Dawnzera
Dawnzera (Donidalorsen)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Dawnzera: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Dawnzera
01.0 Denominazione del medicinale
Dawnzera 80 mg soluzione iniettabile in penna preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni penna preriempita contiene 80 mg di donidalorsen (come sodio donidalorsen) in 0,8 ml di soluzione.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (iniezione).
Soluzione limpida, da incolore a gialla con un pH di circa 7,4 e osmolalità di circa 290 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Dawnzera è indicato per la prevenzione di routine degli attacchi ricorrenti di angioedema ereditario (AEE) in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nella gestione dei pazienti affetti da AEE.
Posologia
La dose iniziale raccomandata in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni è di 80 mg di donidalorsen mediante iniezione sottocutanea una volta al mese.
Un intervallo di dosaggio di 80 mg una volta ogni 2 mesi può essere considerato se il paziente è ben controllato (ad es., senza attacchi) per almeno 3 mesi durante il trattamento con Dawnzera.
Sulla base dei dati clinici, è stata osservata una riduzione graduale del tasso di attacchi già alla Settimana 1 dopo la dose iniziale di donidalorsen con un effetto massimo previsto dopo 1 mese.
Occorre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento in pazienti affetti da AEE con C1INH normale (nC1-INH) che hanno mostrato una riduzione insufficiente degli attacchi dopo 4 mesi di trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Dawnzera non è destinato al trattamento degli attacchi acuti di AEE (vedere paragrafo 4.4). Dose saltata
Se una dose viene saltata, il paziente o chi se ne prende cura deve ricevere l’istruzione di somministrare la dose il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa alla frequenza prescritta (una volta al mese o una volta ogni 2 mesi) dalla data della dose somministrata più recentemente.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di donidalorsen per i pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Dawnzera non è stato studiato in pazienti con compromissione moderata o grave. Donidalorsen deve essere usato in questi pazienti solo se il beneficio clinico previsto supera il rischio.
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di donidalorsen per i pazienti con compromissione renale lieve. Dawnzera non è stato studiato in pazienti con insufficienza moderata o grave o malattia renale allo stadio terminale. Donidalorsen deve essere usato in questi pazienti solo se il beneficio clinico previsto supera il rischio.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di donidalorsen nei bambini di età <12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Vedere paragrafi 4.8 e 5.1.
Passaggio da altre terapie profilattiche per AEE
I seguenti programmi di trattamento (Tabella 1) sono raccomandati per i pazienti che stanno modificando la terapia profilattica per l’AEE passando da berotralstat, un inibitore della C1 esterasi, o lanadelumab a Dawnzera (vedere paragrafo 5.1).
Tabella 1: Programma di trattamento per i pazienti che passano da un’altra terapia profilattica a Dawnzera.
| Altra terapia profilattica | Programma di trattamento raccomandato quando si passa a Dawnzera |
| Berotralstat | Continuare ad assumere la dose attuale di berotralstat per 14 giorni dopo aver iniziato il trattamento con Dawnzera. |
| Inibitore della C1 esterasi | Continuare ad assumere la dose attuale di inibitore della C1 esterasi per 14 giorni dopo aver iniziato il trattamento con Dawnzera. |
| Lanadelumab | Somministrare l’ultima dose di lanadelumab 14 giorni prima di iniziare il trattamento con Dawnzera. |
Modo di somministrazione
Dawnzera è destinato solo all’uso sottocutaneo.
Dawnzera deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea nell’addome, nella parte superiore della coscia o, solo se somministrato da chi si prende cura del paziente , nella parte posteriore del braccio. Si raccomanda la rotazione della sede di iniezione. Dawnzera non deve essere iniettato in aree in cui la pelle è dolente, contusa, arrossata, indurita, infetta o di colore alterato.
Dopo aver ricevuto una formazione adeguata sulla corretta tecnica di iniezione sottocutanea, un paziente o chi se ne prende cura può iniettare Dawnzera se il medico lo ritiene appropriato. Istruzioni complete per la somministrazione usando la penna preriempita sono fornite nel foglio illustrativo e nelle istruzioni per l’uso.
Per ulteriori istruzioni sulla preparazione e precauzioni particolari per la manipolazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipersensibilità inclusa l’anafilassi
Sono state osservate reazioni da ipersensibilità, inclusa l’anafilassi (vedere paragrafo 4.8). In caso di grave reazione da ipersensibilità, la somministrazione di donidalorsen deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviato un trattamento appropriato.
I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni da ipersensibilità e istruiti a rivolgersi tempestivamente a un medico e a interrompere l’uso di donidalorsen in caso di reazioni da ipersensibilità serie.
Generali
Dawnzera non è destinato al trattamento degli attacchi acuti di AEE. In caso di attacco di AEE improvviso, deve essere avviato il trattamento personalizzato con un medicinale di salvataggio approvato.
I dati disponibili sull’uso di donidalorsen nei pazienti affetti da AEE nC1-INH sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Non si prevede che i pazienti con AEE nC1-INH che presentano mutazioni non associate alla via del sistema callicreina-chinina (kallikrein-kinin system, KKS) rispondano a Dawnzera.
Si raccomanda di eseguire test genetici, se disponibili, secondo le attuali linee guida sull’AEE e di interrompere il trattamento se non si osserva una risposta clinica (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi clinici di interazione farmaco-farmaco con donidalorsen. Gli studi in vitro dimostrano che donidalorsen non è un substrato o un inibitore dei trasportatori, non interagisce con principi attivi altamente legati alle proteine plasmatiche e non è un substrato o un inibitore/induttore degli enzimi del citocromo P450 (CYP). Non si prevede che donidalorsen causi o sia influenzato da interazioni farmaco-farmaco mediate da trasportatori di farmaci, legame con le proteine plasmatiche o enzimi CYP.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di donidalorsen in donne in gravidanza non esistono o sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di donidalorsen durante la gravidanza.
Allattamento
Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di donidalorsen/metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con donidalorsen tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non ci sono dati clinici disponibili sull’effetto di questo medicinale sulla fertilità umana. Donidalorsen non ha avuto alcun effetto sulla fertilità e sulla tossicità dello sviluppo embrionale precoce in modelli murini (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Dawnzera non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse da farmaci (Adverse Drug Reaction, ADR) osservate più frequentemente nei pazienti trattati con 80 mg di donidalorsen ogni 4 settimane sono state le reazioni in sede di iniezione (24,4%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse associate a donidalorsen osservate durante gli studi clinici sono riportate nella tabella di seguito. Tutte le ADR sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza; molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2: Reazioni avverse da farmaci con donidalorsen
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa da farmaci | Frequenza |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità (inclusa l’anafilassi) | Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni in sede di iniezione a | Molto comune |
| Esami diagnostici | Enzimi epatici aumentati b | Molto comune |
a Le reazioni in sede di iniezione includono anche: eritema, alterazione del colore, dolore, prurito, indurimento, ematoma, lividi, esfoliazione, ipersensibilità e gonfiore. b Principalmente lieve e prevalentemente dell’alanina aminotransferasi (ALT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST).
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Ipersensibilità inclusa l’anafilassi
Durante gli studi clinici, è stata segnalata una reazione severa da ipersensibilità di anafilassi in un paziente. I sintomi includevano eruzione cutanea generalizzata, dispnea, dolore toracico e gonfiore periorale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Reazioni in sede di iniezione
Durante gli studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, sono state osservate reazioni in sede di iniezione. Tutte le reazioni in sede di iniezione sono state non gravi, di severità da lieve a moderata e generalmente si sono risolte nel tempo. In alcuni pazienti, le reazioni in sede di iniezione, come eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione e alterazione del colore in sede di iniezione, sono durate per 2 o più giorni. In un paziente che ha ricevuto, in accordo al protocollo, dosi superiori alla dose indicata l‘alterazione del colore in sede di iniezione ha portato all’interruzione permanente del trattamento.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di donidalorsen è stata valutata in uno studio clinico in doppio cieco controllato con placebo, condotto in un sottogruppo di 7 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni. Il profilo di sicurezza in questi pazienti adolescenti era simile al profilo osservato nei pazienti adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni per identificare i potenziali segni e sintomi di sovradosaggio. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento sintomatico. Non è disponibile alcun antidoto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti ematologici, farmaci usati nell’angioedema ereditario, codice ATC: B06AC09. Meccanismo d’azione
Donidalorsen è un oligonucleotide antisenso (antisense oligonucleotide, ASO) 2′-O-metossietilmodificato coniugato a una frazione triantennaria di N-acetilgalattosamina (GalNAc ) che causa la degradazione mediata dalla ribonucleasi H1 (RNasi H1) dell’mRNA della precallicreina (prekallikrein, PKK) attraverso il legame selettivo all’mRNA della PKK, che risulta in una ridotta produzione della proteina PKK. La PKK è un proenzima per la callicreina plasmatica, che determina il rilascio di bradichinina, un potente vasodilatatore che causa infiammazione e gonfiore nell’AEE.
Effetti farmacodinamici
Nello Studio 1, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane condotto in pazienti adulti e pediatrici (≥12 anni) affetti da AEE 1 o AEE 2 (vedere Efficacia clinica e sicurezza di seguito), è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di PKK. La variazione percentuale media rispetto al basale alla Settimana 24 nelle concentrazioni plasmatiche di valle di PKK ha indicato riduzioni del 73% e del 47% dopo il trattamento con donidalorsen 80 mg ogni 4 settimane e ogni 8 settimane, rispettivamente, in confronto al 2% nel gruppo placebo.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di Dawnzera per la prevenzione degli attacchi di angioedema nei pazienti è stata studiata nello Studio 1.
Studio 1 – “OASIS-HAE”
Lo Studio 1 ha incluso 90 (48 donne e 42 uomini) pazienti adulti e pediatrici (≥12 anni) con almeno 2 attacchi confermati dallo sperimentatore durante il periodo di run-in di 8 settimane, che hanno ricevuto almeno 1 dose di medicinale sperimentale (investigational medicinal product, IMP). I pazienti pediatrici erano 7 adolescenti di età pari o superiore a 12 anni; inoltre, lo studio ha incluso 2 pazienti anziani (≥65 anni). Tre (3) pazienti avevano un peso corporeo <50 kg al basale, di cui 2 erano adolescenti (vedere anche paragrafo 5.2). I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a 1 dei 2 gruppi per ricevere il trattamento dello studio una volta ogni 4 settimane (gruppo q4s) o una volta ogni 8 settimane (gruppo q8s). All’interno di ciascun gruppo, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1 a ricevere Dawnzera 80 mg o un volume corrispondente di placebo. I 2 gruppi trattati con placebo sono stati combinati per l’analisi. I pazienti dovevano interrompere l’assunzione di altri medicinali profilattici per l’AEE prima di accedere allo studio; tuttavia, a tutti i pazienti era consentito l’uso di medicinali di salvataggio per il trattamento di eventuali attacchi improvvisi di AEE.
Complessivamente, il 93% dei pazienti presentava AEE 1 e il 7% AEE 2. Un’anamnesi di attacchi di angioedema laringeo è stata riportata nel 52% dei pazienti e il 18% dei pazienti era in terapia profilattica prima dell’arruolamento. Il tasso medio di attacchi di AEE durante il periodo di run-in prospettico (tasso di attacchi al basale) era di 3,33 (DS 2,086) attacchi/4 settimane e un tasso di attacchi >2 attacchi/4 settimane è stato osservato nel 69% dei pazienti in totale.
Donidalorsen somministrato ogni 4 o 8 settimane ha prodotto riduzioni statisticamente significative nel tasso di attacchi di AEE (numero di attacchi di AEE confermati dallo sperimentatore per 4 settimane) rispetto al placebo. È stata osservata una risposta sostenuta a donidalorsen con riduzioni medie rispetto al basale nel tasso di attacchi di AEE per tutto il periodo di trattamento nei gruppi di trattamento con Dawnzera. Tabella 3: Risultati degli endpoint di efficacia primari e secondari (serie di analisi completa)
| Statistiche degli endpoint | Placebo (N=22) | Dawnzera 80 mg q4s (N=45) | Dawnzera 80 mg q8s (N=23) |
| Tasso di attacchi di AEE ogni 4 settimane dal basale alla Settimana 24* | |||
| Tasso di attacchi media LS (IC al 95%) | 2,26 (1,66; 3,09) | 0,44 (0,27; 0,73) | 1,02 (0,65; 1,59) |
| % di riduzione (IC al 95%) rispetto al placebo | −81 (−89, −65) | −55 (−74, −22) | |
| Valore p del Chi quadrato di Wald | <0,001‡ | 0,004‡ | |
| Tasso di attacchi di AEE ogni 4 settimane dalla Settimana 4 alla Settimana 24 | |||
| Tasso di attacchi media LS (IC al 95%) a partire dalla seconda dose (Settimana 4) | 2,25 (1,59; 3,18) | 0,30 (0,15; 0,58) | 0,90 (0,53; 1,52) |
| % di riduzione (IC al 95%) rispetto al placebo a partire dalla seconda dose (Settimana 4) | −87 (−94, −72) | −60 (−79, −25) | |
| Valore p del Chi quadrato di Wald | <0,001‡ | 0,004‡ | |
| Tasso di attacchi di AEE moderati o gravi† ogni 4 settimane dalla Settimana 4 alla Settimana 24 | |||
| Tasso di attacchi moderati o gravi media LS (IC al 95%) a partire dalla seconda dose (Settimana 4) | 1,15 (0,72; 1,83) | 0,12 (0,04; 0,35) | 0,68 (0,37; 1,23) |
| % di riduzione (IC al 95%) rispetto al placebo a partire dalla seconda dose (Settimana 4) | −89 (−97, −66) | −41 (-72, 26) | |
| Valore p del Chi quadrato di Wald | <0,001‡ | NS | |
| Attacchi di AEE ogni 4 settimane che necessitano di una terapia acuta dalla Settimana 4 alla Settimana 24 | |||
| Attacchi di AEE che necessitano di una terapia acuta media LS (IC al 95%) a partire dalla seconda dose (Settimana 4) | 1,80 (1,23; 2,62) | 0,15 (0,06; 0,39) | 0,59 (0,31; 1,15) |
| % di riduzione (IC al 95%) rispetto al placebo a partire dalla seconda dose (Settimana 4) | −92 (−97, −77) | −67 (−85, −29) | |
| Valore p del Chi quadrato di Wald | <0,001‡ | 0,004‡ |
IC = intervallo di confidenza; AEE = angioedema ereditario; LS = minimi quadrati; N = numero di pazienti nel gruppo di trattamento specifico; NS = non statisticamente significativo; q4s = ogni 4 settimane; q8s = ogni 8 settimane. * Endpoint primario di efficacia = confronto del numero normalizzato per tempo degli attacchi di AEE confermati dallo sperimentatore per 4 settimane dal basale alla Settimana 24 tra il gruppo Dawnzera 80 mg q4s e il gruppo placebo. † Moderato: limitazione da lieve a moderata dell’attività, una certa assistenza necessaria; grave: marcata limitazione dell’attività, necessaria assistenza. ‡ Statisticamente significativo. Per 4 pazienti adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni) nel gruppo q4s, è stata osservata una riduzione del 97,1% (IC al 95%: -106,26%; -88,01%) rispetto al basale (periodo di run-in) nel tasso di attacchi di AEE normalizzato per tempo (per 4 settimane) dalla Settimana 0 alla Settimana 24.
Altri endpoint secondari predefiniti dello studio clinico includevano la percentuale di rispondenti all’IMP e la percentuale di pazienti che presentavano un’attività di angioedema ben controllata. La percentuale di pazienti con una riduzione ≥50%, ≥70%, ≥90 % e 100% (senza attacchi) rispetto al basale nel tasso di attacchi di AEE dalla Settimana 4 alla Settimana 24 nel gruppo di trattamento con Dawnzera era del 93%, 82%, 62% e 53% nel gruppo con 80 mg q4s e dell’83%, 65%, 48% e 35% nel gruppo con 80 mg q8s, rispettivamente, in confronto al 27%, 18%, 9% e 9%, rispettivamente, nel gruppo con placebo.
Il numero di pazienti con malattia ben controllata alla Settimana 24 nel gruppo di trattamento con Dawnzera in base al punteggio del test di controllo dell’angioedema (Angioedema Control Test, AECT) ≥10 alla Settimana 24 era pari a 41 (91%) nel gruppo con 80 mg q4s e 17 (74%) nel gruppo con 80 mg q8s, rispetto a 9 (41%) nel gruppo con placebo.
Qualità della vita correlata alla salute
È stato osservato un miglioramento per i gruppi di trattamento con Dawnzera rispetto al placebo nel punteggio totale del Questionario per misurare la qualità della vita con angioedema (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL). Una riduzione di 6 punti è considerata un miglioramento clinicamente significativo. Per il punteggio totale AE-QoL alla Settimana 24, la variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale nel gruppo di trattamento con Dawnzera era di −24,8 e −19,9 per il gruppo con 80 mg q4s (p <0,001) e 80 mg q8s, rispettivamente, in confronto al −6,2 nel gruppo con placebo.
Studio 2 – “OASISplus”
Un totale di 147 pazienti adulti e pediatrici (≥12 anni) con AEE 1 o AEE 2 ha ricevuto almeno 1 dose di Dawnzera in uno studio clinico di estensione in aperto (Studio 2 ) per un massimo di 3 anni. Di questi, 83 pazienti erano stati precedentemente trattati con Dawnzera o placebo nello Studio 1 e sono stati inclusi nel gruppo di rollover. I pazienti non rollover (n=64) dovevano continuare ad assumere il precedente trattamento profilattico per l’AEE (berotralstat, inibitori della C1 esterasi o lanadelumab) durante il periodo di run-in secondo i rispettivi programmi di trattamento raccomandati in base all’emivita dei singoli medicinali (vedere paragrafo 4.2).
Gruppo di rollover dell’estensione in aperto (pazienti rollover dello Studio 1, n=83)
Dopo 52 settimane di trattamento con Dawnzera, i pazienti hanno mostrato una riduzione media sostenuta del 93% nel tasso di attacchi di angioedema ereditario (AEE) rispetto al basale (0,22 rispetto a 3,42 attacchi/4 settimane), con una malattia ben controllata come da Test di controllo dell’angioedema (Angioedema Control Test, AECT) con un punteggio passato dal 20,3% al 91,3% nel gruppo ogni 4 settimane (q4s) e dal 41,7% al 100,0% nel gruppo ogni 8 settimane (q8s), insieme a miglioramenti nei punteggi del Questionario per la misurazione della qualità della vita nell’angioedema (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL) alla Settimana 24.
Gruppo di non rollover (pazienti precedentemente trattati con altre terapie profilattiche a lungo termine per l’AEE, n=64)
Durante il passaggio da lanadelumab, berotralstat o dall’inibitore della C1-esterasi a Dawnzera, non è stato osservato alcun aumento del tasso di attacchi di AEE, con tassi medi ridotti del 66,1% (intervallo di confidenza [IC] al 95% pari a -79,69; -52,55) alla Settimana 52, con un miglioramento complessivo del controllo della malattia come da AECT passato dal 66,7% al 93,0% entro la Settimana 16 e punteggi dell’AE-QoL indicanti riduzioni significative in tutti i gruppi.
Studio 3- studio clinico di fase 2 che include pazienti con AEE-nC1-INH Lo studio 3, di fase 2, aveva un braccio in aperto per i pazienti con AEE-nC1-INH. Includeva 3 pazienti adulti che hanno ricevuto donidalorsen 80 mg ogni 4 settimane per un massimo di 16 settimane. Nessuno di tali pazienti presentava una mutazione accertata nei geni del fattore XII, del plasminogeno o dell’angiopoietina-1e solo uno presentava un’anamnesi familiare positiva.
Nei 3 pazienti con AEE-nC1-INH, è stata osservata una riduzione complessiva del 76% del tasso di attacchi di AEE durante il periodo di trattamento. La riduzione del tasso medio di attacchi di AEE è stata da 4,23 attacchi/4 settimane durante il periodo di run-in a 1,52 attacchi/4 settimane dal basale alla Settimana 16. Un paziente è stato libero da attacchi dalla Settimana 1 fino alla fine del trattamento. Nello stesso tempo, la qualità della vita è migliorata.
Una riduzione del tasso mensile di attacchi di angioedema confermato dallo sperimentatore è stata osservata in tutti e tre i pazienti affetti da AEE con livelli antigenici e funzionali normali di C1inibitore dopo la somministrazione mensile di 80 mg di donidalorsen.
Immunogenicità
Sono stati comunemente rilevati anticorpi anti-farmaco (Anti-drug antibodies, ADA). Gli ADA non hanno influito sulle concentrazioni plasmatiche massime, ma hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di valle. Non è stata osservata alcuna evidenza di impatto degli ADA sulla farmacodinamica, sull’efficacia o sulla sicurezza; tuttavia, i dati disponibili sono limitati per trarre conclusioni definitive.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Dawnzera in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’angioedema ereditario per la prevenzione di routine degli attacchi ricorrenti di angioedema ereditario. Vedere paragrafo 4.2.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le proprietà farmacocinetiche di donidalorsen sono state valutate in seguito alla somministrazione sottocutanea di dosi multiple ogni 4 settimane in soggetti sani e ogni 4 settimane oppure ogni 8 settimane in pazienti con AEE.
L’esposizione a donidalorsen (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo [area under the plasma concentration time curve, AUC]) è aumentata in modo dose-dipendente dopo dosi sottocutanee comprese tra 20 e 80 mg in volontari sani, ma è risultata superiore alla dose proporzionale nell’intero intervallo di dose.
Le stime di popolazione (media geometrica) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario (C ), della concentrazione plasmatica di valle (C ) e dell’area sotto la curva max,ss trough,ss concentrazione plasmatica-tempo nell’intervallo di dose (AUC ) sono presentate nella Tabella 4. Non τ,ss è stato osservato alcun accumulo di donidalorsen di C e AUC nel plasma dopo dosi ripetute ogni 4 max settimane.
Tabella 4: Sintesi dei parametri farmacocinetici simulati tramite analisi di farmacocinetica di popolazione dopo la somministrazione di donidalorsen 80 mg q4s o 80 mg q8s in pazienti con AEE allo stato stazionario
| Parametri farmacocinetici (media geometrica) | Donidalorsen | |
| 80 mg ogni 4 settimane | 80 mg ogni 8 settimane | |
| C (ng/ml) max, ss | 417 | 416 |
| C (ng/ml) trough,ss | 0,755 | 0,255 |
| Parametri farmacocinetici (media geometrica) | Donidalorsen | |
| 80 mg ogni 4 settimane | 80 mg ogni 8 settimane | |
| AUC (ng·h/ml) τ,ss | 5 240 | 5 210 |
AUC = area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo per l’intervallo di somministrazione allo stato τ,ss stazionario; C = concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario; C = concentrazione max,ss trough,ss plasmatica di valle (minima ) allo stato stazionario; q4s = ogni 4 settimane; q8s = ogni 8 settimane.
Assorbimento
In seguito alla somministrazione sottocutanea, donidalorsen viene assorbito con un tempo per la concentrazione plasmatica massima di circa 2,5 ore post-dose, in base a stime di popolazione.
Distribuzione
Si prevede che donidalorsen si distribuisca principalmente alla corteccia epatica e renale dopo la somministrazione sottocutanea. La stima di popolazione del volume di distribuzione apparente per il compartimento centrale (Vc/F) e periferico (Vp/F) era rispettivamente di 69,8 l e 1 840 l. Donidalorsen è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (>98% legate) in vitro.
Biotrasformazione
Donidalorsen viene metabolizzato da endo- ed esonucleasi in corti frammenti di oligonucleotidi di dimensioni variabili nel fegato.
Eliminazione
La stima di popolazione dell’emivita di eliminazione terminale di donidalorsen in un paziente tipico con AEE è di circa 1 mese.
La frazione media di ASO immodificato eliminato nelle urine era inferiore all’1% della dose somministrata nei soggetti sani entro 24 ore. I metaboliti correlati ai linker vengono rilasciati in quantità minima nella circolazione e successivamente escreti rapidamente nelle urine o nelle feci.
Popolazioni speciali
Le analisi di farmacocinetica e di farmacodinamica di popolazione non hanno mostrato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica o farmacodinamica di donidalorsen in base all’età (1274 anni), al sesso, alla compromissione renale lieve (eGFR da ≥60 a <90 ml/min/1,73 m2) o alla compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤1 × ULN e AST >1 × ULN o bilirubina totale da >1 a 1,5 ULN e qualsiasi ULN). In merito al peso corporeo, i valori predetti dell’area sotto la curva (AUC) di donidalorsen per l’intervallo di peso corporeo di 30-40 kg erano >17 500 ng·h/ml, >10 000 ng·h/ml per l’intervallo di peso 40-50 kg e circa 10 000 ng·h/ml per l’intervallo di peso 50-60 kg. I valori corrispondenti per i pazienti con peso corporeo >60 kg erano <7 500 ng·h/ml. Donidalorsen non è stato studiato in pazienti con compromissione renale moderata o severa, malattia renale allo stadio terminale o compromissione epatica moderata o severa.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Carcinogenicità In uno studio di 6 mesi sulla carcinogenicità in topi transgenici (Tg.rasH2), la somministrazione sottocutanea di donidalorsen (5, 10, 20 o 60 mg/kg) o di un surrogato specifico per i roditori (10 mg/kg) una volta ogni 2 settimane non ha determinato un aumento dei tumori maligni, indicando una mancanza di rischio cancerogeno umano.
Genotossicità
Donidalorsen è risultato negativo per la genotossicità nei test in vitro (mutazione batterica inversa, aberrazione cromosomica nelle cellule polmonari di criceto cinese) e in vivo (micronucleo del midollo osseo murino).
Gravidanza, allattamento e fertilità
La somministrazione sottocutanea ai topi di donidalorsen (0, 5, 10 o 20 mg/kg/settimana) o di un inibitore attivo della PKK per i roditori (5 mg/kg/settimana) a giorni alterni durante la gravidanza e una volta alla settimana durante l’allattamento non ha prodotto effetti avversi sullo sviluppo pre- e postnatale.
Nello studio di sviluppo pre- e post-natale sui topi, le concentrazioni di donidalorsen nel latte dei topi che allattavano aumentavano in modo dose-dipendente a dosi ≥10 mg/kg/settimana, ma queste concentrazioni di donidalorsen nel latte erano >3.000 volte inferiori rispetto alle concentrazioni tissutali osservate. Anche se donidalorsen è stato rilevato nel latte materno di topo, non si prevedeva l’esposizione sistemica nei cuccioli a causa della mancanza di assorbimento orale di donidalorsen.
Negli studi sugli animali, la somministrazione di donidalorsen o di un surrogato specifico per i roditori farmacologicamente attivo in uno studio combinato sulla fertilità e la tossicità nello sviluppo embriofetale nei topi non ha prodotto effetti sulla fertilità maschile e femminile o sullo sviluppo embriofetale.
La somministrazione sottocutanea di donidalorsen (0, 1, 4 o 10 mg/kg/settimana) o di un inibitore attivo di precallicreina (PKK) per i roditori (4 mg/kg/settimana) a topi di sesso maschile e femminile una volta alla settimana, prima e durante l’accoppiamento, e continuando a giorni alterni nelle femmine per tutto il periodo dell’organogenesi, non ha determinato effetti avversi sulla fertilità, sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio diidrogeno fosfato (E 339) Fosfato disodico anidro (E 339) Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (E 507) (per la regolazione del pH) Sodio idrossido (E 524) (per la regolazione del pH)
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
Dawnzera può essere conservato nella confezione originale a temperatura ambiente (fino a 30 °C) per un singolo periodo di massimo 6 settimane, ma non oltre la data di scadenza. 6,4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Tenere la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
0,8 ml di soluzione sterile in una siringa di vetro monouso di tipo I con ago in acciaio inossidabile, cappuccio rigido per ago e tappo dello stantuffo in elastomero clorobutilico siliconato. Il contenitore primario pieno e una penna sono assemblati in una penna preriempita, che viene etichettata e confezionata in una scatola opaca con un divisorio per fissare la penna preriempita e proteggerla dalla luce.Confezione da una penna preriempita. Confezione da tre penne preriempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Prima di iniziare, i pazienti e/o chi se ne prende cura devono essere formati sulla corretta preparazione e somministrazione di Dawnzera (vedere le Istruzioni per l’uso).
- La penna preriempita monodose deve essere rimossa dal frigorifero 30 minuti prima
dell’iniezione per raggiungere la temperatura ambiente. Non devono essere usati altri metodi di riscaldamento.
- La penna preriempita deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. La soluzione deve
apparire limpida e da incolore a gialla. La soluzione non deve essere iniettata se appare congelata. La penna preriempita non deve essere usata se, prima della somministrazione, si osservano torbidità, presenza di particelle o alterazioni di colore.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
UE/1/25/2001/001 UE/1/25/2001/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
