Deltaextane

Deltaextane è indicato nel trattamento adiuvante delle donne in post-menopausa con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale e con recettori estrogenici positivi, dopo iniziale terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni.

Deltaextane è indicato nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata, in donne in stato di post- menopausa naturale o indotta, nelle quali la malattia è progredita dopo trattamento con terapia anti- estrogenica.

L’efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori estrogenici negativi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Pazienti adulte e anziane

La dose raccomandata di Deltaextane è di 1 compressa da 25 mg da assumere una volta al giorno, preferibilmente dopo un pasto.

Nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, il trattamento con Deltaextane deve proseguire fino a completamento di una terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale (tamoxifene seguito da Deltaextane) di cinque anni o di durata inferiore in caso di recidiva del tumore.

In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata, il trattamento con Deltaextane deve proseguire fino a quando è evidente la progressione del tumore.

Compromissione epatica o renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per pazienti con funzione epatica o renale compromessa (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non ci sono indicazioni relative all’uso di Deltaextane nei bambini.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

Donne in pre-menopausa

Gravidanza

-Allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Deltaextane non deve essere somministrato alle donne in stato endocrino di pre-menopausa. Pertanto, se ritenuto appropriato da un punto di vista clinico, lo stato di post-menopausa dovrà essere verificato valutando i livelli di LH, di FSH e di estradiolo.

Deltaextane deve essere usato con cautela in pazienti con funzionalità epatica o renale ridotta.

Deltaextane è un potente agente che riduce il livello di estrogeni, e, in seguito alla somministrazione, è stata osservata una riduzione della densità minerale ossea ed un aumento della percentuale di fratture (vedere paragrafo 5.1). Durante il trattamento adiuvante con Deltaextane le donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi devono essere sottoposte ad un controllo della densità minerale ossea valutata con densitometria ossea all’inizio del trattamento. Sebbene non siano disponibili dati sufficienti a mostrare gli effetti di una terapia per il trattamento della riduzione della densità minerale ossea, causata da Deltaextane, il trattamento dell’osteoporosi deve essere iniziato nelle pazienti a rischio. Le pazienti trattate con Deltaextane devono essere attentamente monitorate.

Le compresse di Deltaextane contengono saccarosio e non devono essere somministrate ai pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi.

Le compresse di Deltaextane contengono mannitolo e pertanto possono provocare un leggero effetto lassativo.

Gli sportivi devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi condotti in vitro hanno mostrato che il farmaco viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 3A4 e dalle aldochetoreduttasi (vedere paragrafo 5.2) e non inibisce alcuno dei principali isoenzimi CYP. In uno studio clinico di farmacocinetica, l’inibizione specifica del CYP 3A4 da parte del ketoconazolo, non ha mostrato effetti significativi sulla farmacocinetica dell’exemestane.

In uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore del CYP450, somministrata alla dose di 600 mg/die e una dose singola di 25 mg di exemestane, l’AUC dell’exemestane fu ridotta del 54% e la C_max del 41%. Poiché la rilevanza clinica di tale interazione non è stata valutata, la somministrazione concomitante di farmaci quali rifampicina, anticonvulsivanti (es. fenitoina e carbamazepina) e preparati a base di erbe contenenti hypericum perforatum (Erba di San Giovanni) noti per indurre il CYP3A4, può ridurre l’efficacia di Deltaextane.

Deltaextane deve essere usato con cautela con farmaci che vengono metabolizzati attraverso la via del CYP3A4 e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Non esiste esperienza clinica relativa all’uso concomitante di Deltaextane con altri farmaci antitumorali.

Deltaextane non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti estrogeni poiché questi annullerebbero la sua azione farmacologica.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono disponibili dati clinici su donne in stato di gravidanza esposte ad Deltaextane. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Pertanto Deltaextane è controindicato in gravidanza.

Non è noto se l’exemestane venga escreto nel latte umano. Deltaextane non deve essere somministrato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Deltaextane altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

A seguito dell’uso del farmaco, sono stati riportati casi di sonnolenza, torpore, astenia e vertigini. I pazienti devono essere informati che se insorgono tali effetti, le loro capacità fisiche e/o mentali necessarie per la guida di autoveicoli o l’impiego di macchinari possono essere ridotte.

04.8 Effetti indesiderati

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Deltaextane è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici condotti con exemestane alla dose standard di 25mg/die, e gli effetti indesiderati generalmente sono stati di gravità da lieve a moderata. L’incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 7,4% nelle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sottoposte a trattamento adiuvante con Deltaextane dopo terapia adiuvante iniziale con tamoxifene. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state vampate di calore (22%), artralgia (18%) e stanchezza (16%).

L’incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 2,8% in tutta la popolazione di pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata. Le reazioni avverse più comuni sono state vampate di calore (14%) e nausea (12%).

La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche da deprivazione estrogenica (p.es. vampate di calore).

La valutazione delle reazioni avverse è basata sulla seguente definizione di frequenza: Molto comune (≥10%)

Comune (1/100, <1/10)

Non comune (1/1.000, <1/100) Raro (1/10.000, <1/1.000%)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune:

Una diminuzione occasionale del numero dei linfociti è stata osservata in circa il 20% delle pazienti che ricevevano Deltaextane, in particolare in quelle con linfopenia preesistente: tuttavia, in tali pazienti i valori medi dei linfociti non si sono modificati in un modo significativo nel tempo e non è stato osservato alcun corrispondente aumento delle infezioni virali. Questi effetti non sono stati osservati in pazienti trattate negli studi relativi al carcinoma mammario in fase iniziale.

Raro:

In pazienti con carcinoma mammario in fase avanzata raramente sono stati segnalati casi di trombocitopenia e leucopenia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: cefalea.

Comuni: capogiri, sindrome del tunnel carpale.

Non comuni: sonnolenza.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: nausea.

Comuni: dolori addominali, vomito, stipsi, dispepsia, diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: aumento della sudorazione.

Comuni: rash, alopecia.

Patologie del sistema muscolo scheletrico

Molto comuni: dolori muscoloscheletrici e delle articolazioni (include: artralgia, e con minore frequenza dolore agli arti, osteoartrite, dolore dorsale, artrite, mialgia e rigidità delle articolazioni)

Comuni: osteoporosi, fratture.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comuni: anoressia.

Patologie vascolari

Molto comuni: vampate di calore.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: stanchezza.

Comuni: dolorabiltà, edema periferico.

Non comuni: astenia.

Patologie epatobiliari

Non nota:

È stato osservato un aumento dei valori di funzionalità epatica inclusi gli enzimi, la bilirubina e la fosfatasi alcalina.

Disturbi psichiatrici

Molto comuni: insonnia.

Comuni: depressione.

La tabella sottostante mostra la frequenza degli eventi avversi e delle patologie sopra specificati nello studio di carcinoma mammario in fase iniziale (IES), indipendentemente dalla causalità, segnalati nelle pazienti che ricevevano il farmaco in studio e fino a 30 giorni dalla fine della terapia.

Eventi avversi e patologie	Exemestane (N =2249)	Tamoxifene (N = 2279)
Vampate di calore	491 (21.8%)	457 (20.1%)
Stanchezza	367 (16.3%)	344 (15.1%)
Cefalea	305 (13.6%)	255 (11.2%)
Insonnia	290 (12.9%)	204 (9.0%)
Aumento della sudorazione	270 (12.0%)	242 (10.6%)
Ginecologici	235 (10.5%)	340 (14.9%)
Capogiri	224 (10.0%)	200 (8.8%)
Nausea	200 (8.9%)	208 (9.1%)
Osteoporosi	116 (5.2%)	⁶⁶ (2.9%)
Emorragie vaginali	⁹⁰ (4.0%)	121 (5.3%)
Altro tumore primario	⁸⁴ (3.6%)	125 (5.3%)
Vomito	⁵⁰ (2.2%)	⁵⁴ (2.4%)
Disturbi visivi	⁴⁵ (2.0%)	⁵³ (2.3%)
Tromboembolismo	¹⁶ (0.7%)	⁴² (1.8%)
Fratture osteoporotiche	¹⁴ (0.6%)	¹² (0.5%)
Infarto del miocardio	¹³ (0.6%)	⁴ (0.2%)

Nello studio IES, la frequenza di eventi ischemici cardiaci è stata del 4,5% vs 4,2% nei pazienti trattati rispettivamente con exemestane e con tamoxifene. Non è stata osservata alcuna differenza significativa per singoli eventi cardiovascolari tra cui ipertensione (9,9% vs 8,4%), infarto del miocardio (0,6% vs 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% vs 0,7%).

Nello studio IES, è stata riscontrata una maggiore frequenza di ulcera gastrica nel braccio exemestane rispetto al braccio tamoxifene (0,7% vs <0,1%). La maggior parte dei pazienti nel braccio exemestane con ulcera gastrica era in terapia concomitante con agenti antinfiammatori non steroidei e/o aveva una precedente storia clinica.

04.9 Sovradosaggio

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Non è stato osservato alcun caso di sovradosaggio.

Gli studi clinici sono stati eseguiti con la somministrazione di Deltaextane fino alla dose di 800 mg come dose singola a volontari sani di sesso femminile e fino alla dose di 600 mg al giorno a donne in post- menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata; tali dosaggi sono stati ben tollerati. Non è nota quale sia la dose singola di Deltaextane che potrebbe causare sintomi che mettono in pericolo la vita della paziente. Nei ratti e nei cani, la letalità è stata osservata dopo somministrazioni di dosi singole orali equivalenti rispettivamente a 2.000 e 4.000 volte la dose raccomandata nell’uomo, calcolata sulla base di mg/m². Non esiste alcun antidoto specifico al sovradosaggio e il trattamento deve essere sintomatico.

Sono indicate terapie generali di supporto, compreso il monitoraggio frequente dei segni vitali e la stretta osservazione della paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antagonista ormonale e agenti correlati, inibitore di enzimi. Codice ATC: L02BG06.

Exemestane è un inibitore steroideo irreversibile dell’aromatasi, correlato strutturalmente al substrato naturale androstenedione. Nelle donne in post-menopausa, gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalla conversione di androgeni in estrogeni attraverso l’enzima aromatasi nei tessuti periferici. La deprivazione estrogenica attraverso l’inibizione dell’aromatasi è un trattamento efficace e selettivo per il carcinoma mammario ormono-dipendente nelle donne in post-menopausa. Nelle donne in post-menopausa, exemestane somministrato per via orale riduce significativamente le concentrazioni sieriche di estrogeni a partire da una dose da 5 mg, raggiungendo la soppressione massima (>90%) con una dose di 10-25 mg. Nelle pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario trattate con la dose giornaliera di 25 mg, l’attività aromatasica corporea è ridotta del 98%.

Exemestane non possiede alcuna proprietà progestinica o estrogenica. È stata osservata una leggera attività androgenica probabilmente dovuta al 17-idro derivato, soprattutto ad alte dosi. Nel corso di studi condotti con dosi giornaliere multiple, exemestane non ha dimostrato effetti rilevabili sulla biosintesi surrenalica del cortisolo o dell’aldosterone, misurata prima o dopo lo stimolo con ACTH, dimostrando cosi la sua selettività per quanto riguarda gli altri enzimi coinvolti nella sintesi di steroidi.

Pertanto, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi o mineralcorticoidi non è necessaria. Un leggero aumento non dose-dipendente nei livelli sierici di LH e FSH è stato osservato anche a basse dosi: tuttavia, questo effetto è atteso vista la classe farmacologica d’appartenenza ed è probabilmente il risultato di un feedback a livello ipofisario dovuto alla riduzione dei livelli di estrogeni che stimolano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine anche nelle donne in post-menopausa.

Trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale

Nel corso di uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 4724 pazienti in post- menopausa affette da carcinoma mammario primario con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, le pazienti libere dalla malattia a seguito di una terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni sono state randomizzate ad un successivo trattamento di 3-2 anni con exemestane (25 mg/die) o con tamoxifene (20 o 30 mg/die) per completare un ciclo di terapia ormonale complessivo di 5 anni.

Dopo una durata media della terapia di circa 30 mesi ed un follow-up mediano di circa 52 mesi, i risultati hanno dimostrato che il trattamento sequenziale con exemestane dopo 2-3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è stato associato ad un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al proseguimento della terapia con tamoxifene.

L’analisi effettuata ha dimostrato che nel periodo di studio exemestane ha ridotto il rischio di recidiva di carcinoma mammario del 24% rispetto al tamoxifene (Hazard Ratio 0,76, p=0,00015). L’effetto benefico di exemestane rispetto al tamoxifene relativamente alla sopravvivenza libera da malattia (DFS) è risultato evidente a prescindere dal nodal status o da una precedente chemioterapia.

Inoltre, exemestane ha ridotto significativamente il rischio di carcinoma mammario controlaterale (Hazard Ratio 0,57, p=0,04158).

Nell’intera popolazione dello studio, è stato osservato un trend verso una migliore sopravvivenza globale per exemestane (222 decessi) rispetto a tamoxifene (262 decessi) con un hazard ratio pari a 0,85 (log-rank test: p=0,07362), che rappresenta una riduzione del 15% del rischio di decesso in favore di exemestane. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 23% del rischio di decesso (hazard ratio per la sopravvivenza globale pari a 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) per exemestane rispetto a tamoxifene quando corretto per i fattori prognostici pre-determinati (ER status, nodal status, precedente chemioterapia, uso di TOS e di bifosfonati). I risultati principali di efficacia in tutte le pazienti (popolazione “intention to treat”) e nelle pazienti con recettori estrogenici positivi sono riassunti nella tabella sottostante:

Endpoint – Popolazion	Exemestane – Eventi /N	Tamoxifene – Eventi /N	Hazard Ratio (95% CI)	Valore di p*
e	(%)	(%)
Sopravvivenza
libera da malattia^a
Tutte le pazienti	354 / 2,352	453 / 2,372	0.76 (0.67-0.88)	0.00015
	(15.1%)	(19.1%)
Pazienti ER+	289 / 2,033	370 / 2,021	0.75 (0.65-0.88)	0.00030
	(14.3%)	(18.3%)
Carcinoma
mammario
controlater
ale
All patients	²⁰ / 2,352 (0.9%)	³³ / 2,372 (1.5%)	0.57 (0.33-0.99)	0.04158
ER +	¹⁸ / 2,023 (0.9%)	³³ / 2,021 (1.6%)	0.54 (0.30-0.95)	0.03048
patients

Sopravvivenza

libera da carcinoma mammario

Tutte le pazienti	289 / 2,352	373 / 2,021	0.76 (0.65-0.89)	0.00041
	(12.3%)	(15.7%)
Pazienti ER+	232 / 2,023	305 / 2,021	0.73 (0.62-0.87)	0.00038
	(11.5%)	(15.1%)
Sopravvivenza
libera da
metastasi a distanza^c
Tutte le pazienti	248 / 2,352	297 / 2,372	0.83 (0.70-0.98)	0.02621
	(10.5%)	(12.5%)
Pazienti ER+	194 / 2,023	242 / 2,021	0.78 (0.65-0.95)	0.01123
	(9.6%)	(12.0%)
Sopravvivenza
globale^d
Tutte le pazienti	222 / 2,352	262 / 2,372	0.85 (0.71-1.02)	0.07362
	(9.4%)	(11.0%)
Pazienti ER+	178 / 2,023	211 / 2,021	0.84 (0.68-1.02)	0.07569
	(8.8%)	(10.4%)

* Log-rank test; Pazienti ER+ = pazienti con recettori estrogenici positivi;

a La sopravvivenza libera da malattia è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per qualsiasi causa;

b La sopravvivenza libera da carcinoma mammario è definita come la prima comparsa di recidiva locale o di metastasi a distanza, di carcinoma mammario controlaterale, o di decesso per carcinoma mammario;

c La sopravvivenza libera da metastasi a distanza è definita come la prima comparsa di metastasi a distanza o di decesso per carcinoma mammario;

d La sopravvivenza globale è definita come la comparsa di decesso per qualsiasi causa.

Nell’ulteriore analisi del sottogruppo di pazienti con recettori estrogenici positivi o sconosciuti, l’hazard ratio non corretto per la sopravvivenza globale è stato 0,83 (log-rank test: p=0,04250), che rappresenta una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio di decesso del 17%.

I risultati di un sottostudio sull’osso hanno dimostrato che nelle donne trattate con exemestane dopo 2-3 anni di terapia con tamoxifene si osserva un moderata riduzione della densità minerale ossea. Nello studio complessivo l’incidenza di fratture in corso di trattamento valutata nei 30 mesi di trattamento è stata maggiore nelle pazienti trattate con exemestane rispetto a quelle trattate con tamoxifene (4,5% e 3,3% rispettivamente, p=0,038).

I risultati di un sottostudio sull’endometrio indicano che dopo 2 anni di trattamento si è verificata una riduzione mediana dello spessore dell’endometrio del 33% nelle pazienti trattate con exemestane rispetto ad una variazione non rilevabile nelle pazienti trattate con tamoxifene. L’ ispessimento endometriale, rilevato all’inizio del trattamento, si è normalizzato (<5mm) nel 54% delle pazienti trattate con exemestane.

Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata

In uno studio clinico controllato randomizzato validato da un comitato revisore, si è dimostrato come exemestane somministrato alla dose quotidiana di 25 mg, prolunghi, in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza, il Tempo alla Progressione (TTP), il Tempo alla Ricaduta (TTF) se comparato al trattamento ormonale standard con megestrolo acetato in pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario in fase avanzata che avevano progredito dopo o durante il trattamento con tamoxifene somministrato come terapia adiuvante o come trattamento di prima linea per la malattia in fase avanzata.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

A seguito della somministrazione orale di Deltaextane compresse, l’exemestane viene assorbito rapidamente.

La frazione della dose assorbita attraverso il tratto gastrointestinale, è elevata. La biodisponibilità assoluta nell’uomo è sconosciuta, sebbene si presupponga sia limitata da un ampio effetto di primo passaggio. Un effetto simile ha determinato una biodisponibilità assoluta del 5% nei ratti e nei cani. Dopo una dose singola di 25 mg, livelli plasmatici massimi di 18 ng/ml sono stati raggiunti dopo 2 ore. La concomitante assunzione di cibo aumenta la biodisponibilità del 40%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell’exemestane, non aggiustato per la biodisponibilità orale, è di circa 20000 l. La cinetica è lineare e l’emivita terminale di eliminazione è di 24 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è del 90% ed è indipendente dalla concentrazione. L’exemestane e i suoi metaboliti non si legano agli eritrociti.

Dopo somministrazioni ripetute, non si riscontra accumulo di exemestane secondo modalità inattese. Metabolismo ed escrezione

L’exemestane è metabolizzato mediante ossidazione del gruppo metilenico in posizione 6 ad opera dell’isoenzima CYP3A4 e/o riduzione del gruppo 17-cheto ad opera dell’aldochetoreduttasi seguita dalla coniugazione. La clearance dell’exemestane, non aggiustata per la biodisponibilità orale, è di circa 500 l/ora.

I metaboliti sono inattivi o meno attivi del farmaco progenitore nell’inibire l’aromatasi.

La quantità di farmaco immodificato escreto con le urine è l’1% della dose. Nelle feci e nelle urine, quantitativi uguali (40%) di exemestane C₁₄-marcato venivano eliminati entro una settimana.

Particolari popolazioni di pazienti

Età

Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l’esposizione sistemica di exemestane e l’età dei soggetti.

Insufficienza renale

In pazienti con grave compromissione renale (CL_cr < 30 ml/min), l’esposizione sistemica all’exemestane è stata di 2 volte superiore a quella riscontrata nei volontari sani.

In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

Insufficienza epatica

In pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, l’esposizione dell’exemestane è 2-3 volte più elevata rispetto a quella riscontrata nei volontari sani.

In considerazione del profilo di sicurezza dell’exemestane, non si ritiene necessario alcun aggiustamento di dosaggio.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi tossicologici

I risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti e nei cani, quali gli effetti sugli organi della riproduzione ed annessi, erano in genere attribuibili all’attività farmacologica di exemestane. Altri effetti tossicologici (su fegato, rene o sistema nervoso centrale) sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione massima nell’uomo, indicando scarsa rilevanza per l’uso clinico.

Mutagenicità

L’exemestane non è stato genotossico nei batteri (test di Ames), nelle cellule V79 di criceti cinesi, negli epatociti dei ratti e nel test nel micronucleus nel topo. Nonostante in vitro l’exemestane sia clastogenico nei linfociti, esso non è stato clastogenico in due studi in vivo.

Tossicologia sulla riproduzione

Exemestane è risultato embriotossico nei ratti e nei conigli a livelli di esposizione sistemica simili a quelli ottenuti nell’uomo alla dose di 25 mg/die. Non c’è stata evidenza di teratogenicità.

Carcinogenicità

In uno studio di carcinogenicità a due anni nei ratti femmina, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento. Nei ratti maschi lo studio si è concluso dopo 92 settimane, a causa della morte prematura degli stessi per nefropatia cronica. In uno studio di cancerogenesi a due anni nei topi, è stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori epatici in entrambi i sessi a dosi intermedie ed elevate (150 e 450 mg/kg/die). Tale risultato è considerato correlato alla induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto osservato nei topi ma non negli studi clinici. È stato inoltre notato un aumento dell’incidenza degli adenomi del tubulo renale nei topi maschi a dosi elevate (450 mg/kg/ die). Questo cambiamento è considerato specie- e sesso-specifico e si è presentato a una dose che rappresenta una esposizione al farmaco 63 volte maggiore della dose terapeutica nell’uomo. Nessuno degli effetti osservati è considerato clinicamente correlato al trattamento con exemestane.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Cellulosa microcristallina Crospovidone Polisorbato 80

Mannitolo (E 421) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Saccarosio

Agglomerato di gomma di acacia atomizzata Talco purificato

Titanio diossido (E171)

Opaglos (etanolo anidro, gomma lacca, cera d’api bianca, cera carnauba gialla).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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30 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.