Acido ibandronico Actavis 2 mg per infusione
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Acido ibandronico Actavis 2 mg per infusione: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
ACIDO IBANDRONICO ACTAVIS
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un flaconcino da 2 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 2 mg di acido ibandronico (pari a 2,25 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato).
Un flaconcino da 6 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di acido ibandronico (pari a 6,75 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato).
Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di acido ibandronico (pari a 1,13 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato).
Eccipienti con effetti noti:
Sodio (meno di 1 mmol per dose)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione limpida e incolore.
pH del medicinale non diluito: 4,9-5,5
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
L’acido ibandronico è indicato negli adulti per:
– Prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee.
– Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori con o senza metastasi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia con acido ibandronico deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento dei tumori.
Per istruzioni relative alla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
Posologia
Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da carcinoma della mammella e metastasi ossee
La dose raccomandata per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da carcinoma della mammella e metastasi ossee è di 6 mg per iniezione endovenosa somministrati ogni 3-4 settimane. La dose deve essere infusa nell’arco di almeno 15 minuti. Per l’infusione, il contenuto del(dei) flaconcino(i) deve essere aggiunto solamente a 100 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro o 100 ml di una soluzione di glucosio al 5%.
Un tempo di infusione inferiore (cioè 15 minuti) deve essere utilizzato solamente in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve. Non vi sono dati disponibili che sostengano l’utilizzo di un tempo di infusione inferiore nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. I medici devono consultare il paragrafo Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2) per le raccomandazioni relative alla posologia e alla somministrazione del farmaco in questa popolazione di pazienti.
Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori
Prima del trattamento con acido ibandronico il paziente deve essere adeguatamente reidratato con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Vanno considerati sia la gravità dell’ipercalcemia sia il tipo di tumore. In generale, pazienti con metastasi osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con ipercalcemia di tipo umorale. Nella maggior parte dei pazienti con grave ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina* ≥3 mmol/l o ≥12 mg/dl), 4 mg costituiscono una dose adeguata, come singola somministrazione. Nei pazienti con ipercalcemia moderata (calcemia corretta per i valori di albumina <3 mmol/l o <12 mg/dl), 2 mg costituiscono una dose efficace. La dose più alta usata negli studi clinici è stata 6 mg, ma questa dose non determina un ulteriore beneficio in termini di efficacia.
* Si noti che le concentrazioni plasmatiche di calcio corrette per i valori di albumina sono calcolate come segue:
| Calcemia [mmol/l] corretta per i valori di albumina | calcemia [mmol/l] – [0,02 Ãù valori di albumina (g/l)] + 0,8 | |
| Or | ||
| Calcemia [mg/dl] corretta per i valori di albumina | calcemia [mg/dl] + 0,8 x [4 – valori di albumina (g/dl)] |
Per convertire i valori di calcemia corretta per i valori di albumina da mmol/l a mg/dl, moltiplicare per 4.
Nella maggior parte dei casi un’aumentata calcemia può venire riportata a valori normali entro 7 giorni. Il tempo mediano della ricaduta (reincremento della calcemia corretta per i valori di albumina superiore a 3 mmol/l) è stato di 18-19 giorni per le dosi di 2 mg e 4 mg. Per la dose di 6 mg il tempo mediano della ricaduta è stato di 26 giorni.
Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione per il ripresentarsi dell’ipercalcemia. Sono possibili trattamenti ripetuti in caso di ipercalcemia ricorrente o per insufficiente efficacia.
Pazienti con insufficienza epatica
Non sono richieste correzioni della dose (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza renale
Nelle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 5.2):
| Clearance della creatinina (ml/min) | Dose / tempo di infusione¹ | Volume di infusione² |
| ≥50 CLcr <80 | 6 mg / 15 minuti | 100 ml |
| ≥30 CLcr <50 | 4 mg / 1 ora | 500 ml |
| <30 | 2 mg / 1 ora | 500 ml |
¹ Somministrazione ogni 3-4 settimane
² Soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5%
Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.
Anziani
Non sono richieste correzioni della dose.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia dell’acido ibandronico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non è disponibile alcun dato.
Modo di somministrazione
Per somministrazione endovenosa.
Solo per dose singola. La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e priva di particelle.
L’acido ibandronico concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa. A questo scopo, il contenuto dei flaconcini va aggiunto a 500 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro (o 500 ml di una soluzione di destrosio al 5%) e infuso nell’arco di due ore.
Poiché una involontaria somministrazione endoarteriosa di preparati non espressamente raccomandati per questo scopo o una somministrazione paravenosa possono provocare danni ai tessuti, bisogna assicurarsi che l’acido ibandronico concentrato per soluzione per infusione venga somministrato per via endovenosa.
04.3 Controindicazioni
• Ipersensibilità all’acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Fare attenzione nel caso di pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bifosfonati.
• Ipocalcemia.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale
L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con acido ibandronico per la malattia metastatica ossea.
È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutti i pazienti. I pazienti devono ricevere un integratore di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.
Osteonecrosi della mandibola
L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa) è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano in trattamento anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata anche in pazienti con osteoporosi in trattamento con bifosfonati orali.
Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con un’appropriata profilassi dentale.
Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola durante la terapia con bifosfonati, la chirurgia dentale può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se l’interruzione del trattamento con bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.
Fratture atipiche del femore
Sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bifosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata segnalata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bifosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto rischio/beneficio individuale.
Durante il trattamento con bifosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.
Pazienti con insufficienza renale
Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con acido ibandronico. Tuttavia, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli serici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con acido ibandronico.
Pazienti con insufficienza epatica
Poiché non sono disponibili dati clinici, non possono essere formulate raccomandazioni posologiche per pazienti con grave insufficienza epatica.
Pazienti con insufficienza cardiaca
Nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca deve essere evitata l’iperidratazione .
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Non si è osservata alcuna interazione quando il medicinale è stato somministrato contemporaneamente a melfalan/prednisolone in pazienti affetti da mieloma multiplo.
Altri studi di interazione in donne in postmenopausa hanno dimostrato l’assenza di ogni potenziale interazione con tamoxifene o terapia ormonale sostitutiva (estrogeni).
Per quanto riguarda l’eliminazione, non sono probabili interazioni farmacologiche di rilevanza clinica. L’acido ibandronico è eliminato solamente per secrezione renale e non subisce alcuna biotrasformazione. La via secretoria non sembra comprendere sistemi di trasporto acidi o basici noti coinvolti nell’escrezione di altri principi attivi. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti. Il legame alle proteine plasmatiche è basso alle concentrazioni terapeutiche ed è perciò improbabile che l’acido ibandronico possa spiazzare altri principi attivi.
È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue le sostanze possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesiemia.
Negli studi clinici, l’acido ibandronico è stato somministrato contemporaneamente a farmaci antineoplastici, diuretici, antibiotici e analgesici comunemente utilizzati, senza che si manifestassero interazioni di significato clinico.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono dati sufficienti sull’uso dell’acido ibandronico in donne in gravidanza. Studi condotti sui ratti hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto.
L’acido ibandronico non deve essere somministrato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa.
L’acido ibandronico non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1000) e molto raro (≤1/10.000).
Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori
Il profilo di sicurezza per l’acido ibandronico nell’ipercalcemia indotta da tumori si basa su studi clinici controllati condotti nell’ambito di questa indicazione e dopo somministrazione endovenosa di acido ibandronico alle dosi raccomandate. Il trattamento è stato generalmente associato ad un aumento della temperatura corporea. Occasionalmente è stata osservata una sindrome simil-influenzale con febbre, brividi e dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi non è stato richiesto alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi entro qualche ora/giorno.
Tabella 1: Eventi avversi negli studi clinici controllati condotti nell’ambito dell’ipercalcemia indotta da tumori, dopo trattamento con acido ibandronico
| Classificazione per sistemi ed organi | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Infezioni e infestazioni | Infezioni | Cistite, vaginite, candidiasi orale | |||
| Tumori benigni,maligni e nonspecificati | Neoplasia benigna della cute | ||||
| Patologie delsistemaemolinfopoietico | Anemia, discrasia ematica | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità†, broncospasmo†, angioedema†, reazione anafilattica/shock†,** | Esacerbazione dell’asma† | |||
| Patologieendocrine | Disturbi delle paratiroidi | ||||
| Disturbi delmetabolismo edella nutrizione | Ipocalcemia* | Ipofosfatemia | |||
| Disturbipsichiatrici | Disturbi del sonno, ansia, labilità affettiva | ||||
| Patologie delsistema nervoso | Cefalea, capogiri, disgeusia (alterazione del gusto) | Disturbi cerebrovascolari, lesione delle radici nervose, amnesia, emicrania, nevralgia, ipertonia, iperestesia, parestesia periorale, parosmia | |||
| Patologiedell’occhio | Cataratta | Infiammazione oculare†** | |||
| Patologiedell’orecchio e dellabirinto | Sordità | ||||
| Patologiecardiache | Blocco di branca | Ischemia del miocardio, disturbi cardiovascolari, palpitazioni | |||
| Patologierespiratorie,toraciche emediastiniche | Faringite | Edema polmonare, stridore | |||
| Patologiegastrointestinali | Diarrea, vomito, dispepsia, dolore gastrointestinale, disordini dentari | Gastroenterite, gastrite, ulcerazioni del cavo orale, disfagia, cheilite | |||
| Patologieepatobiliari | Colelitiasi | ||||
| Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo | Disturbi cutanei, ecchimosi | Eruzione cutanea, alopecia | |||
| Patologie delsistemamuscoloschele-tricoe del tessutoconnettivo | Osteoartrite, mialgia, artralgia, disturbi articolari, dolore osseo | Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore† | Osteonecrosi della mandibola/mascella†** | ||
| Patologie renali eurinarie | Ritenzione urinaria, cisti renale | ||||
| Patologiedell’apparatoriproduttivo edella mammella | Dolore pelvico | ||||
| Patologiesistemiche econdizioni relativealla sede disomministrazione | Piressia, Sindrome simil-influenzale**, edemi periferici, astenia, sete | Ipotermia | |||
| Esami diagnostici | Aumento delle gamma-GT, aumento della creatinina | Aumento delle fosfatasi alcaline plasmatiche, riduzione del peso corporeo | |||
| Traumatismo,avvelenamento e complicazioni da procedura | Trauma, dolore al sito di iniezione |
Nota: sono stati raggruppati i risultati ottenuti sia con la dose di acido ibandronico da 2 mg che con quella da 4 mg.
** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate.
Ipocalcemia
Una diminuzione dell’escrezione renale del calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli serici del fosfato che, comunque, non richiede interventi terapeutici. I livelli serici di calcio possono scendere a valori di ipocalcemia.
Sindrome simil-influenzale
Si è verificata una sindrome simil-influenzale con febbre, brividi, dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi dopo un paio di ore/giorni.
Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da carcinoma della mammella e metastasi ossee
Il profilo di sicurezza per l’acido ibandronico per endovena in pazienti affette da carcinoma della mammella e metastasi ossee si basa su uno studio clinico controllato condotto nell’ambito di questa indicazione e dopo somministrazione endovenosa dell’acido ibandronico alla dose raccomandata.
La tabella 2 elenca le reazioni avverse da farmaco del principale studio di fase III (152 pazienti trattati con acido ibandronico 6 mg), in particolare gli eventi avversi con una remota, possibile o probabile correlazione al farmaco in studio ed esperienze successive alla commercializzazione.
Tabella 2: Reazioni avverse da farmaco verificatesi nei pazienti affetti da malattia metastatica ossea indotta dal tumore della mammella e trattati con acido ibandronico 6 mg somministrato per via endovenosa
| Dosaggio di acido ibandronico | % di pazienti con risposta | Intervallo di confidenza 90% |
| 2 mg | 54 | 44-63 |
| 4 mg | 76 | 62-86 |
| 6 mg | 78 | 64-88 |
** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate
† Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione
Osteonecrosi della mandibola
In pazienti in trattamento con bifosfonati è stata segnalata osteonecrosi della mandibola. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L’osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).
Infiammazione oculare
Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveite, episclerite e sclerite. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico.
04.9 Sovradosaggio
Fino ad ora non si è venuti a conoscenza di casi di intossicazione acuta con acido ibandronico concentrato per soluzione per infusione. Poiché durante gli studi preclinici effettuati con dosaggi elevati sia i reni che il fegato sono risultati essere organi bersaglio per la tossicità, devono essere controllate la funzionalità renale e quella epatica. L’ipocalcemia rilevante dal punto di vista clinico deve venire corretta tramite la somministrazione endovenosa di calcio gluconato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci che agiscono su struttura ossea e mineralizzazione, bifosfonati, codice ATC: M05BA06.
L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sull’osso. La loro selettività nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’elevata affinità dei bifosfonati nei confronti dei componenti minerali. Il meccanismo d’azione dei bifosfonati si basa sull’inibizione dell’attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.
In vivo, l’acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente attraverso l’interruzione della funzione delle gonadi, retinoidi, tumori o estratti di tumori. L’inibizione dell’assorbimento di sostanza ossea endogena è anche stata documentata attraverso studi cinetici con 45Ca e con la liberazione di tetracicline radioattive precedentemente incorporate nello scheletro.
A dosi considerevolmente più elevate rispetto a quelle farmacologicamente efficaci, l’acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.
Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccesso di riassorbimento osseo non bilanciato da un’appropriata deposizione di osso. L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.
Studi clinici nel trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori
Studi clinici condotti sull’ipercalcemia da neoplasie hanno dimostrato che l’effetto inibitore dell’acido ibandronico nei confronti dell’osteolisi indotta da tumori e specificatamente nell’ipercalcemia indotta da tumori è caratterizzato da una diminuzione dei livelli sierici e dell’escrezione urinaria del calcio.
Durante gli studi clinici, nell’intervallo di dosi raccomandate per il trattamento, sono state osservate, in pazienti con un valore basale di calcemia corretta per i valori di albumina ≥3,0 mmol/l, dopo adeguata reidratazione, le seguenti percentuali di risposta con i rispettivi intervalli di confidenza.
Per questi pazienti e a queste dosi, il tempo mediano per raggiungere la normocalcemia è stato di 4-7 giorni. Il tempo medio della ricaduta (reincremento della calcemia sierica corretta per i valori di albumina superiore a 3,0 mmol/l) è stato di 18-26 giorni.
Studi clinici nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da carcinoma della mammella e metastasi ossee
Studi clinici condotti su pazienti affette da carcinoma della mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi dell’osso, espresso dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.
La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da carcinoma della mammella e metastasi ossee con acido ibandronico 6 mg somministrato per via endovenosa è stata valutata in uno studio di fase III randomizzato e controllato con placebo della durata di 96 settimane. Le pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (158 pazienti) o acido ibandronico 6 mg (154 pazienti). I risultati di questo studio sono riassunti più sotto.
Endpoint principali di efficacia
L’endpoint principale dello studio è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR). Questo è un endpoint composito che ha i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sotto-componenti:
radioterapia dell’osso per il trattamento/prevenzione di fratture
chirurgia ossea per il trattamento di fratture
fratture vertebrali
fratture non vertebrali.
L’analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati. Ai fini dell’analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola. I dati ottenuti da questo studio hanno dimostrato un vantaggio significativo per l’acido ibandronico 6 mg per via endovenosa rispetto al placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR aggiustato per il tempo (p=0,004). Anche il numero di SRE è stato significativamente ridotto dal trattamento con acido ibandronico 6 mg e vi è stata una riduzione del 40% del rischio di un SRE rispetto a placebo (rischio relativo 0,6; p=0,003). Nella tabella 3 sono riassunti i risultati di efficacia.
Tabella 3: Risultati di efficacia (pazienti affette da carcinoma della mammella con malattia metastatica ossea)
| Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE) | |||
| Placebo n=158 | Acido ibandronico 6 mg n=154 | valore di p | |
| SMPR (per paziente-anno) | 1,48 | 1,19 | p=0,004 |
| Numero di eventi (per paziente) | 3,64 | 2,65 | p=0,025 |
| Rischio relativo SRE | 0,60 | p=0,003 | |
Endpoint secondari di efficacia
È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per l’acido ibandronico 6 mg per via endovenosa nei confronti del placebo. La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’uso di analgesici. Il deterioramento della qualità della vita è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con acido ibandronico rispetto al placebo. Un riassunto di questi risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 4.
Tabella 4: Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)
| Placebo n=158 | Acido ibandronico 6 mg n=154 | valore di p | |
| Dolore osseo* | 0,21 | -0,28 | p<0,001 |
| Utilizzo di analgesici* | 0,90 | 0,51 | p=0,083 |
| Qualità della vita* | -45,4 | -10,3 | p=0,004 |
* Media della variazione dal basale all’ultima valutazione.
I pazienti trattati con acido ibandronico hanno presentato una marcata riduzione dei marker urinari di riassorbimento osseo (piridinolina e deossipiridinolina) che è risultata statisticamente significativa rispetto al placebo.
La sicurezza dell’acido ibandronico infuso nell’arco di tempo di 1 ora o di 15 minuti è stata confrontata in uno studio con 130 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico. Non è stata osservata nessuna differenza negli indicatori della funzionalità renale. Il profilo globale di eventi avversi dell’acido ibandronico dopo l’infusione di 15 minuti è risultato essere in accordo con il profilo di sicurezza conosciuto con tempi di infusione più lunghi e nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato relativamente all’utilizzo di un tempo di infusione di 15 minuti.
Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia dell’acido ibandronico nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo un’infusione di 2 ore di 2, 4 e 6 mg di acido ibandronico, i parametri farmacocinetici sono proporzionali alla dose.
Distribuzione
Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni tra farmaci dovute a fenomeni di spiazzamento.
Biotrasformazione
Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.
Eliminazione
L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore. I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente. Non è stato osservato alcun accumulo sistemico quando l’acido ibandronico è stato somministrato per via endovenosa una volta ogni 4 settimane per 48 settimane a pazienti affetti da malattia metastatica ossea.
La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa, con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.
Farmacocinetica nelle popolazioni speciali
Sesso
La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.
Razza
Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.
Pazienti con insufficienza renale
L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr). In soggetti con insufficienza renale grave (CLcr media stimata = 21,2 ml/min), l’AUC0-24h media aggiustata per la dose è aumentata del 110 % rispetto ai volontari sani. Nello studio di farmacologia clinica WP18551, dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 6 mg (tempo di infusione di 15 minuti), l’AUC0-24 media è aumentata del 14% e dell’86%, rispettivamente, in soggetti affetti da insufficienza renale lieve (CLcr media stimata=68,1 ml/min) e moderata (CLcr media stimata=41,2 ml/min) in confronto a quella di volontari sani (CLcr media stimata=120 ml/min). La Cmax media non è aumentata nelle pazienti affette da insufficienza renale lieve ed è aumentata del 12% in quelle con insufficienza renale moderata. Nelle pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr ≥50 e <80ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nelle pazienti con insufficienza renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o insufficienza renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, si raccomanda un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con insufficienza epatica
Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia dell’insufficienza epatica grave porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.
Anziani
Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere sezione sull’insufficienza renale).
Popolazione pediatrica
Non vi sono dati sull’utilizzo dell’acido ibandronico in pazienti di età inferiore a 18 anni.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi non clinici sono stati osservati effetti solo con esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione umana, indicando una scarsa rilevanza per la pratica clinica. Come con altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.
Mutagenicità/Cancerogenicità:
Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno. I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.
Tossicità riproduttiva:
Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, gli effetti sulla fertilità consistevano in una aumentata perdita di preimpianto alla dose di 1 mg/kg/die o superiore. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha diminuito la conta degli spermatozoi alle dosi di 0,3 e 1 mg/kg/die e ha ridotto la fertilità nei maschi alla dose di 1 mg/kg/die e nelle femmine alla dose di 1,2 mg/kg/die. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di farmaci (bifosfonati). Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni viscerali (sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio cloruro
Sodio idrossido (E524) (per la correzione del pH)
Acido acetico glaciale (E260)
Sodio acetato triidrato
Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti farmaceutici, ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
2 anni
Dopo diluizione: Conservare in frigorifero (a temperatura compresa tra 2° C e 8° C).
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, il periodo e le condizioni di conservazione durante l’uso prima della somministrazione sono di responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2° C e 8° C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione prima della diluizione
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
L’acido ibandronico viene fornito in flaconcini di vetro trasparente incolore, in confezioni contenenti:
1, 3, 5 o 10 flaconcini di vetro trasparente incolore.
I flaconcini sono chiusi con un tappo in gomma. I flaconcini da 2 ml hanno una ghiera flip-off di colore arancione mentre i flaconcini da 6 ml hanno una ghiera flip-off di colore turchese.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
A seconda dell’indicazione, l’acido ibandronico concentrato per soluzione per infusione può essere diluito come segue:
Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da carcinoma della mammella e metastasi ossee
Il contenuto del(dei) flaconcino(i) deve essere aggiunto a 100 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro o 100 ml di una soluzione di glucosio al 5%.
Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori
Il contenuto dei flaconcini deve essere aggiunto a 500 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro o 500 ml di una soluzione di destrosio al 5%.
Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Il rilascio di medicinali nell’ambiente deve essere minimizzato.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Actavis Italy S.p.A. – Via L. Pasteur, 10 – 20014 Nerviano (Milano)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 040554053 – "6 MG CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO 6 ML
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Determinazione n. 639/2012 del 23/10/2012 – Pubblicata sulla GU n. 262 del 09/11/2012
10.0 Data di revisione del testo
Novembre 2012