Cabazitaxel Dr
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Cabazitaxel Dr: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Cabazitaxel Dr. Reddy’s 60 mg concentrato e solvente per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 ml di concentrato contiene 40 mg di cabazitaxel.
Ogni flaconcino di 1,5 ml (valore nominale) di concentrato contiene 60 mg di cabazitaxel.
Dopo diluizione iniziale con l’intero solvente, ogni ml di soluzione contiene 10 mg di cabazitaxel.
Nota: sia il flaconcino contenente il concentrato di Cabazitaxel Dr. Reddy’s 60 mg/1,5 ml (volume di riempimento: 73,2 mg di cabazitaxel/1,83 ml) che il flaconcino contenente il solvente (volume di riempimento: 5,70 ml) contengono un riempimento in eccesso per compensare la perdita di liquido durante la preparazione. Questo riempimento in eccesso assicura che dopo la diluizione con l’INTERO contenuto del solvente di accompagnamento, vi sia una soluzione contenente 10 mg/ml di cabazitaxel.
Eccipiente con effetti noti
Ogni flaconcino di solvente contiene 573,3 mg di etanolo al 96%. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato e solvente per soluzione per infusione (concentrato sterile).
Il concentrato è una soluzione oleosa di colore da giallo chiaro a giallo brunastro. Il solvente è una soluzione limpida e leggermente gialla.
INFORMAZIONI CLINICHE
Informazioni terapeutiche
Cabazitaxel Dr. Reddy’s in associazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione precedentemente trattato con un regime contenente docetaxel (vedere paragrafo 5.1).
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
L’uso di Cabazitaxel Dr. Reddy’s deve essere limitato alle unità specializzate nella somministrazione di farmaci citotossici e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia antitumorale. Devono essere disponibili strutture e attrezzature per il trattamento di gravi reazioni di ipersensibilità come ipotensione e broncospasmo (vedere paragrafo 4.4).
Pretrattamento
Il regime di pretrattamento raccomandato deve essere eseguito almeno 30 minuti prima di ciascuna somministrazione di Cabazitaxel Dr. Reddy’s con i seguenti medicinali endovenosi per mitigare il rischio e la gravità di reazioni di ipersensibilità: antistaminico (desclorfeniramina 5 mg o difenidramina 25 mg o equivalente),
corticosteroide (desametasone 8 mg o equivalente) e
H2 antagonista (ranitidina o equivalente) (vedere paragrafo 4.4).
Si raccomanda la profilassi antiemetica che può essere somministrata per via orale o endovenosa, se necessario.
Durante tutto il trattamento, è necessario garantire un’adeguata idratazione del paziente, al fine di prevenire complicanze come l’insufficienza renale.
Posologia
La dose raccomandata di Cabazitaxel Dr. Reddy’s è di 25 mg/m2 somministrata per infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane in combinazione con prednisone o prednisolone 10 mg per via orale somministrato quotidianamente durante il trattamento.
Aggiustamenti della dose
La dose deve essere modificata se i pazienti manifestano le seguenti reazioni avverse (i gradi si riferiscono ai Criteri Terminologici Comuni per gli eventi avversi [CTCAE 4.0]): Tabella 1 – Modifiche della dose raccomandate in caso di reazioni avverse nei pazienti trattati con cabazitaxel
| Reazioni avverse | Modifica della dose |
|---|---|
|
Neutropenia prolungata di grado ≥3 (più di 1 settimana) nonostante il trattamento appropriato incluso G-CSF |
Ritardare il trattamento fino a quando la conta dei neutrofili è >1.500 cellule/mm3, quindi ridurre la dose di cabazitaxel da 25 mg/m2 a 20 mg/m2. |
| Neutropenia febbrile o infezione neutropenica | Ritardare il trattamento fino al miglioramento o alla risoluzione e fino a quando la conta dei neutrofili è >1.500 cellule/mm3, quindi ridurre la dose di cabazitaxel da 25 mg/m2 a 20 mg/m2. |
|
Diarrea di grado ≥3 o diarrea persistente nonostante il trattamento appropriato, compresa reidratazione e reintegrazione elettrolitica |
Ritardare il trattamento fino al miglioramento o alla risoluzione, quindi ridurre la dose di cabazitaxel da 25 mg/m2 a 20 mg/m2. |
| Neuropatia periferica di grado ≥2 | Ritardare il trattamento fino al miglioramento, quindi ridurre la dose di cabazitaxel da 25 mg/m2 a 20 mg/m2 |
Se i pazienti continuano a manifestare una qualsiasi di queste reazioni con 20 mg/m2, si può prendere in considerazione un’ulteriore riduzione della dose a 15 mg/m2 o l’interruzione di Cabazitaxel Dr. Reddy’s. I dati nei pazienti trattati con dosi inferiori a 20 mg/m2 sono limitati.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione epatica
Il cabazitaxel è ampiamente metabolizzato dal fegato. Ai pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale compresa tra >1 e ≤ 1,5 x Limite Superiore della Norma (ULN) o AST >1,5 x ULN) deve essere ridotta la dose di cabazitaxel a 20 mg/m2. La somministrazione di cabazitaxel a pazienti con lieve compromissione epatica deve essere effettuata con cautela e deve essere effettuato un attento monitoraggio della sicurezza. Cabazitaxel non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione epatica (bilirubina totale >3 x ULN) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Pazienti con compromissione renale
Cabazitaxel viene escreto in quantità minima attraverso il rene. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale, che non richiedono emodialisi. I pazienti che presentano una malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina (CLCR <15 ml/min/1,73 m2), in base alle loro condizioni e alla quantità limitata di dati disponibili, devono essere trattati con cautela e monitorati attentamente durante il trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Anziani
Non è raccomandato un aggiustamento della dose specifico per l’uso di cabazitaxel nei pazienti anziani (vedere anche paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Uso concomitante di medicinali
L’uso concomitante di medicinali che sono forti induttori o forti inibitori del CYP3A deve essere evitato. Tuttavia, se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un forte inibitore del CYP3A, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di cabazitaxel del 25% (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Popolazione pediatrica
Non esiste un uso rilevante di Cabazitaxel Dr. Reddy’s nella popolazione pediatrica.
La sicurezza e l’efficacia di Cabazitaxel Dr. Reddy’s nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione
Per le istruzioni sulla preparazione e la somministrazione del prodotto, vedere il paragrafo 6.6. Non utilizzare contenitori per infusione in PVC e set per infusione in poliuretano. Cabazitaxel Dr. Reddy’s non deve essere miscelato con altri medicinali diversi da quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Ipersensibilità a cabazitaxel, ad altri taxani o al polisorbato 80 o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Conta dei neutrofili inferiore a 1.500/mm3.
Grave compromissione epatica (bilirubina totale >3 x ULN).
Vaccinazione concomitante con vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).
04.3 Controindicazioni
Reazioni di ipersensibilità
Tutti i pazienti devono essere pre-trattati prima di iniziare l’infusione di cabazitaxel (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti devono essere osservati attentamente per le reazioni di ipersensibilità soprattutto durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono verificarsi entro pochi minuti dopo l’inizio dell’infusione di cabazitaxel, pertanto devono essere disponibili strutture e attrezzature per il trattamento dell’ipotensione e del broncospasmo. Possono verificarsi reazioni gravi e possono includere eruzione cutanea/eritema generalizzato, ipotensione e broncospasmo. Reazioni di ipersensibilità gravi richiedono l’interruzione immediata di cabazitaxel e una terapia appropriata. I pazienti con una reazione di ipersensibilità devono interrompere il trattamento con cabazitaxel (vedere paragrafo 4.3).
Mielosoppressione
Può verificarsi mielosoppressione manifestata come neutropenia, anemia, trombocitopenia o pancitopenia (vedere "Rischio di neutropenia" e "Anemia" al paragrafo seguente 4.4).
Rischio di neutropenia
I pazienti trattati con cabazitaxel possono essere sottoposti a profilassi con G-CSF, secondo le linee guida dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e/o le attuali linee guida istituzionali, per ridurre il rischio o gestire le complicanze della neutropenia (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). La profilassi primaria con G- CSF deve essere presa in considerazione in pazienti con caratteristiche cliniche ad alto rischio (età >65 anni, cattivo stato generale, episodi precedenti di neutropenia febbrile, estese aree sottoposte a precedente terapia radiante, cattivo stato nutrizionale o altre gravi comorbilità) che li predispongono ad aumentate complicazioni da neutropenia prolungata. L’uso di G-CSF ha dimostrato di limitare l’incidenza e la gravità della neutropenia.
La neutropenia è la reazione avversa più comune di cabazitaxel (vedere paragrafo 4.8). Il monitoraggio dell’emocromo completo su base settimanale è essenziale durante il 1° ciclo e prima di ogni successivo ciclo di trattamento, in modo che la dose possa essere aggiustata, se necessario.
La dose deve essere ridotta in caso di neutropenia febbrile o neutropenia prolungata nonostante un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti potranno essere nuovamente trattati solo quando i neutrofili tornano a un livello ≥ 1.500/mm3 (vedere paragrafo 4.3).
Disordini gastrointestinali
Sintomi come dolore addominale e dolorabilità, febbre, costipazione persistente, diarrea, con o senza neutropenia, possono essere manifestazioni precoci di grave tossicità gastrointestinale e devono essere valutati e trattati tempestivamente. Potrebbe essere necessario ritardare o interrompere il trattamento con cabazitaxel.
Rischio di nausea, vomito, diarrea e disidratazione
Se i pazienti manifestano diarrea in seguito alla somministrazione di cabazitaxel, possono essere trattati con medicinali antidiarroici comunemente usati. Misure appropriate devono essere prese per reidratare i pazienti. La diarrea può verificarsi più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto una precedente radiazione addominale-pelvica. La disidratazione è più comune nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Devono essere prese misure appropriate per reidratare i pazienti e per monitorare e correggere i livelli sierici di elettroliti, in particolare il potassio. Ritardo del trattamento o riduzione della dose possono essere necessari per la diarrea di grado ≥3 (vedere paragrafo 4.2). Se i pazienti manifestano nausea o vomito, possono essere trattati con antiemetici comunemente usati.
Rischio di gravi reazioni gastrointestinali
In pazienti trattati con cabazitaxel sono stati riportati emorragia e perforazione gastrointestinale (GI), occlusione intestinale, colite, inclusi casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si consiglia cautela nel trattamento dei pazienti maggiormente a rischio di sviluppare complicanze gastrointestinali: pazienti con neutropenia, anziani, uso concomitante di FANS, terapia anti-piastrinica o anti-coagulante e pazienti con anamnesi pregressa di radioterapia pelvica o malattia gastrointestinale, quali ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale.
Neuropatia periferica
Sono stati osservati casi di neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica (ad es. parestesie, disestesia) e neuropatia motoria periferica in pazienti in trattamento con cabazitaxel. I pazienti in trattamento con cabazitaxel devono essere avvertiti di informare il medico prima di continuare il trattamento se si sviluppano sintomi di neuropatia come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza. I medici devono valutare la presenza o il peggioramento della neuropatia prima di ogni trattamento. Il trattamento dovrebbe essere ritardato fino al miglioramento dei sintomi. La dose di cabazitaxel deve essere ridotta da 25 mg/m2 a 20 mg/m2 in caso di neuropatia periferica persistente di grado >2 (vedere paragrafo 4.2).
Anemia
È stata osservata anemia in pazienti in trattamento con cabazitaxel (vedere paragrafo 4.8). L’emoglobina e l’ematocrito devono essere controllati prima del trattamento con cabazitaxel e se i pazienti presentano segni o sintomi di anemia o di emorragia. Si raccomanda cautela nei pazienti con emoglobina <10 g/dl e di adottare misure appropriate secondo le indicazioni cliniche.
Rischio di insufficienza renale
Disturbi renali sono stati riportati in associazione a sepsi, grave disidratazione dovuta a diarrea, vomito e uropatia ostruttiva. È stata osservata insufficienza renale inclusi casi con esito fatale. Dovrebbero essere prese misure appropriate per identificare la causa e trattare in maniera intensiva i pazienti, se necessario.
Un’adeguata idratazione deve essere garantita durante il trattamento con cabazitaxel. Il paziente deve essere avvisato di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento significativo nel volume urinario giornaliero. La creatinina sierica deve essere misurata al basale, ad ogni emocromo e ogni volta che il paziente segnala una variazione della produzione urinaria. Il trattamento con cabazitaxel deve essere sospeso in caso di qualsiasi peggioramento della funzionalità renale sino all’ insufficienza renale ≥ di grado 3 CTCAE 4.0.
Patologie respiratorie
Polmonite/polmonite interstiziale e malattia polmonare interstiziale sono state riportate e possono essere associate a esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
Se si sviluppano sintomi polmonari nuovi o in peggioramento, i pazienti devono essere attentamente monitorati, prontamente esaminati e trattati in modo appropriato. Si raccomanda l’interruzione della terapia con cabazitaxel fino a quando non sarà disponibile la diagnosi. L’applicazione precoce di misure terapeutiche di supporto può aiutare a migliorare la condizione. Il beneficio della ripresa del trattamento con cabazitaxel deve essere attentamente valutato.
Rischio di aritmie cardiache
Sono state riportate aritmie cardiache, più comunemente tachicardia e fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.8).
Anziani
Le persone anziane (di età ≥65 anni) possono avere maggiori probabilità di manifestare alcune reazioni avverse tra cui neutropenia e neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con compromissione epatica
Il trattamento con cabazitaxel è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (bilirubina totale >3 x ULN) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
La dose deve essere ridotta in pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina totale compresa tra >1 e ≤ 1,5 x ULN o AST >1,5 x ULN) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A deve essere evitata poiché possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di cabazitaxel (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Se la co-somministrazione di un forte inibitore del CYP3A non può essere evitata, si deve prendere in considerazione un attento monitoraggio della tossicità e una riduzione della dose di cabazitaxel (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
La co-somministrazione con forti induttori del CYP3A deve essere evitata poiché possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di cabazitaxel (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Eccipienti
Il solvente contiene 573,3 mg di etanolo al 96% (15% v/v), equivalenti a 14 ml di birra o 6 ml di vino. Nocivo per chi soffre di alcolismo.
Da tenere in considerazione in gruppi ad alto rischio come pazienti con malattie epatiche o epilessia.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Studi in vitro hanno dimostrato che cabazitaxel è principalmente metabolizzato dal CYP3A (dall’80% al 90%) (vedere paragrafo 5.2).
Inibitori del CYP3A
La somministrazione ripetuta di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un forte inibitore del CYP3A, ha comportato una riduzione del 20% della clearance di cabazitaxel corrispondente ad un aumento del 25% dell’AUC. Pertanto la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) deve essere evitata in quanto può verificarsi un aumento delle concentrazioni plasmatiche di cabazitaxel (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
La somministrazione concomitante di aprepitant, un moderato inibitore del CYP3A, non ha avuto effetti sulla clearance di cabazitaxel.
Induttori del CYP3A
La somministrazione ripetuta di rifampicina (600 mg una volta al giorno), un forte induttore del CYP3A, ha determinato un aumento della clearance di cabazitaxel del 21%, corrispondente ad una riduzione dell’AUC del 17%. Pertanto, la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A (ad es. fenitoina, carbamazepina, rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) deve essere evitata poiché può verificarsi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cabazitaxel (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inoltre, i pazienti dovrebbero astenersi dal prendere l’erba di San Giovanni.
OATP1B1
In vitro, è stato anche dimostrato che cabazitaxel inibisce le proteine di trasporto dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici OATP1B1. È possibile il rischio di interazione con i substrati di OATP1B1 (ad es. statine, valsartan, repaglinide), in particolare durante la durata dell’infusione (1 ora) e fino a 20 minuti dopo la fine dell’infusione. Si consiglia un intervallo di tempo di 12 ore prima dell’infusione e almeno 3 ore dopo la fine dell’infusione prima della somministrazione dei substrati OATP1B1.
La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi da agenti chemioterapici può provocare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo attenuato deve essere evitata nei pazienti in trattamento con cabazitaxel.
Vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non ci sono dati sull’uso di cabazitaxel in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3) e che cabazitaxel attraversa la barriera della placenta (vedere paragrafo 5.3). Come con altri medicinali citotossici, cabazitaxel può causare danni al feto in donne in gravidanza esposte.
Cabazitaxel non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
I dati di farmacocinetica disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di cabazitaxel e dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio per il lattante.
Cabazitaxel non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Studi sugli animali hanno dimostrato che cabazitaxel ha influenzato il sistema riproduttivo nei ratti e nei cani di sesso maschile senza alcun effetto funzionale sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, considerando l’attività farmacologica dei taxani, il loro potenziale genotossico e l’effetto di numerosi composti di questa classe sulla fertilità in studi sugli animali, non è stato possibile escludere l’effetto sulla fertilità maschile nell’uomo.
A causa dei potenziali effetti sui gameti maschili e della potenziale esposizione tramite liquido seminale, gli uomini trattati con cabazitaxel devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e si raccomanda di prolungarlo fino a 6 mesi dopo l’ultima dose di cabazitaxel. A causa della potenziale esposizione tramite liquido seminale, gli uomini trattati con cabazitaxel devono impedire il contatto con l’eiaculato da parte di un’altra persona durante il trattamento. Si consiglia agli uomini in trattamento con cabazitaxel di chiedere consigli sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.
04.6 Gravidanza e allattamento
Cabazitaxel può influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari poiché può causare affaticamento e vertigini. I pazienti devono essere informati di non guidare veicoli o usare macchinari se manifestano queste reazioni avverse durante il trattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di cabazitaxel in associazione con prednisone o prednisolone è stata valutata in 371 pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione che sono stati trattati con 25 mg/m2 di cabazitaxel una volta ogni tre settimane in uno studio di fase III randomizzato, in aperto, controllato. I pazienti hanno ricevuto una durata mediana di 6 cicli di cabazitaxel.
Le reazioni avverse che si verificano più comunemente (≥10%) di tutti i gradi sono state anemia (97,3%), leucopenia (95,7%), neutropenia (93,5%), trombocitopenia (47,4%) e diarrea (46,6%). Le reazioni avverse più comuni (≥5%) di grado ≥3 nel gruppo cabazitaxel sono state neutropenia (81,7%), leucopenia (68,2%), anemia (10,5%), neutropenia febbrile (7,5%), diarrea (6,2%).
L’interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse si è verificata in 68 pazienti (18,3%) trattati con cabazitaxel. La reazione avversa più comune che ha portato alla sospensione di cabazitaxel è stata la neutropenia.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate nella tabella 2 secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e per categorie di frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. L’intensità delle reazioni avverse è classificata secondo la scala CTCAE 4.0 (grado ≥3 = G ≥3). Le frequenze sono basate su tutti i gradi e definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2: Reazioni avverse segnalate e anomalie ematologiche con cabazitaxel in combinazione con prednisone o prednisolone nello studio TROPIC (n = 371)
| Classificazione per Sistemi ed Organi | Reazione avversa |
Tutti i gradi (%) |
Grado >3 n (%) | |
|---|---|---|---|---|
| Molto comune | Comune | |||
| Infezioni ed infestazioni | Shock settico | 4 (1,1) | 4 (1,1) | |
| Sepsi | 4 (1,1) | 4 (1,1) | ||
| Cellulite | 6 (1,6) | 2 (0,5) | ||
|
Infezione del tratto urinario |
27 (7,3) | 4 (1,1) | ||
| Influenza | 11 (3) | 0 | ||
| Cistite | 10 (2,7) | 1 (0,3) | ||
|
Infezione del tratto respiratorio superiore |
10 (2,7) | 0 | ||
| Herpes zoster | 5 (1,3) | 0 | ||
| Candidiosi | 4 (1,1) | 0 | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropeniaa* | 347 (93,5) | 303 (81,7) | |
| Anemiaa | 361 (97,3) | 39 (10,5) | ||
| Leucopeniaa | 355 (95,7) | 253 (68,2) | ||
| Trombocitopeniaa | 176 (47,4) | 15 (4) | ||
| Neutropenia febrile | 28 (7,5) | 28 (7,5) | ||
|
Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità | 5 (1,3) | 0 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | 59 (15,9) | 3 (0,8) | |
| Disidratazione | 18 (4,9) | 8 (2,2) | ||
| Iperglicemia | 4 (1,1) | 3 (0,8) | ||
| Ipokaliemia | 4 (1,1) | 2 (0,5) | ||
| Disturbi psichiatrici | Ansia | 11 (3) | 0 | |
| Stato confusionale | 5 (1,3) | 0 | ||
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia | 41 (11,1) | 0 | |
| Neuropatia periferica | 30 (8,1) | 2 (0,5) | ||
|
Neuropatia sensoriale periferica |
20 (5,4) | 1 (0,3) | ||
| Vertigini | 30 (8,1) | 0 | ||
| Mal di testa | 28 (7,5) | 0 | ||
| Parestsesia | 17 (4,6) | 0 | ||
| Letargia | 5 (1,3) | 1 (0,3) | ||
| Ipoestesia | 5 (1,3) | 0 | ||
| Sciatica | 4 (1,1) | 1 (0,3) | ||
| Patologie dell’occhio | Congiuntivite | 5 (1,3) | 0 | |
|
Aumentata lacrimazione |
5 (1,3) | 0 | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito | 5 (1,3) | 0 | |
| Vertigini | 5 (1,3) | 0 | ||
| Classificazione per Sistemi ed Organi | Reazione avversa |
Tutti i gradi (%) |
Grado >3 n (%) | |
|---|---|---|---|---|
| Molto comune | Comune | |||
| Patologie cardiache* | Fibrillazione atriale | 4 (1,1) | 2 (0,5) | |
| Tachichardia | 6 (1,6) | 0 | ||
| Patologie vascolari | Ipotensione | 20 (5,4) | 2 (0,5) | |
|
Trombosi venosa profonda |
8 (2,2) | 7 (1,9) | ||
| Ipertensione | 6 (1,6) | 1 (0,3) | ||
|
Ipotensione ortostatica |
5 (1,3) | 1 (0,3) | ||
| Vampate di calore | 5 (1,3) | 0 | ||
| Arrossamento cutaneo | 4 (1,1) | 0 | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | 44 (11,9) | 5 (1,3) | |
| Tosse | 40 (10,8) | 0 | ||
| Dolore orofaringeo | 13 (3,5) | 0 | ||
| Polmonite | 9 (2,4) | 6 (1,6) | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | 173 (46,6) | 23 (6,2) | |
| Nausea | 127 (34,2) | 7 (1,9) | ||
| Vomito | 84 (22,6) | 7 (1,9) | ||
| Costipazione | 76 (20,5) | 4 (1,1) | ||
| Dolore addominale | 43 (11,6) | 7 (1,9) | ||
| Dispepsia | 25 (6,7) | 0 | ||
| Dolore nella parte alta dell’addome | 20 (5,4) | 0 | ||
| Emorroidi | 14 (3,8) | 0 | ||
|
Malattia da reflusso gastroesofageo |
12 (3,2) | 0 | ||
| Emorragia rettale | 8 (2,2) | 2 (0,5) | ||
| Bocca secca | 8 (2,2) | 1 (0,3) | ||
|
Distensione addominale |
5 (1,3) | 1 (0,3) | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia | 37 (10) | 0 | |
| Pelle secca | 9 (2,4) | 0 | ||
| Eritema | 5 (1,3) | 0 | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mal di schiena | 60 (16,2) | 14 (3,8) | |
| Artralgia | 39 (10,5) | 4 (1,1) | ||
| Dolore alle estremità | 30 (8,1) | 6 (1,6) | ||
| Spasmi muscolari | 27 (7,3) | 0 | ||
| Mialgia | 14 (3,8) | 1 (0,3) | ||
|
Dolore toracico muscoloscheletrico |
11 (3) | 1 (0,3) | ||
| Dolore al fianco | 7 (1,9) | 3 (0,8) | ||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza acuta renale | 8 (2,2) | 6 (1,6) | |
| Insufficienza renale | 7 (1,9) | 6 (1,6) | ||
| Disuria | 25 (6,7) | 0 | ||
| Classificazione per Sistemi ed Organi | Reazione avversa |
Tutti i gradi (%) |
Grado >3 n (%) | |
|---|---|---|---|---|
| Molto comune | Comune | |||
| Colica renale | 5 (1,3) | 1 (0,3) | ||
| Ematuria | 62 (16,7) | 7 (1,9) | ||
| Pollachiuria | 13 (3,5) | 1 (0,3) | ||
| Idronefrosi | 9 (2,4) | 3 (0,8) | ||
| Retensione urinaria | 9 (2,4) | 3 (0,8) | ||
|
Incontinenza urinaria |
9 (2,4) | 0 | ||
| Ostruzione uretrale | 7 (1,9) | 5 (1,3) | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Dolore pelvico | 7 (1,9) | 1 (0,3) | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento | 136 (36,7) | 18 (4,9) | |
| Astenia | 76 (20,5) | 17 (4,6) | ||
| Piressia | 45 (12,1) | 4 (1,1) | ||
| Edema periferico | 34 (9,2) | 2 (0,5) | ||
|
Infiammazione delle mucose |
22 (5,9) | 1 (0,3) | ||
| Dolore | 20 (5,4) | 4 (1,1) | ||
| Dolore al petto | 9 (2,4) | 2 (0,5) | ||
| Edema | 7 (1,9) | 1 (0,3) | ||
| Brividi | 6 (1,6) | 0 | ||
| Malessere | 5 (1,3) | 0 | ||
| Esami diagnostici | Riduzione del peso | 32 (8,6) | 0 | |
|
Aumentati livelli di aspartato aminotransferasi |
4 (1,1) | 0 | ||
|
Elevati livelli di transaminasi |
4 (1,1) | 0 | ||
a basati su valori di laboratorio
* vedere sezione dettagliata di seguito Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Neutropenia ed eventi clinici associati
L’incidenza di neutropenia di grado ≥ 3 sulla base dei dati di laboratorio è stata dell’81,7%. L’incidenza delle reazioni avverse neutropenia clinica e neutropenia febbrile di grado ≥ 3 è stata rispettivamente del 21,3% e del 7,5%. La neutropenia è stata la reazione avversa più comune che ha portato alla sospensione del medicinale (2,4%).
Le complicanze neutropeniche includevano infezioni neutropeniche (0,5%), sepsi neutropenica (0,8%) e shock settico (1,1%), che in alcuni casi hanno determinato un esito fatale.
L’uso di G-CSF ha dimostrato di limitare l’incidenza e la gravità della neutropenia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Disturbi cardiaci e aritmie
Gli eventi di tutti i gradi tra i disturbi cardiaci erano più comuni nel gruppo cabazitaxel in cui 6 pazienti (1,6%) hanno avuto aritmie cardiache di grado ≥ 3. L’incidenza di tachicardia con cabazitaxel è stata dell’1,6%, nessuna delle quali era di grado ≥ 3. L’incidenza della fibrillazione atriale è stata dell’1,1% nel gruppo cabazitaxel. Gli eventi di insufficienza cardiaca erano più comuni con cabazitaxel, l’evento è stato riportato per 2 pazienti (0,5%). Un paziente nel gruppo cabazitaxel è deceduto per insufficienza cardiaca. Fibrillazione ventricolare fatale è stata segnalata in 1 paziente (0,3%) e arresto cardiaco in 2 pazienti (0,5%). Nessuno di questi eventi è stato considerato correlato dallo sperimentatore.
La frequenza di ematuria di tutti i gradi era del 20,8% con 25 mg/m2 nello studio EFC11785 (vedere paragrafo 5.1).
In quasi due terzi dei casi sono state identificate cause confondenti come progressione della malattia, uso di strumentazione, infezione o terapia con anticoagulante/FANS/aspirina.
Altre anomalie di laboratorio
L’incidenza di anemia di grado ≥ 3, l’aumento di AST, ALT e della bilirubina sulla base di anomalie di laboratorio era rispettivamente del 10,5%, 0,7%, 0,9% e 0,6%.
Patologie gastrointestinali
Sono state osservate colite, enterocolite, gastrite, enterocolite neutropenica. Sono stati segnalati anche emorragia e perforazione gastrointestinale, occlusione dell’ileo e intestinale (vedere paragrafo 4.4).
Patologie respiratorie
Casi di polmonite/polmonite interstiziale e malattia polmonare interstiziale, a volte fatale, sono stati riportati con frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) (vedere paragrafo 4.4).
Patologie renali e urinarie
La cistite dovuta al fenomeno di recall da radiazioni, inclusa la cistite emorragica, è stata riportata non comunemente.
Popolazione pediatrica Vedere il paragrafo 4.2 Altre popolazioni speciali
Popolazione anziana
Tra i 371 pazienti trattati con cabazitaxel nello studio sul carcinoma della prostata, 240 pazienti avevano 65 anni o più, inclusi 70 pazienti di età superiore a 75 anni. Le seguenti reazioni avverse riportate con tassi uguali o maggiori del 5% nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani sono state affaticamento (40,4% verso 29,8%), neutropenia clinica (24,2% verso 17,6%), astenia (23,8% verso 14,5% ), piressia (14,6% verso 7,6%), vertigini (10,0% verso 4,6%), infezione del tratto urinario (9,6% verso 3,1%) e disidratazione (6,7% verso 1,5%), rispettivamente. L’incidenza delle seguenti reazioni avverse di grado ≥ 3 era maggiore nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti più giovani; neutropenia basata su anomalie di laboratorio (86,3% verso 73,3%), neutropenia clinica (23,8% verso 16,8%) e neutropenia febbrile (8,3% verso 6,1%) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Dei 595 pazienti trattati con cabazitaxel 25 mg/m2 nello studio EFC 11785 sul carcinoma prostatico, 420 pazienti avevano 65 anni o più. Le reazioni avverse riportate con frequenza superiore di almeno il 5% nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani sono state diarrea (42,9% verso 32,6%), affaticamento (30,2% verso 19,4%), astenia (22,4% verso 13,1%), costipazione (20,2% verso 12,6%), neutropenia clinica
(12,9% verso 6,3%), neutropenia febbrile (11,2% verso 4,6%) e dispnea (9,5% verso 3,4%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.8 Effetti indesiderati
Non è noto un antidoto al cabazitaxel. Le complicazioni previste del sovradosaggio consisterebbero in esacerbazione di reazioni avverse come mielosoppressione e disturbi gastrointestinali. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in un’unità specializzata e attentamente monitorato. I pazienti devono ricevere un trattamento a base di G-CSF il più presto possibile dopo la scoperta del sovradosaggio. Si devono adottare anche opportune misure sintomatiche.
04.9 Sovradosaggio
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, taxani, codice ATC code: L01CD04
Meccanismo d’azione
Cabazitaxel è un agente antineoplastico che agisce disgregando la rete microtubulare nelle cellule. Il cabazitaxel si lega alla tubulina e promuove l’assemblaggio della tubulina nei microtubuli, inibendo contemporaneamente il loro disassemblaggio. Ciò porta alla stabilizzazione dei microtubuli, con conseguente inibizione delle funzioni cellulari mitotiche e dell’interfase.
Effetti farmacodinamici
Il cabazitaxel ha dimostrato un ampio spettro di attività antitumorale contro i tumori umani in fase avanzata xenotrapiantati nei topi. Cabazitaxel è attivo nei tumori sensibili al docetaxel. Inoltre, cabazitaxel ha dimostrato attività nei modelli tumorali insensibili alla chemioterapia incluso il docetaxel.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di cabazitaxel in associazione con prednisone o prednisolone sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III (studio EFC6193), in pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione precedentemente trattati con un regime contenente docetaxel.
La sopravvivenza globale (OS) era l’endpoint primario di efficacia dello studio.
Gli endpoints secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione [PFS (definita come tempo dalla randomizzazione alla progressione del tumore, progressione dell’antigene prostatico specifico (PSA), progressione del dolore o decesso dovuto a qualsiasi causa, qualunque di essi si verificasse per primo], tasso di risposta tumorale basato sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), progressione del PSA (definito come un aumento ≥ 25% o > 50% rispettivamente nei pazienti non responder o responder al PSA), risposta al PSA (diminuzione dei livelli sierici di PSA di almeno il 50%), progressione del dolore [valutata utilizzando la scala PPI (Present Pain Intensity) del Questionario McGill-Melzack e di un AS (Analgesic Score)] e risposta al dolore (definita come riduzione maggiore di 2 punti dal PPI mediano al basale senza concomitante aumento dell’AS, o riduzione ≥ 50% nell’uso di analgesici rispetto all’AS medio al basale senza concomitante aumento del dolore).
Un totale di 755 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o cabazitaxel 25 mg/m2 per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 10 cicli con prednisone o prednisolone 10 mg per via orale una volta al giorno (n = 378), oppure mitoxantrone 12 mg/m2 per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 10 cicli con prednisone o prednisolone 10 mg per via orale una volta al giorno (n = 377).
Lo studio ha incluso pazienti di età superiore ai 18 anni con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione misurabile in base ai criteri RECIST o malattia non misurabile con aumento dei livelli di PSA o comparsa di nuove lesioni, e con performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2. I pazienti dovevano avere neutrofili > 1.500/mm3, piastrine >100.000/mm3, emoglobina >10 g/dl, creatinina <1,5 x ULN, bilirubina totale <1 x ULN, AST e ALT <1,5 x ULN.
I pazienti con una storia di insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o pazienti con aritmie cardiache non controllate, angina pectoris e/o ipertensione non sono stati inclusi nello studio.
I dati demografici, tra cui età, razza e performance status ECOG (da 0 a 2), erano bilanciati tra i gruppi di trattamento. Nel gruppo cabazitaxel, l’età media era di 68 anni, intervallo (46- 92) e la distribuzione in base alla razza era dell’83,9% caucasica, 6,9% asiatica/orientale, 5,3% nera e 4% altro.
Il numero mediano dei cicli di trattamento era 6 nel gruppo cabazitaxel e 4 nel gruppo mitoxantrone. Il numero di pazienti che hanno completato il trattamento dello studio (10 cicli) era rispettivamente del 29,4% e del 13,5% nel gruppo cabazitaxel e nel gruppo di confronto.
La sopravvivenza globale era significativamente più lunga con cabazitaxel rispetto a mitoxantrone (rispettivamente 15,1 mesi contro 12,7), con una riduzione del 30% del rischio di decesso rispetto a mitoxantrone (vedere tabella 3 e figura 1).
Un sottogruppo di 59 pazienti ha ricevuto una dose cumulativa precedente di docetaxel
<225 mg/m² (29 pazienti nel gruppo cabazitaxel, 30 pazienti nel gruppo mitoxantrone). Non vi era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale in questo gruppo di pazienti (HR (IC 95%) 0,96 (0,49-1,86)).
Tabella 3 Efficacia di cabazitaxel nello studio EFC6193 nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione
| cabazitaxel + prednisone | mitoxantrone + prednisone | |
|---|---|---|
| n=378 | n=377 | |
|
Sopravvivenza globale Numero di pazienti deceduti (%) |
234 (61,9%) | 279 (74%) |
| Sopravvivenza mediana (mesi) | 15,1 (14,1-16,3) | 12,7 (11,6-13,7) |
(95% CI)
Hazard Ratio (HR)1 (95% CI) 0,70 (0,59-0,83) p-value <0,0001
1HR stimata usando il modello Cox; un hazard ratio inferiore a 1 è a favore di cabazitaxel Figura 1: Curve di sopravvivenza globale secondo Kaplan Meier (EFC6193) <.. image removed ..> E’ stato riscontrato un miglioramento della PFS nel gruppo cabazitaxel rispetto al gruppo mitoxantrone, rispettivamente 2,8 (2,4-3,0) mesi contro 1,4 (1,4-1,7), HR (IC 95%) 0,74 (0,64-0,86), p <0,0001.
E’ stato riscontrato un tasso significativamente più alto di risposta tumorale pari al 14,4% (IC 95%: 9,6-19,3) nei pazienti del gruppo cabazitaxel rispetto al 4,4% (IC 95%: 1,6-7,2) dei pazienti nel gruppo mitoxantrone, p = 0,0005 .
Gli endpoints secondari del PSA erano positivi nel gruppo cabazitaxel. E’stata riscontrata una progressione mediana del PSA di 6,4 mesi (IC 95%: 5,1-7,3) per i pazienti nel gruppo cabazitaxel, rispetto a 3,1 mesi (IC 95%: 2,2-4,4) nel gruppo mitoxantrone, HR 0,75 mesi (IC 95%: 0,63-0,90), p = 0,0010. La risposta del PSA era del 39,2% nei pazienti del gruppo cabazitaxel (IC 95%: 33,9-44,5) rispetto al 17,8% dei pazienti con mitoxantrone (IC 95%: 13,7-22,0), p = 0,0002.
Non vi era alcuna differenza statistica tra i due gruppi di trattamento nella progressione del dolore e nella risposta al dolore.
In uno studio di non-inferiorità, multicentrico, multinazionale, randomizzato, in aperto di fase III (studio EFC11785), 1200 pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, precedentemente trattati con un regime contenente docetaxel, sono stati randomizzati a ricevere cabazitaxel 25 mg/m2 (n = 602) o 20 mg/m2 (n = 598). La sopravvivenza globale (OS) era l’endpoint primario di efficacia.
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario di dimostrare la non inferiorità di cabazitaxel 20 mg/m2 rispetto a 25 mg/m2 (vedere tabella 4). Una percentuale maggiore statisticamente significativa (p <0,001) di pazienti ha mostrato una risposta del PSA nel gruppo 25 mg/m2 (42,9%) rispetto al gruppo 20 mg/m2 (29,5%). È stato osservato un rischio maggiore statisticamente significativo di progressione del PSA nei pazienti con una dose di 20 mg/m2 rispetto alla dose di 25 mg/m2 (HR 1,195; IC al 95%: da 1,025 a 1,393). Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa rispetto agli altri endpoints secondari (PFS, risposta al tumore e al dolore, progressione del tumore e del dolore e quattro sottocategorie di FACT-P).
Tabella 4 Sopravvivenza globale nello studio EFC11785 nel gruppo 25 mg/m2 di cabazitaxel rispetto al gruppo 20 mg/m2 di cabazitaxel (analisi intent-to-treat) – Endpoint primario di efficacia
| CBZ20+PRED | CBZ25+PRED | |
|---|---|---|
| N0598 | n=602 | |
| Sopravvivenza globale | ||
| Numero di decessi, n (%) | 497 (83,1 %) | 501 (83,2%) |
| Sopravvivenza mediana (95% CI) | 13,4 (12,19 – 14,88) | 14,5 (13,47 a 15,28) |
| (mesi) | ||
| Hazard Ratioa | ||
| versus CBZ25+PRED | 1,024 | |
| 1-sided 98,89% UCI | 1,184 | |
| 1-sided 95% LCI | 0,922 |
CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednisone/Prednisolone CI=intervallo di confidenza, LCI=limite inferiore dell’intervallo di confidenza, UCI=limite superiore dell’intervallo di confidenza a
Hazard ratio stimato usando il modello di regressione Cox dei rischi proporzionali. Un hazard ratio < 1 indica un rischio più basso per cabazitaxel 20 mg/m2 rispetto a 25 mg/m2.
Il profilo di sicurezza di cabazitaxel 25 mg/m2 osservato nello studio EFC11785 era qualitativamente e quantitativamente simile a quello osservato nello studio EFC6193. Lo studio EFC11785 ha dimostrato un profilo di sicurezza migliore con la dose di cabazitaxel 20 mg/m2.
Tabella 5 Riassunto dei dati di sicurezza per il gruppo cabazitaxel 25 mg/m2 rispetto al gruppo cabazitaxel 20 mg/m2 nello studio EFC11785
| CBZ20+PRED | CBZ25+PRED |
|---|---|
| n=580 | n=595 |
| Numero mediano di cicli/ 6/ 18 settimane | |
|
durata mediana di trattamento Numero di pazienti con |
Da 25 a 20 mg/m2: 128 (21,5%) |
| riduzione della dose Da 20 a 15 mg/m2: 58 (10,0%) | Da 20 a 15 mg/m2: 19 (3,2%) |
| n (%) Da 15 a 12 mg/m2: 9 (1,6%) | Da 15 a 12 mg/m2: 1 (0,2%) |
| Reazioni averse di ogni gradoa (%) | |
| Diarrea 30,7 | 39,8 |
| Nausea 24,5 | 32,1 |
| Affaticamento 24,7 | 27,1 |
| Ematuria 14,1 | 20,8 |
| Astenia 15,3 | 19,7 |
| Diminuzione dell’appetito 13,1 | 18,5 |
| Vomito 14,5 | 18,2 |
| Costipazione 17,6 | 18,0 |
| Dolore alla schiena 11,0 | 13,9 |
| Neutropenia clinica 3,1 | 10,9 |
| Infezione del tratto urinario 6,9 | 10,8 |
| Neuropatia sensoriale periferica 6,6 | 10,6 |
|
Disgeusia 7,1 Reazioni avvese di Grado ≥ 3b (%) |
10,6 |
| Neutropenia clinica | 2,4 | 9,6 |
|---|---|---|
| Neutropenia febbrile | 2,1 | 9,2 |
| Anomalie ematologichec (%) | ||
| Neutropenia di Grado ≥ 3 | 41,8 | 73,3 |
| Anemia di Grado ≥ 3 | 9,9 | 13,7 |
| Trombocitopenia di Grado ≥ 3 | 2,6 | 4,2 |
CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednisone/Prednisolone
a
Reazioni avverse di ogni grado con un’incidenza maggiore del 10%
b
Reazioni avverse di grado ≥ 3 con un’incidenza maggiore del 5%
c
Basate su valori di laboratorio
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha concesso una deroga all’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente cabazitaxel in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione del carcinoma prostatico (vedere la sezione 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Cabazitaxel è stato valutato in uno studio di fase 1/2 multicentrico in aperto condotto su un totale di 39 pazienti pediatrici (di età compresa tra 4 e 18 anni per la parte della fase 1 dello studio e tra 3 e 16 anni per la parte della fase 2 dello studio). La parte di fase 2 non ha dimostrato l’efficacia di cabazitaxel come agente singolo nella popolazione pediatrica con glioma pontino intrinseco diffuso ricorrente o refrattario (DIPG) e glioma di alto grado (HGG) trattata alla dose di 30 mg/m².
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
È stata condotta un’analisi farmacocinetica della popolazione su 170 pazienti, inclusi pazienti con tumori solidi avanzati (n = 69), carcinoma mammario metastatico (n = 34) e carcinoma prostatico metastatico (n = 67). Questi pazienti hanno ricevuto cabazitaxel a dosi da 10 a 30 mg/m2 ogni settimana o ogni 3 settimane.
Assorbimento
Dopo somministrazione endovenosa di 1 ora di 25 mg/m2 di cabazitaxel in pazienti con carcinoma prostatico metastatico (n = 67), la Cmax era di 226 ng/ml (Coefficiente di variazione (CV): 107%) ed è stata raggiunta alla fine dell’infusione di 1 ora (Tmax). L’AUC media era di 991 ng.h / ml (CV: 34%).
Non sono state osservate deviazioni maggiori nella proporzionalità della dose da 10 a 30 mg/m² in pazienti con tumori solidi avanzati (n = 126).
Distribuzione
Il volume di distribuzione (Vss) era di 4870 l (2640 l/m² per un paziente con una BSA mediana di 1,84 m²) allo stato stazionario.
In vitro, il legame di cabazitaxel con le proteine sieriche umane era dell’89-92% e non era saturabile fino a 50.000 ng/ml, valore che copre la massima concentrazione osservata negli studi clinici. Cabazitaxel è principalmente legato all’albumina sierica umana (82,0%) e alle lipoproteine (87,9% per HDL, 69,8% per LDL e 55,8% per VLDL). I rapporti di concentrazione sangue-plasma in vitro nel sangue umano variavano da 0,90 a 0,99, indicando che cabazitaxel era equamente distribuito tra sangue e plasma.
Biotrasformazione
Cabazitaxel è ampiamente metabolizzato nel fegato (>95%), principalmente dall’isoenzima CYP3A (dall’80% al 90%). Cabazitaxel è il principale composto circolante nel plasma umano. Nel plasma sono stati rilevati sette metaboliti (inclusi 3 metaboliti attivi formati da O-demetilazioni), con il principale che rappresenta il 5% del farmaco. Circa 20 metaboliti di cabazitaxel vengono escreti nelle urine e nelle feci umane.
Sulla base di studi in vitro, il potenziale rischio di inibizione di cabazitaxel a concentrazioni clinicamente rilevanti è possibile nei confronti dei medicinali che sono principalmente substrato del CYP3A. Tuttavia, uno studio clinico ha dimostrato che cabazitaxel (25 mg/m2 somministrato come singola infusione di 1 ora) non ha modificato i livelli plasmatici di midazolam, un substrato test del CYP3A. Pertanto, a dosi terapeutiche, non si prevede che la co-somministrazione ai pazienti di substrati del CYP3A con cabazitaxel abbia alcun impatto clinico.
Non vi è alcun rischio potenziale di inibizione dei medicinali che sono substrati di altri enzimi CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 e 2D6) e non esiste alcun rischio potenziale di induzione da parte di cabazitaxel su medicinali che sono substrati di CYP1A, CYP2C9 e CYP3A. Cabazitaxel non ha inibito in vitro la principale via di biotrasformazione del warfarin in 7-idrossivanfarina, mediata dal CYP2C9. Pertanto, in vivo non è prevista alcuna interazione farmacocinetica di cabazitaxel su warfarin.
Cabazitaxel in vitro non ha inibito le proteine di resistenza multifarmaco (MRP): MRP1 e MRP2 o il trasportatore di cationi organici (OCT1). Cabazitaxel ha inibito il trasporto della glicoproteina P (PgP) (digossina, vinblastina), delle proteine BCRP (Breast-Cancer- Resistant-Proteins (BCRP) (metotrexato) e del polipeptide di trasporto di anioni organici OATP1B3 (CCK8) a concentrazioni di almeno 15 volte rispetto a quanto osservato in ambito clinico mentre ha inibito il trasporto di OATP1B1 (estradiolo-17β-glucuronide) a concentrazioni di soli 5 volte rispetto a quanto osservato in ambito clinico. Pertanto, il rischio di interazione con substrati di MRP, OCT1, PgP, BCRP e OATP1B3 è improbabile in vivo alla dose di 25 mg/m2. Il rischio di interazione con il trasportatore OATP1B1 è possibile, in particolare durante la durata dell’infusione (1 ora) e fino a 20 minuti dopo la fine dell’infusione (vedere paragrafo 4.5).
Eliminazione
Dopo un’infusione endovenosa di 1 ora di [14C] -cabazitaxel a 25 mg/m2 nei pazienti, circa l’80% della dose somministrata è stata eliminata entro 2 settimane. Cabazitaxel viene escreto principalmente nelle feci sotto forma di numerosi metaboliti (76% della dose); mentre l’escrezione renale di cabazitaxel e dei metaboliti rappresenta meno del 4% della dose (2,3% come medicinale immodificato nelle urine).
Cabazitaxel aveva un’elevata clearance plasmatica di 48,5 l/h (26,4 l/h/m² per un paziente con una BSA mediana di 1,84 m²) e una lunga emivita terminale di 95 ore.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Nell’analisi farmacocinetica di popolazione su 70 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (57 dai 65 ai 75 anni di età e 13 pazienti di età superiore a 75 anni), non è stato osservato alcun effetto dell’età sulla farmacocinetica di cabazitaxel.
Pazienti pediatrici
La sicurezza e l’efficacia di cabazitaxel non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.
Compromissione epatica
Cabazitaxel viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico.
Uno studio dedicato su 43 pazienti affetti da tumore con compromissione epatica non ha mostrato influenza della compromissione epatica lieve (bilirubina totale compresa tra > 1 e ≤ 1,5 x ULN o AST >1,5 x ULN) sulla farmacocinetica di cabazitaxel. La dose massima tollerata (MTD) di cabazitaxel era di 20 mg/m2. In 3 pazienti con grave compromissione epatica (bilirubina totale >3 ULN), è stata osservata una riduzione della clearance del 39% rispetto ai pazienti con lieve compromissione epatica, indicando un effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di cabazitaxel. La MTD di cabazitaxel in pazienti con grave compromissione epatica non è stata stabilita. Sulla base dei dati di sicurezza e tollerabilità, la dose di cabazitaxel deve essere ridotta nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafi 4.2, 4.4). Cabazitaxel è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
Cabazitaxel viene escreto minimamente attraverso il rene (2,3% della dose). Un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 170 pazienti che includevano 14 pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina nell’intervallo da 30 a 50 ml/min) e 59 pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina nell’intervallo da 50 a 80 ml/min) ha mostrato che la compromissione renale da lieve a moderata non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di cabazitaxel. Ciò è stato confermato da uno studio farmacocinetico comparativo dedicato in pazienti con carcinoma solido con funzionalità renale normale (8 pazienti), compromissione renale moderata (8 pazienti) e grave (9 pazienti), che hanno ricevuto diversi cicli di cabazitaxel in infusione endovenosa singola fino a 25 mg/m2.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma osservate nei cani dopo somministrazione di una singola dose, per 5 giorni e settimanale, a livelli di esposizione inferiori ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’uso clinico sono state necrosi arteriolare/periarteriolare nel fegato, iperplasia del dotto biliare e/o necrosi epatocellulare (vedere paragrafo 4.2).
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma osservate nei ratti durante gli studi di tossicità a dosi ripetute a livelli di esposizione superiori ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’uso clinico sono state le patologie oculari caratterizzate da gonfiore/degenerazione delle fibre delle lenti sottocapsulari. Questi effetti erano parzialmente reversibili dopo 8 settimane.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con cabazitaxel.
Cabazitaxel non ha indotto mutazioni nel test di mutazione batterica inversa (Ames). Non ha mostrato proprietà clastogeniche in un test in vitro nei linfociti umani (nessuna induzione di aberrazione cromosomica strutturale ma ha aumentato il numero di cellule poliploidi) e ha indotto un aumento di micronuclei nel test in vivo nei ratti. Tuttavia, questi risultati di genotossicità sono inerenti all’attività farmacologica del composto (inibizione della depolimerizzazione della tubulina) e sono stati osservati con medicinali che presentano la stessa attività farmacologica.
Cabazitaxel non ha influenzato le prestazioni di accoppiamento o la fertilità dei ratti maschi trattati. Tuttavia, negli studi di tossicità a dosi ripetute, nei ratti è stata osservata degenerazione della vescicola seminale e atrofia dei tubuli seminiferi nel testicolo e nei cani è stata osservata degenerazione testicolare (necrosi epiteliale minima a singola cellula nell’epididimo). Le esposizioni negli animali erano simili o inferiori a quelle osservate nell’uomo trattato con dosi clinicamente rilevanti di cabazitaxel.
Cabazitaxel ha indotto tossicità embrio-fetale nei ratti di sesso femminile trattati per via endovenosa una volta al giorno dal 6° al 17° giorno di gestazione legata a tossicità materna e consisteva in decessi fetali e diminuzione del peso fetale medio associato a ritardo nell’ossificazione scheletrica. L’esposizione negli animali era inferiore a quella osservata nell’uomo trattato con dosi clinicamente rilevanti di cabazitaxel. Cabazitaxel ha attraversato la barriera placentare nei ratti.
Nei ratti, cabazitaxel e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno in quantità fino all’1,5% della dose somministrata per 24 ore.
Valutazione del rischio ambientale (ERA)
I risultati degli studi di valutazione del rischio ambientale hanno indicato che l’uso di Cabazitaxel non causa rischi significativi per l’ambiente acquatico (vedere paragrafo 6.6 per lo smaltimento del prodotto non utilizzato).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Concentrato Polisorbato 80 Acido citrico Solvente Etanolo 96% Acqua per preparazioni iniettabili
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
I contenitori per infusione in PVC o i set per infusione in poliuretano non devono essere utilizzati per la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione.
Shelf life
Flaconcini non aperti 3 anni.
Dopo l’apertura
I flaconcini di concentrato e solvente devono essere utilizzati immediatamente. Se non utilizzati immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore Dopo diluizione iniziale del concentrato con il solvente
06.2 Incompatibilità
chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 1 ora a temperatura ambiente (15
°C-30 °C) e per 21 giorni a 2 °C-8 °C. Da un punto di vista microbiologico, la miscela concentrato-solvente deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Dopo diluizione finale nella sacca/flacone per infusione
06.3 Periodo di validità
chimica e fisica della soluzione per infusione è stata dimostrata per 8 ore a temperatura ambiente (15 °C-30 °C) (incluso il tempo di infusione di 1 ora) e per 48 ore in frigorifero (2 °C-8 °C ) (compreso il tempo di infusione di 1 ora) nella sacca per infusione; la stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione è stata dimostrata per 8 ore a temperatura ambiente (15 °C-30 °C) (compreso il tempo di infusione di 1 ora) in bottiglia di vetro.
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata
immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare in frigorifero.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Una confezione contiene un flaconcino di concentrato e un flaconcino di solvente:
Concentrato: 1,5 ml di concentrato in un flaconcino tubulare da 15 ml di vetro (tipo I) chiuso con tappo di gomma e sigillato con sigillo a strappo. Ogni flaconcino contiene 60 mg di cabazitaxel per 1,5 ml di volume nominale (volume di riempimento: 73,2 mg di cabazitaxel/1,83 ml). Questo volume di riempimento è stato stabilito durante lo sviluppo di Cabazitaxel Dr. Reddy’s per compensare la perdita di liquido durante la preparazione della miscela concentrato-solvente. Questo riempimento in eccesso assicura che dopo la diluizione con l’intero contenuto del solvente di accompagnamento di Cabazitaxel Dr. Reddy’s, ci sia un volume minimo estraibile della miscela concentrato-solvente di 6 ml contenente 10 mg/ml di Cabazitaxel Dr. Reddy’s che corrisponde alla quantità di 60 mg per flaconcino indicata in etichetta.
Solvente: 4,5 ml di solvente in un flaconcino tubulare di vetro da 15 ml (tipo I) chiuso con tappo di gomma e sigillato con sigillo a strappo. Ogni flaconcino contiene un volume nominale di 4,5 ml (volume di riempimento: 5,70 ml). Questo volume di riempimento è stato stabilito durante lo sviluppo e il riempimento in eccesso assicura, dopo l’aggiunta dell’intero contenuto del flaconcino di solvente al contenuto del flaconcino di Cabazitaxel Dr. Reddy’s 60 mg concentrato, una concentrazione della miscela concentrato-solvente di 10 mg/ml di Cabazitaxel Dr. Reddy’s.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Cabazitaxel Dr. Reddy’s deve essere preparato e somministrato solo da personale addestrato nella manipolazione di agenti citotossici. Il personale in gravidanza non deve maneggiare il prodotto. Come per qualsiasi altro agente antineoplastico, è necessario prestare attenzione durante la manipolazione e la preparazione delle soluzioni di Cabazitaxel Dr. Reddy’s tenendo conto dell’uso di dispositivi di contenimento, dispositivi di protezione individuale (ad esempio guanti) e procedure di preparazione. Se Cabazitaxel Dr. Reddy’s, in qualsiasi fase della sua manipolazione, dovesse venire a contatto con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.
Diluire sempre il concentrato per soluzione per infusione con l’intero solvente fornito prima di aggiungerlo alla soluzione per infusione.
Leggere attentamente TUTTA questa sezione prima di miscelare e diluire. Cabazitaxel Dr. Reddy’s richiede DUE diluizioni prima della somministrazione. Seguire le istruzioni di preparazione fornite di seguito.
Nota: sia il flaconcino di concentrato di Cabazitaxel Dr. Reddy’s 60 mg/1,5 ml (volume di riempimento: 73,2 mg di cabazitaxel/1,83 ml) che il flaconcino di solvente (volume di riempimento: 5,70 ml) contengono un riempimento in eccesso per compensare la perdita di liquido durante la preparazione. Questo riempimento in eccesso assicura che dopo diluizione con l’INTERO contenuto del solvente di accompagnamento, si ottenga una soluzione contenente 10 mg/ml di cabazitaxel.
Il seguente processo di diluizione in due fasi deve essere eseguito in modo asettico per preparare la soluzione per infusione.
Step 1: Diluizione iniziale del concentrato per soluzione per infusione con il solvente fornito.
<.. image removed ..> Step 1.1 Ispezionare il flaconcino di concentrato e il solvente fornito. La soluzione di concentrato e il solvente devono essere chiari.
<.. image removed ..> Flaconcino di concentrato Flaconc(6in0omdgi s1ol5vemnlte Step 1.2 Usando una siringa munita di ago, prelevare asetticamente l’intero contenuto del solvente fornito capovolgendo parzialmente il flaconcino.
Flaconcino di solvente
Step 1.3 <.. image removed ..> Iniettare l’intero contenuto nel corrispondente flaconcino di concentrato.
Per limitare il più possibile la formazione di schiuma durante l’iniezione del solvente, dirigere l’ago sulla parete interna del flaconcino di soluzione concentrata e iniettare
lentamente.
Miscela concentrato-solvente 10 mg/ml
Flaconcino di solvente
Una volta ricostituita, la soluzione
risultante contiene 10 mg/ml di cabazitaxel.
Step 1.4 Rimuovere la siringa e l’ago e mescolare manualmente e delicatamente con ripetute inversioni fino ad ottenere una soluzione chiara e omogenea.
Potrebbero essere necessari circa 45 secondi.
Step 1.5 Lasciare riposare questa soluzione per circa 5 minuti e quindi verificare che la soluzione sia omogenea e chiara.
È normale che la schiuma persista dopo questo periodo di tempo.
<.. image removed ..> Miscela concentrato-solvente 10 mg/ml
<.. image removed ..> Miscela concentrato-solvente 10 mg/ml
Questa risultante miscela concentrato-solvente contiene 10 mg/ml di cabazitaxel (almeno 6 ml di volume somministrabile). La seconda diluizione deve essere eseguita immediatamente (entro 1 ora) come indicato nello step 2.
Per somministrare la dose prescritta può essere necessario più di un flaconcino della miscela concentrato-solvente.
<.. image removed ..> Step 2: Seconda (finale) diluizione per infusione Step 2.1 Prelevare asetticamente la quantità richiesta di miscela concentrato-solvente (10 mg/ml di cabazitaxel), con una siringa graduata dotata di ago. Ad esempio, una dose di 45 mg di Cabazitaxel Dr. Reddy’s richiederebbe 4,5 ml della miscela concentrato-solvente preparata seguendo lo Step 1.
Poiché la schiuma può persistere sulla parete della fiala di questa soluzione, dopo la sua preparazione descritta nello Step 1, è preferibile posizionare l’ago della siringa al centro durante il prelievo.
Step 2.2 Iniettare in un contenitore sterile privo di PVC contenente una soluzione per infusione di glucosio al 5% o cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). La concentrazione della soluzione
Miscela concentrato-solvente 10 mg/ml
Qpuearnitnitfautsiivoonreicdheiveesteossere
Soluzione di glucosio al
<.. image removed ..> dceollma pmriesscaeltara 0,10 mg/ml e 05,26 o soluzione per
comngcemnltrato-solvente Step 2.3 infusione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)
<.. image removed ..> Rimuovere la siringa e mescolare manualmente il contenuto della sacca per infusione o della bottiglia usando un movimento oscillatorio.
<.. image removed ..> Step 2.4 Come per tutti i prodotti ad uso parenterale, la soluzione per infusione risultante deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Poiché la soluzione per infusione è sovrasatura, può cristallizzarsi nel tempo. In questo caso, la soluzione non deve essere utilizzata e deve essere eliminata.
La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Tuttavia, il tempo di conservazione in uso può essere più lungo nelle condizioni specifiche menzionate nel paragrafo 6.3.
Durante la somministrazione si raccomanda un filtro in linea di dimensioni nominali dei pori di 0,22 micrometri (indicato anche come 0,2 micrometri).
Non utilizzare contenitori per infusione in PVC o set per infusione in poliuretano per la preparazione e la somministrazione di Cabazitaxel Dr. Reddy’s.
Cabazitaxel Dr. Reddy’s non deve essere miscelato con altri medicinali diversi da quelli menzionati.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Dr. Reddy’s S.r.l.
Piazza Santa Maria Beltrade 1 20123 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
048763015 – “60 mg concentrato e solvente per soluzione per infusione” 1 flaconcino di concentrato e 1 flaconcino di solvente
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
< Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}> <Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 05/05/2022