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Acido Valproico Sandoz
Acido Valproico Sandoz
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Acido Valproico Sandoz: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Acido valproico sandoz compresse a rilascio prolungato
01.0 Denominazione del medicinale
Acido Valproico Sandoz 300 mg compresse a rilascio prolungato Acido Valproico Sandoz 500 mg compresse a rilascio prolungato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Acido Valproico Sandoz 300 mg compresse a rilascio prolungato
Una compressa contiene 199,8 mg di sodio valproato e 87,0 mg di acido valproico (corrispondenti a 300 mg di sodio valproato) Eccipiente con effetti noti:
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 28,3 mg di sodio.
Acido Valproico Sandoz 500 mg compresse a rilascio prolungato
Una compressa contiene 333 mg di sodio valproato e 145 mg di acido valproico (corrispondenti a 500 mg di sodio valproato) Eccipiente con effetti noti:
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 47,2 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse a rilascio prolungato
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Nel trattamento dell’epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo:
assenza
mioclonico
tonico-clonico
atonico
misto
e nell’epilessia parziale:
semplice o complessa
secondariamente generalizzata
Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut).
Nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l’episodio di mania puĂ² essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto all’acido valproico per la mania acuta.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Trattamento dell’epilessia
Prima di iniziare la terapia con Acido Valproico Sandoz tenere presente che:
in pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa; in pazienti giĂ in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti; l’aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente (vedere paragrafo 4.5).
La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all’etĂ ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilitĂ individuale al valproato.
La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico puĂ² essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 µmol/litro) di acido valproico.
Solitamente la posologia giornaliera iniziale è di 10-15 mg/kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/kg (vedere paragrafo 4.4) in particolare: Nei bambini, la posologia usuale è di circa 30 mg/kg/die
Negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/kg/die
Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche).
Episodi di mania correlati al disturbo bipolare Adulti:
Il dosaggio giornaliero deve essere stabilito e controllato individualmente dal medico.
La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici una dose iniziale di 20 mg di acido valproico/kg di peso corporeo ha mostrato anch’essa un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il piĂ¹ rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica piĂ¹ bassa con cui si ottiene l’effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente.
La dose giornaliera media solitamente varia fra 1000 e 2000 mg di acido valproico. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati.
La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace.
Popolazione pediatrica e adolescenti
La sicurezza e l’efficacia di Acido Valproico Sandoz nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare non sono state valutate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Per quanto riguarda le informazioni di sicurezza nei bambini vedere il paragrafo 4.8.
Bambine e donne in etĂ fertile:
Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare. Il trattamento deve essere iniziato solo se gli altri trattamenti sono inefficaci o non tollerati (vedere paragrafo 4.4 e 4.6) e i benefici e i rischi devono essere attentamente riconsiderati durante regolari rivalutazioni del trattamento. Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4).
Il beneficio e il rischio dovrebbero essere riconsiderati attentamente in occasione delle regolari revisioni del trattamento.
Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6.).
Uomini
Si raccomanda che il trattamento con Acido Valproico Sandoz venga avviato e supervisionato da uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia o del disturbo bipolare o dell’emicrania (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve considerare l’aumento dell’acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta.
PuĂ² essere necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o aumentare il dosaggio nei pazienti in emodialisi. Acido Valproico Sandoz è dializzabile (vedere paragrafo 4.9). Il dosaggio deve essere modificato in base al monitoraggio clinico del paziente (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
L’uso della formulazione a rilascio prolungato di Acido Valproico Sandoz permette di ridurre le somministrazioni del farmaco a 1-2 volte al giorno. Inoltre la possibilitĂ di frazionare le compresse consente una maggiore flessibilitĂ posologica.
Acido Valproico Sandoz puĂ² essere utilizzato anche nei bambini, quando sono in grado di assumere la forma in compresse, che peraltro possono essere frazionate.
04.3 Controindicazioni
Acido Valproico Sandoz è controindicato nelle seguenti situazioni:
IpersensibilitĂ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Epatite acuta
Epatite cronica
Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci
Porfiria epatica
Disordini di coagulazione
Valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di etĂ inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere paragrafo 4.4) Pazienti con disturbi noti del ciclo dell’urea (vedere paragrafo 4.4) Trattamento dell’epilessia
in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); in donne in etĂ fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Trattamento del disturbo bipolare
in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); in donne in etĂ fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Avvertenze speciali
Programma di prevenzione delle gravidanze
Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6).
Acido Valproico Sandoz è controindicato nelle seguenti situazioni: Trattamento dell’epilessia in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Trattamento del disturbo bipolare
in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); in donne in etĂ fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze:
Il medico prescrittore deve accertarsi che
vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi; la potenziale fertilitĂ sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile;
la paziente abbia compreso e preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neuro sviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; la paziente comprenda la necessità di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario; la paziente riceva una consulenza sulla contraccezione e sia in grado di rispettare la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni); la paziente comprenda la necessità di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l’anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o dei disturbi bipolari; la paziente comprenda la necessità di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione; la paziente comprenda la necessità di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente;
la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all’utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio).
Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza.
Bambine
Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessitĂ di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca.
Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato.
Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessità della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato è l’unico trattamento adeguato, è necessario discutere della necessità di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l’età adulta.
Test di gravidanza
Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in etĂ fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza.
Contraccezione
Le donne in età fertile cui è stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonché una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace.
Prodotti contenenti estrogeni
L’uso concomitante con prodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, puĂ² potenzialmente ridurre l’efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5). Il medico prescrittore deve monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell’umore) quando si inizia o si interrompe l’utilizzo di prodotti contenenti estrogeni.
Al contrario, il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali.
Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista
Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento piĂ¹ adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto.
Pianificazione di una gravidanza
Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.
Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione.
In caso di gravidanza
Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative. Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta (vedere paragrafo 4.6).
Il farmacista deve assicurarsi che
insieme a ciascuna dispensazione di valproato venga consegnata la Carta per la paziente e che la paziente ne comprenda il contenuto; le pazienti vengano istruite a non interrompere l’assunzione di valproato e a contattare immediatamente uno specialista in caso di gravidanza pianificata o sospetta.
Materiale informativo
Al fine di assistere gli operatori sanitari e le pazienti nell’evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito il materiale educazionale per rimarcare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso del valproato da parte di donne in età fertile, nonché dettagli sul programma di prevenzione delle gravidanze. A tutte le donne in età fertile che utilizzano il valproato devono essere consegnate la guida per la paziente e la carta per la paziente.
All’inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale del trattamento con valproato da parte dello specialista, deve essere compilato il Modulo Annuale di Accettazione del rischio.
Uso nei pazienti di sesso maschile
Uno studio osservazionale retrospettivo suggerisce un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (NDD) nei bambini nati da uomini trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam (vedere paragrafo 4.6).
Come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile di questo potenziale rischio (vedere paragrafo 4.6) e discutere della necessitĂ di prendere in considerazione una contraccezione efficace, anche per la propria partner, durante l’utilizzo di valproato e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia I pazienti di sesso maschile trattati con valproato devono essere rivalutati regolarmente dal proprio medico prescrittore per valutare se il valproato rimane il trattamento piĂ¹ appropriato per il paziente. Per i pazienti di sesso maschile che stanno pianificando di concepire un bambino, si devono considerare e discutere con il paziente le alternative terapeutiche piĂ¹ adeguate. Le circostanze personali devono essere valutate caso per caso. Si raccomanda di chiedere il parere di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia, del disturbo bipolare o dell’emicrania se appropriato.
Sono disponibili materiali educazionali per gli operatori sanitari e i pazienti di sesso maschile. Ai pazienti di sesso maschile che utilizzano valproato deve essere fornita una guida per il paziente.
Nei bambini di etĂ inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta.
Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato un modesto aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.
Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con acido valproico.
Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidi ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi li assiste) devono essere avvisati di informare subito il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.
Non si consiglia l’assunzione di alcol durante il trattamento con acido valproico.
PoichĂ© l’acido valproico è escreto principalmente per via renale, in parte come corpi chetonici, il test dell’escrezione dei corpi chetonici puĂ² dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici.
Reazioni avverse cutanee gravi ed angioedema
In associazione al trattamento con valproato sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), quali sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e angioedema.
I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di manifestazioni cutanee gravi e monitorati attentamente. Nel caso in cui si osservino segni di SCAR o angioedema, è necessaria una valutazione tempestiva e il trattamento deve essere interrotto se viene confermata la diagnosi di SCAR o angioedema.
EPATOPATIE
Condizioni di insorgenza
Ăˆ stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale. I pazienti piĂ¹ a rischio soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita.
Nel caso il medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di età per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva all’acido valproico, nonostante il rischio di epatopatia, l’utilizzo di Acido Valproico Sandoz deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio.
Dopo il compimento dei 3 anni l’incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l’etĂ .
Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi 6 mesi di terapia.
Sintomatologia
I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere condizioni di insorgenza), devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l’ittero: ricomparsa degli attacchi epilettici
sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale.
I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati. Oltre ai controlli clinici dovrĂ essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalitĂ epatica.
Rilevazione
La funzionalitĂ epatica deve essere controllata prima di iniziare la terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le piĂ¹ pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attivitĂ protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi, glicemia) richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poichĂ© metabolizzati per la stessa via.
Quattro settimane dopo l’inizio del trattamento, devono essere controllati i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi.
Nei bambini che non presentano sintomi clinici, anomali, la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni visita.
Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta
Valproato puĂ² scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificante POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato.
Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo- motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformitĂ con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere paragrafo 4.3).
Pancreatiti
Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale. I bambini piĂ¹ piccoli sono particolarmente a rischio. Il rischio diminuisce con l’aumentare dell’etĂ . Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. I pazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso.
Peggioramento delle convulsioni
Come con altri farmaci antiepilettici assumendo valproato alcuni pazienti, invece di un miglioramento, possono avere un peggioramento, reversibile, nella frequenza e nella gravità delle convulsioni (compreso lo stato epilettico) o manifestare l’insorgenza di nuovi tipi di convulsioni (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di aggravamento delle convulsioni, devono consultare immediatamente il proprio medico.
Precauzioni di impiego
Prima dell’inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalitĂ epatica (vedere paragrafo 4.3), che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4).
Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all’inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio piĂ¹ approfondite (compreso il tempo di protrombina), si puĂ² inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi.
Nei bambini di etĂ inferiore ai 3 anni la somministrazione di Acido Valproico Sandoz deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell’inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Il rischio di epatotossicità è particolarmente maggiore nel trattamento combinato con altri antiepilettici, specialmente nei bambini molto piccoli L’uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicitĂ .
Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell’inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia è necessario diminuire la posologia. PoichĂ© il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche puĂ² dare risultati non attendibili, la posologia deve essere adeguata in base ad un monitoraggio clinico (vedere paragrafo 5.2).
Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l’uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico (vedere paragrafo 4.8).
Poiché sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente sottoposti a esame medico. In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato.
Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia poichĂ© con valproato è possibile un peggioramento (vedere paragrafo 4.3 e 4.8).
Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta. Se si sospetta una interruzione enzimatica del ciclo dell’urea, si deve determinare il livello sierico di ammoniaca prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti acido valproico.
I pazienti con un deficit sottostante di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II devono essere avvertiti del maggiore rischio di rabdomiolisi quando assumono valproato.
Prima dell’inizio della terapia i pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento del peso e devono essere adottate le opportune misure per minimizzare tale rischio (vedere paragrafo 4.8).
Non si consiglia l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenti carbapenemi (vedere paragrafo 4.5).
Ematologia
L’acido valproico è stato associato a trombocitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi e pancitopenia, (vedere paragrafo 4.8).
Ăˆ opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusa la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie (vedere paragrafo 4.8).
In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR.
Danni al midollo osseo
I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo.
Acido Valproico Sandoz contiene sodio
Acido Valproico Sandoz 300 mg compresse a rilascio prolungato contiene 28,3 mg
di sodio per compressa. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalitĂ renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Acido Valproico Sandoz 500 mg compresse a rilascio prolungato contiene 47,2 mg di sodio per compressa. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalitĂ renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Effetti del valproato su altri medicinali Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi e benzodiazepine
Il valproato puĂ² potenziare l’effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio.
PoichĂ© il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puĂ² verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital.
Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all’inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.
Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone perĂ² la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).
Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera.
Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato.
Ăˆ stata riportata tossicitĂ a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poichĂ© il valproato puĂ² potenziare la tossicitĂ della carbamazepina. E’ quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all’inizio del trattamento con l’associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario.
Acido Valproico Sandoz riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi due volte. Questa interazione puĂ² portare ad un aumento della tossicitĂ della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, è opportuno diminuire il dosaggio di quest’ultima.
L’acido valproico puĂ² diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%.
Il valproato puĂ² causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide.
Il valproato puĂ² aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicitĂ di quest’ultima.
L’acido valproico puĂ² diminuire la concentrazione plasmatica dell’olanzapina.
L’acido valproico puĂ² indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento è correlato alla concentrazione dell’acido valproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poichĂ© in questa popolazione l’effetto è maggiore.
L’acido valproico puĂ² indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato.
Nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l’esposizione a nimodipina puĂ² aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta.
La somministrazione concomitante di acido valproico con metamizolo, che è un induttore di enzimi metabolici, inclusi CYP2B6 e CYP3A4, puĂ² causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico con potenziale diminuzione dell’efficacia clinica.
Pertanto, si consiglia cautela quando metamizolo e acido valproico vengono somministrati contemporaneamente; la risposta clinica e/o i livelli di farmaco devono essere monitorati in modo appropriato.
Il trattamento concomitante di valproato e clozapina puĂ² aumentare il rischio di neutropenia e miocardite indotta da clozapina. Se è necessario l’uso concomitante di valproato con clozapina, è richiesto un attento monitoraggio per entrambi gli eventi.
Effetti di altri medicinali sul valproato
Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.
D’altra parte l’associazione di felbamato e valproato, diminuisce la clearance dell’acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. Ăˆ necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato.
I livelli dei metaboliti dell’acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due medicinali.
La meflochina aumenta il metabolismo dell’acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.
In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di valproato possono aumentare.
I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini.
Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti.
I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina, eritromicina e fluoxetina. Ci sono perĂ² anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico è stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina.
In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi è stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si è evidenziata con una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole riduzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
La rifampicina puĂ² diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all’interruzione dell’effetto terapeutico. Quindi puĂ² essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio dell’acido valproico.
Inibitori della proteasi
In caso di co-somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir e il ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato.
In caso di co-somministrazione la colestiramina puĂ² portare ad una diminuzione del livello plasmatico del valproato.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La somministrazione concomitante di acido valproico e topiramato o acetazolamide è stata associata all’insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmaci, devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica.
Prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni
Gli estrogeni sono induttori delle isoforme UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) coinvolte nella glucuronidazione del valproato e possono aumentare la clearance del valproato, che potrebbe portare ad una diminuzione della concentrazione sierica del valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafo 4.4). Prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici del valproato.
Al contrario, il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l’efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale.
Nei volontari sani l’acido valproico ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l’albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero puĂ² risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%). L’emivita, comunque, rimane invariata.
In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%.
In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico di clonazepam si è verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di epilessia con crisi di assenza.
In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo è insorta catatonia.
La somministrazione concomitante di valproato e quetiapina puĂ² aumentare il rischio di neutropenia/leucopenia.
04.6 Gravidanza e allattamento
Trattamento dell’epilessia
Il valproato è controindicato durante la gravidanza, a meno che non vi sia un trattamento alternativo adeguato Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Trattamento del disturbo bipolare
Il valproato è controindicato durante la gravidanza
Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Gravidanza e donne in età fertile
TeratogenicitĂ ed effetti sullo sviluppo da esposizione in utero
Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato
Nelle pazienti di sesso femminile, sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili mostrano un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori e disturbi dello sviluppo neurologico sia in monoterapia che in politerapia con valproato rispetto alla popolazione non esposta al valproato.Ăˆ stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana (vedere paragrafo 5.2).
Negli animali sono stati dimostrati effetti teratogeni su topi, ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3).
Malformazioni congenite da esposizione in utero
Una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) ha dimostrato che circa l’11% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza hanno avuto malformazioni congenite maggiorni. Questo è maggiore del rischio di malformazioni maggiori nella popolazione generale(circa il 2-3%).
Il rischio di malformazioni congenite maggiori nei bambini dopo esposizione in utero alla politerapia con farmaci antiepilettici, valproato incluso, è superiore a quello della politerapia con farmaci antiepilettici che non include il valproato. Questo rischio è dose-dipendente nella monoterapia con valproato, e i dati disponibili suggeriscono che è dose-dipendente nella politerapia con valproato. Tuttavia non puĂ² essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.
I dati disponibili dimostrano un’aumentata incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni piĂ¹ comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo. L’esposizione in utero al valproato puĂ² anche portare a compromissione dell’udito o a sorditĂ dovute a malformazioni dell’orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a tossicitĂ diretta sulla funzionalitĂ uditiva. I casi descrivono sia la sorditĂ unilaterale e bilaterale che la compromissione uditiva.
Non sono stati segnalati gli esiti per tutti i casi. Quando gli esiti sono stati riportati, la maggior parte dei casi non si era risolta.
L’esposizione in utero al valproato puĂ² provocare malformazioni oculari (inclusi colobomi e microftalmo) che sono state segnalate insieme ad altre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono influenzare la vista.
Disturbi dello sviluppo da esposizione in utero
I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero puĂ² avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio dei disturbi dello sviluppo neurologico (incluso quello dell’autismo) sembra dipendere dalla dose quando il valproato è usato in monoterapia, ma in base ai dati disponibili, non puĂ² essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Quando il valproato viene somministrato in politerapia con altri farmaci antiepilettici durante la gravidanza, i rischi di disturbi dello sviluppo neurologico nella prole sono anche significativamente aumentati rispetto a quelli nei bambini della popolazione generale o nati da madri epilettiche non trattate. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilitĂ di rischio nell’intero corso della gravidanza non puĂ² essere esclusa.
Quando il valproato viene somministrato in monoterapia gli studi su bambini in etĂ prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacitĂ intellettive, scarse capacitĂ di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria.
Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in etĂ scolare (6 anni) con anamnesi positiva per esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno.
Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine.
I dati disponibili provenienti da uno studio basato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di sviluppare disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio.
I dati disponibili provenienti da un altro studio basato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere un maggiore rischio di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattivitĂ (attention deficit / hyperactivity disorder, ADHD) (circa 1,5 volte) rispetto alla popolazione non esposta dello studio.
Bambine, adolescenti e donne in età fertile (vedere sopra e paragrafo 4.4) Se una donna pianifica una gravidanza Per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.
Per l’indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare, e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di interrompere la contraccezione.
Donne in gravidanza
Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto.
Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di: utilizzare la dose minima efficace e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L’utilizzo di una formulazione a rilascio prolungato puĂ² essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare picchi elevati di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2). La dose giornaliera deve essere data in diverse piccole dosi durante tutta la giornata nelle donne che possono restare incinte e certamente tra il giorno 20 e 40 dopo il concepimento. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche devono essere regolarmente monitorate, considerando la possibilitĂ di fluttuazioni considerevoli che si possono verificare durante la gravidanza anche con un dosaggio costante.
Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L’integrazione di folati prima della gravidanza puĂ² ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all’esposizione al valproato.
Donne in etĂ fertile
Prodotti contenenti estrogeni
I prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare la clearance del valproato, comportando una diminuzione della concentrazione sierica di valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) Rischi per il neonato
Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. Ăˆ stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione.
Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza.
Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.
PuĂ² insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilitĂ , iper- eccitabilitĂ , nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicitĂ , tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza.
Il trattamento con acido valproico durante la gravidanza non deve essere interrotto senza consultare il medico, cosi come qualsiasi interruzione brusca del trattamento o una riduzione del dosaggio incontrollato. Questo puĂ² portare a crisi epilettiche nella donna incinta, che possono recare pregiudizio alla madre e / o al nascituro.
Pazienti di sesso maschile e potenziale rischio di disturbi del neurosviluppo in bambini di padri trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento Uno studio osservazionale retrospettivo condotto in 3 paesi del Nord Europa suggerisce un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo (NDD, neuro developmental disorders) nei bambini (da 0 a 11 anni) nati da uomini trattati con valproato in monoterapia nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam in monoterapia, con un rapporto di rischio (HR, hazard ratio) aggiustato aggregato di 1,50 (IC al 95%: 1,09-2,07). Il rischio cumulativo aggiustato di NDD variava tra 4,0% e 5,6% nel gruppo valproato rispetto a tra 2,3% e 3,2% nel gruppo composito lamotrigina/levetiracetam. Lo studio non era sufficientemente ampio per indagare le correlazioni con specifici sottotipi di NDD e i limiti dello studio includevano elementi potenziali di confondimento per indicazione e per le differenze nel tempo di follow-up tra i gruppi di esposizione. Il tempo medio di follow-up dei bambini nel gruppo valproato variava tra 5,0 e 9,2 anni rispetto a 4,8 e 6,6 anni per i bambini nel gruppo lamotrigina/levetiracetam. In generale un aumento del rischio di NDD nei bambini nati da padri trattati con il valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento è possibile, tuttavia il ruolo causale del valproato non è confermato. Inoltre, lo studio non ha valutato il rischio di NDD nei bambini nati da uomini che avevano interrotto il trattamento con valproato per piĂ¹ di 3 mesi prima del concepimento (cioè consentendo una nuova spermatogenesi senza esposizione al valproato).
Come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile di questo potenziale rischio e discutere della necessità di prendere in considerazione una contraccezione efficace, anche per la propria partner, durante l’utilizzo di valproato e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sospensione della terapia.
I pazienti di sesso maschile trattati con valproato devono essere rivalutati regolarmente dal proprio medico prescrittore per valutare se il valproato rimane il trattamento piĂ¹ appropriato per il paziente. Per i pazienti maschi che stanno pianificando di concepire un bambino, si devono considerare e discutere con il paziente le alternative terapeutiche piĂ¹ adeguate. Le circostanze personali devono essere valutate caso per caso. Si raccomanda di chiedere il parere di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia, del disturbo bipolare, dell’emicrania se appropriato.
Allattamento
Il valproato è escreto nel latte materno con una concentrazione che va dall’1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8).
Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Acido Valproico Sandoz tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
FertilitĂ
Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato puĂ² inoltre compromettere la fertilitĂ negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Le disfunzioni della fertilitĂ sono in alcuni casi reversibili almeno nei 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento.
Un numero limitato di segnalazioni di casi suggerisce che una forte riduzione della dose puĂ² migliorare la funzione della fertilitĂ . Tuttavia, in alcuni altri casi, non era nota la reversibilitĂ dell’infertilitĂ maschile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri medicinali ad attività depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia e sonnolenza o confusione che possono cosi alterare la risposta alla capacità di guidare un veicolo, utilizzare macchinari o svolgere attività connesse con il rischio di caduta o incidente, la capacità è alterata a prescindere dalla malattia di base.
Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcoliche. Di ciĂ² devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento possono condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integritĂ del grado di vigilanza.
04.8 Effetti indesiderati
Molto comune (≥ 1/10) Comune ( ≥ 1/100, <1/10)
Non comune ( ≥ 1/1.000, <1/100) Raro ( ≥ 1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non puĂ² essere definita sulla base dei dati disponibili)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro: sindrome mielodisplastica.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: anemia, trombocitopenia.
Non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Edema periferico, sanguinamento.
Raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: Lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).
Patologie endocrine
Non comune: Sindrome da Inappropriata secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni).
Raro: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Comune: iponatriemia, aumento di peso dose-dipendente o perdita di peso, aumento dell’appetito e perdita di appetito.
L’aumento di peso deve essere attentamente monitorato poichè è un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio clinico con 75 bambini, una ridotta attività biotinidasi è stato osservato durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Ci sono state anche segnalazioni di carenza di biotina.
Raro: Iperammoniemia, obesitĂ .
PuĂ² presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalitĂ epatica e ciĂ² non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si puĂ² avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, stupore, debolezza muscolare (ipotensione muscolare), disturbi motori (discinesia choreoid), gravi mutamenti generalizzati nel EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. PuĂ² comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L’encefalopatia non è dose-correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche.
Disturbi psichiatrici
Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressivitĂ *, agitazione*, disturbi dell’attenzione*. Non comune: irritabilitĂ , iperattivitĂ e confusione, in particolare all’inizio del trattamento (occasionalmente aggressivitĂ , disturbi comportamentali).
Raro: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, disturbi dell’apprendimento*.
*Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nei bambini.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: tremore.
Comune: parestesie dose-dipendente, disturbi extrapiramidali (incapacitĂ di stare fermi, rigiditĂ , tremori, movimenti lenti, movimenti involontari, contrazioni muscolari), stupore, tremore posturale, sonnolenza, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo capogiri pochi minuti dopo somministrazione endovenosa, che scompaiono spontaneamente entro pochi minuti. Non comune: spasticitĂ , atassia, in particolare all’inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile, peggioramento delle convulsioni (vedere paragrafo 4.4).
Raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali.
Stato stuporoso e letargia, qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati ad un aumento dell’incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con I’interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. Ăˆ stata segnalata sedazione.
Diplopia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: sorditĂ , tinnito.
Patologie vascolari
Comune: emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Non comune: vasculiti.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: versamento pleurico (eosinofilo).
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea.
Comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolori alla parte superiore dell’addome, diarrea si verificano frequentemente in alcuni pazienti all’inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento. Non comune: ipersalivazione, pancreatite talvolta letale (vedere paragrafo 4.4).
Patologie epatobiliari
Comune: puĂ² verificarsi disfunzione epatica grave (talvolta fatale), è dose-indipendente. Nei bambini, in particolare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico è notevolmente aumentato (vedere paragrafo 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: ipersensibilitĂ , alopecia transitoria e/o dose-correlata, disturbi alle unghie e al letto ungueale.
Non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anomala dei capelli).
Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome da Rash da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioni allergiche.
Non nota: iperpigmentazione.
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Ci sono state segnalazioni di diminuzione della densitĂ minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con Acido Valproico Sandoz. Il meccanismo con cui Acido Valproico Sandoz influenza il metabolismo delle ossa rimane poco chiaro.
Per quanto riguarda gli effetti indesiderati relativi al S.N.C. e il possibile rischio teratogeno, questi possono avere un’incidenza minore rispetto a quelli che si presentano dopo somministrazione di acido valproico in formulazione a rilascio ritardato. Infatti Acido Valproico Sandoz compresse a rilascio prolungato ha un profilo plasmatico piĂ¹ regolare, con minori fluttuazioni delle concentrazioni di acido valproico per riduzione dei livelli dei picchi (Cmax) e con livelli di "cavo" immodificati.
Patologie renali e urinarie
Comune: Incontinenza urinaria Non comune: insufficienza renale.
Raro: enuresi, nefrite tubulo interstiziale, sindrome di Fanconi reversibile. Il meccanismo di azione non è chiaro.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Elevati livelli di testosterone. Sono stati segnalati casi di frequenza dell’ovaio policistico in pazienti che hanno avuto un significativo aumento di peso.
Comune: dismenorrea. Non comune: amenorrea. Raro: infertilitĂ maschile.
Patologie congenite, familiari e genetiche
Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: ipotermia.
Esami diagnostici
Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), carenza del fattore VIII (fattore von Willebrand), test della coagulazione anomali (come prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato) (vedere paragrafi 4.4. e 4.6).
Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno. Carenza di biotina/biotinidasi.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza del valproato nella popolazione pediatrica è paragonabile a quello degli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono piĂ¹ gravi o osservati principalmente nella popolazione pediatrica. Esiste un rischio particolare di grave danno al fegato nei neonati e nei bambini piccoli, specialmente di etĂ inferiore ai 3 anni. I bambini piccoli sono anche particolarmente a rischio di pancreatite. Questi rischi diminuiscono con l’aumentare dell’etĂ (vedere paragrafo 4.4). Disturbi psichiatrici come aggressivitĂ , agitazione, disturbi dell’attenzione, comportamento anormale, iperattivitĂ psicomotoria e disturbi dell’apprendimento si osservano principalmente nella popolazione pediatrica Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http:// https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Segni e sintomi
Ai livelli sierici terapeutici (50–100 μg/ml), l’acido valproico ha una tossicitĂ relativamente bassa. Molto raramente, intossicazione acuta da acido valproico a livelli sierici superiori a 100 μg/ml si è verificato negli adulti e nei bambini.
I segni di massivo sovradosaggio acuto generalmente comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria, acidosi metabolica, casi isolati di ipotensione, disturbi cardiovascolari e ipernatremia.
La presenza di sodio nella formulazione del valproato puĂ² portare a ipernatriemia, quando assunto in overdose. In entrambi, adulti e bambini, alti livelli sierici causano anomali disturbi neurologici, come ad esempio una maggiore tendenza a crisi epilettiche e cambiamenti comportamentali.
In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni è generalmente favorevole.
I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati riportati in presenza di livelli plasmatici molto elevati. Sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica collegata a edema cerebrale.
Trattamento
Nessun antidoto specifico è noto.
La gestione clinica del sovradosaggio deve quindi essere limitata a misure di carattere generale volte a eliminazione delle tossine e al supporto delle funzioni vitali.
Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono essere sintomatiche: lavanda gastrica, che è utile fino a 10-12 ore dopo l’ingestione; monitoraggio cardiaco e respiratorio. Il naloxone è stato utilizzato con successo in pochi casi isolati.
In caso di sovradosaggio massivo sono state utilizzate con successo l’emodialisi e l’emoperfusione.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici derivati degli acidi grassi. Codice ATC: N03AG01.
Antiepilettico a largo spettro. Il valproato esercita il suo effetto soprattutto sul sistema nervoso centrale. Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che ha proprietĂ anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali).
Anche nell’uomo ha dimostrato un’attivitĂ antiepilettica in vari tipi di epilessia. Il suo principale meccanismo d’azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica.
Si è evidenziato che il valproato di sodio è in grado di stimolare la replicazione del virus HIV in alcuni studi effettuati in vitro; tuttavia questo effetto è modesto, incostante, non correlato con la dose e non segnalato nei pazienti.
05.2 ProprietĂ farmacocinetiche
Assorbimento
La biodisponibilità del sodio valproato è prossima al 100% dopo somministrazione orale o e.v.
Distribuzione
Il volume di distribuzione si limita soprattutto al sangue e al liquido extracellulare di rapido scambio. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è vicina alla concentrazione plasmatica libera.
Passaggio transplacentare (vedere paragrafo 4.6) ll valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana: nella specie animale il valproato attraversa la placenta in misura simile a quella dell’uomo nell’uomo diverse pubblicazioni hanno valutato la concentrazione di valproato nel cordone ombelicale dei neonati al momento del parto. La concentrazione sierica di valproato nel cordone ombelicale, che rappresenta quella dei feti, era simile o leggermente superiore a quella delle madri.
Somministrato durante l’allattamento il valproato viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l’1 e il 10% della concentrazione sierica totale).
Lo steady-state della concentrazione plasmatica si raggiunge rapidamente (3-4 giorni) dopo somministrazione orale; con la forma e.v. lo steady-state della concentrazione plasmatica si puĂ² raggiungere in pochi minuti e mantenere con un’infusione e.v.
Biotrasformazione/Eliminazione
Il legame proteico è molto elevato, è dose dipendente e saturabile. La molecola di valproato puĂ² essere dializzata, ma viene escreta soltanto la forma libera (circa il 10%).
Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici il sodio valproato non accelera la propria degradazione, nĂ© quella di altri agenti quali gli estroprogestinici. CiĂ² è dovuto all’assenza dell’effetto enzima-induttore che coinvolge il citocromo P 450.
L’emivita è di circa 8 – 20 ore. Nei bambini è generalmente piĂ¹ breve.
I bambini e gli adolescenti di etĂ superiore ai 10 anni hanno clearance del valproato simili a quelle riportate negli adulti. Nei pazienti pediatrici di etĂ inferiore ai 10 anni, la clearance sistemica del valproato varia con l’etĂ . Nei neonati e nei bambini fino a 2 mesi di etĂ , la clearance del valproato è ridotta rispetto agli adulti ed è minima subito dopo la nascita. In una revisione della letteratura scientifica, l’emivita del valproato nei bambini di etĂ inferiore a due mesi ha mostrato una considerevole variabilitĂ che va da 1 a 67 ore. Nei bambini di etĂ compresa tra 2 e 10 anni, la clearance del valproato è del 50% superiore rispetto agli adulti. " Il sodio valproato è soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucurono- coniugazione e beta-ossidazione.
La via di biotrasformazione principale del valproato è la glucuronidazione (circa il 40%), principalmente attraverso UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7.
Caratteristiche di Acido Valproico Sandoz rispetto alla formulazione di acido valproico in compresse gastroresistenti a dosi equivalenti: scomparsa del tempo di latenza di assorbimento dopo la somministrazione;
assorbimento prolungato;
concentrazioni plasmatiche totali e libere massime (C max
meno elevate con diminuzione della C max del 25% circa, ma con un plateau relativamente stabile da 4 a 14 ore dopo somministrazione: tale livellamento dei picchi consente di ottenere concentrazioni di acido valproico piĂ¹ regolari ed una distribuzione nictemerale piĂ¹ omogenea: dopo somministrazione due volte al giorno di una stessa dose, il range delle fluttuazioni plasmatiche si riduce della metĂ ; correlazione piĂ¹ lineare tra le dosi e le concentrazioni plasmatiche (totali e libere).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Il valproato non era né mutageno nei batteri, né nel saggio del linfoma del topo in vitro e non ha indotto la riparazione del DNA nelle colture primarie di epatociti di ratto. Tuttavia, in vivo a dosi teratogene, sono stati ottenuti risultati contraddittori a seconda della via di somministrazione.
Dopo somministrazione orale, la via prevalente nell’uomo, il valproato non ha indotto aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo di ratto o effetti letali dominanti nei topi. L’iniezione intraperitoneale di valproato ha aumentato le rotture del filamento di DNA e il danno cromosomico nei roditori. Inoltre in studi pubblicati sono stati segnalati aumenti degli scambi dei cromatidi fratelli in pazienti epilettici esposti a valproato rispetto a soggetti sani non trattati.
Tuttavia sono stati ottenuti risultati contrastanti confrontando i dati dei pazienti epilettici trattati con valproato con quelli dei pazienti epilettici non trattati. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati sul DNA/cromosoma.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di cancerogenicitĂ .
TossicitĂ riproduttiva
Valproato ha indotto effetti teratogeni (malformazioni di molteplici sistemi di organi) in topi, ratti e conigli.
Dopo esposizione in utero sono state segnalate anomalie comportamentali nella prole di prima generazione di topi e ratti. Alcuni cambiamenti comportamentali sono stati osservati anche nella seconda generazione e meno pronunciati nella terza generazione di topi in seguito all’esposizione acuta in utero della prima generazione a dosi teratogene di valproato. Non sono noti i meccanismi sottostanti e la rilevanza clinica di questi risultati.
Studi su animali dimostrano che l’esposizione al valproato in utero provoca alterazioni morfologiche e funzionali del sistema uditivo nei ratti e nei topi.
Tossicità acuta: La DL50 per via orale nel topo è di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg e nella cavia di 824 mg/kg, mentre per via intraperitoneale nel coniglio la DL50 è di 1200 mg/kg.
TossicitĂ cronica: Nel topo alla dose di 50 mg/kg per via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo trattamento per 325 giorni consecutivi.
In studi di tossicitĂ a dosi ripetute, sono state riportate degenerazione/atrofia testicolare o anomalie della spermatogenesi e diminuzione del peso dei testicoli in ratti e cani adulti dopo somministrazione orale a dosi rispettivamente di 1250 mg/kg/die e 150 mg/kg/die. Nei giovani ratti è stata osservata una diminuzione del peso dei testicoli solo a dosi superiori alla dose massima tollerata (da 240 mg/kg/die per via intraperitoneale o endovenosa) e senza alterazioni istopatologiche associate. A dosi tollerate (fino a 90 mg/kg/die) non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili. Sulla base di questi dati, i giovani animali non sono stati considerati piĂ¹ suscettibili agli effetti testicolari rispetto agli adulti. Non è nota la rilevanza degli effetti testicolari nella popolazione pediatrica. In uno studio sulla fertilitĂ nei ratti, il valproato a dosi fino a 350 mg/kg/die non ha alterato la capacitĂ riproduttiva maschile. Tuttavia, l’infertilitĂ maschile è stata identificata come un effetto indesiderato nell’uomo (vedere paragrafi 4.6 e 4.8).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Silice colloidale idrata, Ipromellosa (alta viscositĂ ), Etilcellulosa, Saccarina sodica, Silice colloidale anidra, Ipromellosa (bassa viscositĂ ), Macrogol 6000, Titanio diossido (E171), Copolimero acido metacrilico-etilacrilato, Talco.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
e.
Conservare a temperatura inferiore a 25°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Compresse a rilascio prolungato da 300 mg 30 compresse in blister alluminio/alluminio Compresse a rilascio prolungato da 500 mg 30 compresse in blister alluminio/alluminio
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento e la manipolazione.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz S.p.A Viale Luigi Sturzo, 43 20154 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
A.I.C. n.036334011 – 300 mg compresse a rilascio prolungato, 30 compresse in blister AL/AL A.I.C. n.036334023 – 500 mg compresse a rilascio prolungato, 30 compresse in blister AL/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 13 Marzo 2008
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/02/2026
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 31/03/2026
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Acido valp sand – 30 cp 500 mg RP (Acido Valproico+sodio Valproato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: N03AG01 AIC: 036334023 Prezzo: 8,17 Ditta: Sandoz Spa
Acido valp sand – 30 cp 300 mg RP (Acido Valproico+sodio Valproato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: N03AG01 AIC: 036334011 Prezzo: 5,04 Ditta: Sandoz Spa