Edoxaban Teva
Edoxaban Teva (Edoxaban Tosilato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Edoxaban Teva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Edoxaban Teva
01.0 Denominazione del medicinale
Edoxaban Teva 15 mg compresse rivestite con film Edoxaban Teva 30 mg compresse rivestite con film Edoxaban Teva 60 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Edoxaban Teva 15 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene edoxaban tosilato monoidrato equivalente a 15 mg di edoxaban.
Eccipiente(i) con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 63,69 mg di lattosio (come monoidrato).
Edoxaban Teva 30 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene edoxaban tosilato monoidrato equivalente a 30 mg di edoxaban.
Eccipiente(i) con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 127,39 mg di lattosio (come monoidrato).
Edoxaban Teva 60 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene edoxaban tosilato monoidrato equivalente a 60 mg di edoxaban.
Eccipiente(i) con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 254,77 mg di lattosio (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Edoxaban Teva 15 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore arancione chiaro, di forma rotonda (di circa 6,4 mm di diametro), con impresso “15” su un lato e liscia sull’altro lato.
Edoxaban Teva 30 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore rosa, di forma rotonda (di circa 8,5 mm di diametro), con impresso “30” su un lato e con una linea di frattura sull’altro lato. La linea di frattura permette di dividere la compressa in due dosi uguali.
Edoxaban Teva 60 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore giallo, di forma rotonda (di circa 10,5 mm di diametro), con impresso “60” su un lato e liscia sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Edoxaban Teva è indicato nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con uno o più fattori di rischio, quali insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA).
Edoxaban Teva è indicato nel trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica La dose raccomandata è 60 mg di edoxaban una volta al giorno. Nei pazienti con FANV, la terapia con edoxaban deve essere portata avanti a lungo termine.
Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV) La dose raccomandata è 60 mg di edoxaban una volta al giorno dopo l’uso iniziale di un anticoagulante per via parenterale per almeno 5 giorni (vedere paragrafo 5.1). Edoxaban e l’anticoagulante iniziale per via parenterale non devono essere somministrati contemporaneamente. La durata della terapia per il trattamento della TVP e dell’EP (tromboembolia venosa [TEV]) e la prevenzione delle recidive di TEV deve essere personalizzata dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). La terapia di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitori (ad es. recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione), mentre le terapie prolungate si devono basare su fattori di rischio permanenti o su TVP o EP idiopatica.
Per la FANV e la TEV, la dose raccomandata è 30 mg di edoxaban una volta al giorno nei pazienti con uno o più dei seguenti fattori clinici:
- Compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina [CrCl] 15-50
mL/min)
- Basso peso corporeo (≤ 60 kg)
- Uso concomitante dei seguenti inibitori della glicoproteina P (P-gp): ciclosporina,
dronedarone, eritromicina o ketoconazolo.
Tabella 1: Riassunto della posologia nella FANV e nella TEV (TVP ed EP)
| Guida riassuntiva per la somministrazione | ||
| Dose raccomandata | 60 mg di edoxaban una volta al giorno | |
| Raccomandazione sulla dose per i pazienti con uno o più dei seguenti fattori | ||
| clinici: | ||
| Compromissione renale | Moderata o grave (CrCl 15-50 mL/min) | 30 mg di edoxaban una volta al giorno |
| Basso peso corporeo | ≤ 60 kg | |
| Inibitori della P-gp | Ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo |
Dose saltata Se si salta una dose di edoxaban, la dose deve essere assunta immediatamente e si deve poi continuare il giorno seguente con l’assunzione raccomandata una volta al giorno. Il paziente non deve assumere nello stesso giorno una dose doppia rispetto a quella prescritta per compensare la dose saltata.
Passaggio a e da edoxaban Nei pazienti con FANV e TEV è importante proseguire la terapia anticoagulante. Alcune situazioni possono giustificare una modifica della terapia anticoagulante (tabella 2).
Tabella 2: Modifica della terapia anticoagulante nella FANV e nella TEV (TVP ed EP)
| Passaggio a edoxaban | ||
| Da | A | Raccomandazione |
| Antagonista della vitamina K (AVK) | Edoxaban | Interrompere il trattamento con l’AVK e iniziare il trattamento con edoxaban quando l’International Normalised Ratio (INR) è ≤ 2,5. |
| Anticoagulanti orali diversi dagli AVK • Dabigatran • Rivaroxaban • Apixaban | Edoxaban | Interrompere il trattamento con dabigatran, rivaroxaban o apixaban e iniziare ad assumere edoxaban nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva dell’anticoagulante orale (vedere paragrafo 5.1). |
| Anticoagulanti per via parenterale | Edoxaban | Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente. Anticoagulante per via sottocutanea (ossia eparina a basso peso molecolare [LMWH], fondaparinux): Interrompere il trattamento con l’anticoagulante per via sottocutanea e iniziare ad assumere edoxaban nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva dell’anticoagulante per via sottocutanea. |
| Eparina non frazionata (UFH) per via endovenosa: Interrompere l’infusione e iniziare ad assumere edoxaban 4 ore dopo. |
| Passaggio da edoxaban | ||
| Da | A | Raccomandazione |
| Edoxaban | AVK | Nel passaggio da edoxaban agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Durante qualsiasi passaggio a un anticoagulante alternativo è necessario garantire un effetto anticoagulante continuo e adeguato. Opzione orale: per i pazienti attualmente in trattamento con una dose da 60 mg, somministrare una dose di edoxaban da 30 mg una volta al giorno insieme a una dose appropriata di AVK. Per i pazienti attualmente in trattamento con una dose da 30 mg (per uno o più dei seguenti fattori clinici: compromissione renale da moderata a grave [CrCl 15-50 mL/min], basso peso corporeo o uso con alcuni inibitori della P-gp), somministrare una dose di edoxaban da 15 mg una volta al giorno insieme a una dose appropriata di AVK. I pazienti non devono assumere una dose di carico di AVK |
| per ottenere rapidamente un INR stabile pari a 2-3. Si raccomanda di prendere in considerazione la dose di mantenimento di AVK e l’eventuale precedente trattamento del paziente con un AVK, oppure di usare un valido algoritmo di trattamento per l’AVK basato sull’INR, in conformità alla pratica locale. Una volta ottenuto un INR ≥ 2,0, interrompere il trattamento con edoxaban. La maggior parte dei pazienti (85%) dovrebbe essere in grado di ottenere un INR ≥ 2,0 entro 14 giorni di somministrazione concomitante di edoxaban e AVK. Dopo 14 giorni si raccomanda di interrompere il trattamento con edoxaban e di continuare ad aumentare gradualmente la dose di AVK per ottenere un INR pari a 2-3. Durante i primi 14 giorni di terapia concomitante, si raccomanda di misurare l’INR almeno 3 volte appena prima di assumere la dose giornaliera di edoxaban, al fine di ridurre al minimo l’influenza di edoxaban sulle misurazioni dell’INR. La somministrazione concomitante di edoxaban e AVK può aumentare l’INR post-dose di edoxaban fino al 46%. Opzione parenterale: interrompere il trattamento con edoxaban e somministrare un anticoagulante per via parenterale e un AVK nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva di edoxaban. Una volta ottenuto un INR stabile ≥ 2,0, interrompere il trattamento con l’anticoagulante per via parenterale e continuare con l’AVK. | ||
| Edoxaban | Anticoagulanti orali diversi dagli AVK | Interrompere il trattamento con edoxaban e iniziare ad assumere l’anticoagulante diverso dagli AVK nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva di edoxaban. |
| Edoxaban | Anticoagulanti per via parenterale | Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente. Interrompere il trattamento con edoxaban e iniziare ad assumere l’anticoagulante per via parenterale nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva di edoxaban. |
Popolazioni speciali Popolazione anziana Non è necessaria alcuna riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale La funzionalità renale deve essere valutata in tutti i pazienti calcolando la CrCl prima dell’inizio del trattamento con edoxaban per escludere i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ossia CrCl < 15 mL/min), per usare la dose corretta di edoxaban nei pazienti con CrCl 15-50 mL/min (30 mg una volta al giorno) e nei pazienti con CrCl > 50 mL/min (60 mg una volta al giorno), e per decidere se usare edoxaban nei pazienti con CrCl aumentata (vedere paragrafo 4.4).
La funzionalità renale deve essere valutata anche quando si sospetta una sua alterazione durante il trattamento (ad es. ipovolemia, disidratazione e in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Per stimare la funzionalità renale (CrCl in mL/min) durante lo sviluppo clinico di edoxaban è stato utilizzato il metodo di Cockcroft-Gault. La formula è la seguente:
- Per la creatinina in µmol/L:
1,23 × (140-età [anni]) × peso [kg] (× 0,85 se di genere femminile) creatinina sierica [µmol/L]
- Per la creatinina in mg/dL:
(140-età [anni]) × peso [kg] (× 0,85 se di genere femminile) 72 × creatinina sierica [mg/dl]
Questo metodo è raccomandato quando si valuta la CrCl dei pazienti prima e durante il trattamento con edoxaban.
Nei pazienti con compromissione renale lieve (CrCl > 50-80 mL/min), la dose raccomandata è 60 mg di edoxaban una volta al giorno.
Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (CrCl 15-50 mL/min), la dose raccomandata è 30 mg di edoxaban una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (CrCl < 15 mL/min) o sottoposti a dialisi, l’uso di edoxaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Edoxaban è controindicato nei pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti con compromissione epatica grave, edoxaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, la dose raccomandata è 60 mg di edoxaban una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Edoxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti con enzimi epatici elevati (alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato aminotransferasi [AST] > 2 volte il limite superiore della norma [ULN]) o bilirubina totale ≥ 1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, edoxaban deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con edoxaban, è necessario effettuare esami di funzionalità epatica.
Peso corporeo Per i pazienti con peso corporeo ≤ 60 kg, la dose raccomandata è 30 mg di edoxaban una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Genere Non è necessaria alcuna riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2).
Uso concomitante di Edoxaban Teva con inibitori della glicoproteina P (P-gp) Nei pazienti che assumono Edoxaban Teva in concomitanza con gli inibitori della P-gp ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo, la dose raccomandata è 30 mg di edoxaban una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5). Non è necessaria alcuna riduzione della dose in caso di uso concomitante di amiodarone, chinidina o verapamil (vedere paragrafo 4.5). L’uso di Edoxaban Teva con altri inibitori della P-gp, tra cui gli inibitori della proteasi dell’HIV, non è stato studiato. Pazienti sottoposti a cardioversione Il trattamento con Edoxaban Teva può essere iniziato o continuato nei pazienti che potrebbero necessitare di cardioversione. Per la cardioversione guidata da ecocardiogramma transesofageo (TEE) in pazienti non trattati in precedenza con anticoagulanti, il trattamento con Edoxaban Teva deve essere iniziato almeno 2 ore prima della cardioversione per garantire un effetto anticoagulante adeguato (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). La cardioversione deve essere eseguita entro e non oltre 12 ore dopo la somministrazione della dose di Edoxaban Teva il giorno della procedura. Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione: prima della cardioversione è necessario verificare che il paziente abbia assunto Edoxaban Teva come prescritto. Le decisioni in merito all’inizio e alla durata del trattamento devono seguire le linee guida consolidate per la terapia anticoagulante nei pazienti sottoposti a cardioversione.
Popolazione pediatrica L’uso di edoxaban non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti dalla nascita ai 18 anni di età con evento di TEV (EP e/o TVP) confermato, in quanto l’efficacia non è stata stabilita. I dati disponibili sui pazienti con TEV sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.
Modo di somministrazione
Per uso orale. Edoxaban può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di edoxaban possono essere frantumate e miscelate con acqua o purea di mele e somministrate immediatamente per via orale (vedere paragrafo 5.2).
In alternativa, le compresse di Edoxaban Teva possono essere frantumate e sospese in una piccola quantità di acqua e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico o un sondino gastrico per nutrizione, che deve poi essere lavato con acqua (vedere paragrafi 5.2 e 6.6). Le compresse di Edoxaban Teva frantumate sono stabili in acqua e purea di mele fino a 4 ore.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sanguinamento attivo clinicamente significativo.
Malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.
Lesione o condizione tale da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale o oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee note o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.
Ipertensione grave non controllata.
Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, ad es. UFH, LMWH (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, rivaroxaban, apixaban, ecc.), tranne in casi specifici di modifica della terapia anticoagulante orale (vedere paragrafo 4.2) o quando l’UFH viene somministrata a dosi necessarie per mantenere pervio un catetere arterioso o venoso centrale (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Edoxaban 15 mg non è indicato in monoterapia, in quanto potrebbe avere un’efficacia ridotta. È indicato solo nel passaggio da edoxaban 30 mg (pazienti con uno o più fattori clinici che determinano una maggiore esposizione; vedere tabella 1) ad AVK, insieme a una dose appropriata di AVK (vedere tabella 2, paragrafo 4.2).
Rischio emorragico
Edoxaban aumenta il rischio di sanguinamento e può causare sanguinamenti gravi, potenzialmente fatali. Come per altri anticoagulanti, si raccomanda di usare edoxaban con cautela nei pazienti esposti a un maggior rischio di sanguinamento. La somministrazione di edoxaban deve essere interrotta in caso di emorragia grave (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).
Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gastrointestinali e genitourinari) e anemia sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con edoxaban rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un’adeguata sorveglianza clinica, potrebbero essere utili, se ritenuti opportuni, esami di laboratorio dell’emoglobina/ematocrito per rilevare eventuali sanguinamenti occulti.
Diversi sottogruppi di pazienti, specificati di seguito, sono esposti a un maggior rischio di sanguinamento. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per escludere segni e sintomi di complicazioni emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Qualsiasi calo inspiegabile dell’emoglobina o della pressione arteriosa deve indurre a ricercare un focolaio emorragico.
L’effetto anticoagulante di edoxaban non può essere monitorato in modo affidabile con gli esami di laboratorio standard. Non è disponibile un agente specifico per l’inversione dell’effetto anticoagulante di edoxaban (vedere paragrafo 4.9).
L’emodialisi non contribuisce in modo significativo alla clearance di edoxaban (vedere paragrafo 5.2).
Anziani La co-somministrazione di edoxaban con acido acetilsalicilico (ASA) nei pazienti anziani richiede cautela, per via di un rischio di sanguinamento potenzialmente più elevato (vedere paragrafo 4.5).
Compromissione renale
L’area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica nei soggetti con compromissione renale lieve (CrCl > 50-80 mL/min), moderata (CrCl 30-50 mL/min) e grave (CrCl < 30 mL/min, ma non sottoposti a dialisi) è aumentata rispettivamente del 32%, del 74% e del 72% in confronto ai soggetti con funzionalità renale nella norma (vedere paragrafo 4.2 per la riduzione della dose).
Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale o sottoposti a dialisi, Edoxaban Teva non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Funzionalità renale nella FANV Rispetto a warfarin ben gestito, con edoxaban è stata osservata una tendenza a una riduzione dell’efficacia a fronte di un aumento della CrCl (vedere paragrafo 5.1 per lo studio ENGAGE AF-TIMI 48 e i dati aggiuntivi degli studi E314 ed ETNA-AF).
Edoxaban deve essere usato nei pazienti con FANV e CrCl elevata solo dopo un’attenta valutazione del rischio tromboembolico e di sanguinamento individuale. Valutazione della funzionalità renale: la CrCl deve essere monitorata all’inizio del trattamento in tutti i pazienti e successivamente quando clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Edoxaban non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Edoxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con enzimi epatici elevati (ALT/AST > 2 volte l’ULN) o bilirubina totale ≥ 1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, edoxaban deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con edoxaban, è necessario effettuare esami di funzionalità epatica. Si raccomanda un monitoraggio epatico periodico nei pazienti sottoposti a trattamento con edoxaban per oltre 1 anno.
Interruzione per intervento chirurgico e altre procedure Se occorre sospendere l’effetto anticoagulante per ridurre il rischio di sanguinamento durante interventi chirurgici o altre procedure, il trattamento con edoxaban deve essere interrotto il prima possibile e preferibilmente almeno 24 ore prima della procedura.
Nel decidere se una procedura debba essere posticipata fino a 24 ore dopo l’ultima dose di edoxaban, è necessario valutare l’aumento del rischio di sanguinamento rispetto all’urgenza dell’intervento. Il trattamento con edoxaban deve essere ripreso dopo l’intervento chirurgico o altra procedura non appena sia stata raggiunta un’emostasi adeguata, tenendo presente che il tempo di insorgenza dell’effetto terapeutico anticoagulante di edoxaban è 1-2 ore. Se durante o dopo l’intervento chirurgico non possono essere assunti medicinali orali, prendere in considerazione la somministrazione di un anticoagulante per via parenterale e quindi passare a edoxaban orale una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Interazione con altri medicinali che influiscono sull’emostasi
L’uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi può aumentare il rischio di sanguinamento. Questi includono ASA, inibitori del recettore piastrinico P2Y , altri agenti antitrombotici, terapia fibrinolitica, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) e uso cronico di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (vedere paragrafo 4.5).
Protesi valvolari cardiache e stenosi mitralica da moderata a grave
Edoxaban non è stato studiato in pazienti con valvole cardiache meccaniche, in pazienti durante i primi 3 mesi dopo l’impianto di una bioprotesi valvolare cardiaca, con o senza fibrillazione atriale, o in pazienti con stenosi mitralica da moderata a grave. Pertanto, l’uso di edoxaban non è raccomandato in questi pazienti.
Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare
Edoxaban non è raccomandato come alternativa all’UFH nei pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che potrebbero essere sottoposti a trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza e l’efficacia di edoxaban non sono state stabilite in queste situazioni cliniche.
Pazienti con neoplasie attive L’efficacia e la sicurezza di edoxaban nel trattamento e/o nella prevenzione della TEV in pazienti con neoplasie attive non sono state stabilite.
Pazienti con sindrome da antifosfolipidi
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), incluso edoxaban, non sono raccomandati nei pazienti con anamnesi di trombosi a cui è stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi. In particolare, nei pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a tassi più elevati di recidive di eventi trombotici rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione
Sebbene il trattamento con edoxaban non richieda un monitoraggio di routine, è possibile stimare l’effetto anticoagulante mediante un dosaggio quantitativo calibrato dell’attività anti-fattore Xa (anti-FXa), che può aiutare a prendere le decisioni cliniche in situazioni particolari, ad esempio in caso di sovradosaggio e intervento chirurgico d’urgenza (vedere anche paragrafo 5.2).
Edoxaban prolunga i test di coagulazione standard, come il tempo di protrombina (PT), l’INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), per via dell’inibizione del fattore Xa (FXa). Tuttavia, le variazioni osservate in questi test di coagulazione alla dose terapeutica prevista sono minime, sono soggette a un alto grado di variabilità e non sono utili per il monitoraggio dell’effetto anticoagulante di edoxaban.
Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Edoxaban viene assorbito prevalentemente nel tratto gastrointestinale superiore. Pertanto, i medicinali o le condizioni patologiche che aumentano lo svuotamento gastrico e la motilità intestinale possono ridurre la dissoluzione e l’assorbimento di edoxaban.
Inibitori della P-gp
Edoxaban è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. Negli studi di farmacocinetica (PK), la somministrazione concomitante di edoxaban con gli inibitori della P-gp ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo, chinidina o verapamil ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di edoxaban. L’uso concomitante di edoxaban con ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo richiede una riduzione della dose a 30 mg una volta al giorno. L’uso concomitante di edoxaban con chinidina, verapamil o amiodarone non richiede una riduzione della dose sulla base dei dati clinici (vedere paragrafo 4.2). L’uso di edoxaban con altri inibitori della P-gp, inclusi gli inibitori della proteasi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV), non è stato studiato.
Edoxaban 30 mg una volta al giorno deve essere somministrato durante l’uso concomitante con i seguenti inibitori della P-gp:
- Ciclosporina: la somministrazione concomitante di una singola dose di ciclosporina da
500 mg con una singola dose di edoxaban da 60 mg ha aumentato l’AUC e la concentrazione sierica massima (C ) di edoxaban rispettivamente del 73% e del 74%. max
- Dronedarone: dronedarone 400 mg due volte al giorno per 7 giorni con una singola dose
concomitante di edoxaban da 60 mg il giorno 5 ha aumentato l’AUC e la C di edoxaban max rispettivamente dell’85% e del 46%.
- Eritromicina: eritromicina 500 mg quattro volte al giorno per 8 giorni con una singola
dose concomitante di edoxaban da 60 mg il giorno 7 ha aumentato l’AUC e la C di max edoxaban rispettivamente dell’85% e del 68%.
- Ketoconazolo: ketoconazolo 400 mg una volta al giorno per 7 giorni con una singola dose
concomitante di edoxaban da 60 mg il giorno 4 ha aumentato l’AUC e la C di edoxaban max rispettivamente dell’87% e dell’89%.
Edoxaban 60 mg una volta al giorno è raccomandato durante l’uso concomitante con i seguenti inibitori della P-gp:
- Chinidina: chinidina 300 mg una volta al giorno nei giorni 1 e 4 e tre volte al giorno nei
giorni 2 e 3, con una singola dose concomitante di edoxaban da 60 mg il giorno 3, ha aumentato l’AUC di edoxaban nelle 24 ore del 77% e la C dell’85%. max
- Verapamil: verapamil 240 mg una volta al giorno per 11 giorni con una singola dose
concomitante di edoxaban da 60 mg il giorno 10 ha aumentato l’AUC e la C di edoxaban max di circa il 53%.
- Amiodarone: la co-somministrazione di amiodarone 400 mg una volta al giorno con
edoxaban 60 mg una volta al giorno ha aumentato l’AUC del 40% e la C del 66%. Questo max risultato non è stato considerato clinicamente significativo. Nello studio ENGAGE AFTIMI 48 sulla FANV, i risultati di efficacia e sicurezza sono stati simili nei soggetti con e senza uso concomitante di amiodarone.
- Claritromicina: claritromicina (500 mg due volte al giorno) per 10 giorni con una singola
dose concomitante di edoxaban da 60 mg il giorno 9 ha aumentato l’AUC e la C di max edoxaban rispettivamente di circa il 53% e il 27%.
Induttori della P-gp
La co-somministrazione di edoxaban con l’induttore della P-gp rifampicina ha determinato una diminuzione dell’AUC media di edoxaban e una minore emivita, con possibili riduzioni dei suoi effetti farmacodinamici. L’uso concomitante di edoxaban con altri induttori della P-gp (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di edoxaban. Edoxaban deve essere usato con cautela quando viene cosomministrato con induttori della P-gp.
Substrati della P-gp
Digossina: edoxaban 60 mg una volta al giorno nei giorni 1-14 con co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di digossina da 0,25 mg due volte al giorno (giorni 8 e 9) e 0,25 mg una volta al giorno (giorni 10-14) ha aumentato la C di edoxaban del 17%, senza effetti max significativi sull’AUC o sulla clearance renale allo stato stazionario. Esaminando gli effetti di edoxaban anche sulla PK della digossina, la C della digossina è risultata aumentata di circa il max 28% e l’AUC del 7%. Questo risultato non è stato considerato clinicamente rilevante. Non è necessaria alcuna modifica della dose quando edoxaban viene somministrato con la digossina.
Anticoagulanti, antiaggreganti, FANS e SSRI/SNRI
Anticoagulanti: la co-somministrazione di edoxaban con altri anticoagulanti è controindicata per via dell’aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.3).
ASA: la co-somministrazione di ASA (100 mg o 325 mg) ed edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto alla somministrazione di ciascun medicinale da solo. La cosomministrazione di ASA ad alte dosi (325 mg) ha aumentato la C e l’AUC di edoxaban allo max stato stazionario rispettivamente del 35% e del 32%. L’uso cronico concomitante di ASA ad alte dosi (325 mg) con edoxaban non è raccomandato. La somministrazione concomitante di dosi di ASA superiori a 100 mg deve avvenire solo sotto supervisione medica. Negli studi clinici, l’uso concomitante di ASA (dose bassa ≤ 100 mg/die), altri agenti antiaggreganti e tienopiridine era consentito e ha determinato un aumento dei sanguinamenti maggiori di circa 2 volte rispetto all’uso non concomitante, sebbene in misura simile nei gruppi edoxaban e warfarin (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di ASA a basse dosi (≤ 100 mg) non ha influito sul picco di esposizione o sull’esposizione totale di edoxaban, dopo singola dose o allo stato stazionario. Edoxaban può essere co-somministrato con ASA a basse dosi (≤ 100 mg/die).
Antiaggreganti piastrinici: nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, l’uso concomitante di tienopiridine (ad es. clopidogrel) in monoterapia era consentito e ha determinato un aumento dei sanguinamenti clinicamente rilevanti, sebbene con un minore rischio di sanguinamento con edoxaban rispetto a warfarin (vedere paragrafo 4.4).
L’esperienza relativa all’uso di edoxaban con duplice terapia antiaggregante o agenti fibrinolitici è molto limitata.
FANS: la co-somministrazione di naprossene ed edoxaban ha aumentato il tempo di sanguinamento rispetto alla somministrazione di ciascun medicinale da solo. Naprossene non ha avuto alcun effetto sulla C e sull’AUC di edoxaban. Negli studi clinici, la comax somministrazione di FANS ha determinato un aumento dei sanguinamenti clinicamente rilevanti. L’uso cronico di FANS con edoxaban non è raccomandato.
SSRI/SNRI: come con altri anticoagulanti, è possibile che i pazienti siano esposti a un maggior rischio di sanguinamento in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, per via del loro effetto segnalato sulle piastrine (vedere paragrafo 4.4).
Effetto di edoxaban su altri medicinali
Edoxaban ha aumentato la C della digossina somministrata in concomitanza del 28%, senza max tuttavia influire sull’AUC. Edoxaban non ha avuto alcun effetto sulla C e sull’AUC della max chinidina.
Edoxaban ha ridotto ha ridotto la C e l’AUC di verapamil somministrato in concomitanza max rispettivamente del 14% e del 16%.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con edoxaban.
Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di edoxaban nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio intrinseco di sanguinamento e delle evidenze indicanti che edoxaban attraversa la placenta, Edoxaban Teva è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
La sicurezza e l’efficacia di edoxaban nelle donne in allattamento non sono state stabilite. I dati sugli animali indicano che edoxaban viene escreto nel latte materno. Edoxaban Teva è pertanto controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia. Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici con edoxaban sugli esseri umani per valutare gli effetti sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nei ratti non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Edoxaban Teva non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di edoxaban si basa su due studi di fase 3 (21 105 pazienti con FANV e 8 292 pazienti con TEV [TVP ed EP]) e sull’esperienza post-autorizzazione. Le reazioni avverse segnalate più comunemente in associazione al trattamento con edoxaban sono epistassi (7,7%), ematuria (6,9%) e anemia (5,3%).
I sanguinamenti possono verificarsi in qualsiasi sede e possono essere gravi e persino fatali (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
La tabella 3 fornisce l’elenco delle reazioni avverse osservate nei due studi registrativi di fase 3 su pazienti con TEV e FANV, combinate per entrambe le indicazioni, e delle reazioni avverse al farmaco identificate nel contesto post-marketing. Le reazioni avverse sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e la frequenza, come da seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Elenco delle reazioni avverse per FANV e TEV
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Anemia | Comune |
| Trombocitopenia | Non comune |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità | Non comune |
| Reazione anafilattica | Raro |
| Edema allergico | Raro |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Capogiro | Comune |
| Cefalea | Comune |
| Emorragia intracranica (ICH) | Non comune |
| Emorragia subaracnoidea | Raro |
| Patologie dell’occhio | |
| Emorragia della congiuntiva/sclera | Non comune |
| Emorragia intraoculare | Non comune |
| Patologie cardiache | |
| Emorragia pericardica | Raro |
| Patologie vascolari |
| Altra emorragia | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Epistassi | Comune |
| Emottisi | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Dolore addominale | Comune |
| Emorragia del tratto gastrointestinale inferiore | Comune |
| Emorragia del tratto gastrointestinale superiore | Comune |
| Emorragia orale/della faringe | Comune |
| Nausea | Comune |
| Emorragia retroperitoneale | Raro |
| Patologie epatobiliari | |
| Bilirubina ematica aumentata | Comune |
| Gamma-glutamiltransferasi aumentata | Comune |
| Fosfatasi alcalina ematica aumentata | Non comune |
| Transaminasi aumentate | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Emorragia del tessuto molle cutaneo | Comune |
| Eruzione cutanea | Comune |
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza |
| Prurito | Comune |
| Orticaria | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Emorragia intramuscolare (senza sindrome compartimentale) | Raro |
| Emorragia intra-articolare | Raro |
| Patologie renali e urinarie | |
| Ematuria macroscopica/Emorragia uretrale | Comune |
| Nefropatia da anticoagulanti | Non nota |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Emorragia vaginale1 | Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Emorragia in sede di puntura | Comune |
| Esami diagnostici | |
| Prova di funzionalità epatica anormale | Comune |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | |
| Emorragia in sede di intervento chirurgico | Non comune |
| Emorragia subdurale | Raro |
| Emorragia procedurale | Raro |
1. Le frequenze di segnalazione si basano sulla popolazione di genere femminile negli studi clinici. Le emorragie vaginali sono state segnalate con frequenza comune nelle donne di età inferiore a 50 anni, mentre la frequenza è stata non comune nelle donne di età superiore a 50 anni.
Descrizione di particolari reazioni avverse
Anemia emorragica A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di edoxaban può essere associato a un aumento del rischio di sanguinamenti occulti o conclamati in qualsiasi tessuto o organo, che possono indurre anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità (incluso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9). Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad es. epistassi, sanguinamenti gastrointestinali e genitourinari) e anemia sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con edoxaban rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un’adeguata sorveglianza clinica, potrebbero essere utili, se ritenuti opportuni, esami di laboratorio dell’emoglobina/ematocrito per rilevare eventuali sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può essere più elevato in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio in quelli con ipertensione arteriosa grave non controllata e/o sottoposti a trattamento concomitante che influisce sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicazioni emorragiche possono manifestarsi con debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore inspiegabile, dispnea e shock inspiegabile. Con edoxaban sono state segnalate complicazioni note secondarie a sanguinamento grave, come sindrome compartimentale e insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni di qualsiasi paziente sottoposto a terapia anticoagulante, è necessario prendere in considerazione la possibilità di un’emorragia.
Popolazione pediatrica La sicurezza di edoxaban è stata valutata in due studi di fase 3 (Hokusai VTE PEDIATRICS ed ENNOBLE-ATE) su pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età con TEV (286 pazienti, 145 pazienti trattati con edoxaban) e malattie cardiache a rischio di eventi trombotici (167 pazienti, 109 pazienti trattati con edoxaban). Nel complesso, il profilo di sicurezza nei bambini è risultato simile a quello nella popolazione di pazienti adulti (vedere tabella 3). In totale, il 16,6% dei pazienti pediatrici trattati con edoxaban per TEV ha manifestato reazioni avverse.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio di edoxaban può causare emorragia. L’esperienza relativa a casi di sovradosaggio è molto limitata.
Non è disponibile un antidoto specifico che antagonizza l’effetto farmacodinamico di edoxaban.
In caso di sovradosaggio di edoxaban, si può prendere in considerazione la somministrazione tempestiva di carbone vegetale per ridurre l’assorbimento. Questa raccomandazione si basa sul trattamento standard del sovradosaggio di medicinali e sui dati disponibili con composti simili, poiché l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento di edoxaban non è stato studiato specificamente nel programma clinico di edoxaban.
Gestione dei sanguinamenti
Qualora si verificasse una complicazione emorragica in un paziente trattato con edoxaban, è necessario posticipare la somministrazione successiva di edoxaban o interrompere il trattamento, a seconda dei casi. Edoxaban ha un’emivita di circa 10-14 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Se necessario, è possibile ricorrere a un trattamento sintomatico appropriato, come compressione meccanica (ad es. in caso di epistassi grave), emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, reintegrazione di liquidi e supporto emodinamico, emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associata) o piastrine.
In caso di sanguinamento potenzialmente letale non controllabile con misure quali trasfusione o emostasi, è stato dimostrato che la somministrazione di un concentrato di complesso protrombinico (PCC) a 4 fattori alla dose di 50 UI/kg inverte gli effetti di edoxaban 30 minuti dopo il completamento dell’infusione.
Si può prendere in considerazione anche un fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, l’esperienza clinica relativa all’uso di questo prodotto in soggetti trattati con edoxaban è limitata.
In caso di sanguinamenti maggiori, a seconda della disponibilità locale, si deve valutare la possibilità di consultare un esperto di problemi della coagulazione.
Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di edoxaban.
Non vi è esperienza con agenti antifibrinolitici (acido tranexamico, acido aminocaproico) in soggetti trattati con edoxaban. Non esistono né una motivazione scientifica a sostegno del beneficio né esperienze con l’uso di emostatici sistemici (desmopressina, aprotinina) in soggetti trattati con edoxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che edoxaban sia dializzabile.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa; codice ATC:
B01AF03
Meccanismo d’azione Edoxaban è un inibitore altamente selettivo, diretto e reversibile dell’FXa, la serina proteasi situata nella via finale comune della cascata della coagulazione. Edoxaban inibisce l’FXa libero e l’attività della protrombinasi. L’inibizione dell’FXa nella cascata della coagulazione diminuisce la generazione di trombina, prolunga il tempo di coagulazione e riduce il rischio di formazione di trombi.
Effetti farmacodinamici
Edoxaban produce una rapida insorgenza degli effetti farmacodinamici entro 1-2 ore, che corrispondono al picco di esposizione a edoxaban (C ). Gli effetti farmacodinamici misurati max mediante il dosaggio dell’attività anti-FXa sono prevedibili e correlati alla dose e alla concentrazione di edoxaban. A seguito dell’inibizione di FXa, edoxaban prolunga anche il tempo di coagulazione in test quali PT e aPTT. Le variazioni osservate in questi test di coagulazione sono previste alla dose terapeutica; tuttavia, si tratta di variazioni minime, soggette a un alto grado di variabilità e non utili per il monitoraggio dell’effetto anticoagulante di edoxaban.
Effetti dei marcatori della coagulazione nel passaggio da rivaroxaban, dabigatran o apixaban a edoxaban Negli studi di farmacologia clinica, soggetti sani hanno ricevuto rivaroxaban 20 mg una volta al giorno, dabigatran 150 mg due volte al giorno o apixaban 5 mg due volte al giorno, seguiti da una singola dose di edoxaban da 60 mg il giorno 4. È stato valutato l’effetto sul PT e su altri biomarcatori della coagulazione (ad es. anti-FXa, aPTT). Dopo il passaggio a edoxaban il giorno 4, il PT è risultato equivalente al giorno 3 di rivaroxaban e apixaban. Per dabigatran è stata osservata un’attività di aPTT più elevata dopo la somministrazione di edoxaban con precedente trattamento con dabigatran, rispetto a quella registrata dopo il trattamento con edoxaban da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto all’effetto residuo del trattamento con dabigatran; tuttavia, questo non ha determinato un prolungamento del tempo di sanguinamento. Sulla base di questi dati, nel passaggio da questi anticoagulanti a edoxaban, la prima dose di edoxaban può essere iniziata nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva dell’anticoagulante precedente (vedere paragrafo 4.2).
Efficacia e sicurezza clinica
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica Il programma clinico di edoxaban per la fibrillazione atriale è stato concepito per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di due gruppi di dose di edoxaban, rispetto a warfarin, per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in soggetti con FANV e a rischio da moderato ad alto di ictus ed eventi embolici sistemici (EES).
Nello studio registrativo ENGAGE AF-TIMI 48 (uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e double-dummy, a gruppi paralleli, guidato dagli eventi), 21 105 soggetti con punteggio medio di insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, ictus (CHADS ) pari a 2,8 sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con edoxaban 30 mg una volta al giorno, al gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg una volta al giorno o a warfarin. Nei soggetti di entrambi i gruppi di trattamento con edoxaban, la dose è stata dimezzata se era presente uno o più dei seguenti fattori clinici: compromissione renale moderata (CrCl 30-50 mL/min), basso peso corporeo (< 60 kg) o uso concomitante di inibitori specifici della P-gp (verapamil, chinidina, dronedarone).
L’endpoint primario di efficacia era il composito di ictus ed EES. Gli endpoint secondari di efficacia includevano: composito di ictus, EES e mortalità cardiovascolare (CV); evento avverso cardiovascolare maggiore (MACE), ossia il composito di infarto miocardico (IM) non fatale, ictus non fatale, EES non fatale e morte per causa CV o sanguinamento; composito di ictus, EES e mortalità per tutte le cause.
L’esposizione mediana al medicinale in studio per entrambi i gruppi di trattamento con edoxaban 60 mg e 30 mg è stata di 2,5 anni. Il follow-up mediano dello studio per entrambi i gruppi di trattamento con edoxaban 60 mg e 30 mg è stato di 2,8 anni. L’esposizione mediana in annisoggetto è stata pari a 15 471 e 15 840 rispettivamente per il gruppo di trattamento con 60 mg e per il gruppo di trattamento con 30 mg, mentre il follow-up mediano in anni-soggetto è stato pari a 19 191 e 19 216 rispettivamente per il gruppo di trattamento con 60 mg e per il gruppo di trattamento con 30 mg.
Nel gruppo warfarin, il TTR (tempo nel range terapeutico, INR 2,0-3,0) mediano è stato del 68,4%.
L’analisi di efficacia principale aveva lo scopo di dimostrare la non inferiorità di edoxaban rispetto a warfarin nel primo ictus o EES verificatosi durante il trattamento o entro 3 giorni dall’ultima dose assunta nella popolazione intent-to-treat modificata (mITT). Edoxaban 60 mg è risultato non inferiore a warfarin per l’endpoint primario di efficacia di ictus o EES (il limite superiore dell’intervallo di confidenza [IC] al 97,5% dell’hazard ratio [HR] era al di sotto del margine di non inferiorità predefinito di 1,38) (tabella 4).
Tabella 4: Ictus e EES nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 – mITT, in corso di trattamento
| Edoxaban 60 mg | ||
| Warfarin | ||
| Endpoint primario | (30 mg dose ridotta) | |
| (N = 7 012) | ||
| (N = 7 012) | ||
| Primo ictus/EESa | ||
| n | 182 | 232 |
| Tasso di eventi (%/anno)b | 1,18 | 1,50 |
| HR (IC al 97,5%) | 0,79 (0,63, 0,99) | |
| Valore p per la non inferioritàc | < 0,0001 | |
| Primo ictus ischemico | ||
| n | 135 | 144 |
| Tasso di eventi (%/anno)b | 0,87 | 0,93 |
| HR (IC al 95%) | 0,94 (0,75, 1,19) | |
| Primo ictus emorragico | ||
| n | 40 | 76 |
| Tasso di eventi (%/anno)b | 0,26 | 0,49 |
| HR (IC al 95%) | 0,53 (0,36, 0,78) | |
| Primo EES | ||
| n (%/anno)a | 8 (0,05) | 13 (0,08) |
| HR (IC al 95%) | 0,62 (0,26, 1,50) |
Abbreviazioni: HR = hazard ratio rispetto a warfarin, IC = intervallo di confidenza, n = numero di eventi, mITT = intent-to-treat modificata, N = numero di soggetti nella popolazione mITT, EES = evento embolico sistemico. a. Un soggetto può essere rappresentato su più righe. b. Il tasso di eventi (%/anno) è calcolato come numero di eventi/esposizione in anni-soggetto. c. Il valore p a due code si basa sul margine di non inferiorità di 1,38.
Durante il periodo di studio complessivo nella popolazione ITT (set di analisi per dimostrare la superiorità), si sono verificati ictus o EES confermati in 296 soggetti nel gruppo edoxaban 60 mg (1,57% all’anno) e in 337 soggetti nel gruppo warfarin (1,80% all’anno). Rispetto ai soggetti trattati con warfarin, l’HR nel gruppo edoxaban 60 mg è stato pari a 0,87 (IC al 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 per la superiorità).
Nelle analisi dei sottogruppi, per i soggetti nel gruppo di trattamento con 60 mg in cui la dose è stata ridotta a 30 mg nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (per peso corporeo ≤ 60 kg, compromissione renale moderata o uso concomitante di inibitori della P-gp), il tasso di eventi è stato del 2,29% all’anno per l’endpoint primario, rispetto al tasso di eventi del 2,66% all’anno per i soggetti abbinati nel gruppo warfarin [HR (IC al 95%): 0,86 (0,66, 1,13)].
I risultati di efficacia dei principali sottogruppi predefiniti (con riduzione della dose, se necessario), comprendenti età, peso corporeo, genere, stato della funzionalità renale, precedente ictus o TIA, diabete e inibitori della P-gp, sono stati generalmente coerenti con i risultati primari di efficacia della popolazione complessiva studiata nella sperimentazione.
L’HR (edoxaban 60 mg vs warfarin) dell’endpoint primario nei centri con un tempo medio di INR nel range terapeutico (INR TTR) inferiore per warfarin è stato pari a 0,73-0,80 per i 3 quartili più bassi (INR TTR da ≤ 57,7% a ≤ 73,9%). È stato pari a 1,07 nei centri con il migliore controllo della terapia con warfarin (4° quartile con > 73,9% dei valori INR nel range terapeutico).
È stata riscontrata un’interazione statisticamente significativa tra l’effetto di edoxaban, rispetto a warfarin, sull’esito principale dello studio (ictus/EES) e la funzionalità renale (valore p 0,0042; mITT, periodo di studio complessivo).
La tabella 5 mostra gli ictus ischemici/EES in funzione della categoria di CrCl nei pazienti con FANV nello studio ENGAGE AF-TIMI 48. In entrambi i gruppi di trattamento è stata osservata una riduzione del tasso di eventi a fronte di un aumento della CrCl. Tabella 5: Numero di ictus ischemici/EES in funzione della categoria di CrCl nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, set di analisi mITT nel periodo di studio complessivo
| Edoxaban 60 mg | |||||||
| Warfarin (N = 7 012) | |||||||
| (N = 7 012) | |||||||
| Sottogruppo di | |||||||
| n | Numero | Tasso di | n | Numero di | Tasso di | HR | |
| CrCl (mL/min) | |||||||
| di eventi | eventi | eventi | eventi | (IC al 95%) | |||
| (%/anno) | (%/anno) | ||||||
| Da ≥ 30 a ≤ 50 | 1 302 | 63 | 1,89 | 1 305 | 67 | 2,05 | 0,93 (0,66, 1,31) |
| Da > 50 a ≤ 70 | 2 093 | 85 | 1,51 | 2 106 | 95 | 1,70 | 0,88 (0,66, 1,18) |
| Da > 70 a ≤ 90 | 1 661 | 45 | 0,99 | 1 703 | 50 | 1,08 | 0,92 (0,61, 1,37) |
| Da > 90 a ≤ 110 | 927 | 27 | 1,08 | 960 | 26 | 0,98 | 1,10 (0,64, 1,89) |
| Da > 110 a ≤ 130 | 497 | 14 | 1,01 | 469 | 10 | 0,78 | 1,27 (0,57, 2,85) |
| > 130 | 462 | 10 | 0,78 | 418 | 3 | 0,25 | –* |
Abbreviazioni: CrCl = clearance della creatinina; N = numero di soggetti nella popolazione mITT nel periodo di studio complessivo; mITT = intent-to-treat modificata; n = numero di pazienti nel sottogruppo; HR = hazard ratio rispetto a warfarin; IC = intervallo di confidenza. L’HR non viene calcolato se il numero di eventi è < 5 in un gruppo di trattamento.
Nei sottogruppi di funzionalità renale, i risultati degli endpoint secondari di efficacia erano coerenti con quelli dell’endpoint primario.
I test di superiorità sono stati effettuati sulla popolazione ITT nel periodo di studio complessivo. Ictus ed EES si sono verificati in un numero inferiore di soggetti nel gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg rispetto al gruppo warfarin (rispettivamente 1,57% e 1,80% all’anno), con un HR di 0,87 (IC al 99%: 0,71, 1,07, p = 0,0807 per la superiorità).
Per quanto riguarda gli endpoint compositi predefiniti per il confronto tra il gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg e warfarin, l’HR (IC al 99%) è stato pari a 0,87 (0,76, 0,99) per ictus, EES e mortalità CV, a 0,89 (0,78, 1,00) per MACE e a 0,90 (0,80, 1,01) per ictus, EES e mortalità per tutte le cause.
I risultati relativi alla mortalità per tutte le cause (decessi confermati) nello studio ENGAGE AFTIMI 48 sono stati 769 (3,99% all’anno) per i soggetti trattati con edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) rispetto a 836 (4,35% all’anno) per warfarin [HR (IC al 95%): 0,91 (0,83, 1,01)]. Mortalità per tutte le cause (decessi confermati) per sottogruppi di funzionalità renale (edoxaban vs warfarin): CrCl da 30 a ≤ 50 mL/min [HR (IC al 95%): 0,81 (0,68, 0,97)]; CrCl da > 50 a < 80 mL/min [HR (IC al 95%): 0,87 (0,75, 1,02]; CrCl ≥ 80 mL/min [HR (IC al 95%): 1,15 (0,95, 1,40)].
Edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) ha determinato un tasso inferiore di mortalità cardiovascolare rispetto a warfarin [HR (IC al 95%): 0,86 (0,77, 0,97)]. Efficacia confermata per la mortalità cardiovascolare per sottogruppi di funzionalità renale (edoxaban vs warfarin): CrCl da 30 a ≤ 50 mL/min [HR (IC al 95%): 0,80 (0,65, 0,99)]; CrCl da > 50 a < 80 mL/min [HR (IC al 95%): 0,75 (0,62, 0,90)]; CrCl ≥ 80 mL/min [HR (IC al 95%):
1,16 (0,92, 1,46)].
L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore.
È stata riscontrata una riduzione significativa del rischio nel gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg rispetto al gruppo warfarin in termini per quanto riguarda il sanguinamento maggiore (rispettivamente 2,75% e 3,43% all’anno) [HR (IC al 95%): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], ICH (rispettivamente 0,39% e 0,85% all’anno) [HR (IC al 95%): 0,47 (0,34, 0,63); p < 0,0001] e altri tipi di sanguinamento (tabella 6).
Anche la riduzione dei sanguinamenti fatali è stata significativa nel gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg rispetto al gruppo warfarin (0,21% e 0,38%) [HR (IC al 95%): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 per la superiorità], principalmente per via della diminuzione delle ICH fatali [HR (IC al 95%): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].
Tabella 6: Eventi di sanguinamento nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 – analisi di sicurezza in corso trattamento
| Edoxaban 60 mg | Warfarin | |
| (30 mg dose ridotta) | (N = 7 012) | |
| (N = 7 012) | ||
| Sanguinamento maggiore | ||
| n | 418 | 524 |
| Tasso di eventi (%/anno)a | 2,75 | 3,43 |
| HR (IC al 95%) | 0,80 (0,71, 0,91) | |
| Valore p | 0,0009 | |
| ICHb | ||
| n | 61 | 132 |
| Tasso di eventi (%/anno)a | 0,39 | 0,85 |
| HR (IC al 95%) | 0,47 (0,34, 0,63) | |
| Sanguinamento fatale | ||
| n | 32 | 59 |
| Tasso di eventi (%/anno)a | 0,21 | 0,38 |
| HR (IC al 95%) | 0,55 (0,36, 0,84) | |
| Sanguinamento CRNM | ||
| n | 1 214 | 1 396 |
| Tasso di eventi (%/anno)a | 8,67 | 10,15 |
| HR (IC al 95%) | 0,86 (0,80, 0,93) | |
| Qualsiasi sanguinamento | ||
| confermatoc | ||
| n | 1 865 | 2 114 |
| Tasso di eventi (%/anno)a | 14,15 | 16,40 |
| HR (IC al 95%) | 0,87 (0,82, 0,92) |
Abbreviazioni: ICH = emorragia intracranica, HR = hazard ratio rispetto a warfarin, IC = intervallo di confidenza, CRNM = non maggiore clinicamente rilevante, n = numero di soggetti con eventi, N = numero di soggetti nella popolazione di sicurezza. d. Il tasso di eventi (%/anno) è calcolato come numero di eventi/esposizione in anni-soggetto. e. L’ICH include ictus emorragico primario, emorragia subaracnoidea, emorragia epi/subdurale e ictus ischemico con evoluzione emorragica maggiore. Tutte le ICH segnalate nelle schede elettroniche di raccolta dati (eCRF) per i sanguinamenti cerebrovascolari e non intracranici confermate dai responsabili della valutazione sono incluse nei conteggi delle ICH. f. “Qualsiasi sanguinamento confermato” include quelli definiti come clinicamente conclamati dal responsabile della valutazione.
N.B.: un soggetto può essere incluso in più sottocategorie se ha manifestato un evento per tali categorie. Il primo evento di ogni categoria è incluso nell’analisi.
Le tabelle 7, 8 e 9 mostrano rispettivamente i sanguinamenti maggiori, fatali e intracranici in funzione della categoria di CrCl nei pazienti con FANV nello studio ENGAGE AF-TIMI 48. In entrambi i gruppi di trattamento è stata osservata una riduzione del tasso di eventi a fronte di un aumento della CrCl. Tabella 7: Numero di eventi di sanguinamento maggiore in funzione della categoria di CrCl nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, analisi di sicurezza in corso trattamentoa
| Sottogruppo di | Edoxaban 60 mg | Warfarin | |||||
| CrCl (mL/min) | (N = 7 012) | (N = 7 012) | |||||
| n | Numero | Tasso di | n | Numero | Tasso di | HR | |
| di eventi | eventi | di eventi | eventi | (IC al 95%) | |||
| (%/anno) | (%/anno) | ||||||
| Da ≥ 30 a ≤ 50 | 1 302 | 96 | 3,91 | 1 305 | 128 | 5,23 | 0,75 (0,58, 0,98) |
| Da > 50 a ≤ 70 | 2 093 | 148 | 3,31 | 2 106 | 171 | 3,77 | 0,88 (0,71, 1,10) |
| Da > 70 a ≤ 90 | 1 661 | 108 | 2,88 | 1 703 | 119 | 3,08 | 0,93 (0,72, 1,21) |
| Da > 90 a ≤ 110 | 927 | 29 | 1,33 | 960 | 56 | 2,48 | 0,54 (0,34, 0,84) |
| Da > 110 a ≤ 130 | 497 | 20 | 1,70 | 469 | 24 | 2,14 | 0,79 (0,44, 1,42) |
| > 130 | 462 | 13 | 1,18 | 418 | 21 | 2,08 | 0,58 (0,29, 1,15) |
Tabella 8: Numero di eventi di sanguinamento fatale in funzione della categoria di CrCl nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, analisi di sicurezza in corso di trattamentoa
| Sottogruppo di | Edoxaban 60 mg | Warfarin | |||||
| CrCl (mL/min) | (N = 7 012) | (N = 7 012) | |||||
| n | Numero | Tasso di | n | Numero | Tasso di | HR | |
| di eventi | eventi | di eventi | eventi | (IC al 95%) | |||
| (%/anno) | (%/anno) | ||||||
| Da ≥ 30 a ≤ 50 | 1 302 | 9 | 0,36 | 1 305 | 18 | 0,72 | 0,51 (0,23, 1,14) |
| Da > 50 a ≤ 70 | 2 093 | 8 | 0,18 | 2 106 | 23 | 0,50 | 0,35 (0,16, 0,79) |
| Da > 70 a ≤ 90 | 1 661 | 10 | 0,26 | 1 703 | 9 | 0,23 | 1,14 (0,46, 2,82) |
| Da > 90 a ≤ 110 | 927 | 2 | 0,09 | 960 | 3 | 0,13 | –* |
| Da > 110 a ≤ 130 | 497 | 1 | 0,08 | 469 | 5 | 0,44 | –* |
| > 130 | 462 | 2 | 0,18 | 418 | 0 | 0,00 | –* |
Tabella 9: Numero di eventi di sanguinamento intracranico in funzione della categoria di CrCl nello studio ENGAGE AF-TIMI 48, analisi di sicurezza in corso di trattamentoa
| Sottogruppo di | Edoxaban 60 mg | Warfarin | |||||
| CrCl (mL/min) | (N = 7 012) | (N = 7 012) | |||||
| n | Numero | Tasso di | n | Numero di | Tasso di | HR | |
| di eventi | eventi | eventi | eventi | (IC al 95%) | |||
| (%/anno) | (%/anno) | ||||||
| Da ≥ 30 a ≤ 50 | 1 302 | 16 | 0,64 | 1 305 | 35 | 1,40 | 0,45 (0,25, 0,81) |
| Da > 50 a ≤ 70 | 2 093 | 19 | 0,42 | 2 106 | 51 | 1,10 | 0,38 (0,22, 0,64) |
| Da > 70 a ≤ 90 | 1 661 | 17 | 0,44 | 1 703 | 35 | 0,89 | 0,50 (0,28, 0,89) |
| Da > 90 a ≤ 110 | 927 | 5 | 0,23 | 960 | 6 | 0,26 | 0,87 (0,27, 2,86) |
| Da > 110 a ≤ 130 | 497 | 2 | 0,17 | 469 | 3 | 0,26 | –* |
| > 130 | 462 | 1 | 0,09 | 418 | 1 | 0,10 | –* |
Abbreviazioni: N = numero di soggetti nella popolazione mITT nel periodo di studio complessivo; mITT = intent-to-treat modificata; n = numero di pazienti nel sottogruppo; HR = hazard ratio rispetto a warfarin; IC = intervallo di confidenza. HR non calcolato se il numero di eventi è < 5 in un gruppo di trattamento. a In corso di trattamento: tempo dalla prima dose del medicinale in studio all’ultima dose più 3 giorni.
Nelle analisi dei sottogruppi, per i soggetti nel gruppo di trattamento con 60 mg in cui la dose è stata ridotta a 30 mg nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 per peso corporeo ≤ 60 kg, compromissione renale moderata o uso concomitante di inibitori della P-gp, 104 (3,05% all’anno) dei soggetti trattati con edoxaban a dose ridotta da 30 mg e 166 (4,85% all’anno) dei soggetti trattati con warfarin a dose ridotta hanno manifestato un evento di sanguinamento maggiore [HR (IC al 95%): 0,63 (0,50, 0,81)].
Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 si è registrato un miglioramento significativo dell’esito clinico netto (primo ictus, EES, sanguinamento maggiore o mortalità per tutte le cause; popolazione mITT, periodo di studio complessivo) a favore di edoxaban [HR (IC al 95%): 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024] quando il gruppo di trattamento con edoxaban 60 mg è stato confrontato con warfarin.
Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV) Il programma clinico di edoxaban per la TEV è stato concepito per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di edoxaban nel trattamento della TVP e dell’EP, nonché nella prevenzione delle recidive di TVP ed EP.
Nello studio registrativo Hokusai-VTE, 8 292 soggetti sono stati randomizzati a ricevere una terapia iniziale con eparina (enoxaparina o eparina non frazionata), seguita da edoxaban 60 mg una volta al giorno, o il farmaco di confronto. Nel braccio di confronto, i soggetti hanno ricevuto una terapia iniziale con eparina in concomitanza a warfarin, con titolazione a un INR target di 2,0-3,0, seguita da warfarin da solo. La durata del trattamento era compresa tra 3 e 12 mesi ed è stata stabilita dallo sperimentatore sulla base delle caratteristiche cliniche del paziente.
La maggior parte dei pazienti trattati con edoxaban era caucasica (69,6%) e asiatica (21,0%); il 3,8% era nero e il 5,3% era classificato come “Altra etnia”.
La durata della terapia è stata di almeno 3 mesi per 3 718 (91,6%) soggetti trattati con edoxaban contro 3 727 (91,4%) soggetti trattati con warfarin, di almeno 6 mesi per 3 495 (86,1%) soggetti trattati con edoxaban contro 3 491 (85,6%) soggetti trattati con warfarin, e di 12 mesi per 1 643 (40,5%) soggetti trattati con edoxaban contro 1 659 (40,4%) soggetti trattati con warfarin.
L’endpoint primario di efficacia era la recidiva di TEV sintomatica, definita come il composito di recidiva di TVP sintomatica, EP sintomatica non fatale ed EP fatale, nei soggetti durante il periodo di studio di 12 mesi. Gli esiti secondari di efficacia includevano l’esito clinico composito di recidiva di TEV e mortalità per tutte le cause.
Edoxaban 30 mg una volta al giorno è stato utilizzato per i soggetti con uno o più dei seguenti fattori clinici: compromissione renale moderata (CrCl 30-50 mL/min), peso corporeo ≤ 60 kg, uso concomitante di inibitori specifici della P-gp.
Nello studio Hokusai-VTE (tabella 10), edoxaban si è dimostrato non inferiore a warfarin per l’esito primario di efficacia, la recidiva di TEV, che si è verificata in 130 soggetti su 4 118 (3,2%) nel gruppo edoxaban, contro 146 soggetti su 4 122 (3,5%) nel gruppo warfarin [HR (IC al 95%): 0,89 (0,70, 1,13); p < 0,0001 per la non inferiorità]. Nel gruppo warfarin, il TTR (INR 2,0-3,0) mediano è stato del 65,6%. Per i soggetti che presentavano EP (con o senza TVP), 47 (2,8%) dei soggetti trattati con edoxaban e 65 (3,9%) dei soggetti trattati con warfarin hanno manifestato una recidiva di TEV [HR (IC al 95%): 0,73 (0,50, 1,06)].
Tabella 10: Risultati di efficacia dello studio Hokusai-VTE – popolazione mITT, periodo di studio complessivo
| Edoxaban 60 mg | Edoxaban vs warfarin | ||
| Endpoint primarioa | (30 mg dose ridotta) | Warfarin | HR (IC al 95%) b |
| (N = 4 118) | (N = 4 122) | Valore pc | |
| Tutti i soggetti con recidiva di TEV sintomaticac, n (%) | 130 (3,2) | 146 (3,5) | 0,89 (0,70, 1,13) valore p < 0,0001 (non inferiorità) |
| EP con o senza TVP | 73 (1,8) | 83 (2,0) | |
| EP fatale o decesso per cui non può essere esclusa l’EP | 24 (0,6) | 24 (0,6) | |
| EP non fatale | 49 (1,2) | 59 (1,4) | |
| Solo TVP | 57 (1,4) | 63 (1,5) |
Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; TVP = trombosi venosa profonda; mITT = intent-totreat modificata; HR = hazard ratio vs warfarin; n = numero di soggetti con eventi; N = numero di soggetti nella popolazione mITT; EP = embolia polmonare; TEV = tromboembolia venosa. a. L’endpoint primario di efficacia è la recidiva di TEV sintomatica (ossia l’endpoint composito di TVP, EP non fatale ed EP fatale) confermata. b. L’HR e l’IC a due code si basano sul modello di regressione a rischi proporzionali di Cox, comprendente il trattamento e i seguenti fattori di stratificazione della randomizzazione come covariate: diagnosi alla presentazione (EP con o senza TVP, solo TVP), fattori di rischio al basale (fattori temporanei, tutti gli altri) e necessità di una dose di edoxaban da 30 mg/placebo corrispondente a edoxaban alla randomizzazione (sì/no). c. Il valore p è per il margine di non inferiorità predefinito di 1,5.
Tra i soggetti in cui la dose è stata ridotta a 30 mg (prevalentemente per basso peso corporeo o per la funzionalità renale), 15 (2,1%) soggetti trattati con edoxaban e 22 (3,1%) soggetti trattati con warfarin hanno manifestato una recidiva di TEV [HR (IC al 95%: 0,69 (0,36, 1,34)].
L’endpoint secondario composito di recidiva di TEV e mortalità per tutte le cause si è verificato in 138 soggetti (3,4%) nel gruppo edoxaban e in 158 soggetti (3,9%) nel gruppo warfarin [HR (IC al 95%:
0,87 (0,70, 1,10)].
I risultati relativi alla mortalità per tutte le cause (decessi confermati) nello studio Hokusai-VTE sono stati 136 (3,3%) per i soggetti trattati con edoxaban 60 mg (30 mg dose ridotta) rispetto a 130 (3,2%) per warfarin.
In un’analisi dei sottogruppi predefiniti di soggetti con EP, in 447 (30,6%) e 483 (32,2%) dei soggetti trattati rispettivamente con edoxaban e warfarin è stata identificata la presenza di EP e di livelli di frammento N-terminale del propeptide natriuretico tipo B (NT-proBNP) ≥ 500 pg/mL. L’esito primario di efficacia si è verificato in 14 (3,1%) e 30 (6,2%) dei soggetti trattati rispettivamente con edoxaban e warfarin [HR (IC al 95%): 0,50 (0,26, 0,94)].
I risultati di efficacia per i principali sottogruppi predefiniti (con riduzione della dose, se necessario), comprendenti età, peso corporeo, genere e stato della funzionalità renale, sono stati coerenti con i risultati primari di efficacia per la popolazione complessiva studiata nella sperimentazione.
L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento clinicamente rilevante (maggiore o non maggiore clinicamente rilevante).
La tabella 11 riassume gli eventi di sanguinamento confermati per il set di analisi di sicurezza nel periodo di trattamento. È stata riscontrata una riduzione significativa del rischio nel gruppo edoxaban rispetto a warfarin per l’endpoint primario di sicurezza di sanguinamento clinicamente rilevante, un composito di sanguinamento maggiore o sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNM), che si è verificato in 349 soggetti su 4 118 (8,5%) nel gruppo edoxaban e in 423 soggetti su 4 122 (10,3%) nel gruppo warfarin [HR (IC al 95%): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004 per la superiorità].
Tabella 11: Eventi di sanguinamento nello studio Hokusai-VTE – analisi di sicurezza nel periodo di trattamentoa
| Edoxaban 60 mg | ||
| Warfarin | ||
| (30 mg dose ridotta) | ||
| (N = 4 122) | ||
| (N = 4 118) | ||
| Sanguinamento clinicamente | ||
| rilevante | ||
| (Maggiore e CRNM)b, n (%) | ||
| n | 349 (8,5) | 423 (10,3) |
| HR (IC al 95%) | 0,81 (0,71, 0,94) | |
| Valore p | 0,004 (per la superiorità) | |
| Sanguinamento maggiore n | ||
| (%) | ||
| n | 56 (1,4) | 66 (1,6) |
| HR (IC al 95%) | 0,84 (0,59, 1,21) | |
| ICH fatale | 0 | 6 (0,1) |
| ICH non fatale | 5 (0,1) | 12 (0,3) |
| Sanguinamento CRNM | ||
| n | 298 (7,2) | 368 (8,9) |
| HR (IC al 95%) | 0,80 (0,68, 0,93) | |
| Tutti i sanguinamenti | ||
| n | 895 (21,7) | 1 056 (25,6) |
| HR (IC al 95%) | 0,82 (0,75, 0,90) |
Abbreviazioni: ICH = emorragia intracranica, HR = hazard ratio vs warfarin; IC = intervallo di confidenza; N = numero di soggetti nella popolazione di sicurezza; n = numero di eventi; CRNM = non maggiore clinicamente rilevante d. Periodo di trattamento: tempo dalla prima dose del medicinale in studio all’ultima dose più 3 giorni. e. Endpoint primario di sicurezza: sanguinamento clinicamente rilevante (composito di sanguinamento maggiore e non maggiore clinicamente rilevante).
Nelle analisi dei sottogruppi, per i soggetti in cui la dose è stata ridotta a 30 mg nello studio HokusaiVTE per peso corporeo ≤ 60 kg, compromissione renale moderata o uso concomitante di inibitori della P-gp, 58 (7,9%) dei soggetti trattati con edoxaban a dose ridotta da 30 mg e 92 (12,8%) dei soggetti trattati con warfarin a dose ridotta hanno manifestato un evento di sanguinamento maggiore o CRNM [HR (IC al 95%): 0,62 (0,44, 0,86)].
Nello studio Hokusai-VTE, l’HR (IC al 95%) dell’esito clinico netto (recidiva di TEV, sanguinamento maggiore o mortalità per tutte le cause; popolazione mITT, periodo di studio complessivo) è stato pari a 1,00 (0,85, 1,18) quando edoxaban è stato confrontato con warfarin.
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti affetti da FANV con CrCl elevata (CrCl > 100 mL/min) È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco (E314) dedicato su 607 pazienti affetti da FANV con CrCl elevata (CrCl > 100 mL/min, misurata con la formula di Cockcroft-Gault) con l’obiettivo primario di valutare la PK/farmacodinamica (PD) di un regime con una dose di edoxaban da 60 mg una volta al giorno rispetto a una dose da 75 mg una volta al giorno. Oltre all’endpoint primario di PK/PD, lo studio ha incluso la valutazione degli endpoint clinici di ictus e sanguinamento in un periodo di trattamento di 12 mesi.
Una dose di edoxaban da 75 mg una volta al giorno (QD) nel sottogruppo con CrCl elevata (> 100 mL/min) ha determinato, come previsto, un aumento dell’esposizione di circa il 25% rispetto a una dose di edoxaban da 60 mg QD.
Il numero di soggetti che hanno manifestato l’endpoint composito confermato degli eventi di efficacia di ictus/attacco ischemico transitorio (TIA)/evento embolico sistemico (EES) era limitato e includeva 2 eventi di ictus nel gruppo edoxaban 60 mg (0,7%; IC al 95%: 0,1-2,4%) e 3 eventi di ictus nel gruppo edoxaban 75 mg (1%; IC al 95%: 0,2-2,9%).
Si sono verificati eventi di sanguinamento maggiore confermati in 2 (0,7%; IC al 95%: 0,1-2,4%) soggetti nel gruppo edoxaban 60 mg rispetto a 3 (1,0%; IC al 95%: 0,2-2,9%) soggetti nel gruppo edoxaban 75 mg. Dei 2 sanguinamenti maggiori nel gruppo edoxaban 60 mg, uno ha interessato un’area/organo critico (intraoculare), mentre l’altro è stato un sanguinamento intramuscolare. Dei 3 sanguinamenti maggiori nel gruppo edoxaban 75 mg, 2 hanno interessato un’area/organo critico (intracerebrale/1 esito fatale), mentre 1 è stato un sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore (potenzialmente letale). Si sono inoltre verificati 9 (3%) sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM) nel gruppo edoxaban 60 mg e 7 (2,3%) sanguinamenti CRNM nel gruppo edoxaban 75 mg.
Oltre alla sperimentazione clinica E314, è stato condotto uno studio osservazionale prospettico, internazionale, multicentrico, post-autorizzativo (ETNA-AF) in 10 Paesi europei, che ha incluso 13 980 soggetti. In questa popolazione, 1 826 soggetti presentavano una CrCl > 100 mL/min e hanno ricevuto edoxaban 60 mg secondo i criteri di somministrazione riportati nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP). I tassi annuali del composito di ictus ischemico o embolia sistemica sono stati dello 0,39%/anno, mentre gli eventi di sanguinamento maggiore si sono verificati con una percentuale dello 0,73%/anno.
Considerata la totalità dei dati degli studi ENGAGE AF, E314 e ETNA-AF, si prevede che i pazienti con FANV e CrCl elevata trattati con edoxaban 60 mg abbiano un tasso annuale di ictus ischemico/embolia sistemica ≤ 1%. Non si prevede che l’aumento della dose oltre i 60 mg nei pazienti affetti da FANV con CrCl elevata (> 100 mL/min) fornisca una maggiore protezione contro l’ictus e possa essere associato a un incremento degli eventi avversi. In questi pazienti si raccomanda pertanto un regime con edoxaban alla dose di 60 mg una volta al giorno dopo un’attenta valutazione del rischio tromboembolico e di sanguinamento individuale (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti sottoposti a cardioversione È stato condotto uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto con valutazione degli endpoint in cieco (ENSURE-AF), che ha randomizzato 2 199 soggetti (naïve e pretrattati con anticoagulanti orali) affetti da FANV con cardioversione programmata, per confrontare edoxaban 60 mg una volta al giorno con enoxaparina/warfarin, mantenendo un INR terapeutico di 2,0-3,0 (randomizzati in rapporto 1:1) con TTR medio con warfarin del 70,8%. In totale, 2 149 soggetti sono stati trattati con edoxaban (N = 1 067) o enoxaparina/warfarin (N = 1 082). I soggetti nel gruppo di trattamento con edoxaban hanno ricevuto 30 mg una volta al giorno se erano presenti uno o più dei seguenti fattori clinici: compromissione renale moderata (CrCl 30-50 mL/min), basso peso corporeo (< 60 kg) o uso concomitante di inibitori specifici della P-gp. La maggior parte dei soggetti nei gruppi edoxaban e warfarin è stata sottoposta a cardioversione (rispettivamente 83,7% e 78,9%) oppure la conversione è avvenuta spontaneamente (rispettivamente 6,6% e 8,6%). È stata impiegata la cardioversione guidata da TEE (entro 3 giorni dall’inizio) o convenzionale (almeno 21 giorni di pretrattamento). I soggetti sono stati mantenuti in trattamento per 28 giorni dopo la cardioversione.
L’esito primario di efficacia consisteva in un composito di tutti gli ictus, EES, IM e mortalità cardiovascolare. In totale, si sono verificati 5 (0,5%, IC al 95%: 0,15-1,06%) eventi nei soggetti del gruppo edoxaban (N = 1 095) e 11 (1,0%, IC al 95%: 0,50-1,78%) eventi nel gruppo warfarin (N = 1 104); odds ratio (OR) 0,46 (IC al 95%: 0,12-1,43); set di analisi ITT nel periodo di studio complessivo con durata media di 66 giorni.
L’esito primario di sicurezza era un composito di sanguinamento maggiore e CRNM. In totale, si sono verificati 16 (1,5%, IC al 95%: 0,86-2,42%) eventi nei soggetti del gruppo edoxaban (N = 1 067) e 11 (1,0%, IC al 95%: 0,51-1,81%) eventi nel gruppo warfarin (N = 1 082); OR 1,48 (IC al 95%: 0,643,55); set di analisi di sicurezza nel periodo di trattamento.
Questo studio esplorativo ha evidenziato bassi tassi di sanguinamento maggiore e CRNM e di tromboembolia nei due gruppi di trattamento nel contesto della cardioversione. Popolazione pediatrica La sicurezza, l’efficacia, la farmacocinetica e la farmacodinamica di edoxaban nei soggetti pediatrici dalla nascita ai 18 anni di età con TEV e malattie cardiache a rischio di eventi trombotici sono state valutate in due studi di fase 3, Hokusai VTE PEDIATRICS e ENNOBLE-ATE (vedere paragrafo 4.2). Di seguito è descritto lo studio pediatrico registrativo, Hokusai VTE PEDIATRICS. Lo studio registrativo (Hokusai VTE PEDIATRICS) era uno studio di fase 3, in aperto, randomizzato, multicentrico, controllato, volto a valutare la farmacocinetica e la farmacodinamica di edoxaban e a confrontare l’efficacia e la sicurezza di edoxaban con la terapia anticoagulante standard (gruppo di controllo) in soggetti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età affetti da tromboembolia venosa (TEV) confermata.
L’endpoint primario di efficacia era l’endpoint composito di recidiva di malattia tromboembolica venosa sintomatica, decesso a seguito di TEV e nessuna variazione o estensione del carico trombotico nel primo periodo di 3 mesi (la durata prevista del trattamento era di 6-12 settimane per i pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 6 mesi di vita).
Le dosi di edoxaban testate nello studio Hokusai VTE PEDIATRICS sono state stabilite in base all’età e al peso. Sono state raccomandate riduzioni della dose in base a fattori clinici, tra cui funzionalità renale e uso concomitante di inibitori della P-gp (tabella 12).
Tabella 12: Dose di edoxaban testata nello studio Hokusai VTE PEDIATRICS
| Età alla data del consenso | Peso corporeo | Dose (compressa)a | Dose (sospensione)a | Riduzione della doseb |
| Da 12 a < 18 anni | ≥ 60 kg | 60 mg | NA | 45 mg |
| ≥ 30 e < 60 kg | 45 mg | NA | 30 mg | |
| < 5° percentile per l’età | 30 mg | NA | NA | |
| Da 6 a < 12 anni | < 60 kg; dose basata su mg/kg | NA | 1,2 mg/kg (massimo 45 mg) | 0,8 mg/kg (massimo 45 mg) |
| Da 2 a < 6 anni | Dose basata su mg/kg | NA | 1,4 mg/kg (massimo 45 mg) | 0,7 mg/kg (massimo 24 mg) |
| Da 6 mesi a < 2 anni | Dose basata su mg/kg | NA | 1,5 mg/kg (massimo 45 mg) | 0,75 mg/kg (massimo 24 mg) |
| Da > 28 giorni a < 6 mesi | Dose basata su mg/kg | NA | 0,8 mg/kg (massimo 12 mg) | 0,4 mg/kg (massimo 6 mg) |
| Dalla nascita (38 settimane di gestazione) a ≤ 28 giorni | Dose basata su mg/kg | NA | 0,4 mg/kg (massimo 6 mg) | 0,4 mg/kg (massimo 6 mg) |
NA = non applicabile. f. Ai soggetti è stato indicato di assumere edoxaban (compresse o granuli) per via orale una volta al giorno, ogni giorno alla stessa ora, con o senza cibo. Le compresse dovevano essere deglutite con un bicchiere d’acqua. g. In base a fattori clinici, tra cui funzionalità renale (compromissione della funzionalità renale moderata-grave con velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] di 10-20, 20-35 e 30-50 mL/min/1,73 m2 per soggetti di età compresa rispettivamente tra > 4 e ≤ 8 settimane, tra > 8 settimane e ≤ 2 anni e tra > 2 e ≤ 12 anni; eGFR di 35-55 mL/min/1,73 m2 per ragazzi di età compresa tra > 12 e < 18 anni; ed eGFR di 30-50 mL/min/1,73 m2 per ragazze di età compresa tra > 12 e < 18 anni) e uso concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ciclosporina, dronedarone, eritromicina, ketoconazolo).
In totale sono stati randomizzati nello studio 290 soggetti: 147 nel gruppo edoxaban e 143 nel gruppo di controllo con la terapia standard. Di questi, 286 soggetti hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio (mITT), 145 soggetti nel gruppo edoxaban e 141 soggetti nel gruppo di controllo. Circa la metà dei soggetti complessivi era di genere maschile (52,4%) e la maggior parte dei soggetti trattati era di etnia caucasica (177 [61,9%] soggetti). Il peso medio era 45,35 kg e l’indice di massa corporea (IMC) medio era 20,4 kg/m2. In totale, 167 (58,4%) soggetti erano nella coorte di età compresa tra 12 e < 18 anni, 44 (15,4%) soggetti erano nella coorte di età compresa tra 6 e < 12 anni, 31 (10,8%) soggetti erano nella coorte di età compresa tra 2 e < 6 anni, 28 (9,8%) soggetti erano nella coorte di età compresa tra 6 mesi e < 2 anni e 16 (5,6%) soggetti erano nella coorte di età compresa tra 0 e < 6 mesi. In totale, 28 (19,3%) bambini nel gruppo edoxaban e 31 (22,0%) bambini nel gruppo di controllo presentavano un’anamnesi di neoplasie. Il tipo di evento indice era la TVP con o senza EP in 125 (86,2%) dei 145 bambini nel gruppo edoxaban e in 121 (85,8%) dei 141 bambini nel gruppo di controllo, mentre per i restanti casi, 20 (13,8%) nel gruppo edoxaban e 20 (14,2%) nel gruppo di controllo erano EP senza TVP. Le TVP erano localizzate più frequentemente negli arti inferiori (50 [34,5%] e 44 [31,2%] casi rispettivamente nel gruppo edoxaban e nel gruppo di controllo), negli arti superiori (22 [15,2%] vs 24 [17,0%]) e nel seno venoso cerebrale (27 [18,6%] vs 21 [14,9]). L’HR del gruppo edoxaban rispetto al gruppo di controllo con la terapia standard è stato pari a 1,01 (IC al 95%: 0,59-1,72). Il limite superiore dell’IC al 95% (1,72) ha superato il margine di non inferiorità predefinito di 1,5 e, pertanto, la non inferiorità di edoxaban rispetto alla terapia standard non è stata confermata (vedere tabella 13).
Tabella 13: Endpoint primario di efficacia composito confermato – Periodo di trattamento principale (set di analisi mITT)
| Edoxaban (N = 145) | Terapia standard (N = 141) | |
| Soggetti con eventi (n, %) | 26 (17,9) | 31 (22,0) |
| Recidiva di TEV sintomatica (n, %) | 5 (3,4) | 2 (1,4) |
| EP con o senza TVP (n, %) | 0 | 1 (0,7) |
| EP fatale (n, %) | 0 | 0 |
| EP non fatale (n, %) | 0 | 1 (0,7) |
| Solo TVP (n, %) | 5 (3,4) | 1 (0,7) |
| TVP fatale (n, %) | 0 | 0 |
| TVP non fatale (n, %) | 4 (2,8) | 0 |
| Decesso inspiegabile per cui non può essere esclusa la TEV (n, %) | 1 (0,7) | 1 (0,7) |
| Nessuna variazione o estensione del carico trombotico in base all’imaging (n, %) | 21 (14,5) | 29 (20,6) |
| Hazard ratioa | 1,01 | – |
| IC al 95% a due code dell’hazard ratio | (0,59, 1,72) | – |
IC = intervallo di confidenza; TVP = trombosi venosa profonda; mITT = intent-to-treat modificata; EP = embolia polmonare; TEV = tromboembolia venosa. a Hazard ratio edoxaban-terapia standard. N.B.: l’endpoint primario di efficacia composito confermato include recidiva di TEV sintomatica, decesso a seguito di TEV e nessuna variazione o estensione del carico trombotico in base all’imaging. N.B.: si definisce periodo di trattamento principale quello che intercorre tra la randomizzazione e la visita del mese 3 + 3 giorni.
L’endpoint primario di sicurezza era una combinazione di eventi di sanguinamento maggiore e CRNM, verificatisi durante il periodo di trattamento principale (3 mesi + 3 giorni).
I risultati di sicurezza sono stati comparabili tra il gruppo trattato con edoxaban e il gruppo di controllo con la terapia standard. In totale, 3 (2,1%) soggetti nel gruppo edoxaban e 5 (3,5%) soggetti nel gruppo di controllo hanno manifestato almeno 1 evento di sanguinamento maggiore e CRNM confermato durante il periodo di trattamento principale e in corso di trattamento [HR (IC al 95%): 0,60 (0,139, 2,597)].
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Edoxaban viene assorbito con picco di concentrazione plasmatica raggiunto entro 1-2 ore dalla somministrazione orale di compresse di edoxaban. La biodisponibilità assoluta è di circa il 62%. Il cibo aumenta in misura variabile il picco di esposizione alle compresse di edoxaban, ma ha un effetto minimo sull’esposizione totale. Edoxaban è stato somministrato con o senza cibo negli studi ENGAGE AF-TIMI 48 e Hokusai-VTE, nonché in studi pediatrici di efficacia e sicurezza. Edoxaban è scarsamente solubile a un pH pari o superiore a 6,0. La co-somministrazione di inibitori della pompa protonica non ha avuto alcun effetto rilevante sull’esposizione a edoxaban.
In uno studio condotto su 30 soggetti sani, i valori medi di AUC e C per 60 mg di edoxaban sotto max forma di compressa frantumata miscelata con purea di mele e somministrata per via orale oppure sospesa in acqua e somministrata attraverso un sondino nasogastrico erano bioequivalenti alla compressa intatta. Dato il profilo farmacocinetico prevedibile di edoxaban, proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità di questo studio sono verosimilmente applicabili a dosi di edoxaban inferiori.
Distribuzione
La disposizione è bifasica. Il volume di distribuzione medio è 107 L (deviazione standard [DS] 19,9). Il legame con le proteine plasmatiche in vitro è circa il 55%. Non si verifica alcun accumulo clinicamente rilevante di edoxaban (rapporto di accumulo 1,14) con la somministrazione una volta al giorno. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 3 giorni.
Biotrasformazione
Edoxaban immodificato è la forma predominante nel plasma. Edoxaban viene metabolizzato per idrolisi (mediata dalla carbossilesterasi 1), coniugazione o ossidazione da parte del CYP3A4/5 (< 10%). Edoxaban ha tre metaboliti attivi; il metabolita predominante (M-4), formato per idrolisi, è attivo e raggiunge meno del 10% dell’esposizione del composto originario nei soggetti sani. L’esposizione agli altri metaboliti è inferiore al 5%. Edoxaban è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp, ma non è un substrato dei trasportatori di captazione, quali il polipeptide trasportatore di anioni organici OATP1B1, i trasportatori di anioni organici OAT1 o OAT3 oppure il trasportatore di cationi organici OCT2. Il suo metabolita attivo è un substrato di OATP1B1.
Eliminazione
Nei soggetti sani, la clearance totale stimata è 22 (± 3) L/ora; il 50% viene eliminato per via renale (11 L/ora). La clearance renale rappresenta circa il 35% della dose somministrata. Il metabolismo e l’escrezione biliare/intestinale sono responsabili della clearance rimanente. Il t della somministrazione ½ orale è 10-14 ore.
Linearità/Non linearità
Edoxaban mostra una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose per dosi da 15 mg a 60 mg in soggetti sani.
Popolazioni speciali
Anziani Tenendo conto della funzionalità renale e del peso corporeo, l’età non ha avuto un effetto addizionale clinicamente significativo sulla farmacocinetica di edoxaban in un’analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio registrativo di fase 3 sulla FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).
Compromissione renale L’AUC della concentrazione plasmatica nei soggetti con compromissione renale lieve (CrCl > 50-80 mL/min), moderata (CrCl 30-50 mL/min) e grave (CrCl < 30 mL/min, ma non sottoposti a dialisi) è aumentata rispettivamente del 32%, del 74% e del 72% in confronto ai soggetti con funzionalità renale nella norma. Nei pazienti con compromissione renale, il profilo dei metaboliti cambia e si forma una maggiore quantità di metaboliti attivi.
Esiste una correlazione lineare tra la concentrazione plasmatica di edoxaban e l’attività anti-FXa, indipendentemente dalla funzionalità renale. I soggetti con ESRD sottoposti a dialisi peritoneale hanno evidenziato un’esposizione totale superiore del 93% rispetto ai soggetti sani. I modelli di PK di popolazione indicano che l’esposizione è pressoché doppia nei pazienti con compromissione renale grave (CrCl 15-29 mL/min) rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma.
La tabella 14 sottostante mostra l’attività anti-FXa di edoxaban in funzione della categoria di CrCl per ogni indicazione.
Tabella 14: Attività anti-FXa di edoxaban in funzione della CrCl
| Attività anti-FXa di | |||
| Dose di | Attività anti-FXa di edoxaban pre- | ||
| CrCl (mL/min) | edoxaban post-dose | ||
| edoxaban | dose (UI/mL)2 | ||
| (UI/mL)1 | |||
| Mediana [range 2,5-97,5%] | |||
| Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica: FANV | |||
| 30 mg una volta al giorno | Da ≥ 30 a ≤ 50 | 2,92 [0,33-5,88] | 0,53 [0,11-2,06] |
| 60 mg una volta al giorno* | Da > 50 a ≤ 70 | 4,52 [0,38-7,64] | 0,83 [0,16-2,61] |
| Da > 70 a ≤ 90 | 4,12 [0,19-7,55] | 0,68 [0,05-2,33] | |
| Da > 90 a ≤ 110 | 3,82 [0,36-7,39] | 0,60 [0,14-3,57] | |
| Da > 110 a ≤ 130 | 3,16 [0,28-6,71] | 0,41 [0,15-1,51] | |
| > 130 | 2,76 [0,12-6,10] | 0,45 [0,00-3,10] | |
| Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV) | |||
| 30 mg una volta al giorno | Da ≥ 30 a ≤ 50 | 2,21 [0,14-4,47] | 0,22 [0,00-1,09] |
| 60 mg una volta al giorno* | Da > 50 a ≤ 70 | 3,42 [0,19-6,13] | 0,34 [0,00-3,10] |
| Da > 70 a ≤ 90 | 2,97 [0,24-5,82] | 0,24 [0,00-1,77] | |
| Da > 90 a ≤ 110 | 2,82 [0,14-5,31] | 0,20 [0,00-2,52] | |
| Da > 110 a ≤ 130 | 2,64 [0,13-5,57] | 0,17 [0,00-1,86] | |
| > 130 | 2,39 [0,10-4,92] | 0,13 [0,00-2,43] |
Riduzione della dose a 30 mg per basso peso corporeo (≤ 60 kg) o specifici inibitori concomitanti della P-gp. 1. “Post-dose” equivale alla C (i campioni post-dose sono stati prelevati 1-3 ore dopo la max somministrazione di edoxaban). 2. “Pre-dose” equivale alla C . min
Sebbene il trattamento con edoxaban non richieda un monitoraggio di routine, è possibile stimare l’effetto anticoagulante mediante un dosaggio quantitativo calibrato dell’attività anti-FXa, che può essere utile in situazioni eccezionali in cui conoscere l’esposizione a edoxaban può aiutare a prendere le decisioni cliniche, ad esempio in caso di sovradosaggio e intervento chirurgico in urgenza (vedere anche paragrafo 4.4).
Una seduta di emodialisi di 4 ore ha ridotto l’esposizione totale a edoxaban di meno del 9%.
Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica lieve o moderata hanno mostrato una farmacocinetica e una farmacodinamica comparabili al gruppo di controllo di soggetti sani abbinati. Edoxaban non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2).
Genere Tenendo conto del peso corporeo, il genere non ha avuto un effetto addizionale clinicamente significativo sulla farmacocinetica di edoxaban in un’analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio di fase 3 sulla FANV (ENGAGE AF-TIMI 48).
Origine etnica In un’analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio ENGAGE AF-TIMI 48, il picco di esposizione e l’esposizione totale in pazienti asiatici e non asiatici sono risultati comparabili.
Popolazione pediatrica La farmacocinetica di edoxaban è stata valutata in 208 soggetti pediatrici in 3 studi clinici (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE e uno studio di PK/PD a singola dose) utilizzando un modello di farmacocinetica di popolazione (PopPK). Nell’analisi PopPK sono stati inclusi i dati di farmacocinetica di 141 soggetti pediatrici arruolati negli studi Hokusai VTE PEDIATRICS ed ENNOBLE-ATE. L’esposizione a edoxaban nei soggetti pediatrici tendeva a rientrare nel range di esposizioni osservato nei pazienti adulti, ma è stata riscontrata una sottoesposizione del 20-30% negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni rispetto agli adulti trattati con le compresse di edoxaban da 60 mg. Negli studi Hokusai VTE PEDIATRICS ed ENNOBLE-ATE, le esposizioni minime a edoxaban (media geometrica) osservate nella popolazione pediatrica sono state 7,8 ng/mL nei soggetti di età compresa tra 0 e < 6 mesi (N = 10), 8,6 ng/mL nei soggetti di età compresa tra 6 mesi e < 2 anni (N = 19), 7,4 ng/mL nei soggetti di età compresa tra 2 e < 6 anni (N = 37), 13,7 ng/mL nei soggetti di età compresa tra 6 e < 12 anni (N = 37) e 10,8 ng/mL nei soggetti di età compresa tra 12 e < 18 anni (N = 39).
Peso corporeo In un’analisi di farmacocinetica di popolazione dello studio ENGAGE AF-TIMI 48 sulla FANV, la C e l’AUC nei pazienti con peso corporeo mediano basso (55 kg) sono aumentate rispettivamente max del 40% e del 13% in confronto ai pazienti con peso corporeo mediano elevato (84 kg). Negli studi clinici di fase 3 (in entrambe le indicazioni FANV e TEV), i pazienti con peso corporeo ≤ 60 kg stati trattati con una dose di edoxaban ridotta del 50% e hanno mostrato un’efficacia simile e sanguinamenti minori rispetto a warfarin.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che) PT, INR, aPTT e attività anti-FXa mostrano una correlazione lineare con le concentrazioni di edoxaban negli adulti. Una correlazione lineare è stata osservata anche tra le attività anti-FXa e le concentrazioni plasmatiche di edoxaban nei pazienti pediatrici dalla nascita ai 18 anni di età. Nel complesso, le relazioni PK-PD sono risultate simili tra i pazienti pediatrici dalla nascita ai 18 anni di età e i pazienti adulti con TEV. Tuttavia, la variabilità della PD ha determinato una notevole incertezza nella valutazione di tale relazione.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno o fototossicità.
Tossicologia della riproduzione Edoxaban ha determinato emorragia vaginale a dosi elevate nei ratti e nei conigli, ma non ha avuto effetti sulla capacità riproduttiva dei ratti genitori.
Nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile.
Negli studi sulla riproduzione negli animali, i conigli hanno evidenziato una maggiore incidenza di anomalie della colecisti a una dose di 200 mg/kg, che è pari a circa 65 volte la dose umana massima raccomandata (MRHD) di 60 mg/die, sulla base della superficie corporea totale in mg/m2. È stato osservato un aumento delle perdite post-impianto rispettivamente nei ratti a dosi di 300 mg/kg/die (circa 49 volte la MRHD) e nei conigli a dosi di 200 mg/kg/die (circa 65 volte la MRHD). Edoxaban è stato escreto nel latte di ratti in allattamento.
Valutazione del rischio ambientale (Environmental risk assessment, ERA) Il principio attivo edoxaban tosilato persiste nell’ambiente (per istruzioni sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6).
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa Magnesio stearato
Film di rivestimento:
Edoxaban Teva 15 mg compresse rivestite con film Ipromellosa (E464) Carbonato di calcio (E170) Macrogol (PM 8000) (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
Edoxaban Teva 30 mg compresse rivestite con film Ipromellosa (E464) Carbonato di calcio (E170) Macrogol (PM 8000) (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro rosso (E172)
Edoxaban Teva 60 mg compresse rivestite con film Ipromellosa (E464) Carbonato di calcio (E170) Macrogol (PM 8000) (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Edoxaban Teva 15 mg compresse rivestite con film
- Blister in PVC/PVDC alluminio o OPA/Alluminio/PVC/Alluminio in scatole da 10 compresse
rivestite con film.
- Blister perforati divisibili per dose unitaria in PVC/PVDC alluminio o
OPA/Alluminio/PVC/Alluminio in scatole da 10 x 1 compresse rivestite con film.
- Flaconi in HDPE con tappo a vite in PP a prova di bambino contenenti 100 compresse rivestite
con film.
Edoxaban Teva 30 mg compresse rivestite con film
- Blister in PVC/PVDC alluminio o OPA/Alluminio/PVC/Alluminio in scatole da 10, 28, 30, 100
e 105 compresse rivestite con film.
- Blister perforati divisibili per dose unitaria in PVC/PVDC alluminio o
OPA/Alluminio/PVC/Alluminio in scatole da 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1 e 98 x 1 compresse rivestite con film.
- Flaconi in HDPE con tappo a vite in PP a prova di bambino contenenti 100 e 120 compresse
rivestite con film.
Edoxaban Teva 60 mg compresse rivestite con film
- Blister in PVC/PVDC alluminio o OPA/Alluminio/PVC/Alluminio in scatole da 10, 28, 30, 100
e 105 compresse rivestite con film.
- Blister perforati divisibili per dose unitaria in PVC/PVDC alluminio o
OPA/Alluminio/PVC/Alluminio in scatole da 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1 e 98 x 1 compresse rivestite con film.
- Flaconi in HDPE con tappo a vite in PP a prova di bambino contenenti 100 e 120 compresse
rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Nutrizione enterale Edoxaban Teva può essere frantumato e sospeso in 60 mL di acqua e somministrato attraverso un sondino nasogastrico o un sondino gastrico per nutrizione (sondino in silicone, poliuretano o polivinilcloruro di dimensioni minime di 8 Fr). Il sondino deve poi essere lavato tre volte con 30 mL di acqua.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. Piazzale Luigi Cadorna, 4 20123 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Data della prima autorizzazione: 7 agosto 2025
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
051847010 – “15 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051847022 – “15 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 051847034 – “15 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 051847046 – “15 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051847059 – “15 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100 Compresse In Flacone Hdpe 051847061 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051847073 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051847085 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051847097 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051847109 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 105 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051847111 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 051847123 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 051847135 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 051847147 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 051847150 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 105 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 051847162 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 051847174 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 051847186 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 051847198 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 98×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 051847200 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051847212 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051847224 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051847236 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 98×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051847248 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100 Compresse In Flacone Hdpe Con Tappo A Prova Di Bambino 051847251 – “30 Mg Compresse Rivestite Con Film” 120 Compresse In Flacone Hdpe Con Tappo A Prova Di Bambino 051847263 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051847275 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051847287 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051847299 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051847301 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 105 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 051847313 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 051847325 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 051847337 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 051847349 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 051847352 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 105 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 051847364 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 051847376 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 051847388 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 051847390 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 98×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 051847402 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051847414 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051847426 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051847438 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 98×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc/Al 051847440 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100 Compresse In Flacone Hdpe Con Tappo A Prova Di Bambino 051847453 – “60 Mg Compresse Rivestite Con Film” 120 Compresse In Flacone Hdpe Con Tappo A Prova Di Bambino
10.0 Data di revisione del testo
Settembre 2026
