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Crixivan 400 mg Capsule Dure: Scheda Tecnica

Crixivan 400 mg Capsule Dure

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Crixivan 400 mg Capsule Dure: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Crixivan

INDICE DELLA SCHEDA

Crixivan 400 mg Capsule Dure: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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CRIXIVAN 400 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula rigida contiene indinavir solfato pari a 400 mg di indinavir.

Eccipiente(i) con effetti noti:

ogni capsula da 400 mg contiene 149,6 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

Le capsule sono di colore bianco semi-traslucido e riportano in verde il marchio ‘CRIXIVAN™

400 mg’.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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CRIXIVAN è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 in associazione con analoghi nucleosidici antiretrovirali.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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CRIXIVAN deve essere somministrato da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV. Sulla base degli attuali dati di farmacodinamica, indinavir deve essere usato in associazione con altri agenti antiretrovirali. Quando indinavir è somministrato in monoterapia, emergono rapidamente virus resistenti (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

La dose raccomandata di ^inavir è 800 mg per os ogni 8 ore.

Dati derivanti da studi^ubblicati suggeriscono che CRIXIVAN 400 mg in associazione con ritonavir 100 mg, entrambi somministrati per os due volte al giorno, può essere un regime di dosaggio alternativo. Il suggerimento si basa su un numero limitato di dati pubblicati (vedere paragrafo 5.2).

Qualora si somministri in concomitanza itraconazolo o ketoconazolo deve essere considerata una riduzione della dose di indinavir a 600 mg ogni 8 ore (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve-moderata dovuta a cirrosi, la dose di indinavir deve essere ridotta a 600 mg ogni 8 ore. Questa raccomandazione è basata su dati limitati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione epatica grave non sono stati studiati; di conseguenza, non è possibile formulare raccomandazioni per la dose (vedere paragrafo 4.4).

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Compromissione renale

Non è stata studiata la sicurezza in pazienti con compromissione renale; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto nelle urine come medicinale immodificato o come metaboliti (vedere paragrafo 4.4 ).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di CRIXIVAN in bambini di età inferiore a 4 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1 e 5.2). I dati attualmente disponibili in bambini di età superiore a 4 anni sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1, e 5.2.

Modo di somministrazione

Le capsule rigide devono essere ingerite intere.

Dal momento che CRIXIVAN deve essere assunto ad intervalli di 8 ore, è opportuno stabilire uno schema di somministrazione conveniente per il paziente. Per un assorbimento ottimale del medicinale, CRIXIVAN deve essere somministrato a digiuno, con acqua, 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa, CRIXIVAN può essere somministrato con un pasto leggero a basso contenuto di grassi.

CRIXIVAN può essere somministrato con o senza alimenti qualora si somministri in concomitanza con ritonavir.

Per assicurare una adeguata idratazione, si raccomanda che nell’arco delle 24 ore gli adulti bevano almeno 1,5 litri di liquidi.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Indinavir con o senza ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza a medicinali con un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. L’inibizione del CYP3A4 da parte sia di CRIXIVAN che di ritonavir potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, causando potenzialmente reazioni serie o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.5).

CRIXIVAN con o senza ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con amiodarone, terfenadina, cisapride, astemizolo, quetiapina, alprazolam, triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni relative all’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5), pimozide, derivati dell’ergot, simvastatina o lovastatina (vedere paragrafo 4.4).

L’associazione di rifampicina con CRIXIVAN con o senza somministrazione concomitante di ritonavir a bassa dose è controindicata (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di indinavir con preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

Inoltre indinavir con ritonavir non devono essere somministrati con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifene, bepridil, encainide, flecainide, propafenone, chinidina, acido fusidico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam.

Indinavir non deve essere somministrato con ritonavir a pazienti con patologia epatica in fase di scompenso poiché ritonavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato (vedere paragrafo 4.4).

Quando CRIXIVAN è usato con ritonavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir per verificare ulteriori controindicazioni.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Nefrolitiasi e nefrite tubulointerstiziale

In corso di terapia con indinavir si è verificata nefrolitiasi in pazienti adulti con una frequenza cumulativa del 12,4% (range tra i singoli studi: da 4,7% a 34,4%). La frequenza cumulativa di eventi di nefrolitiasi aumenta con l’aumentare della esposizione a CRIXIVAN; tuttavia, il rischio nel tempo rimane relativamente costante. In alcuni casi la nefrolitiasi si è accompagnata ad alterazione della funzionalità renale o insufficienza renale acuta; nella maggior parte di questi casi l’alterazione della funzionalità renale e l’insufficienza renale acuta sono regredite. Se si manifestano segni e sintomi di nefrolitiasi, quali dolore al fianco con o senza ematuria (anche ematuria microscopica), si può prendere in considerazione l’interruzione temporanea della terapia (ad es., 1-3 giorni) durante la fase acuta dell’episodio di nefrolitiasi o la sospensione della terapia. Gli esami possono consistere in analisi delle urine, BUN e creatinina sierici, e ultrasonografia dei reni e della vescica. Si raccomanda un adeguato apporto idrico in tutti i pazienti in trattamento con indinavir (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Nei pazienti con uno o più episodi di nefrolitiasi, la gestione medica deve comprendere una adeguata idratazione e può includere l’interruzione temporanea della terapia (ad esempio, da 1 a 3 giorni) durante l’episodio acuto di nefrolitiasi o la sospensione della terapia.

Sono stati osservati casi di nefrite interstiziale con calcificazione midollare ed atrofia corticale in pazienti con leucocituria grave asintomatica (>100 cellule/campo ad alta risoluzione). Deve essere preso in considerazione lo screening urinario dei pazienti ad alto rischio. In presenza di leucocituria grave persistente può essere necessario eseguire ulteriori indagini.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Il metabolismo di indinavir è mediato dall’enzima CYP3A4 del citocromo P450. Quindi, altre sostanze che condividono questa via metabolica o modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica di indinavir. Similmente, indinavir potrebbe modificare anche la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica. Indinavir boosterizzato (indinavir con ritonavir) può avere effetti farmacocinetici aggiuntivi sulle sostanze che condividono la via metabolica CYP3A4 poiché sia ritonavir che indinavir inibiscono l’enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Indinavir con o senza ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza a medicinali con un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. L’inibizione del CYP3A4 da parte sia di CRIXIVAN che di ritonavir potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, causando potenzialmente reazioni serie o pericolose per la vita. CRIXIVAN con o senza ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con amiodarone, terfenadina, cisapride, astemizolo, quetiapina, alprazolam, triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni relative all’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere sotto le Tabelle 1 e 2), pimozide, derivati dell’ergot, simvastatina o lovastatina. Inoltre indinavir con ritonavir non devono essere somministrati con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifene, bepridil, encainide, flecainide, propafenone, chinidina, acido fusidico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam.

L’uso concomitante di indinavir con rifampicina o preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato.

medicinali sopra menzionati non vengono riportati nelle Tabelle 1 e 2 a meno che non siano disponibili dati specifici di interazione.

Riferirsi anche ai paragrafi 4.2 e 4.3.

Tabella 1. Interazioni e dosi raccomandate con altri medicinali – INDINAVIR NON BOOSTERIZZATO

Le interazioni tra indinavir ed altri medicinali sono riportate nelle sottostanti tabelle (aumento è indicato come “↑”, riduzione come “↓”, nessuna variazione (≤ +/- 20%) come “↔”, singola dose come “SD”, una volta al giorno come “QD”, due volte al giorno come “BID”, tre volte al giorno come “TID” e quattro volte al giorno come “QID”).

Medicinali per aree terapeuticheInterazioneRaccomandazioni sulla co-somministrazione
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
NRTI
Didanosina Formulazione con bufferNon è stato eseguito uno studio formale di interazione. È possibile che sia necessario un pH gastrico normale (acido) per l’assorbimento ottimale di indinavir laddove però l’acido degrada rapidamente la didanosina che è formulata con sostanze tampone per aumentare il pH. L’attività antiretrovirale è rimasta inalterata quando la didanosina veniva somministrata 3 ore dopo la terapia con indinavir.Indinavir e formulazioni di didanosina contenenti buffer devono essere somministrati ad almeno un’ora di distanza l’uno dall’altra, a stomaco vuoto.
Didanosina a rivestimento enterico 400 mg SD (Indinavir 800 mg SD)Indinavir: ↔Possono essere somministrati senza alcuna restrizione relativamente al tempo di somministrazione e agli alimenti.
(Relativo a Indinavir 800 mg SD da solo)
Didanosina: ↔
Stavudina 40 mg BID (Indinavir 800 mg TID)Indinavir AUC: ↔Indinavir e NRTI possono essere co-somministrati senza aggiustamenti della dose.
Indinavir Cmin: ↔
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Stavudina AUC: ↑ 21%
Stavudina Cmin: non valutato
Zidovudina 200 mg TID (Indinavir 1.000 mg TID)Indinavir AUC: ↔
Indinavir Cmin: ↔
(Relativo a Indinavir 1.000 mg TID da solo)
Zidovudina AUC: ↔
Zidovudina Cmin: ↑ 51%
Zidovudina/Lamivudina 200/150 mg TID (Indinavir 800 mg TID)Indinavir AUC: ↔
Indinavir Cmin: ↔
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Zidovudina AUC: ↑ 39%
Zidovudina Cmin: ↔
Lamivudina AUC: ↔
Lamivudina Cmin: ↔
NNRTI
Delavirdina 400 mg TID (Indinavir 600 mg TID)Indinavir AUC: ↑ 53%Deve essere considerata una riduzione della dose di CRIXIVAN a 400-600 mg ogni 8 ore.
Indinavir Cmin: ↑ 298%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Delavirdina 400 mg TID Indinavir 400 mg TIDIndinavir AUC: ↔
Indinavir Cmin: ↑ 118%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Delavirdina: ↔
Efavirenz 600 mg QD (Indinavir 1.000 mg TID)Indinavir AUC: ↓ 46%Non possono essere fornite raccomandazioni specifiche sulla dose.
Indinavir Cmin: ↓ 57%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Un aumento della dose (1.000 mg TID) di indinavir non compensa gli effetti indotti da efavirenz.
Efavirenz 200 mg QD (Indinavir 800 mg TID)Indinavir AUC: ↓ 31%
Indinavir Cmin: ↓ 40%
Efavirenz AUC: ↔
Nevirapina 200 mg BID (Indinavir 800 mg TID)Indinavir AUC: ↓ 28% Nevirapina: ↔ (induzione del CYP3A)Deve essere considerato un aumento della dose di indinavir a 1.000 mg ogni 8 ore quando somministrato con nevirapina.
IP
Amprenavir 1.200 mg BID (Indinavir 1.200 mg BID)Amprenavir AUC: ↑ 90%Per questa associazione non sono stati stabiliti dei dosaggi appropriati rispetto a sicurezza ed efficacia.
Indinavir: ↔
AtazanavirInterazione non studiataLa combinazione di atazanavir con o senza ritonavir e Crixivan non è raccomandata a causa di un aumento del rischio di iperbilirubinemia. (vedere paragrafo 4.4).
Ritonavir 100 mg BID (Indinavir 800 mg BID)Indinavir AUC24hr: ↑ 178%Per questa associazione non sono stati stabiliti dei dosaggi appropriati rispetto a sicurezza ed efficacia. Dati clinici preliminari suggeriscono che CRIXIVAN 400 mg in associazione con ritonavir 100 mg, entrambi somministrati due volte al giorno per via orale, possono essere un regime di dosaggio alternativo (vedere paragrafo 5.2). Un dosaggio boosterizzato indinavir 800 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno porta ad un aumento del rischio di eventi avversi.
Indinavir Cmin: ↑ 11-volte;
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*)
Ritonavir AUC: ↑ 72%
Ritonavir Cmin: ↑ 62%
Ritonavir 200 mg BID (Indinavir 800 mg BID)Indinavir AUC24hr: ↑ 266%
Indinavir Cmin: ↑ 24-volte;
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*)
Ritonavir AUC: ↑ 96%
Ritonavir Cmin: ↑ 371%
Indinavir AUC24hr: ↑ 220%
Ritonavir 400 mg BID (Indinavir 800 mg BID)Indinavir Cmin: ↑ 24-volte
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*)
Ritonavir AUC24hr: ↔
Ritonavir 400 mg BID (Indinavir 400 mg BID)Indinavir AUC24hr: ↑ 68%
Indinavir Cmin: ↑ 10-volte
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*)
Ritonavir AUC24hr: ↔
Ritonavir 100 mg BID (Indinavir 400 mg BID)Indinavir AUC e Cmin: ↔
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*)
(*)controlli storici
Saquinavir 600 mg SD (formulazione capsule hard gel) (Indinavir 800 mg TID)Saquinavir AUC: ↑ 500%Per questa associazione non sono stati stabiliti dei dosaggi appropriati rispetto a sicurezza ed efficacia.
Saquinavir Cmin: ↑ 190%
(Relativo a saquinavir 600 mg SD (formulazione hard gel) da solo)
Saquinavir 800 mg SD (formulazione capsule soft gel) (Indinavir 800 mg TID)Saquinavir AUC: ↑ 620%
Saquinavir Cmin: ↑ 450%
(Relativo a saquinavir 800 mg SD (formulazione soft gel) da solo)
Saquinavir 1.200 mg SD (formulazione capsule soft gel) (Indinavir 800 mg TID)Saquinavir AUC: ↑ 360%
Saquinavir Cmin: ↑ 450%
(Relativo a saquinavir 1.200 mg (formulazione soft gel) da solo)
Il disegno dello studio non permette una valutazione definitiva sull’effetto di saquinavir su indinavir, ma suggerisce che c’è un aumento minore del doppio dell’AUC8h di indinavir durante la somministrazione contemporanea con il saquinavir.
Antibiotici
Sulfametossazolo/ trimetoprim 800 mg/160 mg BID (Indinavir 400 mg QID)Indinavi
r AUC e Cmin: ↔
Indinavir e sulfametossazolo/ trimetoprim possono essere co-somministrati senza aggiustamento della dose.
(Relativo a Indinavir 400 mg QID da solo)
Sulfametossazolo AUC e Cmin: ↔
Antifungini
Fluconazolo 400 mg QD (Indinavir 1.000 mg TID)Indinavir AUC: ↓ 24%Indinavir e fluconazolo possono essere co-somministrati senza aggiustamento della dose.
Indinavir Cmin: ↔
(Relativo a Indinavir 1.000 mg TID da solo)
Itraconazolo 200 mg BID (Indinavir 600 mg TID)Indinavir AUC: ↔Con la somministrazione contemporanea di itraconazolo è raccomandata una riduzione della dose di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore.
Indinavir Cmin: ↑ 49%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Ketoconazolo 400 mg QD (Indinavir 600 mg TID)Indinavir AUC: ↓ 20%Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore.
Indinavir Cmin: ↑ 29%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Ketoconazolo 400 mg QD (Indinavir 400 mg TID)Indinavir AUC ↓ 56%
Indinavir Cmin ↓ 27%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Antimicobatterici
Isoniazide 300 mg QD (Indinavir 800 mg TID)Indinavir AUC e Cmin: ↔Indinavir e isoniazide possono essere co-somministrati senza aggiustamento della dose.
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Isoniazide AUC e Cmin: ↔
Rifabutina 300 mg QD (Indinavir 800 mg TID)Indinavir AUC ↓ 34%La riduzione della dose di rifabutina e l’aumento della dose di Crixivan non è stata confermata in studi clinici. Pertanto la somministrazione concomitante non è raccomandata. Qualora si abbia bisogno di un trattamento con rifabutina si devono ricercare medicinali alternativi per il trattamento della infezione da HIV.
Indinavir Cmin: ↓ 39%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Rifabutina AUC: ↑ 173%
Rifabutina Cmin: ↑ 244%
(Relativo a rifabutina 300 mg QD da sola)
Rifabutina 150 mg QD (Indinavir 800 mg TID)Indinavir AUC: ↓ 32%
Indinavir Cmin: ↓ 40%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Rifabutina AUC*: ↑ 54%
Rifabutina Cmin*: ↑ 99%
(*Relativo a rifabutina 300 mg QD da sola. Non sono stati ottenuti dati comparando rifabutina 150 mg QD in associazione con indinavir 800 mg TID con una dose di riferimento di rifabutina 150 mg da sola)
Rifampicina 600 mg QD (Indinavir 800 mg TID)Indinavir AUC: ↓ 92%L’uso di rifampicina con indinavir è controindicato.
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Questo effetto è dovuto ad una induzione del CYP3A4 da parte della rifampicina.
ANALGESICI
Metadone 20-60 mg QD (Indinavir 800 mg TID)Indinavir AUC: ↔Indinavir e metadone possono essere co-somministrati senza aggiustamento della dose.
(Relativo a controlli storici di Indinavir 800 mg TID)
Metadone AUC e Cmin: ↔
ANTIARITMICI
Chinidina 200 mg SD (Indinavir 400 mg SD)Indinavir AUC e Cmin: ↔Si deve prestare attenzione ed è raccomandato il monitoraggio della concentrazione terapeutica della chinidina quando è somministrata con CRIXIVAN. È controindicato l’uso di indinavir/ritonavir con chinidina.
(Relativo a Indinavir 400 mg SD) ↑ della concentrazione attesa di chinidina (inibizione del CYP3A4 da parte di indinavir)
ANTIASMATICO
Teofillina 250 mg SD (Indinavir 800 mg TID)Teofillina AUC e Cmin: ↔Indinavir e teofillina possono essere co-somministrati senza aggiustamento della dose.
ANTICOAGULANTE
WarfarinNon studiata, la somministrazione contemporanea può causare un aumento dei livelli di warfarin.Può essere necessario un aggiustamento della dose di warfarin.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina, fenobarbital, fenitoinaIndinavir inibisce il CYP3A4 e di conseguenza ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi agenti anticonvulsanti. L’uso concomitante di altri medicinali induttori del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di indinavir.Quando questi medicinali sono somministrati con indinavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
ANTIDEPRESSIVI
Venlafaxina 50 mg TID (Indinavir 800 mg SD)Indinavir AUC: ↓ 28% (Relativo a Indinavir 800 mg SD da solo) Venlafaxina ed il metabolita attivo O-demetil-venlafaxina: ÂIl significato clinico di questa interazione non è noto.
ANTIPSICOTICI
QuetiapinaNon studiata. A causa della inibizione del CYP3A da parte di indinavir, ci si aspetta che le concentrazioni di quetiapina aumentino.La somministrazione concomitante di indinavir e quetiapina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di quetiapina con conseguente tossicità correlata alla quetiapina, compreso il coma. La somministrazione concomitante di quetiapina con indinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
CALCIOANTAGONISTI
Diidropiridinici: ad es. felodipina, nifedipina, nicardipina↑ della concentrazione dei calcioantagonisti diidropiridinici I calcioantagonisti sono metabolizzati dal CYP3A4 che è inibito da indinavir.Si raccomanda cautela ed un monitoraggio clinico dei pazienti.
PRODOTTI A BASE DI PIANTE MEDICINALI
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) 300 mg TID (Indinavir 800 mg TID)Indinavir AUC: ↓ 54%Le preparazioni erboristiche che contengono l’erba di S. Giovanni non devono essere assunte durante la terapia con CRIXIVAN. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, si deve interrompere l’assunzione della stessa, verificare la viremia e, se possibile, le concentrazioni di indinavir. Le concentrazioni di indinavir possono aumentare con la sospensione dell’erba di S. Giovanni, e può essere necessario l’aggiustamento della dose di CRIXIVAN. L’effetto di induzione può persistere fino a 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’erba di S. Giovanni.
Indinavir Cmin: ↓ 81%
(Relativo a
Indinavir 800 mg TID da solo)
Riduzione delle concentrazioni di indinavir dovuta a induzione da parte dell’erba di S. Giovanni delle proteine di trasporto e/o di quelle che metabolizzano il medicinale.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
Cimetidina 600 mg BID (Indinavir 400 mg SD)Indinavir AUC e Cmin: ↔Indinavir e cimetidina possono essere co-somministrate senza aggiustamento della dose.
(Relativo a Indinavir 400 mg SD da solo)
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI
Lovastatina, simvastatinaIndinavir inibisce il CYP3A4 e di conseguenza sono previsti notevoli innalzamenti delle concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della HMG-CoA reduttasi, il cui metabolismo è altamente dipendente dal CYP3A4.L’associazione è controindicata a causa di un aumento del rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi.
RosuvastatinaInterazione non studiata. Studio di interazione con Lopinavir/ritonavir + rosuvastatina: Rosuvastatina AUC ↑ 2,08-volte Rosuvastatina Cmax ↑ 4,66-volte (Meccanismo sconosciuto)L’associazione non è raccomandata.
Atorvastatina↑ delle concentrazioni di atorvastatina Il metabolismo di Atorvastatina è meno dipendente dal CYP3A4 rispetto a quello di lovastatina o simvastatinaUsare la più bassa dose possibile di atorvastatina e monitorare attentamente. Si raccomanda cautela.
Pravastatina, fluvastatinaInterazione non studiata. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente da CYP3A4. Non si può escludere una interazione attraverso effetti sulle proteine di trasporto.Interazione sconosciuta. Se non è disponibile un trattamento alternativo, usare con attento monitoraggio.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina AI livelli di Ciclosporina A (CsA) aumentano in modo marcato in pazienti in terapia con Inibitori della Proteasi (IP), compreso indinavir.I livelli di CsA richiedono un progressivo aggiustamento della dose sulla base del monitoraggio terapeutico del medicinale.
CONTRACCETTIVI ORALI
Noretindrone/etinilestradiolo 1/35 1 mcg QD (Indinavir 800 mg TID)Noretindrone AUC: ↑ 26%Indinavir e noretindrone/etinilestradiolo 1/35 possono essere co-somministrati senza aggiustamento della dose.
Noretindrone Cmin: ↑ 44%
INIBITORI DELLA PDE5
Sildenafil 25 mg SD (Indinavir 800 mg TID)Indinavir AUC: ↑ 11%Non deve essere superata con sildenafil la dose massima di 25 mg in un periodo di tempo di 48 ore in pazienti trattati contemporaneamente con indinavir.
Sildenafil AUC ↑ 340%
La somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il sildenafil è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil a causa di una inibizione competitiva del metabolismo
Vardenafil 10 mg SD (Indinavir 800 mg TID)Vardenafil AUC: ↑ 16-volte La somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il vardenafil è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche del vardenafil a causa di una inibizione competitiva del metabolismo.Non deve essere superata con vardenafil la dose massima di 2,5 mg in un periodo di tempo di 24 ore in pazienti trattati contemporaneamente con indinavir.
TadalafilInterazione non studiata La somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il tadalafil è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche del tadalafil a causa di una inibizione competitiva del metabolismo.Non deve essere superata con tadalafil la dose massima di 10 mg in un periodo di tempo di 72 ore in pazienti trattati contemporaneamente con indinavir.
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolam (parenterale)Non studiata, la somministrazione concomitante può causare un notevole aumento delle concentrazioni di midazolam, particolarmente quando midazolam è somministrato per via orale. Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4.CRIXIVAN e midazolam per via orale non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di CRIXIVAN in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuata con cautela. La somministrazione di CRIXIVAN in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuata in unità di terapia intensiva con un monitoraggio clinico stretto in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una dose singola di midazolam.
STEROIDI
DesametasoneInterazione non studiataQuando si somministrano contemporaneamente desametasone ed indinavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
↑ dell’esposizione al desametasone è atteso (inibizione del CYP3A).
↓ delle concentrazioni plasmatiche di indinavir possono essere attese (induzione del CYP3A).

Tabella 2. Interazioni e dosi raccomandate con altri medicinali – INDINAVIR BOOSTERIZZATO CON RITONAVIR. Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con il dosaggio di indinavir 400 mg boosterizzato con ritonavir 100 mg.

Le interazioni tra indinavir/ritonavir ed altri medicinali sono riportate nelle sottostanti tabelle (aumento è indicato come “↑”, riduzione come “↓”, nessuna variazione (≤ +/- 20%) come “↔”, singola dose come “SD”, una volta al giorno come “QD”, due volte al giorno come “BID”, tre volte al giorno come “TID” e quattro volte al giorno come “QID”).

Medicinali per aree terapeuticheInterazioniRaccomandazioni sulla co-somministrazione
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
AmprenavirAmprenavir 1.200 mg BID AUC ↑ 90% con 800 mg TID di indinavir da solo (vedere Tabella 1).Per questa associazione non sono stati stabiliti dei dosaggi appropriati rispetto a sicurezza ed efficacia. Ritonavir soluzione orale non deve essere co-somministrato con amprenavir soluzione orale nei bambini a causa del rischio di tossicità derivante dagli eccipienti presenti nelle due formulazioni.
Amprenavir 600 mg BID AUC ↑ 64% con 100 mg BID di ritonavir da solo (relativo a amprenavir 1.200 mg BID da solo).
Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir a causa dell’inibizione del CYP3A4. Non sono disponibili dati di interazione sulla somministrazione contemporanea di indinavir/ritonavir e amprenavir.
Efavirenz 600 mg QD (Indinavir/ritonavir 800/100 BID)Indinavir AUC:↓ 25%Non sono stati studiati aumenti di dose di indinavir/ritonavir in somministrazione contemporanea con efavirenz.
Indinavir Cmin ↓ 50%
(Relativo a Indinavir/ritonavir 800/100 BID da soli)
Ritonavir AUC ↓ 36%
Ritonavir Cmin:↓ 39%
Efavirenz AUC e Cmin: ↔
Antimicobatterici
RifabutinaInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. Sono attese riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir ed aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina.Non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose di indinavir/ritonavir in somministrazione contemporanea con rifabutina, pertanto non si raccomanda questa associazione. Se è necessaria la terapia con rifabutina, si deve ricercare un medicinale alternativo per la terapia della infezione da HIV.
RifampicinaLa rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione della AUC di indinavir del 92% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando la dose degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche.L’associazione di rifampicina con CRIXIVAN e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Altri Anti-infettivi
AtovaquoneInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. Ritonavir induce la glucuronidazione e di conseguenza è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone.Quando si somministrano contemporaneamente atovaquone ed indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Eritromicina, ItraconazoloInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e itraconazolo.Quando si somministrano contemporaneamente eritromicina o itraconazolo ed indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
KetoconazoloInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ketoconazolo. La somministrazione contemporanea di ritonavir e ketoconazolo ha causato un aumento di incidenza degli eventi avversi gastrointestinali ed epatici.Quando si somministrano contemporaneamente ketoconazolo ed indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di ketoconazolo quando viene somministrato contemporaneamente con indinavir/ritonavir.
ANALGESICI
FentanilInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil.Quando si somministrano contemporaneamente fentanil ed indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
MetadoneInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. Non c’è alcun effetto significativo di indinavir non boosterizzato sulla AUC del metadone (vedere sopra la Tabella 1). Riduzioni della AUC del metadone sono state osservate con altri inibitori della proteasi boosterizzati con ritonavir. Ritonavir può indurre la glucuronidazione del metadone.Può rendersi necessario un aumento della dose di metadone quando somministrato con indinavir/ritonavir. Deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose in base alla risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.
MorfinaInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. I livelli di morfina possono essere ridotti a causa della induzione della glucuronidazione indotta dalla co-somministrazione di ritonavir.Quando si somministrano contemporaneamente morfina e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
ANTIARITMICI
Digossina 0,4 mg SD Ritonavir 200 mg BIDInterazione con indinavir/ritonavir non studiata.Ritonavir può aumentare i livelli di digossina a causa della modificazione dell’efflusso di digossina mediato dalla Pglicoproteina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di digossina quando essa è somministrata insieme a indinavir/ritonavir.
Digossina AUC: ↑ 22%
ANTICOAGULANTI
Warfarin Ritonavir 400 mg BIDInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. I livelli di R-warfarin possono essere diminuiti con conseguente ridotta attività anticoagulante a causa dell’induzione di CYP1A2 e CYP2C9 da parte di ritonavir.Quando warfarin è somministrato insieme a indinavir/ritonavir si devono monitorare i parametri della coagulazione.
ANTICONVULSANTI
CarbamazepinaInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina.Quando si somministrano contemporaneamente carbamazepina e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Divalproex, lamotrigina, fenitoinaInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. Ritonavir induce ossidazione mediante il CYP2C9 e la glucuronidazione e di conseguenza è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti.Quando questi medicinali sono somministrati insieme a indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici. La fenitoina può diminuire i livelli sierici di ritonavir.
ANTIDEPRESSIVI
Trazodone 50 mg SD Ritonavir 200 mg BIDInterazione con indinavir/ritonavir non studiata.La somministrazione concomitante di trazodone con indinavir/ritonavir deve essere usata con cautela, iniziando la terapia con trazodone con la dose più bassa e monitorando la risposta clinica ed il profilo di tollerabilità.
Trazodone AUC: ↑ 2,4-volte
È stato notato un aumento di eventi avversi correlati con il trazodone quando veniva co-somministrato con ritonavir.
ANTISTAMINICI
FexofenadinaInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. Quando co-somministrato ritonavir può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina con conseguente aumento delle concentrazioni di fexofenadina.Quando si somministrano contemporaneamente fexofenadina e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
LoratidinaInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir and ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di loratidina.Quando si somministrano contemporaneamente loratidina e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
CALCIOANTAGONISTI
Diltiazem 120 mg QD (Indinavir/ritonavir 800/100 BID)Diltiazem AUC0-24h: ↑ 43%Si deve prendere in considerazione una modificazione della dose dei calcioantagonisti quando sono co-somministrati con indinavir/ritonavir in quanto ci può essere una risposta terapeutica aumentata.
Indinavir/ritonavir AUC: Â
Amlodipina 5 mg QD (Indinavir/ritonavir 800/100 BID)Amlodipina AUC0-24h: ↑ 80%
Indinavir/ritonavir AUC: Â
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI Le raccomandazioni sono le stesse di indinavir senza il booster ritonavir (vedere Tabella 1).
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina A (Indinavir/ritonavir 800/100 BID)In uno studio clinico dopo l’inizio della terapia con indinavir/ritonavir 800/100 BID o lopinavir/ritonavir 400/100 BID, è stata necessaria una riduzione della dose di ciclosporina A del 5-20% rispetto alla dose precedente per mantenere i livelli di ciclosporina A nel range terapeutico.Aggiustamenti della dose di ciclosporina A devono essere fatti in base ai livelli ematici di valle della ciclosporina A.
TacrolimusInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tacrolimus.Quando si somministrano contemporaneamente tacrolimus e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
INIBITORI DELLA PDE5
Sildenafil, tadalafilInterazione non studiata.Per sildenafil e tadalafil, le raccomandazioni sono le stesse di indinavir senza il booster ritonavir (vedere Tabella 1).
VardenafilInterazione non studiata.Non deve essere superata con vardenafil la dose massima di 2,5 mg in un periodo di tempo di 72 ore quando somministrato con inibitori della proteasi boosterizzati.
SEDATIVI/IPNOTICI
BuspironeInterazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone.Quando si somministrano contemporaneamente buspirone e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Midazolam (parenterale)Interazione con indinavir/ritonavir non studiata, la somministrazione concomitante può causare un notevole aumento delle concentrazioni di midazolam, particolarmente quando midazolam è somministrato per via orale (inibizione del CYP3A4).CRIXIVAN con ritonavir e midazolam per via orale non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di CRIXIVAN con ritonavir in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuata con cautela. La somministrazione di CRIXIVAN con ritonavir in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuata in unità di terapia intensiva con un monitoraggio clinico stretto in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una dose singola di midazolam.
STEROIDI
DesametasoneInterazione con indinavir/ritonavir non studiata.Quando si somministrano contemporaneamente desametasone e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
↑ dell’esposizione al desametasone è atteso (inibizione del CYP3A).
↓ delle concentrazioni plasmatiche di indinavir possono essere attese (induzione del CYP3A).

Per informazioni sulla dieta e le interazioni di indinavir con gli alimenti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati e ben controllati nelle pazienti in gravidanza. Indinavir deve essere usato durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano il rischio potenziale per il feto.

Dato che in un piccolo studio su donne in gravidanza con infezione da HIV sono state osservate esposizioni ad indinavir sostanzialmente inferiori prima del parto e che i dati in questa popolazione di pazienti sono limitati, l’uso di indinavir non è raccomandato nelle pazienti in gravidanza con infezione da HIV (vedere paragrafo 5.2).

Durante il trattamento con indinavir nel 14% dei pazienti si è manifestata iperbilirubinemia, soprattutto come elevata bilirubina indiretta. Poiché non è noto se indinavir esacerberà l’iperbilirubinemia fisiologica nei neonati, è necessaria un’accurata valutazione dell’opportunità di usare indinavir in donne in gravidanza al momento del parto (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione di indinavir a neonati di scimmia Rhesus ha causato un lieve aumento dell’iperbilirubinemia fisiologica transitoria, osservata in questa specie dopo la nascita. La somministrazione di indinavir a scimmie Rhesus durante il terzo trimestre di gravidanza non ha causato nei neonati un simile aumento; comunque, si è verificato un passaggio di indinavir, sia pur limitato, attraverso la placenta.

Allattamento

Si raccomanda che un neonato non venga in nessun caso allattato dalla madre con infezione da HIV, al fine di evitare la trasmissione del virus. Non è noto se indinavir è escreto nel latte umano. Le madri devono essere informate che, durante il trattamento, l’allattamento deve essere sospeso.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sugli effetti potenziali del trattamento con CRIXIVAN sulla fertilità di

uomini o donne.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non ci sono
dati che indichino che indinavir interferisce sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine. Tuttavia,
i pazienti devono essere informati che in corso di trattamento con indinavir sono stati riportati
capogiro e annebbiamento della vista

04.8 Effetti indesiderati

Indice

In un’analisi derivante da diversi studi clinici controllati (vedere anche la tabella sottostante e il paragrafo 4.4) la nefrolitiasi si è verificata in circa il 10% dei pazienti trattati con i dosaggi di CRIXIVAN raccomandati (non boosterizzati).

Le reazioni cliniche avverse segnalate dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate a CRIXIVAN, verificatesi in una percentuale ≥ 5% dei pazienti trattati con CRIXIVAN in monoterapia o in combinazione con NRTI (n = 309) per 24 settimane sono elencate di seguito. Molte di queste reazioni avverse sono state anche identificate come una condizione comune preesistente o di frequente osservazione clinica in questa popolazione di pazienti. Queste reazioni avverse sono state: nausea (35,3%), cefalea (25,2%), diarrea (24,6%), astenia/affaticamento (24,3%), eruzione cutanea (19,1%), disgeusia (19,1%), secchezza della cute (16,2%), dolore addominale (14,6%), vomito (11,0%), capogiro (10,7%). Fatta eccezione per secchezza della cute, eruzione cutanea e disgeusia, l’incidenza di reazioni cliniche avverse è stata simile o più elevata tra i pazienti del gruppo di controllo trattati con analoghi nucleosidici antiretrovirali rispetto ai pazienti trattati con CRIXIVAN in monoterapia o in combinazione con NRTI. Questo profilo di sicurezza complessivo è rimasto simile nei 107 pazienti trattati con CRIXIVAN in monoterapia o in combinazione con NRTI fino a 48 settimane. Reazioni avverse, che includono la nefrolitiasi, possono comportare l’interruzione del trattamento.

In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, indinavir è stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano soggetti adulti di sesso maschile (15% donne) e di razza caucasica.

Indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza o la gravità delle principali reazioni avverse conosciute associate all’uso della zidovudina, della didanosina o della lamivudina.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante gli studi clinici negli adulti e/o l’uso postmarketing di CRIXIVAN in monoterapia e/o di CRIXIVAN con terapia antiretrovirale di combinazione (CART).

Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Rari (≥1/10.000, <1/1.000); Molto rari (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse sono state segnalate anche durante l’esperienza post-marketing*. Le incidenze non possono essere determinate in quanto si tratta di segnalazioni spontanee.

Classificazione per sistema e organiFrequenzaReazioni avverse CRIXIVAN
Patologie del sistema emolinfopoieticoMolto comuneaumenti dell’MCV, diminuzione dei neutrofili
Non nota*aumento del sanguinamento spontaneo in pazienti con emofilia, anemia inclusa anemia emolitica acuta, trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi del sistema immunitarioNon nota*reazioni anafilattoidi
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneNon nota*diabete mellito di nuova insorgenza o iperglicemia, o riacutizzazione di diabete mellito preesistenteipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, cambiamenti del grasso corporeo (lipomatosi, lipoatrofia) (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema nervosoMolto comunecefalea, capogiro
Comuneinsonnia, ipoestesia, parestesia
Non nota*parestesia orale
Patologie gastrointestinaliMolto comunenausea, vomito, diarrea, dispepsia
Comuneflatulenza, secchezza della bocca, rigurgito acido
Non nota*epatite, incluse segnalazioni di insufficienza epatica, pancreatite.
Patologie epatobiliariMolto comuneiperbilirubinemia asintomatica isolata, aumenti di ALT e AST
Non nota*alterazioni della funzionalità epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoMolto comuneeruzione cutanea, secchezza della cute
Comuneprurito
Non nota*eruzione cutanea incluso eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson, vasculite da ipersensibilità, alopecia, iperpigmentazione, orticaria, unghie delle dita dei piedi incarnite e/o paronichia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoComunemialgia
Non nota*miosite, rabdomiolisi, aumento della CPK, osteonecrosi (vedere paragrafo 4.4), periartrite.
Patologie renali e urinarieMolto comuneematuria, proteinuria, cristalluria
Comunenefrolitiasi, disuria
Non nota*nefrolitiasi, in alcuni casi con insufficienza renale o insufficienza renale acuta, pielonefrite, nefrite interstiziale, talvolta associata a presenza di depositi di cristalli di indinavir. In alcuni pazienti, la risoluzione della nefrite interstiziale non si è verificata a seguito di interruzione della terapia con indinavir, insufficienza renale, scompenso renale, leucocituria (vedere paragrafo 4.4).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneMolto comuneastenia/affaticamento, disgeusia, dolore addominale.

La terapia antiretrovirale di associazione è stata correlata ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con HIV e immunodeficienza grave all’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nefrolitiasi

È stata segnalata nefrolitiasi, incluso dolore al fianco con o senza ematuria (inclusa ematuria microscopica), in circa il 10% (252/2.577) dei pazienti trattati con CRIXIVAN in studi clinici alla dose raccomandata rispetto al 2,2% nei bracci di controllo. In generale, questi eventi non sono stati associati a disfunzione renale e si sono risolti con l’idratazione e l’interruzione temporanea della terapia (ad es. 1 – 3 giorni).

Iperbilirubinemia

Iperbilirubinemia asintomatica isolata (bilirubina totale ≥ 2,5 mg/dl, 43 mcmol/l), segnalata principalmente come aumento della bilirubina indiretta e raramente associata con aumenti di ALT e AST, o fosfatasi alcalina, si è verificata in circa il 14% dei pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione con altri medicinali antiretrovirali. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con CRIXIVAN senza riduzione della dose e i valori della bilirubina sono diminuiti gradualmente verso il basale. La iperbilirubinemia si è verificata più di frequente a dosaggi superiori a 2,4 g/die rispetto a dosaggi inferiori a 2,4 g/die.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici in pazienti pediatrici (di età ≥3 anni), il profilo delle reazioni avverse è stato simile a quello dei pazienti adulti tranne che per una maggiore frequenza di nefrolitiasi del 29% (20/70) nei pazienti pediatrici che sono stati trattati con CRIXIVAN. È stata osservata piuria asintomatica di eziologia ignota nel 10,9% (6/55) dei pazienti pediatrici trattati con CRIXIVAN. Alcuni di questi eventi sono stati associati con un lieve aumento della creatinina sierica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

Indice

In un’analisi derivante da diversi studi clinici controllati (vedere anche la tabella sottostante e ìl paragrafo 4.4) la nefrolitiasi si è verificata in circa il 10% dei pazienti trattati con i dosaggi di CRIXIVAN raccomandati (non boosterizzati).

Le reazioni cliniche avverse segnalate dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate a CRIXIVAN, verificatesi in una percentuale > 5% dei pazienti trattati con CRIXIVAN in monoterapia o in combinazione con NRTI (n = 309) per 24 settimane sono elencate di seguito. Molte di queste reazioni avverse sono state anche identificate come una condizione comune preesistente o di frequente osservazione clinica in questa popolazione di pazienti. Queste reazioni avverse sono state: nausea (35,3%), cefalea (25,2%), diarrea (24,6%), astenia/affaticamento (24,3%), eruzione cutanea (19,1%), disgeusia (19,1%), secchezza della cute (16,2%), dolore addominale (14,6%), vomito (11,0%), capogiro (10,7%). Fatta eccezione per secchezza della cute, eruzione cutanea e disgeusia, l’incidenza di reazioni cliniche avverse è stata simile o più elevata tra i pazienti del gruppo di controllo trattati con analoghi nucleosidici antiretrovirali rispetto ai pazienti trattati con CRIXIVAN in monoterapia o in combinazione con NRTI. Questo profilo di sicurezza complessivo è rimasto simile nei 107 pazienti trattati con CRIXIVAN in monoterapia o in combinazione con NRTI fino a 48 settimane. Reazioni avverse, che includono la nefrolitiasi, possono comportare l’interruzione del trattamento.

In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, indinavir è stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano soggetti adulti di sesso maschile (15% donne) e di razza caucasica.

Indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza o la gravità delle principali reazioni avverse conosciute associate all’uso della zidovudina, della didanosina o della lamivudina.

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Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante gli studi clinici negli adulti e/o l’uso postmarketing di CRIXIVAN in monoterapia e/o di CRIXIVAN con terapia antiretrovirale di combinazione (CART).

Molto comune (> 1/10); Comune (>1/100, <1/10); Non comune (>1/1.000, <1/100); Rari (>1/10.000, <1/1.000); Molto rari (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse sono state segnalate anche durante l’esperienza post-marketing*. Le incidenze non possono essere determinate in quanto si tratta di segnalazioni spontanee.

Classificazione per sistema e organi Frequenza Reazioni avverse CRIXIVAN
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto
comune
aumenti dell’MCV, diminuzione dei neutrofili
Non nota* aumento del sanguinamento spontaneo in pazienti con emofilia, anemia inclusa anemia emolitica acuta, trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi del sistema immunitario Non nota* reazioni anafilattoidi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota* diabete mellito di nuova insorgenza o iperglicemia, o riacutizzazione di diabete mellito preesistenteipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, cambiamenti del grasso corporeo (lipomatosi, lipoatrofia) (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema nervoso Molto
comune
cefalea, capogiro
Comune insonnia, ipoestesia, parestesia
Non nota* parestesia orale
Patologie gastrointestinali
Knnt
Molto
comune
nausea, vomito, diarrea, dispepsia
Comune flatulenza, secchezza della bocca, rigurgito acido
Non nota* epatite, incluse segnalazioni di insufficienza epatica, pancreatite.
Patologie epatobiliari Molto
comune
iperbilirubinemia asintomatica isolata, aumenti di ALT e AST
Non nota* alterazioni della funzionalità epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto
comune
eruzione cutanea, secchezza della cute
Comune prurito
Non nota* eruzione cutanea incluso eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson, vasculite da ipersensibilità, alopecia, iperpigmentazione, orticaria, unghie delle dita dei piedi incarnite e/o paronichia.

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Classificazione per sistema e organi Frequenza Reazioni avverse CRIXIVAN
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune mialgia
Non nota* miosite, rabdomiolisi, aumento della CPK, osteonecrosi (vedere paragrafo 4.4), periartrite.
Patologie renali e urinarie Molto
comune
ematuria, proteinuria, cristalluria
Comune nefrolitiasi, disuria
Non nota* nefrolitiasi, in alcuni casi con insufficienza renale o insufficienza renale acuta, pielonefrite, nefrite interstiziale, talvolta associata a presenza di depositi di cristalli di indinavir. In alcuni pazienti, la risoluzione della nefrite interstiziale non si è verificata a seguito di interruzione della terapia con indinavir, insufficienza renale, scompenso renale, leucocituria (vedere paragrafo 4.4).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto
comune
astenia/affaticamento, disgeusia, dolore addominale.

La terapia antiretrovirale di associazione è stata correlata ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con HIV e immunodeficienza grave all’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nefrolitiasi ^

È stata segnalata nefrolitiasi, incluso dolore al fianco con o senza ematuria (inclusa ematuria microscopica), in circa il 10% (252/2.577) dei pazienti trattati con CRIXIVAN in studi clinici alla dose raccomandata rispetto al 2,2% nei bracci di controllo. In generale, questi eventi non sono stati associati a disfunzione renale e si sono risolti con l’idratazione e l’interruzione temporanea della terapia (ad es. 1 – 3 giorni).

Iperbilirubinemia

Iperbilirubinemia asintomatica isolata (bilirubina totale > 2,5 mg/dl, 43 mcmol/l), segnalata principalmente come aumento della bilirubina indiretta e raramente associata con aumenti di ALT e AST, o fosfatasi alcalina, si è verificata in circa il 14% dei pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione con altri medicinali antiretrovirali. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con CRIXIVAN senza riduzione della dose e i valori della bilirubina sono diminuiti gradualmente verso il basale. La iperbilirubinemia si è verificata più di frequente a dosaggi superiori a 2,4 g/die rispetto a dosaggi inferiori a 2,4 g/die.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici in pazienti pediatrici (di età >3 anni), il profilo delle reazioni avverse è stato simile a quello dei pazienti adulti tranne che per una maggiore frequenza di nefrolitiasi del 29% (20/70) nei pazienti pediatrici che sono stati trattati con CRIXIVAN. È stata osservata piuria asintomatica di

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eziologia ignota nel 10,9% (6/55) dei pazienti pediatrici trattati con CRIXIVAN. Alcuni di questi eventi sono stati associati con un lieve aumento della creatinina sierica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio nell’uomo con CRIXIVAN. I sintomi più comunemente riportati sono stati gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea) e renali (ad es., nefrolitiasi, dolore al fianco, ematuria).

Non è noto se indinavir sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, inibitore della^roteasi, codice ATC J05AE02.

Meccanismo d’azione

Indinavir inibisce la proteasi ricombinante dell’HIV-1 e dell’HIV-2, con una selettività approssimativamente dieci volte maggiore per la proteinasi dell’HIV-1 rispetto a quella dell’HIV-2. Indinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con meccanismo competitivo l’enzima, prevenendo in questo modo il clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante la maturazione della particella virale neoformata. Le particelle immature risultanti non sono infettive, né in grado di instaurare nuovi cicli di infezione. Indinavir non inibisce in modo significativo le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la catepsina D umana, l’elastasi umana e il fattore Xa umano.

Microbiologia ^

Indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l’inibizione del 95% (IC95) della propagazione virale (rispetto al controllo infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T umane e in monociti/macrofagi primari umani, infettati rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell’HIV-1 e con SF 162, una variante virale con tropismo per i macrofagi. Indinavir, a concentrazioni da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95% della propagazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico attivate con mitogeni, infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli inibitori della transcrittasi inversa non nucleosidici (ITInn). L’attività sinergica antiretrovirale è stata osservata in cellule linfoidi T umane infettate con la variante LAI dell’HIV-1, incubate con indinavir e/o zidovudina, didanosina o ITInn.

Resistenza farmacologica

In alcuni pazienti si è verificata la perdita della soppressione dei livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 è rimasta spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento. Quando si è verificata la perdita della soppressione dei livelli di RNA virale, questa è stata tipicamente associata alla sostituzione in circolo del virus sensibile con le varianti virali resistenti. La resistenza è risultata correlata con l’accumulo di mutazioni nel genoma virale, manifestatesi con l’espressione di sostituzioni aminoacidiche nella proteasi virale.

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Almeno undici siti aminoacidici della proteasi sono stati associati a resistenza a indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 e L90. La base del loro contributo alla resistenza, comunque, è complessa. Nessuna di queste sostituzioni si è rivelata necessaria o sufficiente per la resistenza. Ad esempio, una sostituzione singola o una coppia di sostituzioni non è stata in grado di produrre una resistenza a indinavir misurabile (> quattro volte) ed il livello di resistenza è risultato dipendente dai modi in cui sostituzioni multiple erano combinate. In generale, comunque, livelli più elevati di resistenza sono derivati dalla coespressione di numeri più elevati di sostituzioni a livello delle undici posizioni individuate. Fra i pazienti in cui si è verificato il rebound dell’RNA virale durante la monoterapia con indinavir alla dose di 800 mg ogni 8 ore, nella maggior parte di questi sono state osservate sostituzioni in soli tre di questi siti: V82 (ad A o F), M46 (ad I o L) e L10 (ad I o R). Altre sostituzioni sono state osservate meno frequentemente. Da quanto è apparso, le sostituzioni aminoacidiche osservate si sono presentate sequenzialmente e senza un ordine conforme, probabilmente come risultato della replicazione virale in corso.

Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di RNA virale è stata osservata più frequentemente quando la terapia con indinavir veniva iniziata a dosi più basse della dose orale raccomandata di 2,4 g/die. Per questo motivo, la terapia con indinavir deve essere iniziata alla dose raccomandata per aumentare la soppressione della replicazione virale e, quindi, per inibire l’insorgenza di resistenza virale.

L’uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un paziente che non è stato mai trattato) può ridurre il rischio di sviluppo di resistenza sia nei confronti di indinavir che degli analoghi nucleosidici. In uno studio comparativo la terapia di associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con zidovudina più didanosina) ha conferito una protezione contro la selezione del virus che presentava almeno una sostituzione aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti di indinavir (da 13/24 a 2/20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi nucleosidici (da 10/16 a 0/20 a 24 settimane di terapia).

Resistenza crociata

Isolati di HIV-1 in pazienti con ridotta sensibilità a indinavir, hanno mostrato resistenza crociata, diversa per tipo e grado, verso vari IP dell’HIV, che comprendevano il ritonavir e il saquinavir. Una resistenza crociata completa è stata osservata tra indinavir e ritonavir, mentre la resistenza crociata con il saquinavir variava da un isolato all’altro. Molte delle sostituzioni aminoacidiche della proteasi che sono state associate a resistenza verso ritonavir e saquinavir, sono state associate a resistenza anche verso indinavir.

Effetti farmacodinamici

Adulti

Ad oggi è stato documentato che il trattamento con indinavir, da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali (cioè analoghi nucleosidici), riduce la carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle cellule CD4 inferiore a 500 cell/mm3.

In uno studio clinico pubblicato, 20 pazienti con infezione da HIV con carica virale non rilevabile (<200 copie/ml) in trattamento con indinavir 800 mg ogni 8 ore sono stati passati in uno studio in aperto, cross-over ad un trattamento con indinavir/ritonavir 400/100 mg ogni 12 ore. Diciotto pazienti hanno completato lo studio della durata di 48 settimane. La carica virale è rimasta <200 copie/ml per 48 settimane in tutti i pazienti.

In un altro studio pubblicato sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di un trattamento con indinavir/ritonavir 400/100 mg ogni 12 ore in 40 pazienti naive alla terapia antiretrovirale. Trenta persone hanno completato le 48 settimane di trattamento. Alla settimana 4, i valori di Cmin di indinavir sono stati 500 ng/ml con una sostanziale variabilità dei valori di valle (range da 5 a 8100 ng/ml). Nell’analisi per intenzione di trattamento il 65% dei pazienti ha avuto HIV RNA <400 copie/ml ed il 50% ha avuto carica virale < 50 copie/ml; nell’analisi per trattamento il 96% dei pazienti ha avuto HIV RNA <400 copie/ml ed il 74% ha avuto carica virale <50 copie/ml.

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In un terzo studio pubblicato stati riportati i dati di ottanta pazienti naive alla terapia antiretrovirale. In questo studio in aperto non-randomizzato a braccio singolo, i pazienti sono stati trattati con stavudina e lamivudina in aggiunta a indinavir/ritonavir 400/100 mg ogni 12 ore. Sessantadue pazienti hanno completato le 96 settimane di trattamento. Nell’analisi per intenzione di trattamento e nell’analisi per trattamento le percentuali di pazienti con HIV RNA <50 copie/ml sono state di 68,8% and 88,7%, rispettivamente, alla settimana 96.

Indinavir da solo o in associazione con analoghi nucleosidici (zidovudina/stavudina e lamivudina) ha mostrato di rallentare la progressione clinica rispetto agli analoghi nucleosidici ed ha fornito un effetto sostenuto nel tempo sulla carica virale e sulla conta dei CD4.

In pazienti precedentemente trattati con zidovudina, l’associazione di indinavir, zidovudina e lamivudina vs lamivudina in aggiunta a zidovudina ha ridotto dal 13% al 7% la probabilità di patologie indicative di AIDS o di decesso a 48 settimane. Similmente, in pazienti mai trattati con antiretrovirali, indinavir associato o meno alla zidovudina vs la zidovudina da sola ha ridotto la probabilità di patologie indicative di AIDS o di decesso a 48 settimane dal 15% con zidovudina da sola a circa il 6% con indinavir da solo o in associazione con zidovudina.

Gli effetti sulla carica virale sono stati consistentemente più evidenti nei pazienti trattati con indinavir in associazione con analoghi nucleosidici, ma tra gli studi la percentuale di pazienti con livelli sierici di RNA virale al di sotto dei limiti di rilevabilità (500 copie/ml) variava dal 40% ad oltre l’80% a 24 settimane. In periodi prolungati di foll^^-up queste percentuali tendono a rimanere stabili. Similmente, gli effetti sulla conta delle cellule CD4 tendono ad essere più evidenti in pazienti trattati con indinavir in associazione con analoghi nucleosidici che non in quelli trattati con indinavir da solo. Nell’ambito degli studi questo effetto si mantiene anche per periodi prolungati di follow-up.

Popolazione pediatrica

Due studi clinici su 41 pazienti pediatrici (da 4 a 15 anni di età) sono stati disegnati per caratterizzare la sicurezza, l’attività antiretrovirale e la farmacocinetica di indinavir in associazione con stavudina e lamivudina. In uno studio, alla settimana 24, la percentuale dei pazienti con RNA virale plasmatico inferiore a 400 copie/ml è stata del 60%; l’incremento medio della conta delle cellule CD4 è stato di 242 cellule/mm3 e l’incremento percentuale medio della conta delle cellule CD4 è stato del 4,2%. Alla settimana 60, la percentuale dei pazienti con RNA virale plasmatico inferiore alle 400 copie/ml è stata del 59%. In un altro studio, alla settimana 16, la percentuale dei pazienti con RNA virale plasmatico inferiore a 400 copie/ml è stata del 59%; l’incremento medio della conta delle cellule CD4 è stato di 73 cellule/mm3 e l’incremento percentuale medio della conta delle cellule CD4 è stato dell’1,2%. Alla settimana 24, la percentuale di pazienti con RNA virale plasmatico inferiore alle 400 copie/ml è stata del 60%.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Assorbimento

Indinavir, a digiuno, è rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima in 0,8 + 0,3 ore (media + DS). A dosi comprese tra 200 ed 800 mg, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di indinavir maggiori rispetto ad un incremento lineare della dose. A livelli di dosaggio fra 800 mg e 1.000 mg, lo scostamento dalla linearità è meno evidente. Data la breve emivita,

1,8 ± 0,4 ore, dopo dosi multiple si è verificato solo un minimo aumento delle concentrazioni plasmatiche. La biodisponibilità di una singola dose di 800 mg di indinavir è risultata del 65% circa (IC 90%, 58-72%).

I dati di uno studio allo stato stazionario in volontari sani indica che vi è variazione diurna nella farmacocinetica di indinavir. A seguito di un trattamento con 800 mg ogni 8 ore, le concentrazioni di picco (Cmax) misurate dopo assunzione delle dosi mattutine, pomeridiane e serali, sono risultate rispettivamente di 15.550 nM, 8.720 nM e 8.880 nM. Le corrispondenti concentrazioni plasmatiche misurate dopo 8 ore dall’assunzione della dose sono state di 220 nM, 210 nM e 370 nM

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rispettivamente. Non si conosce l’impatto di questi dati sul trattamento con indinavir potenziato da ritonavir.

In uno studio, allo stato stazionario che segue ad un regime di dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, pazienti adulti HIV-sieropositivi hanno raggiunto i seguenti valori di media geometrica: AUC0.sh 27.813 nM*h (90% intervallo di confidenza = 22.185, 34.869), concentrazioni plasmatiche al picco 11.144 nM (intervallo di confidenza al 90% = 9.192, 13.512) e concentrazioni plasmatiche 211 nM dopo 8 ore dall’assunzione della dose (intervallo di confidenza al 90% = 163.274).

Effetto degli alimenti

Allo stato stazionario, dopo un regime di dose di 800 mg/100 mg di indinavir/ritonavir ogni 12 ore con un pasto ipolipidico, i valori misurati nei volontari sani in uno studio hanno raggiunto le seguenti medie geometriche: AUC0_i2h 116.067 nM^h (intervallo di confidenza al 90% = 101.680, 132.490), concentrazioni plasmatiche di picco di 19.001 nM (intervallo di confidenza al 90% = 17.538, 20.588), e concentrazioni plasmatiche a 12 ore postdose di 2.274 nM (intervallo di confidenza al 90% = 1.701, 3.042). Con la somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi non è stata osservata alcuna differenza significativa di esposizione.

Regime di trattamento con indinavir boosterizzato. Sono disponibili dati limitati sulle farmacocinetiche di indinavir in associazione con un basso dosaggio di ritonavir. In due studi sono state esaminate le farmacocinetiche di indinavir (400 mg) con ritonavir (100 mg) somministrati due volte al giorno. In uno studio è stata effettuata l’analisi dei parametri di farmacocinetica in 19 pazienti, per indinavir sono stati riportati valori mediani (range) di AUC 0-12h, Cmax, e Cmm rispettivamente di 25.421 nM*h (21.489-36.236 nM*h), 5.758 nM (5.056-6.742 nM) e 239 (169-421 nM). Nel secondo studio i parametri di farmacocinetica sono stati paragonabili.

Nei pazienti pediatrici infettati da HIV un regime di dose con capsule rigide di indinavir, 500 mg/m2 ogni 8 ore, ha prodotto valori di AUC0.sh di 27.412 nM*h, concentrazioni plasmatiche al picco di 12.182 nM e concentrazioni plasmatiche di 122 nM dopo 8 ore dall’assunzione della dose. L’AUC e le concentrazioni plasmatiche al picco sono state generalmente simili a quelle precedentemente osservate negli adulti infettati da HIV che ricevevano la dose raccomandata di 800 mg ogni 8 ore; va osservato che le concentrazioni plasmatiche dopo 8 ore dall’assunzione della dose sono state più basse.

È stato dimostrato che durante la gravidanza l’esposizione sistemica ad indinavir è diminuita in misura rilevante (PACTG 358. Crixivan, 800 mg ogni 8 ore + zidovudina 200 mg ogni 8 ore e lamivudina 150 mg bid). L’AUC0_8hplasmatica media di indinavir alla settimana 30-32 di gestazione (n=11) è stata di 9.231 nM*h, che è inferiore del 74% (95% IC: 50%, 86%) rispetto a quella osservata 6 settimane dopo il parto. Sei di queste 11 pazienti (55%) avevano una concentrazione plasmatica media di indinavir 8 ore post-dose (Cmm) al di sotto della soglia di quantificazione affidabile del test. La farmacocinetica di indinavir in queste 11 pazienti a 6 settimane dopo il parto è risultata generalmente simile a quella osservata in pazienti non in gravidanza in un altro studio (vedere paragrafo 4.6).

La somministrazione di indinavir con un pasto ad elevato contenuto calorico, lipidico e proteico ha determinato un assorbimento attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell’80% dell’AUC e dell’86% della Cmax. La somministrazione con pasti leggeri (ad es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caffè con latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure corn flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi valori dell’assunzione a digiuno.

La farmacocinetica di indinavir assunto come sale di indinavir solfato (dalle capsule rigide aperte) mescolato alla purea di mele è stata generalmente confrontabile alla farmacocinetica di indinavir assunto come capsule rigide, in condizioni di digiuno. Nei pazienti pediatrici infettati da HIV, i parametri farmacocinetici di indinavir in purea di mele sono stati: AUC0.sh di 26.980 nM*h; concentrazione plasmatica al picco di 13.711 nM e concentrazione plasmatica dopo 8 ore dall’assunzione della dose di 146 nM.

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Distribuzione

Indinavir non si è legato fortemente alle proteine piasmatiche umane (frazione libera 39%).

Non ci sono dati sull’uomo riguardo al passaggio di indinavir nel sistema nervoso centrale. Biotrasformazione

Sono stati individuati 7 principali metaboliti e le vie metaboliche sono state identificate con la glucuronidazione dell’azoto piridinico, la piridino-N-ossidazione con o senza l’idrossilazione in posizione 3’ dell’anello indanico, 3’-idrossilazione dell’indano, la p-idrossilazione della parte fenilmetilica e la N-depiridometilazione con o senza 3’-idrossilazione. Studi in vitro su microsomi di epatociti umani hanno indicato che il CYP3A4 è il solo isoenzima del citocromo P450 che gioca un ruolo importante nel metabolismo ossidativo di indinavir. L’analisi di campioni di plasma e urine di soggetti trattati con indinavir ha indicato che i metaboliti di indinavir presentano una minima attività inibitoria sulla proteinasi.

Eliminazione

Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti infettati da HIV, dosi comprese tra 200 e 1.000 mg, il recupero urinario è risultato di poco superiore rispetto ad un incremento lineare della dose. A dosi maggiori del range di dosaggio clinico, la clearance renale (116 ml/min) di indinavir è indipendente dalla concentrazione. Meno del 20% di indinavir viene escreto per via renale. L’escrezione urinaria media del medicinale immodificato dopo una singola dose somministrata a digiuno, è stata del 10,4% dopo una dose di 700 mg, e del 12% dopo una dose di 1.000 mg. Indinavir è stato rapidamente eliminato, con un’emivita di 1,8 ore.

Caratteristiche dei pazienti

Da quanto appare la farmacocinetica di indinavir non è influenzata dalla razza.

Non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di indinavir nelle donne HIV sieropositive rispetto agli uomini HIV sieropositivi.

Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo di indinavir, con un aumento di circa il 60% della AUC media dopo una dose di 400 mg. L’emivita media di indinavir è aumentata fino a circa 2,8 ore.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e di un cane. I cristalli non sono stati associati a lesioni renali indotte dal medicinale. Un aumento del peso della tiroide e iperplasia follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi > 160 mg/kg/die. È stato rilevato un aumento del peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi > 40 mg/kg/die, che a dosi > 320 mg/kg/die è stato associato ad ipertrofia epatocellulare.

Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir è risultata almeno di 5.000 mg/kg, la dose più elevata valutata negli studi di tossicità acuta.

Studi sul ratto hanno indicato una captazione limitata del medicinale nel tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all’interno e all’esterno del sistema linfatico e un’elevata escrezione con il latte materno. La distribuzione attraverso la barriera placentare è stata significativa nel ratto ma limitata nel coniglio.

Mutagenicità

In studi con o senza attivazione metabolica indinavir non ha mostrato attività mutagena o genotossica.

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Cancerogenicità

Nel topo non è stata osservata cancerogenicità ai massimi dosaggi tollerati, che forniva un’esposizione sistemica di circa 2-3 volte maggiore l’esposizione clinica. Nel ratto, a simili livelli di esposizione, è stato osservato un aumento dell’incidenza di adenoma tiroideo, probabilmente correlato ad un aumento del rilascio di ormone tireotropo secondario ad un aumento della clearance di tiroxina. L’applicabilità di questi dati all’uomo è probabilmente limitata.

Tossicità embriofetale

Sono stati eseguiti studi di tossicità embriofetale in ratti, conigli e cani (a dosi risultanti in esposizioni paragonabili o leggermente superiori a quella umana) e non hanno rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. Non sono state osservate alterazioni somatiche o viscerali nei ratti, tuttavia è stato osservato un aumento delle coste soprannumerarie e delle coste cervicali. In conigli e cani non sono state osservate alterazioni somatiche, viscerali o scheletriche. In ratti e conigli non sono stati osservati effetti sulla sopravvivenza embrionale/fetale o sul peso fetale. In cani è stato osservato un lieve aumento dell’abortività; tuttavia tutti i feti degli animali trattati con il medicinale sono risultati vitali, e l’incidenza di feti vivi negli animali trattati con il medicinale è risultata paragonabile a quella osservata nei controlli.

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06.2 Incompatibilità

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Contenuto della capsula: lattosio anidro magnesio stearato

Costituenti della capsula: gelatina

biossido di titanio (E171)

inchiostro da stampa: biossido di titanio (E171), indigotina (E132) e ossido di ferro (E172).

06.3 Periodo di validità

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Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni per flaconi in HDPE da 90 e 180 capsule rigide.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nel flacone originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggerlo dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi in HDPE (polietilene ad alta densità), con tappo in polipropilene e una protezione in alluminio, contenenti 90 e 180 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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I flaconi contengono dei contenitori con essiccante che non deve essere rimosso dal contenitore.

II medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/96/024/004

EU/1/96/024/005

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 04 ottobre 1996 Data dell’ultimo rinnovo: 18 luglio 2011

10.0 Data di revisione del testo

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22/04/2015

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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    Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983