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Flutamide Auro

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Flutamide Auro: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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FLUTAMIDE AUROBINDO 250 MG COMPRESSE

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una compressa contiene: flutamide 250 mg

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

 

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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FLUTAMIDE AUROBINDO è indicato quale monoterapia (con o senza orchiectomia) o in associazione con un agonista LHRH, del carcinoma prostatico in stadio avanzato sia di pazienti non precedentemente sottoposti ad alcuna terapia specifica sia di quelli che non hanno risposto o che sono divenuti refrattari al trattamento ormonale.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La dose raccomandata, salvo diversa prescrizione medica, in monoterapia o in associazione, è di 1 compressa da 250 mg tre volte al giomo.

In combinazione con un LHRH-agonista, la somministrazione dei due farmaci può essere iniziata contemporaneamente oppure la somministrazione di FLUTAMIDE AUROBINDO 250 mg compresse può essere iniziata 24 ore prima dell’inizio della somministrazione di LHRH-agonista.

 

04.3 Controindicazioni

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FLUTAMIDE AUROBINDO 250 mg compresse è controindicato nei pazienti con ipersensibilità accertata o presunta verso i componenti o sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Insufficienza epatica – In caso di compromessa funzionalità epatica, il trattamento a lungo termine con flutamide deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento. La terapia con flutamide non deve essere iniziata in pazienti con livelli di transaminasi sierica superiori di 2-3 volte i valori normali.

Poiché con l’uso di flutamide sono state riportate segnalazioni di anormalità delle transaminasi, ittero colestatico, necrosi epatica ed encefalopatia epatica è consigliabile un controllo periodico dei tests di funzionalità epatica. Tali patologie epatiche sono risultate usualmente reversibili dopo interruzione della terapia; tuttavia, ci sono state segnalazioni di morte conseguenti a grave insufficienza epatica associate all’uso di flutamide compresse.

Un appropriato controllo dei valori di laboratorio relativi alla funzionalità epatica deve essere eseguito mensilmente per ogni paziente nei primi 4 mesi, e poi periodicamente o alla comparsa dei primi segni/sintomi di disfunzione epatica (ad esempio prurito, urine scure, anoressia persistente, ittero, dolorabilità del quadrante superiore destro o sintomi simil-influenzali inspiegabili).

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Se il paziente presenta evidenza di laboratorio di insufficienza epatica o di ittero, in assenza di metastasi confermate biopticamente o se i livelli di transaminasi sierica superano di 2-3 volte i valori normali, anche in pazienti asintomatici, la terapia con flutamide deve essere interrotta.

L’uso di flutamide è indicato solo nei pazienti di sesso maschile.

Durante il trattamento, vanno utilizzati adeguati metodi contraccettivi. Flutamide deve essere utilizzata con cautela in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Flutamide può elevare i livelli plasmatici di testosterone e di estradiolo, e provocare ritenzione idrica. Nei casi più severi, ciò può portare ad un aumento di rischio di angina e insufficienza cardiaca. Pertanto, flutamide deve essere usata con cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari. Flutamide può aggravare gli edemi o i gonfiori cavigliari in pazienti soggetti a tali disturbi.

Un aumentato livello plasmatico di estradiolo può predisporre a eventi tromboembolitici.

Nei pazienti che vengono trattati a lungo termine e che non sono stati sottoposti a castrazione medica o chirurgica, deve essere controllata periodicamente la conta spermatica.

Il paziente non dovrebbe interrompere o alterare lo schema posologico senza consultare il Medico.

Una compressa contiene 221,7 mg di lattosio anidro. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono state segnalate interazioni tra flutamide e leuprorelina; comunque, in caso di terapia combinata di flutamide compresse e un farmaco agonista LHRH, sono da tenere in considerazione i possibili effetti indesiderati di ognuno dei prodotti.

In pazienti sottoposti a trattamento con anticoagulanti orali si sono osservati incrementi del tempo di protrombina quando viene iniziata la terapia con flutamide compresse.

Perciò è raccomandato uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’anticoagulante quando flutamide compresse viene somministrata concomitantemente agli anticoagulanti orali.

Sono stati riportati casi di aumento della concentrazione plasmatica di teofillina.

La somministrazione concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici deve essere consentita solo dopo attenta valutazione dei benefici e dei rischi.

Data la nota tossicità epatica e renale del prodotto, un consumo eccessivo di bevande alcoliche va evitato.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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L’uso di flutamide è indicato solo nei pazienti di sesso maschile. Durante il trattamento, vanno utilizzati adeguati metodi contraccettivi. Flutamide compresse può causare danni fetali nel caso di somministrazione a donne in gravidanza.

In studi condotti su animali, gli effetti tossici sulla capacità riproduttiva sono stati correlati all’attività antiandrogena di questo farmaco. Si è verificata una diminuzione della sopravvivenza alle 24 ore nella progenie di ratti trattati durante gravidanza con flutamide a dosi giornaliere di 30, 100, o 200 mg/kg (rispettivamente circa 3, 9, e 19 volte la dose prevista nell’uomo). Nel feto dei ratti trattati con i due dosaggi più alti è stato osservato un lieve aumento di variazioni minori nello sviluppo dei segmenti sternali e delle vertebre. Ai due dosaggi più alti si è verificata anche la femminilizzazione dei maschi. Nella prole di conigli a cui è stata somministrata la dose più alta (15 mg/kg al giomo; equivalente a 1,4 volte la dose prevista nell’uomo), è stata osservata una diminuzione della frequenza di sopravvivenza.

Nessuno studio è stato condotto in donne in gravidanza o in allattamento. Perciò, si deve considerare la possibilità che la flutamide compresse possa causare danni fetali nel caso di somministrazione a donne in gravidanza, o che possa essere presente nel latte materno durante l’allattamento.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi con flutamide sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, sono state segnalate possibili reazioni avverse quali affaticamento, capogiri e confusione, che possono influenzare negativamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Monoterapia

Le reazioni avverse alla flutamide compresse segnalate più frequentemente sono ginecomastia e/o dolorabilità mammaria, talora accompagnate da galattorrea. Tali reazioni scompaiono in seguito all’interruzione del trattamento o alla riduzione del dosaggio.

La flutamide compresse presenta scarsa attività sul sistema cardiovascolare e comunque una attività significativamente minore di quella osservata con dietilstilbestrolo.

Reazioni secondarie meno frequentemente osservate sono: diarrea, nausea, vomito, aumento dell’appetito, insonnia, stanchezza, alterazioni transitorie della funzionalità epatica ed epatite.

Reazioni secondarie rare sono rappresentate da: diminuzione della libido, pirosi gastrica, stipsi, dolore epigastrico, anoressia, edema, ecchimosi, herpes zoster, prurito, sindrome simil lupoide, mal di capo, vertigini, debolezza, malessere, visione confusa, sete, dolore toracico, ansia, depressione, linfoedema.

Terapia in associazione (con LHRH-agonisti)

Gli effetti indesiderati segnalati con maggior frequenza nel corso della terapia di associazione di flutamide compresse con agonisti LHRH sono: vampate di calore, diminuzione della libido, impotenza, diarrea, nausea e vomito. Con l’eccezione della diarrea questi effetti collaterali si presentano notoriamente in corso di trattamento con agonisti LHRH in monoterapia, ad una frequenza confrontabile.

L’alta incidenza di ginecomastia osservata a seguito di trattamento con flutamide compresse in monoterapia veniva ridotta in modo marcato con la terapia in associazione. Nel corso degli studi clinici non è stata rilevata alcuna differenza significativa nell’incidenza di ginecomastia, tra i gruppi in trattamento con placebo e quelli in trattamento con flutamide e agonista LHRH.

La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza: Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥1/100 a <1/10), Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classe Sistematica/Organo Monoterapia Terapia di associazione con LHRH-agonisti
Esami diagnostici
Comune: Insufficienza epatica transitoria
Raro: azoto ureico ematico (BUN) elevato, valori elevati di creatinina sierica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: Linfedema Anemia, leucopenia, trombocitopenia
Molto raro: Anemia emolitica, anemia macrocitica, metemoglobinemia, solfoemoglobinemia
Patologie del sistema nervoso
Raro: Capogiri, cefalea Torpore, confusione, nervosismo
Patologie dell’occhio
Raro: Visione offuscata
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: Sintomi a livello polmonare (ed es. Dispnea), malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea, nausea, vomito
Comune: Diarrea, nausea, vomito
Raro: Disturbi gastrointestinali non specifici, dolore epigastrico, costipazione Disturbi gastrointestinali non specifici
Patologie renali e urinarie
Raro Sintomi genitourinari
Molto raro Modifiche del colore delle urine ad ambra o giallo-verde
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: Prurito, ecchimosi Rash
Molto raro: Reazioni di fotosensibilità Reazioni di fotosensibilità, eritema, ulcerazioni, necrolisi epidermica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro: Sintomi neuromuscolari
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: Aumento dell’appetito
Raro: Anoressia Anoressia
Molto raro: Iperglicemia, peggioramento del diabete mellito
Infezioni e infestazioni
Raro: Herpes zoster
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Molto raro Neoplasia del seno nell’uomo *
Patologie vascolari
Molto comune: Vampate di calore
Raro: Vampate di calore Ipertensione
Non noto: Tromboembolia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Stanchezza
Raro: Edema, debolezza, malessere, sete, dolore toracico Edema, irritazione cutanea al sito di iniezione
Disturbi del sistema immunitario
Raro: Sindrome simil-lupoide
Patologie epatobiliari
Comune: Epatite
Non comune: Hepatitis
Raro: Disfunzione epatica, ittero
Molto raro: Ittero colestatico, encefalopatia epatica, necrosi cellulare epatica, epatotossicità con esito fatale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune: Ginecomastia e/o dolorabilità mammaria, galattorrea Diminuzione della libido, impotenza.
Non comune: Ginecomastia
Raro: Diminuzione della libido, riduzione della conta spermatica
Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia
Raro: Ansia, depressione Depressione, ansia

*Vi sono state poche segnalazioni di neoplasie maligne del seno nell’uomo in pazienti in terapia con flutamide compresse. Una riguardava l’aggravamento di un nodulo preesistente che era stato rilevato tre-quattro mesi prima dell’avvio della monoterapia con flutamide in un paziente con ipertrofia prostatica benigna. Dopo rimozione, questo fu diagnosticato quale carcinoma del dotto scarsamente differenziato. L’altra segnalazione riguardava ginecomastia ed un nodulo rilevati rispettivamente due e sei mesi dopo l’avvio della monoterapia con flutamide per il trattamento del carcinoma prostatico in stadio avanzato. Dopo nove mesi dall’avvio della terapia il nodulo è stato rimosso e diagnosticato quale tumore invasivo del dotto moderatamente differenziato di stadio T4N0M0, G3.

Alterazioni micronodulari del seno possono verificarsi con una frequenza non comune.

Un aumento del testosterone sierico è inizialmente possibile, durante monoterapia con flutamide; inoltre, sono riscontrabili vampate di calore e modifiche delle caratteristiche della capigliatura.

In seguito alla commercializzazione di flutamide sono stati riportati casi, di cui non è nota la frequenza, di scompenso renale acuto, nefrite interstiziale, e ischemia miocardica.

 

04.9 Sovradosaggio

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Negli studi condotti negli animali utilizzando flutamide da sola, i segni di sovradosaggio comprendevano ipoattività, piloerezione, respirazione lenta, atassia e/o lacrimazione, anoressia, sedazione, emesi e metaemoglobinemia.

Non sono stati riportati effetti indesiderati gravi in studi clinici con flutamide compresse in dosi fino a 1500 mg al giomo per periodi fino a 36 settimane. Gli effetti indesiderati segnalati in tali studi comprendevano ginecomastia, dolorabilità del seno e aumento dei valori ematici di aspartato aminotransferasi (AST).

Non è stata definita la dose singola di flutamide compresse in grado di provocare l’insorgenza di sintomi da sovradosaggio o di mettere in pericolo la vita del paziente.

Poiché la flutamide compresse presenta un’ elevata affinità per le proteine plasmatiche, la dialisi non può essere di alcuna utilità nel trattamento di un sovradosaggio. Come nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi altro farmaco, si deve tener presente che possono essere stati assunti anche altri farmaci.

Sono altresì indicate misure di supporto generali, comprendenti un monitoraggio frequente dei segni vitali ed una attenta osservazione del paziente. Può essere preso in considerazione il lavaggio gastrico.

 

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Classificazione farmacoterapeutica: Antiandrogeni, Codice ATC: L02BB01

Flutamide, un acetanilide, è un antiandrogeno non steroideo, attivo per via orale, caratterizzato da potenti effetti antiandrogeni, grazie alla sua capacità di inibire la captazione e/o il legame nucleare degli androgeni a livello delle cellule dei tessuti bersaglio.

Flutamide possiede effetti antiandrogeni altamente specifici, principalmente diretti verso la prostata, che rappresenta l’organo bersaglio.

I dati biomedici dimostrano che flutamide è altamente specifica nei confronti delle attività androgeno-dipendenti, con scarso effetto su altre attività ormonali.

Flutamide è priva di attività estrogenica, antiestrogenica, progestativa ed antiprogestativa.

In uno studio di dose-finding, flutamide, alla dose di 500 mg, veniva somministrata 3 volte al giomo per 6 settimane. Sono stati osservati incrementi di testosterone ed estradiolo correlati alla dose. Si osservavano ridotta conta spermatica, tensione mammaria, ginecomastia, mentre in alcuni pazienti si osserva colostro.

Tests di tollerabilità di dosi singole crescenti e studi di tollerabilità subacuta evidenziavano che flutamide era sicura e ben tollerata.

Per ottenere un blocco androgenico completo sia a livello testicolare sia a livello surrenale, si può prendere in considerazione l’uso combinato delle compresse di flutamide e di un agonista LHRH.

Studi clinici condotti utilizzando tale terapia di combinazione in pazienti affetti da adenocarcinoma prostatico dimostravano sicurezza ed efficacia, oltre ad un miglioramento della qualità della vita e del tempo di sopravvivenza, rispetto alla terapia con il solo agonista.

Inoltre, il rischio di esacerbazioni della malattia associata all’incremento degli androgeni nel siero, osservabile nei primi giorni di terapia con LHRH può essere evitato con la somministrazione di flutamide.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Nei soggetti trattati con una dose singola di 200 mg di flutamide marcata con tritio, l’analisi permetteva di rilevare come il farmaco fosse assorbito con rapidità e completamente escreto, principalmente attraverso l’emuntorio renale.

Il metabolita urinario principale è il 2-amino-5-nitro-4-(trifluoro-metil)-fenolo. Flutamide viene metabolizzata rapidamente e massicciamente.

Il metabolita plasmatico maggiore è un derivato alfa-idrossilato biologicamente attivo.

A seguito della somministrazione di una dose orale singola di 250 mg il metabolita alfa-idrossilato raggiungeva i livelli plasmatici massimi in circa 2 ore, con una emivita di circa 6 ore.

Nei soggetti anziani l’emivita del metabolita attivo dopo una dose singola di flutamide era di circa 8 ore ed allo steady state di circa 9,6 ore.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La DL50 è stata valutata per via orale ed ha dato i seguenti risultati: ratto M 3258 mg/kg – ratto F 2768 mg/kg – topo M 1653 mg/kg – cavia M 218 mg/kg – cavia F 333 mg/kg – gatto ³ 1000 mg/kg – cane ³ 1000 mg/kg.

Flutamide non svolge alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio anche a dosi fino a 20 volte superiori alla dose consigliata nell’uomo.

Negli studi condotti utilizzando i consueti animali di laboratorio, le modifiche correlate a flutamide, non facevano che riflettere l’azione farmacologica caratteristica del farmaco.

Si osservavano riduzioni della dimensione della prostata, delle vescicole seminali e dei testicoli.

Il peso medio del fegato aumentava nei ratti e nei cani, ma non si osservavano modifiche morfologiche distinguibili ed importanti, associate a tali modifiche ponderali.

In tutte le specie erano rilevabili le modifiche istologiche caratteristiche della attività antiandrogena di flutamide ed inoltre si osservava soppressione della spermatogenesi.

Nei ratti si osservava insorgenza di adenomi delle cellule interstiziali dei testicoli in modo farmaco-correlato, ma non dose-correlato.

Nel cane e nella scimmia, per dosi giornaliere fino a 4 e 9 volte quella prevista per l’uomo e per periodi fino a 78 settimane e 42 giorni rispettivamente, non sono stati osservati effetti carcinogenetici.

Complessivamente c’era una scarsa evidenza di organotossicità.

I principali effetti erano quelli attesi dalle azioni antiandrogeniche di flutamide, che era relativamente ben controllata.

Flutamide non dimostrava potenziale mutageno nel test di Ames, nel DNA repair test, nello studio in vivo dello scambio tra cromatidi o nello studio del dominante letale nel ratto.

 

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Ogni compressa contiene:

Lattosio anidro, Sodio laurilsolfato, Cellulosa microcristallina, Amido di mais, Silice colloidale anidra, Magnesio stearato

 

06.2 Incompatibilità

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A tutt’oggi non è nota alcuna incompatibilità con altri farmaci.

 

06.3 Periodo di validità

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5 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Proteggere dalla luce. Conservare a temperatura inferiore a 30° C.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister da 30 compresse da 250 mg.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna in particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l. – Vicolo San Giovanni Sul Muro, 9 – 20121 Milano

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Blister da 30 compresse 250 mg A.I.C. n. 034464014

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Maggio 2001 / Maggio 2006

 

10.0 Data di revisione del testo

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05/2011

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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  • Flutamide eg 250 mg compresse – 21 Cpr 250 mg
  • Flutamide hexal – 30 Cpr 250 mg

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