Ezerdence: Scheda tecnica e prescrivibilità

Ezerdence

Ezerdence (Nebivololo/Ramipril)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ezerdence: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Ezerdence

01.0 Denominazione del medicinale

Ezerdence 2,5 mg/5 mg compresse rivestite con film

Ezerdence 5 mg/5 mg compresse rivestite con film

Ezerdence 10 mg/5 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ezerdence 2,5 mg/5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di ramipril e 5 mg di nebivololo (equivalenti a 5,45 mg di nebivololo cloridrato).

Ezerdence 5 mg/5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di ramipril e 5 mg di nebivololo (equivalenti a 5,45 mg di nebivololo cloridrato).

Ezerdence 10 mg/5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ramipril e 5 mg di nebivololo (equivalenti a 5,45 mg di nebivololo cloridrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Ezerdence 2,5 mg/5 mg compresse rivestite con film:

Compressa rosa, ovale, rivestita con film (lunghezza: 12 mm, larghezza: 6 mm)

Ezerdence 5 mg/5 mg compresse rivestite con film:

Compressa gialla, ovale, rivestita con film, con linea di frattura su un lato (lunghezza: 12 mm, larghezza: 6 mm)

Ezerdence 10 mg/5 mg compresse rivestite con film:

Compressa rivestita con film, ovali, di colore bianco, con linea di frattura su entrambi i lati (lunghezza: 12 mm, larghezza: 6 mm)

La linea d’incisione serve per agevolare la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con nebivololo e ramipril somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio della combinazione, ma come compresse separate.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è di una compressa al giorno come dose singola, preferibilmente alla stessa ora del giorno.

L’associazione in dose fissa non è idonea per la terapia iniziale. Se è richiesta una modifica della posologia, la titolazione dovrebbe essere effettuata con i singoli componenti.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani Alla luce della limitata esperienza nei pazienti di età superiore ai 75 anni, si deve usare cautela e questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Pazienti con compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale, la dose giornaliera si deve basare sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2):

• se la clearance della creatinina è ≥ 60 mL/min, la dose massima giornaliera di Ezerdence è di 10 mg/5 mg;
• se clearance della creatinina è compresa tra 10-60 mL/min, la dose massima giornaliera di Ezerdence è di 5

mg/5 mg;

• nei pazienti ipertesi emodializzati: ramipril è scarsamente dializzabile e la dose massima giornaliera

di Ezerdence è di 5 mg/5 mg; la specialità medicinale deve essere somministrata poche ore dopo l’effettuazione della dialisi.

Pazienti con compromissione epatica Ezerdence è controindicato in pazienti con compromessa funzionalità epatica o insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4)

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Ezerdence in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Pertanto, l’uso in bambini e adolescenti non è raccomandato.

Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a qualsiasi altro ACE- (Enzima di Conversione dell’Angiotensina) inibitore o qualsiasi altro betabloccante.

• Insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica
• Insufficienza cardiaca acuta
• Shock (incluso shock cardiogenico)
• Episodi di insufficienza cardiaca (anche successivi a infarti acuti del miocardio) che

richiedono terapia inotropa per via endovenosa

• Sindrome del seno malato, incluso il blocco seno-atriale
• Blocco cardiaco di secondo e terzo grado (senza pacemaker)
• Storia di broncospasmo e asma bronchiale
• Feocromocitoma non trattato
• Acidosi metabolica
• Ipotensione sintomatica
• Bradicardia sintomatica
• Severi disturbi circolatori periferici
• Storia di angioedema (ereditario, idiopatico o dovuto a terapia con ACE inibitori o Antagonisti

del Recettore dell’Angiotensina II AIIRA)

• Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
• Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici a carica negativa

(vedere paragrafo 4.5).

• Significativa stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in pazienti con un

unico rene funzionante.

• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
• Ezerdence non deve essere usato in pazienti con ipotensione o emodinamicamente instabili.
• L’uso concomitante di Ezerdence con medicinali contenenti aliskiren è controindicato in

pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (GFR < 60 mL/min/1,73m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego relative a ciascun monocomponente, come sotto elencato, così come all’associazione in dose fissa Ezerdence.

Nebivololo

Anestesia Il mantenimento del blocco dei recettori beta riduce il rischio di aritmie durante l’induzione e l’intubazione. Qualora, in previsione di un intervento chirurgico si decida di interrompere il blocco dei recettori beta, la terapia con antagonisti beta-adrenergici deve essere interrotta almeno 24 ore prima. Si deve prestare attenzione con alcuni anestetici che causano depressione miocardica). Il paziente può essere protetto contro le reazioni vagali mediante somministrazione endovenosa di atropina.

Patologie cardiovascolari In generale gli antagonisti beta-adrenergici non devono essere usati in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia non trattata, a meno che la loro condizione non sia stata stabilizzata. Nei pazienti con cardiopatia ischemica il trattamento con un antagonista beta-adrenergico deve essere interrotto gradualmente, cioè nell’arco di 1-2 settimane. Se necessario, deve essere iniziata contemporaneamente la terapia sostitutiva, per prevenire l’esacerbazione dell’angina pectoris. Gli antagonisti beta-adrenergici possono indurre bradicardia: se la frequenza cardiaca scende al di sotto di 50 – 55 bpm a riposo e/o il paziente manifesta sintomi suggestivi di bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto. Gli antagonisti beta-adrenergici devono essere usati con cautela nei pazienti

• con disturbi circolatori periferici (malattia o sindrome di Raynaud, claudicatio intermittens),

poiché può verificarsi un aggravamento di questi disturbi;

• con blocco cardiaco di primo grado, a causa dell’effetto negativo dei beta-bloccanti sul tempo

di conduzione;

• con angina di Prinzmetal a causa della non contrastata vasocostrizione dell’arteria coronarica

mediata dal recettore alfa- adrenergico: gli antagonisti beta-adrenergici possono aumentare il numero e la durata degli attacchi anginosi. L’associazione di nebivololo con calcio-antagonisti del tipo verapamil e diltiazem, con farmaci antiaritmici di Classe I e con farmaci antipertensivi ad azione centrale non è generalmente raccomandata, per maggiori dettagli fare riferimento al paragrafo 4.5.

Disturbi metabolici/endocrinologici Il nebivololo non influisce sui livelli di glucosio nei pazienti diabetici. Tuttavia, in tali pazienti si deve prestare attenzione, poiché il nebivololo può mascherare alcuni sintomi dell’ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni). I betabloccanti potrebbero aumentare ulteriormente il rischio di ipoglicemia severa se usati in concomitanza con sulfaniluree. Sarebbe opportuno raccomandare ai pazienti diabetici di monitorare attentamente i propri livelli di glucosio nel sangue. (vedere Paragrafo 4.5). Gli agenti beta adrenergici bloccanti possono mascherare i sintomi di tachicardia nell’ipertiroidismo. La sospensione improvvisa può intensificare i sintomi. Patologie respiratorie Nei pazienti con broncopneumopatie croniche ostruttive, gli antagonisti beta adrenergici devono essere usati con cautela, poiché possono aggravare l’ostruzione delle vie aeree.

Altro I pazienti con una storia di psoriasi devono assumere antagonisti beta adrenergici solo dopo un’attenta valutazione. Gli antagonisti beta-adrenergici possono aumentare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

Ramipril

Popolazioni particolari Gravidanza La terapia con ACE inibitori come ramipril o Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione

Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono a rischio di una acuta e notevole riduzione pressoria e di un 1deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose.

Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in:

• pazienti con ipertensione severa;
• pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata
• pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad

es. stenosi valvolare aortica o mitralica)

• pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionante
• pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento

con diuretici)

• pazienti con cirrosi epatica e/o ascite
• pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano

ipotensione In genere, si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata rispetto al rischio di un sovraccarico di volume).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico

Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta

La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.

Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzione renale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento. In pazienti con disfunzione renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di un danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene.

Angioedema Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questo rischio di angioedema (ad es. rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) potrebbe aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che possono causare angioedema come inibitori di mTOR (target della rapamicina nei mammiferi) (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come racecadotril). L’associazione di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.5)

In caso di angioedema, ramipril deve essere interrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia.

Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso ramipril, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ezerdence.

Monitoraggio degli elettroliti: iperkaliemia Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori incluso ramipril. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, età (>70 anni), diabete mellito non controllato, o quelli che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano il potassio plasmatico, o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso di una delle sopracitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Monitoraggio degli elettroliti: iponatremia In alcuni pazienti trattati con ramipril è stata osservata la Sindrome da Inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico ADH (SIADH) e successiva iponatremia. Si raccomanda il regolare monitoraggio dei livelli sierici di sodio nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia. Neutropenia/agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Differenze etniche Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti non di etnia nera. Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nei pazienti di etnia nera rispetto a quelli non di etnia nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni di etnia nera di ipertensione a basso livello di renina.

Tosse Con l’uso di ACE-inibitori, è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Per chi svolge attività sportiva: l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non è stato condotto alcuno studio clinico che ha valutato le interazioni farmacologiche di Ezerdence con altre specialità medicinali. Con Ezerdence possono verificarsi le interazioni che sono state identificate negli studi con i suoi singoli componenti (nebivololo o ramipril). Somministrando nebivololo 10 mg una volta al dì in concomitanza con ramipril 5 mg una volta al dì per 10 giorni, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra i singoli componenti.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali su Ezerdence Poiché nel metabolismo del nebivololo è implicato l’isoenzima CYP2D6, la co-somministrazione di sostanze che inibiscono questo enzima, in particolare paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina, può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo, associato all’aumento del rischio di eccessiva bradicardia ed eventi avversi. La somministrazione concomitante di cimetidina ha aumentato i livelli plasmatici di nebivololo senza modificare l’effetto clinico. La somministrazione concomitante di ranitidina non ha influenzato la farmacocinetica del nebivololo. A condizione che il nebivololo venga assunto durante i pasti e un antiacido tra i pasti, i due trattamenti possono essere prescritti contemporaneamente. La combinazione di nebivololo con nicardipina ha aumentato leggermente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci, senza modificare l’effetto clinico. La somministrazione concomitante di alcol, furosemide o idroclorotiazide non ha influenzato la farmacocinetica di nebivololo.

Effetti di Ezerdence su altri medicinali Il nebivololo non ha effetto sulla farmacocinetica di warfarin.

Interazioni farmacodinamiche I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

• Uso concomitante sconsigliato:

Sacubitril/valsartan L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di ramipril.

Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici a carica negativa quali dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad es. membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.

• Uso concomitante non raccomandato:

Antiaritmici di Classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone): l’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato e l’effetto inotropo negativo può essere incrementato (vedere paragrafo 4.4).

Calcioantagonisti tipo verapamil/diltiazem: effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con betabloccanti può portare a profonda ipotensione e blocco atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4).

Antiipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): l’uso concomitante di antiipertensivi ad azione centrale può aggravare lo scompenso cardiaco mediante diminuzione del tono simpatico centrale (riduzione della frequenza cardiaca e della portata cardiaca, vasodilatazione) (vedere paragrafo 4.4). L’improvvisa sospensione, in particolare se prima dell’interruzione del beta-bloccante, può aumentare il rischio di “ipertensione arteriosa da rebound”.

• Uso concomitante che richiede cautela:

Antiaritmici di Classe III (amiodarone): può essere potenziato l’effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare.

Anestetici-volatili alogenati: l’uso concomitante di antagonisti beta-adrenergici ed anestetici può attenuare la tachicardia riflessa ed aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). In linea generale, evitare l’improvvisa interruzione del trattamento con beta-bloccanti. L’anestesista deve essere informato sull’assunzione di nebivololo da parte del paziente.

Baclofene (agente antispastico), amifostina (in aggiunta agli antineoplastici): l’uso concomitante con antipertensivi può aumentare la caduta della pressione arteriosa; pertanto, il dosaggio del farmaco antipertensivo deve essere aggiustato di conseguenza.

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim e in associazione a dose fissa con sulfametoxazolo, tacrolimus, ciclosporina) può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio. Altri farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, assunzione di alcool, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina):si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione.

• Uso concomitante da prendere in considerazione:

Glicosidi digitalici: l’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrio-ventricolare. Studi clinici con nebivololo non hanno fornito alcuna evidenza clinica di interazione. Il nebivololo non ha effetto sulla cinetica della digossina.

Calcioantagonisti di tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): l’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e, nei pazienti con scompenso cardiaco, non può essere escluso un aumento del rischio di ulteriore deterioramento della funzione di pompa ventricolare.

Antipsicotici, antidepressivi (triciclici, barbiturici e fenotiazine): l’uso concomitante può potenziare l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti (effetto additivo).

Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamide, dopamide, adrenalina):

L’uso concomitante può ridurre l’effetto antipertensivo di nebivololo e ramipril. Gli agenti betaadrenergici possono portare a un’attività alfa-adrenergica non contrastata degli agenti simpaticomimetici con effetti sia alfa- sia beta-adrenergici (rischio di ipertensione, severa bradicardia e blocco cardiaco). Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici ed altri farmaci che possono alterare il quadro ematico:

Aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).

Sali di litio:

L’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati.

Antidiabetici inclusa insulina:

Anche se il nebivololo non influisce sul livello di glucosio, l’uso contemporaneo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia). Tuttavia, reazioni ipoglicemiche possono verificarsi a causa di ramipril. Si raccomanda uno stretto controllo della glicemia. L’uso concomitante di beta-bloccanti con le sulfoniluree potrebbe aumentare il rischio di ipoglicemia severa (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico:

Deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia. I FANS non hanno nessuna interferenza sull’effetto ipotensivo del nebivololo.

Inibitori di mTOR o inibitori di DPP-IV:

L’uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. everolimus, temsirolimus, sirolimus) o vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema. Occorre cautela nell’iniziare la terapia (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori della neprilisina (NEP):

Un aumentato rischio di angioedema è statoriportato con l’uso concomitante di ACE-inibitori e NEPinibitori come racecadotril (vedere paragrafo 4.4). Il nebivololo non influenza la farmacodinamica di warfarin.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati disponibili all’uso di Ezerdence in donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva di Ezerdence (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati disponibili sui monocomponenti, Ezerdence non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Ramipril

Ramipril non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione, l’oliguria e l’iperkaliemia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Nebivololo

I bloccanti dei recettori beta-adrenergici hanno effetti farmacologici che possono causare effetti dannosi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. In generale i bloccanti dei recettori beta-adrenergici riducono la perfusione placentare, con possibile ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto o travaglio precoce. Effetti avversi (ad es. ipoglicemia e bradicardia) possono verificarsi nel feto e nel neonato. Se è necessario un trattamento con bloccanti dei recettori beta-adrenergici, sono da preferirsi i bloccanti dei recettori beta-1-adrenergici selettivi. Il nebivololo non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Se si ritiene necessario il trattamento con nebivololo, occorre monitorare il flusso sanguigno utero-placentare e la crescita fetale. In caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Il neonato deve essere attentamente monitorato. Sintomi di ipoglicemia e bradicardia sono da attendersi generalmente entro i primi tre giorni.

Allattamento Ezerdence non è raccomandato durante l’allattamento.

Ramipril

Poiché le informazioni sull’uso di ramipril durante l’allattamento sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.

Nebivololo

Gli studi su animali hanno dimostrato che il nebivololo viene escreto nel latte materno. Non è noto se questo farmaco sia escreto anche nel latte umano. La maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare i composti lipofili come il nebivololo e i suoi metaboliti attivi, passano nel latte materno, anche se in misura variabile. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. Le madri che ricevono nebivololo non devono quindi allattare.

Fertilità Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità relativi all’uso di Ezerdence.

Ramipril

Ramipril non ha influito sulla fertilità in uno studio condotto sugli animali (vedere paragrafo 5.3: La fertilità non è stata alterata né nel maschio né nella femmina di ratto).

Nebivololo

Il nebivololo non ha avuto alcun effetto sulla fertilità del ratto, tranne che a dosi parecchie volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo, mentre sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili e femminili nei ratti e nei topi (vedere paragrafo 5.3). L’effetto del nebivololo sulla fertilità umana non è noto.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti di Ezerdence sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che occasionalmente si possono manifestare capogiro, sonnolenza e stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Nella tabella seguente sono riassunte le reazioni avverse causate dai singoli componenti nebivololo e ramipril negli studi clinici, negli studi di sicurezza post-autorizzazione e nelle segnalazioni spontanee.

Elenco tabulato delle reazioni avverse La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati:

Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100 to <1/10) Non comune (≥1/1 000 to <1/100) Rara (≥1/10 000 to <1/1 000) Molto rara (<1/10 000) Non nota (impossibile da stimare sulla base dei dati disponibili)

Tabella 1: panoramica delle reazioni avverse con i singoli componenti di Ezerdence

	Classe sistemica organica		Reazioni avverse		Frequenza
	MedDRA				Nebivololo			Ramipril
Patologie del sistema emolinfopoietico			Emoglobina diminuita	–			Rara
			Conta eritrocitaria diminuita	–			Rara
			Conta leucocitaria diminuita (incluse neutropenia o agranulocitosi)	–			Rara

	Eosinofilia	–	Non comune
	Conta delle piastrine diminuita	–	Rara
	Insufficienza midollare	–	Non nota
	Pancitopenia	–	Non nota
	Anemia emolitica	–	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Anticorpi antinucleo aumentati	–	Non nota
	Ipersensibilità al farmaco, incluse reazioni anafilattiche o anafilattoidi	Non nota	Non nota
Patologie endocrine	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	–	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Potassio ematico aumentato	–	Comune
	Sodio ematico diminuito	–	Non nota
	Appetito ridotto	–	Non comune
Disturbi psichiatrici	Depressione	Non comune	Non comune
	Incubi	Non comune	–
	Ansia	–	Non comune
	Nervosismo	–	Non comune
	Irrequietezza	–	Non comune
	Disturbo del sonno inclusa sonnolenza	–	Non comune
	Stato confusionale	–	Rara
	Alterazione dell’attenzione	–	Non nota
Patologie del sistema nervoso I	Capogiro	Comune	Comune
	Cefalea	Comune	Comune
	Parestesia	Comune	Non comune
	Sincope	Molto rara	Comune
	Vertigine	–	Non comune
	Ageusia	–	Non comune
	Disgeusia	–	Non comune
	Tremore	–	Rara
	Disturbo dell’equilibrio	–	Rara
	schemia cerebrale inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio	–	Non nota
	Capacità psicomotorie compromesse	–	Non nota
	Sensazione di bruciore	–	Non nota
	Parosmia	–	Non nota
Patologie dell’occhio	Compromissione della vista inclusa visione annebbiata	Non comune	Non comune
	Congiuntivite	–	Rara
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Udito compromesso	–	Rara
	Tinnito	–	Rara
	Bradicardia	Non comune	–
	Insufficienza cardiaca	Non comune	–
	Rallentamento della conduzione AV/blocco AV	Non comune	–

	Ischemia miocardica inclusi angina pectoris o infarto miocardico	–	Non comune
	Tachicardia	–	Non comune
	Aritmia	–	Non comune
	Palpitazioni	–	Non comune
	Edema periferico	–	Non comune
Patologie vascolari	Ipotensione	Non comune	Comune
	(aumento della) claudicatio intermittens	Non comune	–
	Pressione arteriosa ortostatica diminuita	–	Comune
	Rossore	–	Non comune
	Stenosi vascolare	–	Rara
	Ipoperfusione	–	Rara
	Vasculite	–	Rara
	Fenomeno di Raynaud	–	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Broncospasmo inclusa asma aggravata	Non comune	Non comune
	Tosse	–	Comune
	Dispnea	Comune	Comune
	Bronchite	–	Comune
	Sinusite	–	Comune
	Congestione nasale	–	Non comune
Patologie gastrointestinali	Infiammazione gastrointestinale	–	Comune
	Fastidio addominale	–	Comune
	Stipsi	Comune	Non comune
	Diarrea	Comune	Comune
	Dispepsia	Non comune	Comune
	Flatulenza	Non comune	–
	Nausea	Comune	Comune
	Vomito	Non comune	Comune
	Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi ad esito fatale)	–	Non comune
	Enzimi pancreatici aumentati	–	Non comune
	Angioedema dell’intestino tenue	–	Non comune
	Dolore addominale superiore inclusa gastrite	–	Non comune
	Bocca secca	–	Non comune
	Glossite	–	Rara
	Stomatite aftosa	–	Non nota
	Enzimi epatici aumentati e/o bilirubina coniugata aumentata	–	Non comune
	Ittero colestatico	–	Rara
	Danno epatocellulare	–	Rara
	Insufficienza epatica acuta	–	Non nota

	Epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto raro).	–	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Angioedema	Non nota	Non comune
	Prurito	Non comune	Non comune
	Aggravamento della psoriasi	Molto rara	Non nota
	Esantema eritematoso	Non comune
	Eruzione cutanea in particolare maculo-papuloso	–	Comune
	Orticaria	Non nota	Rara
	Iperidrosi	–	Non comune
	Dermatite esfoliativa	–	Rara
	Onicolisi	–	Rara
	Reazione di fotosensibilità	–	Molto rara
	Necrolisi epidermica tossica	–	Non nota
	Sindrome di Stevens- Johnson	–	Non nota
	Eritema multiforme	–	Non nota
	Pemfigo	–	Non nota
	Dermatite psoriasiforme	–	Non nota
	Esantema o enantema pemfigoide o lichenoide	–	Non nota
	Alopecia	–	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	–	Comune
	Spasmi muscolari	–	Comune
	Artralgia	–	Non comune
Patologie renali e urinarie	Compromissione renale inclusa insufficienza renale acuta	–	Non comune
	Produzione di urina aumentata	–	Non comune
	Peggioramento di proteinuria preesistente	–	Non comune
	Urea nel sangue aumentata	–	Non comune
	Creatinina ematica aumentata	–	Non comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Disfunzione erettile	Non comune	Non comune
	Libido diminuita	–	Non comune
	Ginecomastia	–	Non nota
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore toracico	–	Comune
	Stanchezza	Comune	Comune
	Piressia	–	Non comune
	Astenia	–	Rara
	Edema	Comune	–

Inoltre, con alcuni antagonisti beta-adrenergici, sono state riportate le seguenti reazioni avverse:

allucinazioni, psicosi, confusione, estremità fredde/cianotiche, fenomeno di Raynaud, secchezza agli occhi e tossicità oculo-muco-cutanea practololo simile.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

04.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni sul sovradosaggio di Ezerdence nell’uomo.

I sintomi da sovradosaggio relativi a ciascun monocomponente, e le appropriate terapie di seguito elencate, trovano applicazione anche con riferimento all’associazione in dose fissa Ezerdence.

Ramipril

Sintomi I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale.

Trattamento I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa-1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.

Nebivololo

Sintomi Sintomi di sovradosaggio con beta-bloccanti sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo ed insufficienza cardiaca acuta.

Trattamento In caso di sovradosaggio o ipersensibilità, il paziente deve essere tenuto sotto stretta sorveglianza ed essere trattato in un reparto di terapia intensiva. Devono essere controllati i livelli di glucosio nel sangue. L’assorbimento di eventuali residui di farmaco ancora presenti nel tratto gastro-intestinale può essere prevenuto tramite lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo e di un lassativo. Può Éessere necessaria la respirazione artificiale. Bradicardia o reazioni vagali estese devono essere trattate somministrando atropina o metilatropina. L’ipotensione e lo shock devono essere trattati con plasma o sostituti del plasma e, se necessario, catecolamine. L’effetto beta-bloccante può essere contrastato con la somministrazione endovenosa lenta di isoprenalina cloridrato, iniziando con una dose di circa 5 μg/minuto, o di dobutamina, iniziando con una dose di 2,5 μg/minuto, fino ad ottenere l’effetto desiderato. Nei casi refrattari, l’isoprenalina può essere combinata con la dopamina. Se anche questo non produce l’effetto desiderato, può essere presa in considerazione la somministrazione endovenosa di glucagone 50 – 100 μg/kg i.v. Se necessario, l’iniezione deve essere ripetuta entro un’ora, seguita – se necessario – da un’infusione endovenosa di glucagone 70 μg/kg/h. In casi estremi di bradicardia resistente al trattamento può essere inserito un pacemaker.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina, ACE-inibitori, altre combinazioni, codice ATC: non ancora assegnato

Ezerdence è una combinazione di ramipril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), e nebivololo (come nebivololo cloridrato), un beta1-bloccante altamente selettivo con attività vasodilatoria ossido nitrico-mediata. La combinazione di questi principi attivi ha un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura maggiore dei singoli componenti.

Ramipril/Nebivololo

Efficacia e sicurezza clinica Uno studio interventistico, in aperto, di Fase IV (MEIN/22/NeRam-Hyp/001; studio ARTEMISIA) ha valutato l’efficacia e la sicurezza della combinazione estemporanea di nebivololo 5 mg e ramipril 2,5 mg, 5 mg o 10 mg, in pazienti ipertesi con pressione arteriosa non controllata in monoterapia con nebivololo 5 mg o ramipril 5 mg. Dopo 12 settimane di trattamento, la combinazione estemporanea ha fornito una riduzione media statisticamente significativa di -19,2 (± 8,62) mmHg e -16,3 (± 7,99) mmHg della pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione seduta, rispettivamente, rispetto al basale (ossia valori misurati dopo 4 settimane di monoterapia con nebivololo 5 mg o ramipril 5 mg). La combinazione estemporanea di nebivololo 5 mg e ramipril 2,5 mg, 5 mg o 10 mg una volta al giorno è risultata sicura e ben tollerata e in linea con il noto profilo di sicurezza delle due monoterapie.

Ramipril

Meccanismo d’azione Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione. Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori in monoterapia dei pazienti di etnia nera (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti di etnia non nera. Tuttavia, non si osserva una ridotta efficacia negli studi che coinvolgono la terapia in associazione.

Effetti farmacodinamici Proprietà antipertensive:

La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti con ipertensione provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore. L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 34 settimane di trattamento. È stato dimostrato che l’effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni. L’interruzione brusca della terapia con ramipril non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa.

Nebivololo

Meccanismo d’azione Il nebivololo è un racemato di due enantiomeri, SRRR-nebivololo (o d-nebivololo) e RSSS-nebivololo (o l-nebivololo). É’ un farmaco a duplice attività farmacologica:

È un antagonista competitivo e altamente selettivo dei β1-recettori; questo effetto è attribuito all’enantiomero SRRR (d-enantiomero). Ha proprietà vasodilatatorie dovute ad un’interazione con il pathway L-arginina/ossido nitrico

Effetti farmacodinamici Il nebivololo somministrato in dose singola e ripetuta riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, a riposo e durante esercizio, sia in soggetti normotesi che in pazienti ipertesi. L’effetto antiipertensivo si mantiene durante il trattamento cronico. A dosi terapeutiche il nebivololo è privo di antagonismo alfa adrenergico. Nei pazienti ipertesi durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo le resistenze vascolari sistemiche diminuiscono. La riduzione della gittata cardiaca a riposo o sotto sforzo può essere contenuta, nonostante la riduzione della frequenza, per un aumento della gittata sistolica. La rilevanza clinica di queste differenze emodinamiche rispetto agli altri beta-1 antagonisti non è stata completamente stabilita. Nei pazienti ipertesi il nebivololo aumenta la risposta vascolare ossido nitrico-mediata all’acetilcolina (Ach), risposta che risulta ridotta in pazienti con disfunzione endoteliale.

Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che il nebivololo è privo di attività simpaticomimetica intrinseca. Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che a dosi farmacologiche il nebivololo non possiede attività stabilizzante di membrana. In volontari sani, il nebivololo non ha effetti significativi sulla capacità massima di esercizio o sulla resistenza. L’evidenza preclinica e clinica disponibile nei pazienti ipertesi non ha dimostrato che il nebivololo abbia un effetto negativo sulla funzione erettile.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

È stato condotto uno studio di bioequivalenza su volontari sani per confrontare Ezerdence 10 mg/5 mg compresse rivestite con film rispetto ai due singoli agenti somministrati in combinazione estemporanea, dimostrato la bioequivalenza in termini di parametri AUC e Cmax.

Assorbimento Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa. Entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. L’assorbimento del nebivololo non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo; il nebivololo può essere assunto con o senza cibo. La biodisponibilità orale del nebivololo è in media del 12% nei metabolizzatori rapidi ed è praticamente completa nei metabolizzatori lenti. Allo steady-state e allo stesso livello di dose, la concentrazione plasmatica di picco del nebivololo immodificato è circa 23 volte più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori rapidi. Quando vengono considerate la somma delle concentrazioni del farmaco immodificato e dei metaboliti attivi, la differenza delle concentrazioni plasmatiche di picco è di 1,3-1,4 volte. A causa della variabilità nella velocità del metabolismo, la dose di nebivololo deve sempre essere adattata individualmente alle esigenze del singolo paziente: i metabolizzatori lenti, perciò, potrebbero richiedere dosi più basse.

Distribuzione Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73 %, e quello del ramiprilato di circa il 56 %. Nel plasma, entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono prevalentemente legati all’albumina. Il legame proteico plasmatico è del 98,1% per SRRR-nebivololo e del 97,9% per RSSS-nebivololo.

Biotrasformazione Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, la forma acida della dichetopiperazina, e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato. Il nebivololo viene ampiamente metabolizzato, in parte in idrossi-metaboliti attivi. Il nebivololo è metabolizzato via idrossilazione aromatica e aliciclica, N-dealchilazione e glucuronidazione con ulteriore formazione di glucuronidi degli idrossi-metaboliti. Il metabolismo del nebivololo per idrossilazione aromatica è soggetto al polimorfismo genetico ossidativo CYP2D6 dipendente.

Eliminazione L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo la somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli enantiomeri del nebivololo hanno una media di 10 ore. Nei metabolizzatori lenti sono 3-5 volte più lunghe. Nei metabolizzatori rapidi i livelli plasmatici dell’enantiomero RSSS sono leggermente superiori a quelli dell’enantiomero SRRR. Nei metabolizzatori lenti questa differenza è più grande. Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli idrossimetaboliti di entrambi gli enantiomeri hanno una media di 24 ore e sono circa due volte più lunghe nei metabolizzatori lenti. Nella maggior parte dei soggetti (metabolizzatori rapidi) lo steady-state viene raggiunto entro 24 ore per il nebivololo ed entro alcuni giorni per gli idrossi-metaboliti. Dopo una settimana di somministrazione, il 38% della dose viene escreta nelle urine ed il 48% nelle feci. L’escrezione urinaria di nebivololo immodificato è inferiore allo 0,5% della dose.

Linearità/Non linearità Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose nell’intervallo fra 1 e 30 mg. La farmacocinetica del nebivololo non viene influenzata dall’età.

Popolazione particolare Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa e la clearance renale di ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.

Pazienti con compromissione epatica In pazienti con funzionalità epatica compromessa, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.

Allattamento Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l’effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Non è stato condotto alcuno studio negli animali relativamente all’associazione nebivololo/ramipril.

Ramipril

La somministrazione orale del ramipril si è rivelata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici e del quadro ematico nelle tre specie. Come espressione dell’attività farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell’apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/kg/die. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg/die rispettivamente senza effetti nocivi. É stato osservato danno renale irreversibile in ratti molto giovani ai quali è stata somministrata una dose singola di ramipril. Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rivelato proprietà teratogene. La fertilità non è stata compromessa nei ratti maschi o femmine. La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale) nella prole. Numerosi test di mutagenicità, condotti utilizzando vari sistemi, non hanno fornito prove che il ramipril possieda proprietà mutagene o genotossiche.

Nebivololo

Dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Effetti avversi sulla funzione riproduttiva sono stati registrati solo a dosi elevate, superiori di parecchie volte alla dose massima raccomandata nell’uomo (vedere paragrafo 4.6).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina Sodio croscarmelloso Amido di mais Ipromelloso Polisorbato 80 Sodio stearil fumarato

Rivestimento in film:

OPADRY Rosa, per Ezerdence 2,5 mg/5 mg, composto da:

Ipromelloso Biossido di titanio (E171) Macrogol Ossido di ferro rosso (E172) Carminio (E120)

OPADRY Giallo, per Ezerdence 5 mg/5 mg, composto da:

Ipromelloso Biossido di titanio (E171) Macrogol Ossido di ferro giallo (E172)

OPADRY Bianco, per Ezerdence 10 mg/5 mg, composto da:

Ipromelloso Biossido di titanio (E171) Macrogol

06.2 Incompatibilità

Non pertinente

06.3 Periodo di validità

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.

Conservare nella confezione originale

per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Le compresse vengono fornite in blister OPA/Al/PVC//Al.

Confezioni da 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo Lussemburgo

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

AIC n. 052848013 “2,5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848025 “2,5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848037 “2,5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848049 “2,5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848052 “2,5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848064 “2,5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848076 “2,5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 052848088 “5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848090 “5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848102 “5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848114 “5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848126 “5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848138 “5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848140 “5 mg/5 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 052848153 “10 mg/5 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848165 “10 mg/5 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848177 “10 mg/5 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848189 “10 mg/5 mg compresse rivestite con film” 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848191 “10 mg/5 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 052848203 “10 mg/5 mg compresse rivestite con film” 84 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n.052848215 “10 mg/5 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo