Diavic
Diavic (Liraglutide)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Diavic: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Diavic
01.0 Denominazione del medicinale
Diavic 6 mg/mL soluzione iniettabile in penna preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 mL di soluzione contiene 6 mg di liraglutide*. Una penna preriempita contiene 18 mg di liraglutide in 3 mL.
*analogo del peptide-1 simile al glucagone umano (GLP-1) prodotto da un peptide sintetizzato chimicamente
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile in penna preriempita Soluzione limpida e incolore o quasi incolore. Il pH è compreso tra 7,8 e 8,5.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Diavic è indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico
- come monoterapia quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa
di intolleranza o controindicazioni
- in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.
Per i risultati degli studi clinici rispetto alle combinazioni, agli effetti sul controllo glicemico e sugli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Per migliorare la tollerabilità gastrointestinale, la dose iniziale è di 0,6 mg di liraglutide al giorno. Dopo almeno una settimana, la dose deve essere aumentata a 1,2 mg. Ci si attende che alcuni pazienti traggano beneficio da aumentando la dose da 1,2 mg a 1,8 mg e, in base alla risposta clinica, dopo almeno una settimana, la dose può essere aumentata a 1,8 mg per migliorare ulteriormente il controllo glicemico. Non sono raccomandate dosi giornaliere superiori a 1,8 mg.
Quando Diavic viene aggiunto ad una sulfanilurea o all’insulina, è necessario considerare una riduzione della dose della sulfanilurea o dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). La terapia di associazione con sulfonilurea è attuabile solo per i pazienti adulti.
Non è necessario l’automonitoraggio della glicemia per aggiustare la dose di Diavic. L’automonitoraggio della glicemia è necessario per aggiustare la dose di sulfanilurea e di insulina, in particolare quando si inizia la terapia con Diavic e l’insulina viene ridotta. Si raccomanda un approccio graduale per la riduzione della dose di insulina. Popolazioni speciali
Pazienti anziani (>65 anni d’età) Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all’età (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Non vi è esperienza terapeutica in pazienti con malattia renale allo stadio terminale e pertanto l’uso di Diavic non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione epatica Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L’uso di Diavic non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa. (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli adolescenti e i bambini di età pari o superiore a 10 anni. Non sono disponibili dati per i bambini di età inferiore a 10 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Modo di somministrazione
Diavic non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.
Diavic si somministra una volta al giorno in qualsiasi momento, indipendentemente dai pasti, e può essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Gli orari e il sito e di iniezione possono essere modificati senza aggiustamento della dose. Tuttavia, è preferibile che Diavic venga iniettato circa alla stessa ora del giorno, quando è stato scelto il momento più conveniente della giornata. Per ulteriori indicazioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Liraglutide non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Liraglutide non è un sostituto dell’insulina. E’ stata riportata chetoacidosi diabetica in pazienti insulinodipendenti dopo rapida interruzione o riduzione della dose di insulina (vedere paragrafo 4.2).
Non vi è è nessuna esperienza terapeutica nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe IV della New York Heart Association (NYHA) e pertanto liraglutide non è raccomandato in questi pazienti.
L’esperienza clinica nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica è limitata. L’uso di liraglutidenon è raccomandato in questi pazienti poiché è associato a reazioni avverse gastrointestinali transitorie, tra cui nausea, vomito e diarrea.
Pancreatite acuta
Pancreatite acuta è stata osservata con l’uso di agonisti del recettore GLP-1. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. Se si sospetta una pancreatite, il liraglutide deve essere interrotta ese la pancreatite acuta è confermata, liraglutide non deve essere ripreso (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Patologia della tiroide
Eventi avversi alla tiroide, come il gozzo, sono stati riportati in studi clinici e in particolare in pazienti con patologia tiroidea preesistente. Liraglutide deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti.
Ipoglicemia
I pazienti trattati con liraglutide in associazione con una sulfanilurea o l’insulina possono avere un rischio aumentato di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di ipoglicemia può essere ridotto riducendo la dose di sulfanilurea o insulina.
Disidratazione
Segni e sintomi di disidratazione, tra cui compromissione renale e insufficienza renale acuta, sono stati riportati in pazienti trattati con liraglutide. I pazienti trattati con liraglutide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione in relazione agli effetti indesiderati gastrointestinali e devono prendere precauzioni per evitare la perdita dei liquidi.
Eccipienti
Diavic contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose; pertanto, il medicinale è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
In vitro, liraglutide ha mostrato un potenziale molto basso di essere coinvolto nelle interazioni farmacocinetiche con altri principi attivi correlati al citocromo P450 e al legame con le proteine plasmatiche.
Il leggero ritardo dello svuotamento gastrico con liraglutide può influenzare l’assorbimento dei medicinali orali somministrati in concomitanza. Gli studi di interazione non hanno mostrato alcun ritardo clinicamente rilevante dell’assorbimento e pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose. Pochi pazienti trattati con liraglutide hanno riportato almeno un episodio di diarrea severa. La diarrea può influenzare l’assorbimento dei medicinali orali assunti in concomitanza.
Warfarin e altri derivati cumarinici
Non è stato condotto alcuno studio di interazione. Non può essere esclusa un’interazione clinicamente rilevante con principi attivi con scarsa solubilità o con indice terapeutico ristretto come il warfarin. All’inizio del trattamento con liraglutide in pazienti trattati con warfarin o altri derivati della cumarina, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’INR (International Normalised Ratio).
Paracetamolo
Liraglutide non ha modificato l’esposizione complessiva di paracetamolo dopo una singola dose di 1000 mg. La C del paracetamolo è diminuita del 31% e la t medianaè stata ritardata fino a 15 min. Non max max è richiesto alcun aggiustamento della dose per l’uso concomitante di paracetamolo.
Atorvastatina
Liraglutide non ha modificato l’esposizione complessiva di atorvastatina ad un livello clinicamente rilevante dopo somministrazione di una singola dose di atorvastatina 40 mg. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose di atorvastatina quando somministrata con liraglutide. La C di max atorvastatina è diminuita del 38% e la t medianaè stata ritardata da 1 a 3 ore con liraglutide. max Griseofulvina
Liraglutide non ha modificato l’esposizione complessiva di griseofulvina dopo la somministrazione di una singola dose di griseofulvina 500 mg. La C di Griseofulvina è aumentata del 37% mentre la t max max mediana non è cambiata. Non sono necessari aggiustamenti della dose di griseofulvina e di altri composti a bassa solubilità ed alta permeabilità
Digossina
Una somministrazione a dose singola di digossina da 1 mg con liraglutide ha determinato una riduzione dell’AUC della digossina del 16%; la C è diminuita del 31%. La mediana di t della digossinaè max max stata ritardata da 1 ora a 1,5 ore. Sulla base di questi risultati non è necessario alcun aggiustamento della dose di digossina.
Lisinopril
Una somministrazione a dose singola di lisinopril da 20 mg con liraglutide ha determinato una riduzione dell’AUC di lisinopril del 15%; la C è diminuita del 27%. La mediana di t max del lisinoprilè stata max ritardata da 6 a 8 ore con liraglutide. Sulla base di questi risultati non è richiesto alcun aggiustamento della dose di lisinopril.
Contraccettivi orali
Liraglutide ha ridotto la C di etiniloestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12% e del 13% in max seguito alla somministrazione di una singola dose di un contraccettivo orale. Il T è stato ritardato di max 1,5 ore con liraglutide per entrambi i composti. Non c’è stato alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione complessiva di etiniloestradiolo o levonorgestrel. Si prevede pertanto che l’effetto del contraccettivo non sia influenzato in caso di co-somministrazione con liraglutide.
Insulina
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche tra liraglutide e insulina detemir durante la somministrazione di una singola dose di insulina detemir 0,5 U/kg con liraglutide 1,8 mg allo stato stazionario in pazienti con diabete di tipo 2.
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non ci sono dati adeguati sull’uso di liraglutide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Liraglutide non deve essere usato durante la gravidanza, si raccomanda, invece, l’uso di insulina. Se una paziente desidera una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con Diavic deve essere interrotto.
Allattamento al seno
Non è noto se liraglutide sia escreto nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il trasferimento di liraglutide e di metaboliti di stretta relazione strutturale nel latte è basso. Studi non clinici hanno mostrato una riduzione della crescita neonatale correlata al trattamento nei ratti lattanti (vedere paragrafo 5.3). A causa della mancanza di evidenza scientifica, Diavic non deve essere usato durante l’allattamento al seno. Fertilità
A parte una leggera diminuzione del numero di impianti vivi, gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi per quanto riguarda la fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Diavic non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I pazienti devono essere avvisati di prendere precauzioni per evitare l’ipoglicemia durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari, in particolare quando Diavic è usato in associazione con una sulfanilurea o l’insulina.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
In cinque studi clinici di fase 3a condotti su larga scala a lungo termine, oltre 2 500 pazienti adulti hanno ricevuto il trattamento con liraglutide da solo o in associazione con metformina, con una sulfanilurea (con o senza metformina) o con metformina più rosiglitazone.
Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante gli studi clinici sono state patologie gastrointestinali: nausea e diarrea erano molto comuni, invece, vomito, costipazione, dolore addominale e dispepsia erano comuni. Queste reazioni avverse gastrointestinali possono verificarsi più frequentemente all’inizio della terapia. Queste reazioni di solito diminuiscono, durante il trattamento continuativo, entro pochi giorni o settimane. Anche mal di testa e rinofaringite erano comuni. Inoltre, l’ipoglicemia era comune e molto comune quando liraglutide era usato in associazione con una sulfanilurea. L’ipoglicemia severa è stata osservata principalmente quando il medicinale è stato associato ad una sulfonilurea.
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate negli studi controllati di fase 3a a lungo termine, nello studio LEADER (studio a lungo termine su esito cardiovascolare) e nelle segnalazioni spontanee (postmarketing). Le frequenze per tutti gli eventi sono state calcolate in base alla loro incidenza negli studi clinici di fase 3a. Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1 000 a <1/100); raro (da ≥1/10 000 a <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1:
reazioni avverse riportate negli studi controllati di fase 3a a lungo termine, nello studio (LEADER) studio a lungo termine su esito cardiovascolare) e nelle segnalazioni spontanee (postmarketing)
| Classificazione per sistemi e organi MedDRA | Molto comune | Comune | Non commune | Ra ro | Molto raro |
| Infezioni e infestazioni | nasofaringite Bronchite | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni anafilattiche |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia Anoressia appetito ridotto | Disidratazion e | |||
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa Capogiro | Disgeusia | |||
| Patologie cardiache | frequenza cardiaca aumentata | ||||
| Patologie gastrointestinali | Nausea Diarrea | Vomito Dispepsia Dolore addominale superiore stipsi Gastrite Flatulenza Distensione addominale Malattia da reflusso gastroesofageo Fastidio addominale Mal di denti | Ritardato Svuotamen to gastrico | Ostruzione intestinale | Pancreatite (inclusa la pancreatite necrotizzante ) |
| Patologie epatobiliari | Colelitiasi Colecistite | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Orticaria Prurito | |||
| Patologie renali e urinari | Compromi ssione renale Insufficien za renale acuta | ||||
| Patologie generali e condizioni del sito di somministrazione | Stanchezza Reazioni al sito di iniezione | Malessere | |||
| Esami diagnostici | lipasi aumentata* amilasi aumentata* |
* Da studi clinici controllati di fase 3b e 4 solo dove sono stati misurati.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
In uno studio clinico con liraglutide in monoterapia, i tassi di ipoglicemia riportati con liraglutide sono stati inferiori ai tassi riportati per i pazienti trattati con il principio attivo di confronto (glimepiride). Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state patologie astrointestinali, infezioni e infestazioni.
Ipoglicemia La maggior parte degli episodi di ipoglicemia confermata negli studi clinici sono stati minori. non sono stati osservati episodi di ipoglicemia severa nello studio con liraglutide in monoterapia. L’ipoglicemia severa può verificarsi con frequenza non comun ed è stata osservata principalmente quando liraglutide è associata ad una sulfanilurea (0,02 eventi/ paziente anno). Sono stati osservati pochissimi episodi di ipoglicemia (0,001 eventi/ /paziente anno) con la somministrazione di liraglutide in associazione con antidiabetici orali diversi dalle sulfaniluree. Il rischio di ipoglicemia è basso con l’uso combinato di insulina basale e liraglutide (1,0 eventi per paziente/anno, vedere paragrafo 5.1). Nello studio LEADER, sono stati riportati episodi ipoglicemici severi con un tasso inferiore con liraglutide rispetto al placebo (1,0 vs 1,5 eventi per 100anni paziente; tasso di incidenza stimata 0,69 [da 0,51 a 0,93]) (vedere paragrafo 5.1). Per i pazienti trattati con insulina premiscelata al basale e almeno per le successive 26 settimane, il tasso di ipoglicemia severa sia per liraglutide che per placebo è stato di 2,2 eventi per 100 anni-paziente.
Reazioni avverse gastrointestinali Combinando liraglutide con metformina, il 20,7% dei pazienti ha riportato almeno un episodio di nausea e il 12,6% dei pazienti ha riportato almeno un episodio di diarrea. Con liraglutide in associazione con una sulfanilurea, il 9,1% dei pazienti ha riportato almeno un episodio di nausea e il 7,9% dei pazienti ha riportato almeno un episodio di diarrea. La maggior parte degli episodi sono stati da lievi a moderati e si sono verificati in modo dose-dipendente. Con la continuazione della terapia, la frequenza e la gravità sono diminuite nella maggior parte dei pazienti che inizialmente hanno manifestato nausea.
I pazienti di >70 anni d’età possono manifestare maggiori effetti gastrointestinali se trattati con liraglutide. Pazienti con compromissione renale lieve e moderata (clearance della creatinina 60-90 mL/min e 30- 59 mL/min, rispettivamente) possono manifestare maggiori effetti gastrointestinali se trattati con liraglutide.
Colelitiasi e colecistite Durante gli studi clinici controllati di fase 3a a lungo termine con liraglutide sono stati riportati pochi casi di colelitiasi (0,4%) e colecistite (0,1%). Nello studio LEADER, la frequenza di colelitiasi e colecistite è stata rispettivamente dell’1,5% e dell’1,1% per liraglutide e dell’1,1% e dello 0,7% per il placebo (vedere paragrafo 5.1).
Ritiro dallo studio
L’incidenza della sospensione dovuta a reazioni avverse è stata del 7,8% per i pazienti trattati con liraglutide e del 3,4% per i pazienti trattati con comparatore negli studi controllati a lungo termine (26 settimane o più). Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato alla sospensione per i pazienti trattati con liraglutide sono state nausea (2,8% dei pazienti) e vomito (1,5%).
Reazioni al sito di iniezione Reazioni al sito di iniezione sono state riportate in circa il 2% dei pazienti trattati con liraglutide in studi controllati a lungo termine (26 settimane o più). Queste reazioni sono state generalmente lievi.
Pancreatite Durante gli studi clinici di fase 3 controllati a lungo termine con liraglutide sono stati riportati pochi casi di pancreatite acuta (<0,2%). La pancreatite è stata segnalata anche durante l’uso post marketing. Nello studio LEADER, la frequenza di pancreatite acuta confermata è stata rispettivamente dello 0,4% per liraglutide e dello 0,5% per il placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Reazioni allergiche Reazioni allergiche tra cui orticaria, eruzione cutanea e prurito sono state segnalate dall’uso post marketing di liraglutide. Pochi casi di reazioni anafilattiche con sintomi aggiuntivi come ipotensione, palpitazioni, dispnea ed edema sono stati riportati con l’uso commercializzato di liraglutide. Inoltre, durante tutti gli studi clinici a lungo termine con liraglutide, sono stati riportati pochi casi (0,05%) di angioedema.
Popolazione pediatrica Nel complesso, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 10 anni sono stati paragonabili a quelli osservati nella popolazione adulta. Il tasso di episodi ipoglicemici confermati è stato più alto con liraglutide (0,58 eventi/ anno paziente) rispetto al placebo (0,29 eventi/ anno paziente). Nei pazienti trattati con insulina prima di un episodio ipoglicemico confermato, il tasso è stato più alto con liraglutide (1,82 eventi/ anno paziente) rispetto al placebo (0,91 eventi/ anno paziente). Non si sono verificati episodi ipoglicemiciseveri nel gruppo di trattamento con liraglutide.
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
04.9 Sovradosaggio
Dagli studi clinici e seccessivamente alla commercializzazione, sono stati riportati sovradosaggi fino a 40 volte (72 mg) della dose di mantenimento raccomandata. Gli eventi avversi riportati includevano nausea severa, vomito, diarrea e severa ipoglicemia. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un adeguato trattamento di supporto in base ai segni e sintomi clinici del paziente. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per segni clinici di disidratazione e la glicemia deve essere monitorata.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, analoghi del peptide-1 simile al glucagone (GLP1). Codice ATC: A10BJ02
Meccanismo di azione
Liraglutide è un analogo del GLP-1 con un’omologia di sequenza del 97% con il GLP-1 umano che si lega e attiva il recettore GLP-1. Il recettore GLP-1 è il bersaglio del GLP-1 nativo, un ormone incretinico endogeno che potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta pancreatiche. A differenza del GLP-1 nativo, liraglutide ha un profilo farmacocinetico e farmacodinamico nell’uomo adatto per la somministrazione una volta al giorno. A seguito della somministrazione sottocutanea, il profilo d’azione protratto si basa su tre meccanismi: auto-associazione, che si traduce in un lento assorbimento; legame all’albumina e una maggiore stabilità enzimatica nei confronti degli enzimi dipeptidil peptidasi -4 (DPP-4) ed endopeptidasi neutra (NEP), con conseguente lunga emivita plasmatica.
L’azione di Liraglutide è mediata da un’interazione specifica con i recettori GLP-1che porta ad un aumento dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Liraglutide stimola la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente. Allo stesso tempo, liraglutide riduce inappropriatamente la secrezione di glucagone elevata in modo glucosio-dipendente. Pertanto, quando la glicemia è alta, viene stimolata la secrezione di insulina e viene inibita la secrezione di glucagone. Al contrario, durante l’ipoglicemia liraglutide diminuisce la secrezione di insulina e non compromette la secrezione di glucagone. Il meccanismo di abbassamento della glicemia comporta anche un leggero ritardo nello svuotamento gastrico. Liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa corporea attraverso meccanismi che portano una riduzione della fame e un ridotto apporto energetico; il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell’appetito e dell’assunzione di cibo ma l’esatto meccanismo d’azione non è del tutto noto.
Negli studi sugli animali, la somministrazione periferica di liraglutide ha portato all’assorbimento in specifiche regioni cerebrali coinvolte nella regolazione dell’appetito, dove liraglutide attraverso l’attivazione specifica del recettore GLP-1 (GLP-1R) ha aumentato la sazietà e diminuito i segnali chiave della fame, portando così a una riduzione del peso corporeo.
I recettori GLP-1 sono espressi anche in posizioni specifiche nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni. Nei modelli murini di aterosclerosi, liraglutide ha impedito la progressione della placca aortica e ne ha ridotto l’infiammazione. Inoltre, liraglutide ha avuto un effetto benefico sui lipidi plasmatici. Liraglutide non ha ridotto le dimensioni delle placche già formate. Effetti farmacodinamici
Liraglutide ha una durata d’azione di 24 ore e migliora il controllo glicemico abbassando la glicemia a digiuno e postprandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Efficacia clinica e sicurezza
Sia il miglioramento del controllo glicemico che la riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare sono parte integrante del trattamento del diabete di tipo 2.
Sono stati condotti cinque studi clinici in doppio cieco, randomizzati e controllati di fase 3a sugli adulti per valutare gli effetti di liraglutide sul controllo glicemico (Tabella 2). Il trattamento con liraglutide ha prodotto miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi dell’emoglobina glicosilata A 1c (HbA ), della glicemia plasmatica a digiuno e della glicemia postprandiale rispetto al placebo. 1c
Questi studi hanno incluso 3978 pazienti esposti con diabete mellito di tipo 2 (2 501 pazienti trattati con liraglutide), il 53,7% uomini e il 46,3% donne, 797 pazienti (508 trattati con liraglutide) avevano ≥65 anni di età e 113 pazienti (66 trattati con liraglutide) avevano ≥75 anni di età.
Sono stati condotti ulteriori studi con liraglutide che hanno incluso 1.901 pazienti in quattro studi clinici non in cieco, randomizzati e controllati (inclusi 464, 658, 323 e 177 pazienti per studio) e uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato e controllato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale moderata (279 pazienti).
È stato inoltre condotto un ampio studio su esitocardiovascolare (lo studio LEADER) con liraglutide in 9340 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare.
- Controllo glicemico
Monoterapia
Liraglutide somministrata in monoterapia per 52 settimane ha determinato riduzioni statisticamente significative e durature di HbA rispetto a glimepiride 8 mg (-0,84% per 1,2 mg, -1,14% per 1,8 mg vs – 1c 0,51% per il farmaco di confronto) in pazienti precedentemente trattati con dieta ed esercizio fisico o OAD in monoterapia a non più della metà della dose massima (Tabella 2).
Combinazione con antidiabetici orali Liraglutide in terapia di associazione, per 26 settimane, con metformina, glimepiride o metformina e rosiglitazone o SGLT2i ± metformina ha determinato riduzioni statisticamente significative e durature dell’HbA rispetto ai pazienti trattati con placebo (Tabella 2). 1c
Tabella 2:
Studi clinici di fase 3 con liraglutide in monoterapia (52 settimane) e in associazione con antidiabetici orali (26 settimane)
| N | media al basale di HbA1c (%) | media della variazione diHbA1c rispetto al basale (%) | Pazienti (%) che raggiungono HbA1c<7% | Media del peso al basale (kg) | Media della variazione di peso dal basale (kg) | |
| Monoterapia | ||||||
| Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Glimepiride 8 mg/day | 251 246 248 | 8,18 8,19 8,23 | -0,84* -1,14** -0,51 | 42,81, 58,33 50,91, 62,03 27,81, 30,83 | 92,1 92,6 93,3 | -2,05** -2,45** 1,12 |
| Terapia in aggiunta alla metformina (2 000 mg/giorno) | ||||||
| Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Placebo Glimepiride 4 mg/day | 240 242 121 242 | 8,3 8,4 8,4 8,4 | -0,97† -1,00† 0,09 -0,98 | 35,31, 52,82 42,41, 66,32 10,81, 22,52 36,31, 56,02 | 88,5 88,0 91,0 89,0 | -2,58** -2,79** -1,51 0,95 |
| terapia in aggiunta glimepiride (4 mg/giorno) | ||||||
| Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Placebo Rosiglitazone 4 mg/day | 228 234 114 231 | 8,5 8,5 8,4 8,4 | -1,08** -1,13** 0,23 -0,44 | 34.51, 57,42 41.61, 55,92 7.51, 11,82 21.91, 36.12 | 80,0 83,0 81,9 80.6 | 0,32** -0,23** -0,10 2.11 |
| Terapia in aggiunta a metformina (2 000 mg/giorno) + rosiglitazone (4 mg due volte al giorno) | ||||||
| Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Placebo | 177 178 175 | 8,48 8,56 8,42 | -1,48 -1,48 -0,54 | 57,51 53,71 28,11 | 95,3 94,9 98,5 | -1,02 -2,02 0,60 |
| Terapia in aggiunta a metformina (2 000 mg/giorno) + glimepiride (4 mg/giorno) | ||||||
| Liraglutide 1.8 mg Placebo insulina glargine4 | 230 114 232 | 8,3 8,3 8,1 | -1,33* -0,24 -1,09 | 53,11 15,31 45,81 | 85,8 85,4 85,2 | -1,81** -0,42 1,62 |
| Terapia in aggiunta a SGLT2i5 ± metformina (≥1500 mg/giorno) | ||||||
| Liraglutide 1.8 mg | 203 | 8,00 | -1,02*** | 54.8*** | 91,0 | -2,92 |
| Placebo | 100 | 7,96 | -0,28 | 13,9 | 91,4 | -2,06 |
*Superiorità (p<0,01) rispetto al principio attivo di confronto; **Superiorità (p<0,0001) rispetto al principio attivo di confronto; ***Superiorità (p<0,001) vs principio attivo di confronto, †Non inferiorità (p<0,0001) vs principio attivo di confronto 1tutti i pazienti; 2precedente monoterapia con OAD; 3pazienti precedentemente trattati con dieta 5Liraglutide in aggiunta a SGLT2i è stato studiato a tutte le dosi approvate di SGLT2i 4 il dosaggio di insulina glargine è stato in aperto ed è stato applicato secondo le linee guida per la titolazione dell’insulina glargine. La titolazione della dose di insulina glargine è stata gestita dal paziente dopo le istruzioni dello sperimentatore:
Linee guida per la titolazione dell’insulina glargine
| FPG auto controllo | Aumento della dose di insulina glargine (UI) |
| ≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dL) Target | Nessuna regolazione |
| >5,5 and <6,7 mmol/L (>100 and <120 mg/dL) | 0–2 UIa |
| ≥6.7 mmol/L (≥120 mg/dL) | 2 UI |
8 In base alla raccomandazione personalizzata dello sperimentatore durante la visita precedente, ad esempio a seconda che il paziente abbia manifestato ipoglicemia.
Associazione con insulina
In uno studio clinico di 104 settimane, il 57% dei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con insulina degludec in combinazione con metformina ha raggiunto un target di HbA <7% e i restanti pazienti 1c hanno continuato in uno studio in aperto di 26 settimane e sono stati randomizzati ad aggiungere liraglutide o una singola dose di insulina aspart (con il pasto più abbondante). Nel braccio insulina degludec + liraglutide, la dose di insulina è stata ridotta del 20% al fine di ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia. L’aggiunta di liraglutide ha determinato una riduzione statisticamente significativamente maggiore dell’HbA (-0,73% per liraglutide vs -0,40% per il farmaco di confronto) e del peso corporeo 1c (-3,03 vs 0,72 kg). Il tasso di episodi ipoglicemici (per paziente-anno di esposizione) è stato statisticamente significativamente più basso quando si è aggiunta liraglutide rispetto all’aggiunta di una singola dose di insulina aspart (1,0 vs 8,15; rapporto: 0,13; IC 95%: da 0,08 a 0,21).
In uno studio clinico di 52 settimane, l’aggiunta di insulina detemir a liraglutide 1,8 mg e metformina in pazienti che non hanno raggiunto i target glicemici con liraglutide e metformina da soli ha determinato una diminuzione dell’HbA rispetto al basale dello 0,54%, rispetto allo 0,20% nel gruppo 1c di controllo con liraglutide 1,8 mg e metformina. La perdita di peso è stata sostenuta. C’è stato un piccolo aumento del tasso di episodi ipoglicemici minori (0,23 vs 0,03 eventi per anni paziente).
Nello studio LEADER, (vedere sottosezione “Valutazione cardiovascolare”), 873 pazienti erano in trattamento con insulina premiscelata (con o senza OAD) al basale e almeno per le successive 26 settimane. L’HbA media al basale è stata dell’8,7% per liraglutide e placebo. Alla settimana 26, la 1c media stimata della variazione di HbA è stato rispettivamente di -1,4% e -0,5% per liraglutide e 1c placebo, con una differenza di trattamento stimata di -0,9 [-1,00; -0,70] Il profilo di sicurezza di 95% CI. liraglutide in associazione con insulina premiscelata è risultato complessivamente paragonabile a quello osservato per placebo in associazione all’ insulina premiscelata (vedere paragrafo 4.8).
Uso in pazienti con compromissione renale In uno studio in doppio cieco che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg rispetto al placebo in aggiunta all’insulina e/o all’OAD in pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale moderata, liraglutide è risultato superiore al trattamento con placebo nel ridurre l’HbA dopo 26 1c settimane (-1,05% vs -0,38%). Un numero significativamente maggiore di pazienti ha ottenuto una volore di HbA inferiore al 7% con liraglutide rispetto al placebo (52,8% vs 19,5%). In entrambi i gruppi 1c è stata osservata una diminuzione del peso corporeo: -2,4 kg con liraglutide vs -1,09 kg con placebo. C’era un rischio comparabile di episodi ipoglicemici tra i due gruppi di trattamento. Il profilo di sicurezza di liraglutide è generalmente simile a quello osservato in altri studi con liraglutide.
- Percentuale di pazienti che hanno ottenuto riduzioni dell’HbA
1c Liraglutide da solo ha determinato una percentuale statisticamente significativa di pazienti che hanno raggiunto l’HbA 1c ≤6,5% a 52 settimane rispetto ai pazienti trattati con glimepiride (37,6% per 1,8 mg e 28,0% per 1,2 mg vs 16,2% per il farmaco di confronto).
Liraglutide in associazione con metformina, glimepiride, metformina e rosiglitazone o SGLT2i ± metformina ha determinato una percentuale statisticamente significativa maggiore di pazienti che hanno raggiunto un HbA 1c ≤6,5% a 26 settimane rispetto ai pazienti trattati con questi agenti da soli.
- Glicemia plasmatica a digiuno
Il trattamento con liraglutide da solo e in combinazione con uno o due farmaci antidiabetici orali ha determinato una riduzione della glicemia a digiuno di 13-43,5 mg/dL (0,72-2,42 mmol/l). Questa riduzione è stata osservata entro le prime due settimane di trattamento.
- Glucosio postprandiale
Liraglutide ha ridotto il glucosio postprandiale in tutti e tre i pasti giornalieri di 31-49 mg/dL (1,68-2,71 mmol/L).
- Funzione delle cellule beta
Gli studi clinici con liraglutide indicano un miglioramento della funzione delle cellule beta sulla base di misure quali la valutazione del modello di omeostasi per la funzione delle cellule beta (HOMA-B) e il rapporto proinsulina/insulina. È stato dimostrato un miglioramento della secrezione di insulina di prima e seconda fase dopo 52 settimane di trattamento con liraglutide in un sottogruppo di pazienti con diabete di tipo 2 (n=29).
- Peso corporeo
Il trattamento con liraglutide in associazione a metformina, metformina e glimepiride, metformina e rosiglitazone o SGLT2i con o senza metformina è stato associato a una riduzione di peso sostenuta nell’intervallo da 0,86 kg a 2,62 kg rispetto al placebo.
Una maggiore riduzione del peso è stata osservata con l’aumento dell’indice di massa corporea (BMI) al basale.
- Valutazione cardiovascolare
L’analisi post-hoc degli eventi avversi cardiovascolari maggiori gravi (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) derivante da tutti gli studi di fase 2 e 3 intermedi e a lungo termine (di durata compresa tra 26 e fino a 100 settimane) includente 5 607 pazienti (3.651 esposti a liraglutide), non ha mostrato alcun aumento del rischio cardiovascolare (tasso di incidenza di 0,75 (IC 95% 0,35; 1,63)) per liraglutide rispetto a tutti i farmaci di confronto. Lo studio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) è stato uno studio clinico multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco. Circa 9340 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a liraglutide (4.668) o placebo (4.672), entrambi in aggiunta agli standard di cura per HbA e fattori di rischio cardiovascolare (CV). L’esito primario o lo 1c stato vitale alla fine dello studio erano disponibili rispettivamente per il 99,7% e il 99,6% dei partecipanti randomizzati a liraglutide e placebo. La durata dell’osservazione è durata minimo di 3,5 anni e massimo di 5 anni. La popolazione in studio comprendeva pazienti ≥65 anni (n=4.329) e ≥75 anni (n=836) e pazienti con compromissione renale lieve (n=3.907), moderata (n=1.934) o severa (n=224). L’età media era di 64 anni e il BMI medio era di 32,5 kg/m². La durata media del diabete è stata di 12,8 anni.
L’endpoint primario era il tempo intercorso tra la randomizzazione e la prima manifestazione di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Liraglutide è risultato superiore nel prevenire la MACE rispetto al placebo (Figura 1). L’hazard ratio stimato è risultato costantemente inferiore a 1 per tutti e 3 i componenti MACE.
Liraglutide ha anche ridotto significativamente il rischio di MACE espansa (MACE primaria, angina pectoris instabile che porta a ospedalizzazione, rivascolarizzazione coronarica o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca) e altri endpoint secondari (Figura 2).
Placebo Liraglutide o nt e v e n u n o c nti e zi ) % a P( FREQUENZA MASSIMA:
0,87 IC 95% [0,78; 0,97] p<0,001 per la non inferiorità p=0,005 per la superiorità
Tempo dalla randomizzazione (mesi) Pazienti a rischio
Placebo 4672 4587 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407
liraglutide 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424
FAS: set di analisi completo.
Figura 1: Grafico di Kaplan Meier del tempo sulla comparsa del primo MACE – popolazione FAS FAS
Endpoint primario – MACE Componenti di
MACE:
Morte cardiovascolare Ictus
non fatale
Infarto miocardico non fatale MACE
espanso
Componenti aggiuntivi nella MACE espansa: Angin a Hazard Ratio Liraglutide Placebo N (95% CI) N (%) (%)
pectoris instabile (ospedalizzazione) Rivascolarizzazione 4668 4672 (100) (100) coronarica 0.87 608 694 (0.78-0.97) (13.0) (14.9) Insufficienza cardiaca (ospedalizzazione)
Altri endpoint secondari: 0.78 219 278 (0.66-0.93) (4.7) (6.0) Tutte le cause di morte 0.89 159 177 (0.72-1.11) (3.4) (3.8) Morte non cardiovascolare 0.88 281 317 (0.75-1.03) (6.0) (6.8) 0.88 948 1062 (0.81-0.96) (20.3) (22.7)
FAS: set di analisi completo C M I A : i C n E te : r v e a v l e l n o t o d i c c a o r n di f o id v e a n s z c a o lare avverso maggiore 0.98 122 124 %: percentuale di soggetti con un evento N: (0.76-1.26) (2.6) (2.7) numero di soggetti 0.91 405 441 (0.80-1.04) (8.7) (9.4) 0.87 218 248 (0.73-1.05) (4.7) (5.3)
0.85 381 447 (0.74-0.97) (8.2) (9.6) 0.95 162 169 (0.77-1.18) (3.5) (3.6)
0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 Figura 2: Rappresentazione grafica (forest plot) delle analisi dei singoli tipi di eventi cardiovascolari – popolazione FAS
Una riduzione significativa e consistente dell’HbA dal basale al 36 mesi è stata osservata con 1c liraglutide vs placebo, in aggiunta allo standard di cura (-1,16% vs -0,77%; differenza di trattamento stimata [ETD] -0,40% [-0,45; -0,34]). La necessità di intensificare il trattamento con insulina è stata ridotta del 48% con liraglutide rispetto al placebo nei pazienti naïve all’insulina al basale (HR 0,52 [0,48; 0,57]).
- Pressione arteriosa e frequenza cardiaca
Nel corso degli studi di fase 3a, liraglutide ha portato ad una riduzione della pressione arteriosa sistolica in media da 2,3 a 6,7 mmHg rispetto al basale e, rispetto al principio attivo di confronto, la diminuzione è stata compresa tra 1,9 e 4,5 mmHg. Un aumento medio della frequenza cardiaca rispetto al basale di 23 battiti al minuto è stato osservato con liraglutide negli studi clinici a lungo termine, tra cui LEADER. Nello studio LEADER non è stato osservato alcun impatto clinico a lungo termine dell’aumento della frequenza cardiaca sul rischio di eventi cardiovascolari.
- Valutazione microvascolare
Nello studio LEADER, gli eventi microvascolari comprendevano esiti di nefropatia e retinopatia. L’analisi del tempo fino alla comparsa del primo evento microvascolare con liraglutide rispetto al placebo ha avuto un HR di 0,84 [0,73, 0,97]. L’HR per liraglutide rispetto al placebo è stato di 0,78 [0,67, 0,92] per la comparsa del primo evento di nefropatia e di 1,15 [0,87, 1,52] per la comparsa del primo evento di retinopatia.
- Immunogenicità
Coerentemente con le potenziali proprietà immunogeniche dei medicinali contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-liraglutide in seguito al trattamento con liraglutide. In media, l’8,6% dei pazienti ha sviluppato anticorpi. La formazione di anticorpi non è stata associata a una ridotta efficacia di liraglutide.
Popolazione pediatrica
In uno studio in doppio cieco che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg rispetto al placebo in aggiunta alla metformina ± all’insulina in adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete di tipo 2, liraglutide è risultato superiore nel ridurre l’HbA dopo 26 settimane 1c rispetto al trattamento con placebo (-1,06, [-1,65, 0,46]). La differenza di trattamento in HbA è stata 1c dell’1,3% dopo ulteriori 26 settimane di estensione in aperto, confermando il controllo glicemico sostenuto con liraglutide.
L’efficacia e il profilo di sicurezza di liraglutide sono risultati paragonabili a quelli osservati nella popolazione adulta trattata con liraglutide. Sulla base di un adeguato controllo glicemico o tollerabilità, il 30% dei soggetti coinvolti nello studio ha mantenuto una dose di 0,6 mg, il 17% è aumentato a una dose di 1,2 mg e il 53% è aumentato a una dose di 1,8 mg.
Altri dati clinici
In uno studio in aperto che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) e sitagliptin (un inibitore della DPP-4, 100 mg) in pazienti non adeguatamente controllati in terapia con metformina (HbA media 8,5%), liraglutide ad entrambe le dosi, liraglutide è risultato statisticamente 1c superiore rispetto al trattamento con sitagliptin nel ridurre l’HbA dopo 26 settimane (-1,24%, -1,50% 1c vs -0,90%, p<0,0001). I pazienti trattati con liraglutide hanno mostrato una significativa diminuzione del peso corporeo rispetto a quella dei pazienti trattati con sitagliptin (-2,9 kg e -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0,0001). Una percentuale maggiore di pazienti trattati con liraglutide ha manifestato nausea transitoria rispetto ai pazienti trattati con sitagliptin (20,8% e 27,1% per liraglutide vs 4,6% per sitagliptin). Le riduzioni di HbA e la superiorità rispetto a sitagliptin osservate dopo 26 settimane di 1c trattamento con liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) sono state mantenute dopo 52 settimane di trattamento (1,29% e -1,51% vs -0,88%, p<0,0001). Il passaggio da sitagliptin a liraglutide dopo 52 settimane di trattamento ha portato ad una riduzione aggiuntiva e statisticamente significativa dell’HbA (-0,24% e -0,45%, IC 95%: da -0,41 a -0,07 e da -0,67 a -0,23) alla settimana 78, tuttavia 1c non è disponibile un gruppo di controllo formale.
In uno studio in aperto di confronto sull’efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg una volta al giorno ed exenatide 10 mcg due volte al giorno in pazienti non adeguatamente controllati in terapia con metformina e/o sulfonilurea (la media di HbA 8,3%), liraglutide è risultato statisticamente superiore 1c rispetto al trattamento con exenatide nel ridurre l’HbA dopo 26 settimane (-1,12% vs -0,79%; 1c differenza di trattamento stimata: -0.33; IC 95%: da -0,47 a -0,18). Un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto HbA inferiore al 7% con 1c liraglutide rispetto a exenatide (54,2% vs 43,4%, p=0,0015). Entrambi i trattamenti hanno portato ad una perdita media di circa 3 kg di peso corporeo. Il passaggio dei pazienti da exenatide a liraglutide dopo 26 settimane di trattamento ha provocato una riduzione aggiuntiva e statisticamente significativa dell’HbA (-0,32%, IC 95%: da -0,41 a -0,24) alla settimana 40, tuttavia non è 1c disponibile un gruppo di controllo formale. Durante le 26 settimane, ci sono stati 12 eventi severi in 235 pazienti (5,1%) che hanno usato liraglutide, mentre ci sono stati 6 eventi avversi severi in 232 pazienti (2,6%) che hanno usato exenatide. Non c’era un modello coerente per quanto riguarda la classe di eventi per sistemi e organi.
In uno studio in aperto diconfronto sull’efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg con lixisenatide 20 mcg condotto in 404 pazienti non adeguatamente controllati in terapia con metformina (media di HbA 1c 8,4%), liraglutide è risultato superiore rispetto a lixisenatide nel ridurre l’HbA dopo 26 settimane di 1c trattamento (-1,83% vs -1,21%, p<0,0001). Un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto l’HbA inferiore al 7% con liraglutide rispetto a lixisenatide (74,2% vs 45,5%, p<0,0001), 1c così come l’obiettivo di HbA inferiore o uguale al 6,5% (54,6% vs 26,2%, p<0,0001). La perdita di 1c peso corporeo è stata osservata in entrambi i bracci di trattamento (-4,3 kg con liraglutide e -3,7 kg con lixisenatide). Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati riportati più frequentemente con il trattamento con liraglutide (43,6% vs 37,1%).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’assorbimento di liraglutide dopo somministrazione sottocutanea è lento, la concentrazione massima viene raggiunta 8-12 ore dopo la somministrazione. La concentrazione massima stimata di liraglutide è stata di 9,4 nmol/l (peso corporeo medio di circa 73 kg) per una singola dose sottocutanea di liraglutide 0,6 mg. Con la dose da 1,8 mg di liraglutide, la concentrazione media allo stato stazionario di liraglutide (AUCτ/24) ha raggiunto circa 34 nmol/l (peso corporeo medio circa 76 kg). L’esposizione a liraglutide diminuisce con l’aumentare del peso corporeo. L’esposizione a liraglutide aumenta proporzionalmente alla dose. Il coefficiente di variazione intra-soggetto per l’AUC di liraglutide è stato dell’11% dopo somministrazione di una singola dose. La biodisponibilità assoluta di liraglutide dopo somministrazione sottocutanea è di circa il 55%.
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione sottocutanea è di 11-17 l. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa di liraglutide è di 0,07 l/kg. Liraglutide si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (>98%).
Biotrasformazione
Durante le 24 ore successive alla somministrazione di una singola dose di liraglutide radiomarcata-[3H] a soggetti sani, il componente principale nel plasma è liraglutide intatto. Sono stati rilevati due metaboliti plasmatici minori (≤9% e ≤5% dell’esposizione totale alla radioattività plasmatica).
Liraglutide viene metabolizzato in modo simile alle proteine di grandi dimensioni, senza che si stato individuato un organo specifico è come principale via di eliminazione.
Eliminazione
A seguito di una dose di liraglutide -[3H]-, non è stata rilevata nelle urine o nelle feci liraglutide intatta. Solo una piccola parte della radioattività somministrata è stata escreta come metaboliti correlati alla liraglutide nelle urine o nelle feci (rispettivamente il 6% e il 5%). La radioattività delle urine e delle feci è stata riscontrata principalmente durante i primi 6-8 giorni e corrispondeva rispettivamente a tre metaboliti minori.
La clearance media dopo somministrazione sottocutanea di una singola dose di liraglutide è di circa 1,2 l/h con un’emivita di eliminazione di circa 13 ore.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani L’età non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica in soggetti sani e sulla base dell’analisi dei dati farmacocinetici di popolazione dei pazienti (da 18 a 80 anni d’età).
Genere Il sesso non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati dell’analisi dei dati farmacocinetici di popolazione di pazienti di sesso maschile e femminile e di uno studio di farmacocinetica in soggetti sani.
Etnia L’origine etnica non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione che includeva pazienti di gruppi bianchi, neri, asiatici e ispanici.
Obesità L’analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che l’indice di massa corporea (BMI) non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di liraglutide.
Compromissione epatica La farmacocinetica di liraglutide è stata valutata in pazienti con diverso grado di compromissione epatica in uno studio a dose singola. L’esposizione a liraglutide è diminuita del 13-23% nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani. L’esposizione è risultata significativamente inferiore (44%) nei pazienti con compromissione epatica severa (punteggio Child Pugh >9).
Compromissione renale L’esposizione a liraglutide è risultata ridotta nei pazienti con compromissione renale rispetto ai soggetti con funzione renale normale. L’esposizione a Liraglutide è stata ridotta rispettivamente del 33%, 14%, 27% e 26% nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina, CrCl 50-80 mL/min), moderata (CrCl 30-50 mL/min) e severa (CrCl <30 mL/min) e con malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi. Similarmente, in uno studio clinico di 26 settimane, i pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale moderata (CrCL 30-59 mL/min, vedere paragrafo 5.1) hanno avuto un’esposizione a liraglutide inferiore del 26% rispetto a uno studio separato che includeva pazienti con diabete di tipo 2 con funzione renale normale o compromissione renale lieve.
Popolazione pediatrica Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in studi clinici nella popolazione pediatrica con diabete di tipo 2 di età pari o superiore a 10 anni. L’esposizione a liraglutide negli adolescenti e nei bambini è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione adulta.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.
Tumori non letali delle cellule C tiroidee sono stati osservati in studi di cancerogenicità di 2 anni in ratti e topi. Nei ratti, non è stato rilevata una dose senza effetto avverso osservabile (NOAEL). Questi tumori non sono stati osservati nelle scimmie trattate per 20 mesi. Questi risultati nei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, mediato dal recettore specifico del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. È probabile che la rilevanza per gli esseri umani sia bassa, ma non può essere completamente esclusa. Non sono stati riscontrati altri tumori correlati al trattamento.
Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti per quanto riguarda la fertilitàma hanno indicato un leggero aumento delle morti embrionali precoci alla dose più alta. La somministrazione di liraglutide a metà gestazione ha causato una riduzione del peso materno e della crescita fetale con effetti equivoci sulle costole nei ratti e sulla variazione scheletrica nel coniglio. La crescita neonatale è stata ridotta nei ratti esposti a liraglutide ed è persistita nel periodo post-svezzamento nel gruppo ad alto dosaggio. Non è noto se la ridotta crescita dei cuccioli sia causata da una ridotta assunzione di latte per i cuccioli a causa di un effetto diretto del GLP-1 o da una ridotta produzione di latte materno a causa di un ridotto apporto calorico.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Fosfato disodico diidrato Glicole propilenico (E1520) Fenolo Acido cloridrico concentrato (per la regolazione del pH) Idrossido di sodio (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni per iniezione
06.2 Incompatibilità
Le sostanze aggiunte a Diavic possono causare la degradazione di liraglutide. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
6.3 Durata
2 anni
Dopo il primo utilizzo: 1 mese.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C–8°C). Non congelare. Conservare lontano dallo scomparto congelatore.
Dopo il primo utilizzo: Conservare a temperatura inferiore a 30°C o in frigorifero (2°C–8°C). Non congelare.
Tenere il cappuccio sulla penna per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Diavic viene fornito come stantuffo con tappo in gomma bromobutilica e cartuccia incolore in vetro di tipo I assemblata in un iniettore a penna, con corpo azzurra assemblato con un pulsante con luce azzurra ed una manopola gialla per la regolazione della dose con cappuccio di chiusura grigio. Ogni penna contiene 3 mL di soluzioneed eroga 30 dosi da 0,6 mg, oppure15 dosi da 1,2 mg oppure 10 dosi da 1,8 mg.
Le confezioni sono da 1, 2, 3, 5 o 10 penne pre-riempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Diavic non deve essere usato se non appare limpido e incolore o quasi incolore. Diavic non deve essere usato se è stato congelato in freezer.
Diavic può essere somministrato con aghi fino a una lunghezza di 8 mm e sottili fino a 32G. La penna è progettata per essere utilizzata con aghi monouso. Gli aghi non sono inclusi. Il paziente deve essere informato di gettare l’ago per iniezione in conformità con le normative locali dopo ogni iniezione e di conservare la penna senza un ago per iniezione attaccato. In questo modo si evitano contaminazioni, infezioni e perdite. Il rispetto di tali istruzioni garantisce, inoltre, che il dosaggio sia accurato.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp The Netherlands
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050620018 – “6 mg/mL soluzione iniettabile in penna pre-riempita” 1 penna pre-riempita con cartuccia da 3mL in vetro 050620020 – “6 mg/mL soluzione iniettabile in penna pre-riempita ” 2 penne pre-riempite con cartuccia da 3mL in vetro 050620032 – “6 mg/mL soluzione iniettabile in penna pre-riempita ” 3 penne pre-riempite con cartuccia da 3mL in vetro 050620044 – “6 mg/mL soluzione iniettabile in penna pre-riempita ” 5 penne pre-riempite con cartuccia da 3mL in vetro 050620057 – “6 mg/mL soluzione iniettabile in penna pre-riempita ” 10 penne pre-riempite con cartuccia da 3mL in vetro 050620069 – – “6 mg/mL soluzione iniettabile in penna pre-riempita ” 10 penne pre-riempite (2 x 5) con cartuccia da 3mL in vetro
