prevede che valganciclovir interagisca con ganciclovir.

Interazioni con ganciclovir

Imipenem-cilastatina

Nei pazienti che assumono ganciclovir insieme a imipenem-cilastatina sono state riportate convulsioni. Questi medicinali non devono essere impiegati contemporaneamente, tranne se i potenziali benefici superano i rischi potenziali (vedere paragrafo 4.4).

Probenecid

Il probenecid somministrato in concomitanza con ganciclovir orale ha provocato una riduzione statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir (20%) che ha indotto a sua volta un aumento statisticamente significativo dell’esposizione (40%). Queste modifiche sono coerenti con un meccanismo di interazione che comporta una competizione nella secrezione tubulare renale. Di

conseguenza, i pazienti che assumono probenecid e valganciclovir devono essere attentamente monitorati per tossicità da ganciclovir.

Trimetoprim

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative dopo somministrazione concomitante di trimetoprim e ganciclovir orale. Tuttavia esiste un rischio potenziale di maggior tossicità in quanto i due medicinali sono noti mielosoppressivi; questi medicinali dovrebbero essere somministrati contemporaneamente soltanto se i potenziali benefici superano i rischi potenziali.

Micofenolato mofetil

Sia micofenolato mofetil (MMF) che ganciclovir possono provocare neutropenia e leucopenia. Quindi monitorare i pazienti per tossicità aggiuntiva.

Stavudina

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative dopo la somministrazione concomitante di stavudina e ganciclovir orale.

Zidovudina

Dopo la somministrazione di zidovudina insieme a di ganciclovir orale si è avuto un aumento minimo (17%) ma statisticamente significativo dei valori di AUC di zidovudina. Si è osservata anche una tendenza non statisticamente significativa verso concentrazioni più basse di ganciclovir somministrato contemporaneamente a zidovudina. Tuttavia, poiché sia zidovudina che ganciclovir possono provocare neutropenia e anemia, alcuni pazienti potrebbero non tollerare la terapia concomitante a dosaggio pieno (vedere paragrafo 4.4).

Didanosina

Dopo somministrazione concomitante con ganciclovir (siaper via endovenosa che orale) sono state osservate concentrazioni plasmatiche di didanosina costantemente aumentate. A dosi orali di ganciclovir di 3 e 6 g/die è stato osservato un aumento dei valori di AUC di didanosina compresi tra 84 e 124%; a dosi di ganciclovir i.v. di 5 e 10 mg/kg/die si è osservato un aumento dei valori di AUC di didanosina compresi tra 38 e 67%. Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per tossicità da didanosina (vedere paragrafo 4.4).

Altri antiretrovirali (inclusa la terapia per HIV, HBV/HCV)

A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti di ganciclovir e altri antivirali per l’inibizione del virus da immunodeficienza umano (HIV) o HBV/HCV è improbabile un effetto sinergico o antagonista sull’attività sia di ganciclovir che degli altri antivirali. Il potenziale di interazione metabolica di valganciclovir o ganciclovir è basso a causa del mancato coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo sia di valganciclovir che di ganciclovir.Inoltre, ganciclovir non è un substrato della glicoproteina P né influisce sulla UDP-glucoronosiltransferasi (enzima UGT). Quindi le interazioni metaboliche e di trasporto farmacologico di valganciclovir o ganciclovir con le seguenti classi di antivirali sono improbabili:

inibitori non nucleosidi della transcrittasi inversa (NNRTI), ad esempio rilpivirina, etravirina, efavirenz

inibitori della proteasi (PI), ad esempio darunavir, boceprevir e telaprevir

inibitori di ingresso (inibitori di fusione e antagonisti del co-recettore CCR5), ad esempio enfuvirtide e maraviroc

inibitore dell’integrasi dell’HIV (INSTI), ad esempio raltegravir.

Poiché ganciclovir viene secreto attraverso ireni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva (paragrafo 5.2), la somministrazione concomitante di valganciclovir e farmaci antivirali

che condividono il passaggio di secrezione tubulare può modificare le concentrazioni plasmatiche di valganciclovir e/o del farmaco somministrato contemporaneamente. Alcuni esempi sono gli inibitori nucleosidi/nucleotidi analoghi della transcrittasi inversa (NRTI) (inclusi quelli utilizzati per il trattamento di HBV), ad esempio lamivudina, emtricitabina, tenofovir, adefovir ed entecavir. La clearance renale di ganciclovir può anche essere inibita dalla nefrotossicità indotta da farmaci, quali cidofovir, foscarnet e NRTI (ad esempiotenofovir, adefovir). L’uso concomitante di valganciclovir con uno di questi medicinali deve essere preso in considerazione solamente se i potenziali benefici superano i rischi potenziali (vedere paragrafo 4.4).

Altre potenziali interazioni farmacologiche

La tossicità può aumentare quando valganciclovir è somministrato contemporaneamente ovvero immediatamente prima o dopo altri medicinali che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari che si dividono rapidamente, come accade nel midollo osseo, nei testicoli e negli strati germinali della pelle e della mucosa gastrointestinale. Esempi di questi tipi di medicinali sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, combinazioni trimetoprim/sulfametossazolo, analoghi nucleosidi, idrossiurea e peg-interferoni/ribavirina (con o senza boceprevir o telaprevir).

L’uso concomitante di valganciclovir con tutti questi medicinali deve essere preso in considerazione solamente se i potenziali benefici superano i rischi potenziali (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Contraccezione in maschi e femmineRaccomandare alle donne in età fertile di ricorrere a un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento. I pazienti di sesso maschile devono essere informati della necessità di ricorrere ad un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento con valganciclovir e per almeno i 90 giorni successivi, tranne quando esista la certezza che la partner femminile non è a rischio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Gravidanza

Non esistono dati sull’uso di valganciclovir in gravidanza. Il suo metabolita attivo, ganciclovir, si distribuisce rapidamente attraverso la placenta umana. In base al suo meccanismo d’azione farmacologico e alla tossicità sulla riproduzione osservata negli studi condotti con ganciclovir negli animali (vedere paragrafo 5.3) esiste un rischio teorico di teratogenicità nell’uomo.

Valganciclovir non deve essere somministrato in gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi il rischio potenziale di danno teratogeno al bambino.

Allattamento

Non è noto se ganciclovir viene secreto nel latte materno; tuttavia non è scontata la possibilità che ganciclovir venga secreto nel latte materno provocando gravi reazioni avverse nel lattante. E’ quindi necessario interrompere l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’uomo sull’effetto di valganciclovir sulla fertilità. Studi sulla fertilità non sono stati ripetuti con valganciclovir a causa della conversione rapida e massiccia valganciclovir in ganciclovir nel corpo. Ganciclovir è associata ad alterata fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Con l’uso di valganciclovir e/o ganciclovir sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: convulsioni, sedazione, vertigini, atassia e/o confusione. Se questi effetti compaiono, possono compromettere le attività che richiedono attenzione, inclusa la capacità del paziente di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Valganciclovir è un pro-farmaco di ganciclovir; dopo somministrazione orale, viene rapidamente ed estesamente metabolizzato in ganciclovir. Si prevede che gli effetti indesiderati noti per essere associati all’uso di ganciclovir si presentino con valganciclovir. Tutti gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici su valganciclovir sono stati osservati in precedenza con ganciclovir.

Gli effetti avversi più comunemente riportati dopo la somministrazione di valganciclovir negli adulti sono neutropenia, anemia e diarrea.

Valganciclovir è associato ad un maggior rischio di diarrea rispetto al ganciclovir somministrato per via endovenosa. Inoltre, valganciclovir è associato ad un maggior rischio di neutropenia e leucopenia rispetto a ganciclovir somministrato per via orale.

Neutropenia grave (ANC < 500 /μL) è osservata più frequentemente nei pazienti malati di AIDS con retinite da CMV sottoposti a trattamento con valganciclovir che nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido trattati con valganciclovir (vedere paragrafo 4.4).

La frequenza delle reazioni avverse riportate negli studi clinici con valganciclovir, ganciclovir per os oppure ganciclovir i.v. è illustrata nella tabella seguente.

La frequenza viene definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Le reazioni avverse elencate sono state riportate in studi clinici su pazienti con AIDS nel trattamento di induzione o mantenimento della retinite da CMV ovvero in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene o cuore nella profilassi della malattia da CMV. Il termine (grave) riportato tra parentesi nella tabella indica che l’evento avverso è stato riferito con quella determinata frequenza in pazienti sia con intensità lieve/moderata che con intensità grave/pericolosa per la vita.

Il profilo globale di sicurezza di valganciclovir non cambia con il prolungamento della profilassi fino a 200 giorni nei pazienti sottoposti a trapianto renale ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-). Leucopenia è stata riferita con un’incidenza lievemente superiore nel braccio di trattamento di 200 giorni mentre l’incidenza di neutropenia, anemia e trombocitopenia è stata simile in entrambi i bracci.

Elenco delle reazioni avverse

Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100,
<1/10)
Non comune (≥1/1.000,
<1/100)
Raro (≥1/10.000,
<1/1.000)
Infezioni e infestazioni Candidosi orale, sepsi (batteriemia, viremia), cellulite, infezioni delle vie urinarie
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (grave), anemia Anemia grave, trombocitopenia (grave), leucopenia (grave), pancitopenia (grave) Depressione del midollo osseo Anemia aplastica
Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica
Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100,
<1/10)
Non comune (≥1/1.000,
<1/100)
Raro (≥1/10.000,
<1/1.000)
Disturbi del
metabolismo e della nutrizione
Riduzionedell’appetit o, anoressia
Disturbi psichiatrici Depressione, ansia, confusione, pensieri anomali Agitazione, psicosi, allucinazioni
Patologie del sistema nervoso Mal di testa, insonnia, disgeusia (alterazioni del gusto), ipoestesia, parestesia, neuropatia periferica, vertigini, convulsioni Tremore
Patologie dell’occhio Edema maculare,
distacco della retina,visione offuscata, dolore oculare
Disturbi della vista, congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Dolore alle orecchie Sordità
Patologie cardiache Aritmie
Patologie vascolari Ipotensione
mediastinici Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Tosse
Patologie gastrointestinali Diarrea Nausea, vomito,
dolori addominali, dolori alla parte alta dell’addome, dispepsia, costipazione, flatulenza, disfagia
Distensione addominale, ulcere nella bocca, pancreatite
Patologie epatobiliari Funzione epatica (gravemente) anormale, aumento della fosfatasi
alcalina, aumento dell’aspartato aminotransferasi
Aumento dell’alanina aminotransferas i
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dermatite, sudori notturni, prurito Alopecia, orticaria, secchezza della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Dolore alla schiena, artralgia, spasmi muscolari
Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100,
<1/10)
Non comune (≥1/1.000,
<1/100)
Raro (≥1/10.000,
<1/1.000)
Patologie renali e urinarie Riduzione della
clearance della
creatinine renale, danno renale
Ematuria, insufficienza renale
sistema Patologie
dell’apparato Infertilità nel
riproduttivo e maschio
della mammella
generali Patologie Affaticamento,
sistemiche e piressia, brividi,
condizioni relative dolori, dolore
alla sede di toracico, malessere,
somministrazione astenia
Esami diagnostici Riduzione corporeo, della ematica del peso aumento creatinina

Trombocitopenia grave può essere associata a sanguinamento pericoloso per la vita.

Il distacco di retina è stato riportato solo in pazienti affetti da AIDS trattati con valganciclovir per retinite da CMV.

Popolazione pediatrica

Valganciclovir è stato studiato in 179 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido a rischio di sviluppare la malattia da CMV (età compresa tra 3 settimane e 16 anni) e in 133 neonati con malattia da CMV sintomatica congenita (età compresa tra 2 e 31 giorni); l’esposizione a ganciclovir è durata da 2 a 200 giorni.

Le reazioni avverse al trattamento riportate più frequentemente negli studi clinici in pediatria sono state diarrea, nausea, neutropenia, leucopenia e anemia.

Nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido, il profilo di sicurezza è stato simile nei pazienti pediatrici e negli adulti. Tuttavia, alcuni eventi avversi, quali infezione delle vie respiratorie superiori, piressia, dolore addominale e disuria, che sono tipici della popolazione pediatrica, sono stati riferiti con maggiore frequenza nei pazienti in età pediatrica rispetto agli adulti. Anche la neutropenia è stata riportata con una frequenza lievemente superiore nei due studi condotti nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido rispetto agli adulti; non si è avuta correlazione tra neutropenia e comparsa di infezioni nella popolazione pediatrica.

Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, il prolungamento dell’esposizione a valganciclovir fino a 200 giorni non è stato associato ad un aumento globale dell’incidenza di eventi avversi. L’incidenza di neutropenia grave (ANC < 500/µL) è stata superiore nei pazienti renali in età pediatrica trattati fino al Giorno 200 rispetto ai pazienti pediatrici trattati fino al Giorno 100 e rispetto ai pazienti renali adulti trattati fino al Giorno 100 o al Giorno 200 (vedere paragrafo 4.4).

I dati disponibili per i neonati o gli infanti con infezione congenita sintomatica da CMV trattati con valganciclovir sono limitati. Tuttavia, la sicurezza sembra essere coerente con il noto profilo di sicurezza di valganciclovir/ganciclovir.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi

Esperienza di sovradosaggio con valganciclovir

Un paziente adulto ha sviluppato depressione midollare fatale (aplasia midollare) dopo alcuni giorni di trattamento con una dose almeno 10 volte superiore a quella raccomandata per il grado di danno renale del paziente (ridotta clearance della creatinina).

Si prevede che un sovradosaggio da valganciclovir possa provocare un aumento della tossicità renale (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Esperienza di sovradosaggio con ganciclovir somministrato per via endovenosa

Studi clinici e l’esperienza post-marketing hanno riferito casi di sovradosaggio da ganciclovir somministrato per via endovenosa. In alcuni casi non sono stati riportati eventi avversi. La maggior parte dei pazienti ha manifestato uno o più dei seguenti eventi avversi:

Tossicità ematologica:pancitopenia, depressione midollare, aplasia midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia

Epatotossicità: epatite, disturbi della funzionalità epatica

Tossicità renale:peggioramento dell’ematuria in un paziente con preesistente danno renale, insufficienza renale acuta, valori elevati di creatinina

Tossicità gastrointestinale:dolore addominale, diarrea, vomito

Neurotossicità: tremori generalizzati, convulsioni.

Trattamento

I pazienti che assumono dosi eccessive di valganciclovir possono trarre beneficio da emodialisi e idratazione che riducono i livelli plasmatici del medicinale (vedere paragrafo 5.2).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi, tranne inibitori della transcrittasi inversa, codice ATC:J05A B14

Meccanismo d’azione

Valganciclovir è un L-valil estere (pro-farmaco) di ganciclovir. Dopo somministrazione orale valganciclovir viene rapidamente ed estesamente metabolizzato in ganciclovir per esterasi intestinale ed epatica. Ganciclovir è un analogo sintetico di 2′-deossiguanosina ed inibisce la replicazione di herpes virus in vitro e in vivo. I virus umani sensibili sono: citomegalovirus umano (HCMV), virus dell’herpes simplex -1 e -2 (HSV-1 e HSV-2), herpes virus umano -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), virus di Epstein-Barr (EBV), virus della varicella-zoster (VZV) e virus dell’epatite B (HBV).

Nelle cellule infette da CMV, ganciclovir viene dapprima fosforilato in ganciclovir monofosfato mediante proteinchinasi virale, pUL97. Ulteriore fosforilazione avviene mediante chinasi cellulare per produzione di ganciclovir trifosfato che viene quindi lentamente metabolizzato a livello intracellulare. E’ stato dimostrato che il metabolismo del trifosfato avviene nelle cellule infette da HSVe HCMV con emivita rispettivamente di 18 e 6-24 ore dopo la rimozione del ganciclovir extracellulare. La fosforilazione dipende ampiamente dalla chinasi virale; la fosforilazione del ganciclovir avviene quindi preferibilmente nelle cellule infettate da virus.

L’attività virustatica di ganciclovir è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA virale mediante (a) inibizione competitiva dell’incorporazione di deossiguanosina-trifosfato nel DNA per polimerasi del DNA virale e mediante (b) incorporazione di ganciclovir trifosfato nel DNA virale che provoca la fine ovvero limita un ulteriore allungamento del DNA virale.

Attività antivirale

L’attività antivirale in-vitro, misurata come IC50di ganciclovir vs CMV, è compresa tra 0,08 μM (0,02 μg/ml) e 14 μM (3,5 μg/ml).

L’effetto antivirale clinico di valganciclovir è stato dimostrato nel trattamento di pazienti affetti da AIDS con retinite da CMV di recente diagnosi. La diffusione del CMV si è ridotto nelle urine dal 46% (32/69) dei pazienti all’inizio dello studio al 7% (4/55) dei pazienti sottoposti a trattamento con valganciclovir per quattro settimane.

Efficacia clinica e sicurezza

Pazienti adulti

Trattamento della retinite da CMV:

Pazienti con recente diagnosi di retinite da CMV sono stati attribuiti in modo randomizzato a uno studio sulla terapia di induzione con valganciclovir 900mg (due volte al giorno) oppure con ganciclovir 5 mg/kg (due volte al giorno). La percentuale di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla settimana 4 è stata comparabile in entrambi i gruppi di trattamento: 7/70 e 7/71 pazienti hanno avuto una progressione rispettivamente nel braccio di trattamento con ganciclovir

i.v. e valganciclovir.

Dopo il trattamento d’induzione tutti i pazienti di questo studio sono stati sottoposti ad un trattamento di mantenimento con somministrazione di valganciclovir 900mg una volta al giorno. Il tempo medio (mediano) dalla randomizzazione alla progressione della retinite da CMV nel gruppo sottoposto a trattamento di induzione e mantenimento con valganciclovir è stato di 226 (160) giorni; nel gruppo sottoposto a trattamento di induzione con ganciclovir i.v. e a trattamento di mantenimento con valganciclovir questo tempo è stato di 219 (125) giorni.

Prevenzione della malattia da CMV in caso di trapianto:

È stato effettuato uno studio clinico comparativo in doppio cieco, double-dummy, su pazienti sottoposti a trapianto di cuore, fegato e reni (i pazienti con trapianto polmonare e gastrointestinale non sono stati inclusi nello studio), ad alto rischio di sviluppare malattia da CMV (D+/R-) che ricevevano valganciclovir (900 mg una volta al giorno) oppure ganciclovir per via orale (1000 mg tre volte al giorno) al massimo dal Giorno 10 fino al Giorno 100 dopo il trapianto. L’incidenza della malattia da CMV (sindrome del CMV + malattia invasiva dei tessuti) nel corso dei primi 6 mesi dal trapianto è stata del 12,1% nel braccio di trattamento con valganciclovir (n=239) in confronto al 15,2% nel braccio di trattamento con ganciclovir orale(n=125). La gran maggioranza degli eventi è comparsa dopo la fine della profilassi (post Giorno 100): sono comparsi nel braccio di trattamento con valganciclovir mediamente più tardi rispetto a quelli del braccio di trattamento orale con ganciclovir. L’incidenza di rigetto acuto nei primi 6 mesi è stata del 29,7 % nei pazienti attribuiti in modo randomizzato al gruppo di valganciclovir rispetto al 36,0 % dei pazienti del braccio di trattamento con ganciclovir orale. L’incidenza della perdita del trapianto era equivalente, ossia pari allo 0,8% dei pazienti in entrambi i gruppi.

Uno studio in doppio cieco controllato con placebo è stato effettuato su 326 pazienti sottoposti a trapianto renale e ad alto rischio di sviluppo di malattia da CMV (D+/R-) al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza del prolungamento della profilassi per CMV da 100 a 200 giorni dopo il trapianto. I pazienti sono stati attribuiti in modo randomizzato alla somministrazione di valganciclovir compresse (900 mg una volta al giorno) entro 10 giorni fino al Giorno 200 dopo il trapianto oppure fino al Giorno 100 dopo il trapianto, seguiti da 100 giorni di trattamento con placebo.

La percentuale di pazienti che hanno sviluppato la malattia da CMV durante i primi 12 mesi dal trapianto è riportata nella tabella seguente.

Percentuale di pazienti con trapianto renale e malattia da CMV1, popolazione prevista da trattare (ITT) in 12 mesiA

Valganciclovir900 mg una volta al giorno per100 giorni(N = 163) Valganciclovir900 mg una volta al giorno per 200 giorni(N = 155) Differenza tra gruppi di trattamento
Pazienti con malattia 71 (43,6%) 36 (23,2%) 20,3%
da CMV confermata o
presunta2 [35,8%; 51,5%] [16,8%; 30,7%] [9,9%; 30,8%]
Pazienti con malattia 60 (36,8%) 25 (16,1%) 20,7%
da CMV confermata [29,4%; 44,7%] [10,7%; 22,9%] [10,9%; 30,4%]

1 La malattia da CMV è definita come sindrome da CMV oppure CMV invasiva del tessuto.

2 La CMV confermata è un caso clinicamente confermato di malattia da CMV. I pazienti sono stati ritenuti affetti da malattia da CMV in mancanza di valutazione alla settimana 52 e in mancanza di conferma della malattia da CMV prima di questo momento.

A I risultati osservati fino a 24 mesi erano allineati a quelli ottenuti fino a 12 mesi: i casi di malattia da CMV confermata o presunta sono stati pari al 48.5% nel braccio di trattamento di 100 giorni in confronto al 34,2% nel braccio di trattamento di 200 giorni; la differenza tra i gruppi di trattamento è stata del 14,3% [3,2 %; 25,3%].

Un numero significativamente minore di pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto renale ha sviluppato malattia da CMV dopo profilassi per CMV effettuata con valganciclovir fino al Giorno 200 dal trapianto rispetto ai pazienti che hanno ricevuto una profilassi per CMV effettuata con valganciclovir fino al Giorno 100 dal trapianto.

La percentuale di sopravvivenza del trapianto e l’incidenza del rigetto acuto biopticamente dimostrato sono state simili in entrambi i gruppi di trattamento. La percentuale di sopravvivenza dell’organo trapiantato a 12 mesi è stata pari al 98,2 % (160/163) nel gruppo di pazienti trattati per 100 giorni e pari al 98,1% (152/155) nel gruppo di pazienti trattati per 200 giorni. Fino a 24 mesi dopo il trapianto sono stati riportati quattro ulteriori casi di perdita dell’organo trapiantato, tutti nel gruppo di pazienti trattati per 100 giorni. L’incidenza del rigetto acuto biopticamentedimostrato a 12 mesi dal trapianto è stata pari al 17,2% (28/163) nel gruppo di pazienti trattati per 100 giorni e pari all’11,0% nel gruppo di pazienti trattati per 200 giorni. Fino a 24 mesi dal trapianto è stato riportato un caso di rigetto acuto nel gruppo di pazienti trattato per 200 giorni.

Resistenza virale

Virus resistenti a ganciclovir possono formarsi dopo la somministrazione cronica di valganciclovir per selezione delle mutazioni del gene kinasi virale (UL97) responsabile della monofosforilazione del ganciclovire/o del gene polimerasi virale (UL54).In isolati clinici, sette sostituzioni UL97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sono riportate come le più frequenti sostituzioni associate a ganciclovir-resistenza.I virus contenenti mutazioni del gene UL97 sono resistenti al solo ganciclovir, mentre i virus contenenti mutazioni del gene UL54 sono resistenti a ganciclovir ma possono presentare resistenza crociata ad altri antivirali che mirano alla polimerasi virale.

Trattamento della retinite da CMV:

L’analisi dei genotipi del CMV in isolati di leucociti polimorfonucleati (PMNL) di 148 pazienti con retinite da CMV e arruolati in uno studio clinico ha dimostrato che il 2,2%, 6,5%, 12,8%, e il 15,3% di essi conteneva mutazioni di UL97 dopo rispettivamente 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con valganciclovir.

Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto:

Studio con comparatore attivo

La resistenza è stata studiata mediante analisi dei genotipi del CMV nei campioni di PMNL raccolti i) al Giorno 100 (termine della profilassi con il farmaco in studio) e ii) nei casi di sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dal trapianto. Dei 245 pazienti attribuiti in modo randomizzato al trattamento con valganciclovir, sono stati studiati 198 campioni del Giorno 100 e non sono state osservate mutazioni della resistenza a ganciclovir. Ciòè comparabile con 2 mutazioni della resistenza a ganciclovir riscontrate nei 103 campioni testati (1,9%) per i pazienti del braccio di confronto con ganciclovir per os.

Tra 245 pazienti attribuiti in modo randomizzato al trattamento con valganciclovir, sono stati esaminati 50 campioni di pazienti con sospetta malattia da CMV; non sono stati osservati cambiamenti nella resistenza. Dei 127 pazienti attribuiti in modo randomizzato al braccio di confronto con ganciclovir sono stati esaminati 29 campioni di pazienti con sospetta malattia da CMV; sono state osservate due mutazioni di resistenza che hanno dato un’incidenza della resistenza pari al 6,9%.

Studio sul prolungamento della profilassi da 100 a 200 giorni dopo il trapianto

Un’analisi dei genotipi è stata effettuata sui geni UL54 e UL97 derivati da virus estratto da 72 pazienti che hanno soddisfatto i criteri dell’analisi della resistenza: pazienti che avevano una carica virale positiva (>600 copie/ml) al termine della profilassi e/o pazienti con malattia da CMV confermata fino a 12 mesi (52 settimane) dopo il trapianto. Tre pazienti di ciascun gruppo di trattamento avevano nota mutazione della resistenza al ganciclovir.

Popolazione pediatrica

Trattamento della retinite da CMV:

L’Agenzia Europea del Farmaco ha eliminato l’obbligo di presentare i risultati degli studi condotti con il prodotto di riferimento contenente valganciclovir in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento dell’infezione da CMV nei pazienti con compromissione del sistema immunitario (per le informazioni sull’uso in pediatria, vedere paragrafo 4.2).

Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto

Uno studio di farmacocinetica e sicurezza di fase II condotto su riceventi di trapianto d’organo solido in età pediatrica (età da 4 mesi a 16 anni, n = 63) sottoposti a trattamento con valganciclovir una volta al giorno per 100 giorni definito in base all’algoritmo di dosaggio pediatrico (vedere paragrafo 4.2) ha mostrato esposizioni simili a quelle degli adulti (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento è durato 12 settimane. Lo stato di sierologia di CMV D/R al basale era D+/R- nel 40%, D+/R+ nel 38%, D-/R+ nel 19% e D-/R- nel 3% dei casi. La presenza del virus CMV è stata riportata in 7 pazienti. Le reazioni avverse al farmaco sono state simili a quelle riscontrate negli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Uno studio di fase IV sulla tollerabilità in riceventi di trapianto renale in età pediatrica (età da 1 a 16 anni, n=57) sottoposti a trattamento con valganciclovir una volta al giorno per 100 giorni definito in base all’algoritmo di dosaggio (vedere paragrafo 4.2) ha indicato una bassa incidenza di CMV. Il follow-up dopo il trattamento è durato 24 settimane. Lo stato di sierologia di CMV D/R al basale era D+/R+ nel 45%, D+/R- nel 39%, D-/R+ nel 7%, D-/R- nel 7% e ND/R+ nel 2% dei casi. Viremia di CMV è stata riportata in 3 pazienti e si è avuto un caso sospetto di sindrome da CMV in un paziente, non confermata da PCR di CMV presso il laboratorio centrale. Le reazioni avverse al farmaco sono state simili a quelle riscontrate negli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Questi dati supportano l’estrapolazione dei dati di efficacia dagli adulti ai bambini e forniscono raccomandazioni sul dosaggio per i pazienti in età pediatrica.

Uno studio di farmacocinetica e sicurezza di fase I in pazienti con trapianto cardiaco (età da 3 settimane a 125 giorni, n=14) sottoposti a trattamento con una singola dose giornaliera di valganciclovir definita in base all’algoritmo di dosaggio dell’età pediatrica (vedere paragrafo 4.2) per 2 giorni consecutivi ha indicato esposizioni simili a quelle riscontrate negli adulti (vedere paragrafo

5.2). Il follow-up dopo il trattamento è durato 7 giorni. Il profilo di sicurezza è stato coerente con quello di altri studi su pazienti pediatrici e adulti nonostante il limitato numero di pazienti e la bassa esposizione a valganciclovirdi questo studio.

CMV congenito

L’efficacia e la sicurezza di ganciclovir e/o valganciclovir sono state valutate in due studi su neonati e infanti con infezione da CMV sintomatica congenita.

Nel primo studio, la farmacocinetica e la sicurezza di una dose singola di valganciclovir(rangedella dose 14-16-20 mg/kg/dose) sono state studiate in 24 neonati (età 8-34 giorni) con malattia da CMV sintomatica congenita (vedere paragrafo 5.2). I neonati sono stati sottoposti a trattamento di 6 settimane con antivirale, mentre 19 dei 24 pazienti hanno ricevuto valganciclovir per os fino a 4 settimane e quindi ganciclovir i.v. per le restanti 2 settimane. Gli altri 5 pazienti hanno ricevuto ganciclovir i.v. per la maggior parte del periodo dello studio. Nel secondo studio l’efficacia e la sicurezza del trattamento con valganciclovir della durata di sei settimane vs sei mesi sono state studiate in 109 infanti di età tra 2 e 20 giorni con malattia da CMV sintomatica congenita. Tutti i bambini hanno ricevuto una dose di valganciclovir di 16 mg/kg due volte al giorno per 6 settimane. Dopo 6 settimane di trattamento, i bambini sono stati attribuiti in modo randomizzato in rapporto 1:1 alla continuazione del trattamento con la stessa dose di valganciclovir ovvero al trattamento con idoneo placebo fino al completamento dei 6 mesi del trattamento.

Questa indicazione di trattamento non è attualmente raccomandata per valganciclovir. Il disegno degli studi e i risultati ottenuti sono troppo limitati per permettere di trarre conclusioni sull’efficacia e la sicurezza di valganciclovir.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di valganciclovir sono state valutate in pazienti sieropositivi per HIV e CMV, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido.

Assorbimento

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. E’ ben assorbito nel tratto gastrointestinale e viene metabolizzato rapidamente ed estesamente in ganciclovir nella parete intestinale e nel fegato. L’esposizione sistemica a valganciclovir è transitoria e bassa. La biodisponibilità di ganciclovir da valganciclovir dosaggio orale è pari a circa il 60% in tutte le popolazioni di pazienti studiate e la successiva esposizione a ganciclovir è simile a quella che si ottiene dopo somministrazione per via endovenosa (vedere sotto). A fini comparativi, la biodisponibilità di ganciclovir dopo somministrazione orale di 1000 mg di gancicloir (capsule) è pari al 6-8 %.

Valganciclovir in pazienti positivi per HIV e in pazienti positivi per CMV:

L’esposizione sistemica di pazienti HIV e CMV positivi dopo somministrazione di ganciclovir e valganciclovir due volte al giorno per una settimana è la seguente:

Parametro Ganciclovir
(5 mg/kg, i.v.)n = 18
Valganciclovir (900 mg.
p.os.)n = 25
Ganciclovir Valganciclovir
AUC (0 – 12 h)
(μg.h/ml)
28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06

E’ stato dimostrato che l’efficacia di ganciclovir nel prolungare il tempo che intercorre fino alla progressione della retinite da CMV è correlato con l’esposizione sistemica (AUC).

Valganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido:

L’esposizione sistemica allo steady state a ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido dopo somministrazione orale giornaliera di ganciclovir e valganciclovir è la seguente:

Parametro Ganciclovir (1000 mg tre volte al giorno)n = 82 Valganciclovir (900 mg.
una volta al giorno)
n = 161
Ganciclovir
AUC (0 – 24 h) (μg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5

L’esposizione sistemica a ganciclovir in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, renale ed epatico è risultata simile dopo la somministrazione orale di valganciclovir secondo l’algoritmo di dosaggio per il trattamento della funzionalità renale.

Effetto del cibo:

La proporzionalità della dose rispetto ai valori di AUC di ganciclovir dopo somministrazione di valganciclovir nel range di dosi tra 450 e 2625 mg è stata dimostrata solamente nei pazienti che assumevano il medicinale a stomaco pieno. Quando valganciclovir è stato somministrato insieme al cibo alla dose raccomandata di 900 mg, sono stati osservati dati più elevati sia nei valori medi dell’AUC di ganciclovir (circa 30%) sia nei valori medi di Cmaxdi ganciclovir (circa 14%) che in condizioni di digiuno. Anche la variazione tra individui dell’esposizione di ganciclovir si riduce quando valganciclovir viene assunto con il cibo. Negli studi clinici valganciclovir è stato somministrato solo con il cibo. Quindi si raccomanda di assumere valganciclovir a stomaco pieno (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il legame proteico di valganciclovir non è stato definito a causa della rapida conversione di valganciclovir in ganciclovir. Il legame proteico di ganciclovir è stato dell’1–2% a concentrazioni di 0,5 e 51 μg/ml. Il volume di distribuzione allo steady state (Vd) di ganciclovir dopo somministrazione endovenosa è 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).

Biotrasformazione

Valganciclovir viene metabolizzato rapidamente ed ampiamente in ganciclovir; non sono stati osservati altri metaboliti. Nessun metabolita di ganciclovir radiomarcato somministrato per via orale (dose singola da 1000 mg) ha rappresentato più di 1–2% della radioattività recuperata nelle feci o nelle urine.

Eliminazione

L’eliminazione per via renale del valganciclovir sotto forma di ganciclovir, per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva, rappresenta la principale via di eliminazione di valganciclovir. La clearance renale partecipa con l’81,5% ± 22% (n=70) alla clearance sistemica di ganciclovir. La stima ad hoc secondo Bayesdella clearance media apparente di ganciclovir nei pazienti con CrCl> 60 ml/minè pari a 14,05 ± 4,13 l/h. Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance media apparente di ganciclovir è pari a 8,46 ± 1,67 l/h (CrClcompresa tra 40 e 60 ml/min) e a 7,00 ± 1,08 l/h (CrClcompresa tra 25 e 40 ml/min). L’emivita di ganciclovir da valganciclovir è pari a 4,1 ± 0,9 ore in pazienti sieropositivi per HIV e CMV.

Farmacocinetica in situazioni cliniche speciali

Pazienti con danno renale

La riduzione della funzione renale ha provocato una ridotta clearance di ganciclovir da valganciclovir con un corrispondente aumento dell’emivita terminale. Nei pazienti con danno renale è quindi richiesto un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Pazienti sottoposti a emodialisi

Per i pazienti sottoposti a emodialisi non possono essere stabiliti dei dosaggi raccomandati per Valganciclovir Mylan. Ciò perché una singola dose di valganciclovir richiesta per questi pazienti è

inferiore al dosaggio di una compressa da 450 mg. Di conseguenza, valganciclovir compresse rivestite con film non deve essere usato in questi pazienti. (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir non sono state studiate in pazienti con compromissione della funzione epatica. La compromissione della funzione epatica non dovrebbe influire sulla farmacocinetica di ganciclovir poiché la sua eliminazione avviene per via renale; non vengono formulate raccomandazioni dose-specifiche.

Pazienti con fibrosi cistica

In uno studio farmacocinetico di fase I in riceventi di trapianto polmonare con o senza fibrosi cistica (CF), 31 pazienti (16 CF/15 non-CF) sono stati sottoposti a profilassi post-trapianto con 900 mg/die di valganciclovir. Lo studio ha dimostrato che la fibrosi cistica non influisce in modo statisticamente significativo sull’esposizione sistemica media globale a ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare. L’esposizione a ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare è stata comparabile con quella che si è dimostrata efficace nella prevenzione della malattia da CMV in altri riceventi di trapianto d’organo solido.

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase II sulla farmacocinetica e la sicurezza condotto in riceventi di trapianto d’organo solido (età da 4 mesi a 16 anni, n = 63) valganciclovir è stato somministrato una volta al giorno per 100 giorni. I parametri farmacocinetici erano simili tra i tipi di organo e il range di età e comparabili con quelli degli adulti. Il modello farmacocinetico della popolazione ha suggerito una biodisponibilità di circa il 60%. La clearance è stata influenzata positivamente dalla superficie corporea e dalla funzione renale.

In uno studio di fase I sulla farmacocinetica e la sicurezza condotto in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco (età tra 3 settimane e 125 giorni, n = 14), valganciclovir è stato somministrato una volta al giorno per due giorni. La farmacocinetica della popolazione ha stimato una biodisponibilità media del 64%.

Un confronto tra i risultati di questi due studi ed i risultati di farmacocinetica sulla popolazione adulta dimostra che i range dei valori di AUC0-24h erano simili tra tutti i gruppi di età, inclusi gli adulti. I valori medi di AUC0-24h e Cmaxerano simili anche tra i gruppi di pazienti pediatrici di età < 12 anni, sebbene sussistesse una tendenza di valori medi decrescenti per AUC0-24h eCmax tra l’intero range di età pediatrica, che sembrava essere correlata all’età crescente. Questa tendenza era più apparente per i valori medi di clearance e di emivita (t1/2); tuttavia, ciò è prevedibile in quanto la clearance viene influenzata da cambiamenti di peso, altezza e funzione renale associati alla crescita del paziente, come indicato nel modello farmacocinetico della popolazione.

La tabella seguente riassume i range di AUC0-24h stimati in base ai modelli per ganciclovir in questi due studi, nonché la media e i valori della deviazione standard per Cmax, t ½, CL e AUC0-24h nei rispettivi gruppi di età pediatrica in confronto ai dati osservati negli adulti:

Parametro PK Pazienti adulti* Pazienti in età pediatrica
≥ 18 anni
(n = 160)
< 4 mesi
(n = 14)
4 mesi – ≤ 2 anni (n = 17) > 2 – < 12
anni
(n = 21)
≥ 12 anni – 16 anni (n = 25)
AUC0-24h
(μg.h/ml)
46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0
Range di AUC
0-24h
15,4 – 116,1 34 – 124 34 – 152 36 – 108 22-93
Cmax
(μg/ml)
5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4
Clearance (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9
t1/2
(h)
6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1

* Tratto dal report di studio PV 16000

La dose singola giornaliera di valganciclovir in entrambi gli studi sopra descritti si basava sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (CrCl) derivati da una formula di Schwartz modificata ed è stata calcolata utilizzando l’algoritmo di dosaggio presentato al paragrafo 4.2.

La farmacocinetica di ganciclovir dopo somministrazione di valganciclovir è stata inoltre valutata in due studi su neonati e infanti affetti da malattia da CMV sintomatica congenita. Nel primo studio, 24 neonati di età compresa tra 8 e 34 giorni hanno ricevuto 6 mg/kg di ganciclovir i.v. due volte al giorno. I pazienti sono stati quindi trattati con valganciclovir per os, dove la dose di valganciclovir polvere per soluzione orale era compresa tra 14 mg/kg e 20 mg/kg due volte al giorno. Il trattamento è durato complessivamente 6 settimane. Una dose di 16 mg/kg due volte al giorno di valganciclovir polvere per soluzione orale ha dato un’esposizione a ganciclovir comparabile all’esposizione a 6 mg/kg di ganciclovir i.v. due volte al giorno nei neonati e ha raggiunto un’esposizione a ganciclovir simile a quella della dose i.v. di 5 mg/kg negli adulti.

Nel secondo studio, 109 neonati di età compresa tra 2 e 30 giorni hanno ricevuto 16 mg/kg di valganciclovir polvere per soluzione orale due volte al giorno per 6 settimane; successivamente, 96 dei

109 pazienti arruolati sono stati attribuiti in modo randomizzato a ulteriore trattamento con valganciclovir o con placebo per 6 mesi. Tuttavia, i valori medi di AUC0-12herano inferiori ai valori medi di AUC0-12h del primo studio. La tabella seguente presenta i valori medi di AUC, Cmax, e t½ incluse le deviazioni standard, in confronto ai dati degli adulti:

Parametro PK Pazienti adulti Pazienti in età pediatrica (neonati e infanti)
5 mg/kg GAN Dose singola (n=8) 6 mg/kg GAN Due volte al giorno
(n=19)
16 mg/kg VAL Due volte al giorno
(n=19)
16 mg/kg VAL Due volte al giorno (n = 100)
AUC0-∞
(µg.h/ml)
25,4 ± 4,32
AUC0-12h
(µg.h/ml)
38,25 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40
Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04
t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, i.v. VAL = Valganciclovir, orale

Questi dati sono troppo limitati per trarre conclusioni in merito all’efficacia o alle raccomandazioni posologiche per i pazienti in età pediatrica con infezione da CMV congenita.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. Gli effetti osservati con ganciclovir si applicano quindi anche a valganciclovir. La tossicità di valganciclovir negli studi preclinici di sicurezza è stata uguale a quella osservata con ganciclovir ed è stata indotta a livelli di esposizione a ganciclovir comparabili o inferiori a quelli osservati nell’uomo dopo somministrazione di una dose di induzione.

Si sono osservati gonadotossicità (perdita delle cellule testicolari) e nefrotossicità (uremia, degenerazione cellulare) irreversibili nonché mielotossicità (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicità gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa) reversibili.

Ulteriori studi hanno dimostrato che ganciclovir è mutageno, cancerogeno, teratogeno, embriotossico, aspermatogeno (ossia compromette la fertilità maschile) e sopprime la fertilità della donna.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone

Acido stearico (E570)

Film di rivestimento della compressa Ipromellosa (E464)

Titanio biossido (E171) Macrogol 400

Ossido di ferro rosso (E172) Polysorbato 80 (E433)

06.2 Incompatibilità

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Non applicabile

06.3 Periodo di validità

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2 anni

Usare entro 3 mesi dopo la prima apertura.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo prodotto medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi in HDPE con tappo a prova di bambino in polipropilene (PP) e guarnizione di tenuta, contenenti 60 compresse rivestite con film

Il flacone in HDPE può essere confezionato in un astuccio di cartone o essere fornito senza astuccio, a seconda delle richieste di mercato.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan S.p.A. via Vittor Pisani 20, 20124 Milano Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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“450 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 043146012

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Valganciclovir my – 60 Cpr 450 mg (Valganciclovir Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Concedibile SSN su autorizzazione ASL e copia Piano Terapeutico allegata, Piano Terapeutico per una o piu indicazioni, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Prontuario terapeutico regionale ATC: J05AB14 AIC: 043146012 Prezzo: 929,44 Ditta: Mylan Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983