Flebogamma Dif
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Flebogamma Dif: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
FLEBOGAMMA 50 mg/ml soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 ml di soluzione contiene:
Proteine Plasmatiche Totali 50 mg, di cui almeno il 97% di immunoglobuline umane normali.
| Confezione | Principio attivo: Proteine Plasmatiche Totali, di cui almeno il 97% di immunoglobuline umane normali | Concentrazione in Proteine Plasmatiche Totali, di cui almeno il 97% di immunoglobuline umane normali |
| Flacone da 50 ml | 2,5 g | 50 mg/ml |
| Flacone da 100 ml | 5 g | |
| Flacone da 200 ml | 10 g |
Le sottoclassi di IgG, determinate per immunodiffusione radiale, sono cosi ripartite: IgG1 : 68,7%;
IgG2 : 25,9%;
IgG3 : 3,7%;
IgG4 : 1,78%.
Il contenuto in IgA è inferiore a 0,05 mg/ml.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedi sezione 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione per infusione.
La soluzione si presenta come un liquido limpido o leggermente opalescente, incolore o giallo pallido.
Uso endovenoso.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
TERAPIA SOSTITUTIVA in caso di:
Sindromi da immunodeficienza primaria:
Agammaglobulinemia e Ipogammaglobulinemia congenite
Immunodeficienza comune variabile
Immunodeficienze combinate gravi
Sindrome di Wiskott-Aldrich.
Forme di immunodeficienza secondaria, tra cui in particolare:
Bambini affetti da AIDS congenito ed infezioni ricorrenti
Mieloma o Leucemia linfocitica cronica con ipogammaglobulinemia secondaria di grado severo ed infezioni ricorrenti.
MODULAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNE in caso di:
Porpora trombocitopenica idiopatica, in bambini o adulti ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per correggere la conta piastrinica.
Sindrome di Guillain Barré.
Malattia di Kawasaki.
TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO ALLOGENICO.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia.
Il dosaggio e la frequenza di somministrazione dipendono dall’indicazione.
Nella terapia sostitutiva può essere necessario personalizzare il dosaggio al singolo paziente, a seconda della risposta farmacocinetica e clinica. A titolo di riferimento, si vedano i seguenti schemi posologici.
Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria
Il dosaggio deve raggiungere un livello minimo di IgG (misurato prima dell’infusione successiva) di almeno 4 – 6 g/l. Dopo l’inizio della terapia, sono necessari da tre a sei mesi per raggiungere l’equilibrio. La dose iniziale raccomandata è di 0,4 – 0,8 g/kg, seguita da almeno 0,2 g/kg ogni tre settimane.
La dose necessaria per raggiungere un livello minimo di 6 g/l è dell’ordine di 0,2 – 0,8 g/kg/mese. Raggiunto lo stato stazionario, l’intervallo di somministrazione varia tra 2 – 4 settimane.
Per aggiustare il dosaggio e la frequenza delle somministrazioni devono essere misurati i livelli minimi plasmatici.
Terapia sostitutiva in caso di:
mieloma o leucemia linfocitica cronica con grave ipogammaglobulinemia secondaria ed infezioni ricorrenti.
bambini affetti da AIDS ed infezioni ricorrenti.
La dose raccomandata è di 0,2 – 0,4 g/kg ogni 3 – 4 settimane.
Porpora trombocitopenica idiopatica
Per il trattamento di un episodio acuto, 0,8 – 1 g/kg al primo giorno. Il trattamento può essere ripetuto una volta entro i tre giorni successivi, oppure si possono somministrare 0,4 g/kg al giorno per 2 – 5 giorni.
In caso di ricaduta il trattamento può essere ripetuto.
Sindrome di Guillain Barré
0,4 g/kg/die per 3 – 7 giorni. L’esperienza in campo pediatrico è limitata.
Malattia di Kawasaki
1,6 – 2 g/kg devono essere somministrati in dosi suddivise in 2 – 5 giorni, oppure 2 g/kg in dose singola. Il paziente va trattato contemporaneamente con acido acetilsalicilico.
Trapianto di midollo osseo allogenico
Il trattamento con immunoglobuline umane normali può essere impiegato come parte della terapia di condizionamento (pre-trapianto) e dopo il trapianto stesso.
Per il trattamento di infezioni e la profilassi della malattia da trapianto verso l’ospite (GVHD), il dosaggio va adattato individualmente. La dose iniziale è normalmente di 0,5 g/kg/settimana, cominciando 7 giorni prima del trapianto e fino a 3 mesi dopo il trapianto stesso.
Se la produzione anticorpale resta carente, si raccomanda un dosaggio di 0,5 g/kg/mese, fino a che i livelli anticorpali non siano tornati alla normalità.
I dosaggi raccomandati sono schematizzati nella seguente tabella:
| Indicazione | Dose | Frequenza |
| Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze primarie | iniziale: 0,4 – 0,8 g/kg | |
| successivamente: 0,2 – 0,8 g/kg | ogni 2 – 4 settimane, per ottenere un livello di IgG di almeno 4 – 6 g/l | |
| Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze secondarie | 0,2 – 0,4 g/kg | ogni 3 – 4 settimane, per ottenere un livello di IgG di almeno 4 – 6 g/l |
| AIDS pediatrico | 0,2 – 0,4 g/kg | ogni 3 – 4 settimane |
| Immunomodulazione | ||
| Porpora trombocitopenica idiopatica | 0,8 – 1 g/kg | il primo giorno, eventualmente da ripetere una volta entro 3 giorni |
| oppure: 0,4 g/kg/die | per 2 – 5 giorni | |
| Sindrome di Guillain Barré | 0,4 g/kg/die | per 3 – 7 giorni |
| Malattia di Kawasaki | 1,6 – 2 g/kg | in varie dosi per 2 – 5 giorni, in associazione con acido acetilsalicilico. |
| oppure: 2 g/kg | in dose singola, in associazione con acido acetilsalicilico | |
| Trapianto di midollo osseo allogenico: | ||
| – trattamento delle infezioni e profilassi della reazione di rigetto al trapianto | 0,5 g/kg | ogni settimana, dal settimo giorno prima del trapianto e fino a 3 mesi dopo |
| – persistente carenza di produzione anticorpale | 0,5 g/kg | ogni mese, fino a che i livelli anticorpali non siano tornati alla normalità |
trattamento delle infezioni e profilassi della reazione di rigetto al trapianto
persistente carenza di produzione anticorpale
Modo di somministrazione.
Prima della somministrazione il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea. FLEBOGAMMA 50 mg/ml deve essere infuso per via endovenosa ad una velocità iniziale di 0,01 – 0,02 ml/kg/minuto (corrispondenti a circa 2 – 4 gocce/10 kg/min) per i primi 30 minuti. Se ben tollerata, la velocità d’infusione può essere aumentata sino ad un massimo di 0,04 ml/kg/minuto (circa 8 gocce/10 Kg/min) per il resto dell’infusione. Se compaiono effetti indesiderati, va ridotta la velocità d’infusione oppure l’infusione va sospesa sino alla loro scomparsa. L’infusione può poi essere ripresa ad una velocità tollerata dal paziente.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ad uno qualsiasi dei componenti (vedi anche le “avvertenze sugli eccipienti”, alla sezione 4.4).
Ipersensibilità alle immunoglobuline omologhe, in particolare nei casi molto rari di deficit selettivo di IgA con presenza di anticorpi anti-IgA.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Alcune reazioni avverse gravi possono essere correlate alla velocità di somministrazione.
La velocità d’infusione raccomandata alla sezione 4.2, paragrafo “Modo di somministrazione", deve essere rigorosamente rispettata.
I pazienti devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio per l’eventuale comparsa di qualsiasi sintomo durante l’infusione.
Alcune reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente:
in caso di elevata velocità d’infusione;
in pazienti con ipo- o agammaglobulinemia, con o senza deficit selettivo di IgA;
in pazienti trattati con immunoglobuline umane normali per la prima volta o, raramente, quando si cambia prodotto o quando è passato molto tempo dall’ultima infusione.
Vere reazioni d’ipersensibilità sono rare; possono aversi nei rari casi di deficit selettivo di IgA con
anticorpi anti-IgA.
Raramente, le immunoglobuline possono indurre ipotensione con reazione anafilattica anche in pazienti che avevano tollerato un precedente trattamento.
Potenziali complicazioni spesso possono essere evitate assicurandosi che:
i pazienti non siano sensibili alle immunoglobuline iniettando il prodotto lentamente (0,01 – 0,02 ml/kg/min);
i pazienti siano attentamente monitorati per qualsiasi sintomo per tutta la durata dell’infusione.
In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobuline, quelli ai quali una specialità contenente immunoglobuline umane normali sia stata sostituita con un’altra o i pazienti in cui sia trascorso un lungo intervallo di tempo dalla infusione precedente, dovrebbero essere monitorati durante la prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per poter rilevare eventuali reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti dovrebbero essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.
Esistono evidenze cliniche di un’associazione tra la somministrazione di immunoglobuline endovenose (IgEV) e la comparsa di eventi tromboembolici (come infarto del miocardio, stroke, embolia polmonare e trombosi delle vene profonde), che si ritiene essere correlati ad un aumento relativo della viscosità plasmatica a causa dell’alto influsso di immunoglobulina in pazienti a rischio.
Deve essere pertanto esercitata cautela nella prescrizione ed impiego di IgEV negli obesi e nei pazienti con preesistenti fattori di rischio per eventi trombotici quali l’età avanzata, ipertensione, diabete mellito e una storia di vasculopatie o episodi trombotici, soggetti con disordini trombofilici acquisiti o ereditari, quelli sottoposti a lunghi periodi di immobilizzazione, i pazienti gravemente ipovolemici e quelli affetti da patologie che aumentano l’emoviscosità.
Casi di insufficienza renale acuta sono stati descritti in pazienti sottoposti a terapia con IgEV.
Nella maggior parte dei casi sono stati identificati fattori di rischio come insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, concomitante assunzione di medicinali nefrotossici, età superiore a 65 anni.
In presenza di danno renale, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con IgEV.
Anche se segnalazioni di disfunzione renale e di insufficienza renale acuta sono state associate all’uso di molte specialità a base di IgEV autorizzate, va considerato che quelle contenenti saccarosio come stabilizzante rappresentano una quota preponderante dell’intero numero. Nei pazienti a rischio, pertanto, dovrebbe essere preso in considerazione l’uso di prodotti IgEV che non contengono saccarosio. FLEBOGAMMA 50 mg/ml non contiene saccarosio.
In pazienti a rischio di insufficienza renale acuta o di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti a base di IgEV devono essere somministrati alla velocità infusionale più bassa praticabile.
In tutti i pazienti, la somministrazione di IgEV richiede:
adeguata idratazione, prima d’iniziare l’infusione;
monitoraggio della diuresi;
monitoraggio dei livelli di creatinina sierica;
evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa.
In caso di reazioni avverse è necessario ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l’infusione.
Il trattamento da intraprendere dipende dalla natura e dalla gravità degli effetti collaterali. In caso di shock, si devono seguire le linee guida correnti per la terapia dello shock.
FLEBOGAMMA 50 mg/ml viene prodotto da plasma umano. Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per specifici indicatori d’infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione di virus. Ciononostante, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere un agente infettivo non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.
Per FLEBOGAMMA le misure prese sono considerate efficaci per HIV, HCV, HBV e, tra i virus senza involucro lipidico, HAV.
Le procedure d’inattivazione/rimozione virale possono essere di valore limitato contro altri virus senza involucro lipidico, come il parvovirus B19 ed altri agenti infettivi trasmissibili.
Vi è un’esperienza clinica rassicurante riguardo la mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con immunoglobuline e si presume inoltre che il contenuto di anticorpi contribuisca in modo notevole alla sicurezza virale.
E’ fortemente raccomandato, ogni volta che si somministra FLEBOGAMMA ad un paziente, di registrame il nome ed il numero di lotto, per mantenere un legame tra il paziente stesso ed il lotto del prodotto.
Avvertenze relative ad eccipienti di FLEBOGAMMA.
Il prodotto contiene sorbitolo al 5% come eccipiente: non usare in pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Vaccini a virus vivo attenuato.
La somministrazione di immunoglobuline può compromettere, per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi, l’efficacia dei vaccini a virus vivi attenuati, come morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo prodotto, deve trascorrere un intervallo di
3 mesi prima di una vaccinazione con virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, questa compromissione può persistere fino a 1 anno.
Pertanto, i soggetti che ricevono un vaccino del morbillo dovrebbero essere controllati sul loro stato anticorpale.
Interferenza con test sierologici.
Dopo infusione di immunoglobuline, l’aumento transitorio dei vari anticorpi trasmessi passivamente può determinare risultati falsi positivi nei test sierologici.
La trasmissione passiva di anticorpi agli antigeni eritrocitari (es. A, B, D) può interferire con alcuni test sierologici per gli allo-anticorpi delle emazie (es., il test di Coombs), la conta dei reticolociti e l’aptoglobina.
04.6 Gravidanza e allattamento
La sicurezza d’uso di questo medicinale durante la gravidanza non è stata provata durante studi clinici controllati; quindi, il medicinale va somministrato con cautela alle donne gravide ed alle madri che allattano.
L’esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non sono da attendersi effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sul feto o sul neonato.
Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno e possono contribuire alla trasmissione di anticorpi protettivi al neonato.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Occasionalmente possono verificarsi reazioni avverse quali brividi, mal di testa, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e moderato dolore lombare.
Raramente le immunoglobuline umane normali possono causare una improvvisa caduta della pressione sanguigna e, in casi isolati, shock anafilattico, anche in pazienti che non hanno mostrato ipersensibilità a precedenti somministrazioni.
Dopo somministrazione di immunoglobuline umane normali sono stati osservati casi di meningite asettica reversibile, isolati casi di anemia emolitica / emolisi reversibile e rari casi di reazioni cutanee transitorie.
Sono stati osservati aumento della creatininemia e/o insufficienza renale acuta (vedi anche la sezione “4.4”).
Molto raramente sono state osservate reazioni di natura tromboembolica, come infarto del miocardio, “stroke”, embolia polmonare, trombosi delle vene profonde. Eventi trombotici sono stati riportati nei pazienti anziani, in quelli con segni d’ischemia cerebrale o cardiaca, oltre che in pazienti in sovrappeso e marcatamente ipovolemici.
Per ciò che attiene alla sicurezza virale, vedi la sezione 4.4.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio può apportare un eccesso di fluidi ed iperviscosità, particolarmente nei soggetti a rischio, inclusi i pazienti anziani o quelli con danno renale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: sieri immuni ed immunoglobuline: immunoglobuline umane normali per uso endovenoso, codice ATC: J06BA02.
Le immunoglobuline umane normali contengono principalmente immunoglobuline G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro gli agenti infettivi.
Contengono gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale. Sono preparate da pool di plasma di almeno 1000 donatori.
Presentano una ripartizione nelle 4 sottoclassi G del tutto simile a quella del plasma umano originale.
Dosi adeguate di FLEBOGAMMA 50 mg/ml possono riportare alla normalità livelli di IgG abnormemente bassi.
Il meccanismo d’azione nelle indicazioni diverse dalla terapia di ripristino non è del tutto chiarito, ma include effetti immunomodulatori.
Il metodo di produzione di FLEBOGAMMA avviene senza modificazioni enzimatiche, mantenendo intatta strutturalmente e funzionalmente la parte Fc e Fab della molecola, garantendo attività opsonica analoga alle IgG native.
FLEBOGAMMA è virtualmente privo di attività anticomplementare spontanea (<1 CH50/mg Ig). Il contenuto in IgA è sempre inferiore al limite di specifica (<0,05 mg/ml).
Studi di caratterizzazione dimostrano che il contenuto in IgM (<0,011 mg/ml) è inferiore al limite di sensibilità dei test identificativi.
La presenza di callicreina (PKA) è pure estremamente bassa (<10 UI/ml).
Non sono state osservate presenze di frammenti ed il contenuto in aggregati/polimeri è assolutamente trascurabile (>93% di monomeri e dimeri di IgG).
Nota: le immunoglobuline umane normali per uso endovenoso (IgEV) possono essere di una certa utilità nella fase acuta nel trattamento di alcune neuropatie periferiche, quali la neuropatia motoria multifocale (NMM), la poliradicoloneuropatia infiammatoria cronica demielinizzante (CIDP) e la miastenia gravis (MG). Va tenuto conto, tuttavia, che i risultati del trattamento possono essere temporanei e che i dati clinici a sostegno dell’impiego delle IgEV in queste indicazioni derivano da esperienze cliniche perlopiù datate e condotte su piccoli numeri di pazienti, mentre non sono disponibili ad oggi studi clinici randomizzati controllati condotti in accordo alle norme di buona pratica clinica.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le immunoglobuline umane normali, dopo somministrazione per via venosa, sono immediatamente e completamente biodisponibili nel paziente. Si distribuiscono con una certa rapidità tra il plasma ed il fluido extravascolare, raggiungendo l’equilibrio tra i compartimenti intravascolari ed extravascolari in circa 3-5 giorni.
FLEBOGAMMA 50 mg/ml ha un tempo di emivita di 30 + 10 giorni: l’emivita può variare da un paziente a un altro, soprattutto nei casi di immunodeficienza primaria.
Le IgG e i loro complessi sono catabolizzati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Le immunoglobuline sono costituenti normali dell’organismo. Negli animali, i test di tossicità acuta non hanno rilevanza, dato che dosi più elevate provocano un sovraccarico in circolo.
Gli studi di tossicità ripetuta e quelli di tossicità embrio – fetale non sono fattibili, vista la conseguente produzione ed interferenza di anticorpi. Non sono noti gli effetti del prodotto sul sistema immunitario del neonato.
Dall’esperienza clinica non sono prevedibili effetti mutageni o oncogeni delle immunoglobuline, pertanto non è stato ritenuto necessario effettuare studi sperimentali, soprattutto in specie eterologhe.
Riduzione della carica virale
| Virus Modello | HIV | Rinotracheite Infettiva Bovina | Pseudorabbia | Diarrea Virale Bovina | Sindbis | Encefalomiocardite (virus senza involucro lipidico) | Parvovirus Porcino (virus senza involucro lipidico) |
| Virus | Virus AIDS | Epatite B | Epatite B | Epatite C | Epatite C | Epatite A | Parvovirus B19 |
| Pastorizzazione | ≥5,86 | 5,78 | ≥4,28 | ≥3,29 | ≥6,56 | 5,04 | 2,30 |
| PEG 8% | 3,70 | 4,32 | ≥2,94 | 3,78 | 3,95 | ||
| Totale | ≥ 9,56 | 10,10 | ≥ 4,28 | ≥ 6,23 | ≥ 6,56 | 8,82 | 6,25 |
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
D-sorbitolo al 5%. Acqua p.p.i.
06.2 Incompatibilità
FLEBOGAMMA 50 mg/ml non deve essere mescolato con altri farmaci o liquidi per uso endovenoso.
Deve essere somministrato tramite un set d’infusione esclusivamente dedicato.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto correttamente conservato in confezionamento integro.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore a 25°C, nel contenitore originale e nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Non congelare.
Non usare dopo la data di scadenza. Non conservare residui della soluzione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi di vetro di tipo II, contenenti 50, 100 e 200 ml di soluzione.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
la manipolazione e lo smaltimento
FLEBOGAMMA 50 mg/ml è fornito con un set infusionale, in confezione a parte. Prima dell’infusione, portare il prodotto a temperatura ambientale o corporea.
La soluzione deve essere chiara o leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o con sedimento.
Eliminare eventuali parti della soluzione non utilizzata a causa del rischio di contaminazione batterica.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
INSTITUTO GRIFOLS, S.A.
Poligono Levante, c/Can Guasch, 2 08150 – Parets Del Vallès (Barcelona) – Spagna.
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n.: 029249048 Flebogamma 50 mg/ml – 1 flacone da 50 ml di soluzione
AIC n.: 029249051 Flebogamma 50 mg/ml – 1 flacone da 100 ml di soluzione
AIC n.: 029249063 Flebogamma 50 mg/ml – 1 flacone da 200 ml di soluzione
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
22 Dicembre 1994 / 28 Ottobre 1999.
10.0 Data di revisione del testo
9 Giugno 2008