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Imipenem Cilastatina Ra: Scheda Tecnica del Farmaco

Imipenem Cilastatina Ra

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Imipenem Cilastatina Ra: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Imipenem Cilastatina Ra: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Imipenem e Cilastatina Ranbaxy 500 mg/500 mg polvere per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene: 530,1 mg di imipenem, pari a 500 mg di imipenem anidro e 530,7 mg di cilastatina sodica, pari a 500 mg di cilastatina.

Ogni flaconcino contiene inoltre 37,5 mg (1,63mmoli) di sodio.

Quando ricostituita (vedere paragrafo 6.6), la soluzione contiene 5 mg/ml di imipenem e 5 mg/ml di cilastatina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione per infusione. Polvere di colore da bianco a giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Imipenem e Cilastatina Ranbaxy è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ad 1 anno (vedere paragrafì 4.4 e 5.1):

Infezioni complicate intra-addominali.

Polmoniti gravi incluse polmoniti nosocomiali o polmoniti associate a respiratori.

Infezioni intra- e post-partum.

Infezioni complicate del tratto urinario.

Infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate.

Imipenem e Cilastatina Ranbaxy deve essere usato nella gestione di pazienti neutropenici nei quali si sospetta che la febbre sia dovuta ad infezione batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia che si manifesta in associazione, o che si sospetta sia associata, a una qualsiasi delle infezioni sopra elencate.

Vanno prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato dei farmaci antibatterici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Le dosi raccomandate per Imipenem e Cilastatina Rambaxy rappresentano la quantità di imipenem/cilastatina da somministrare.

La dose giornaliera di Imipenem e Cilastatina Rambaxy deve essere basata sul tipo e sulla gravità dell’infezione, sul tipo di patogeno(i) isolato(i), sulla funzionalità renale e sul peso corporeo del paziente (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1).

Adulti e adolescenti

Per i pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina >70 ml/min/1,73 m²), i regimi di dose raccomandati sono:

500 mg/500 mg ogni 6 ore OPPURE

1000 mg/1000 mg ogni 8 ore OPPURE ogni 6 ore.

Si raccomanda di trattare le infezioni dovute a specie di batteri meno suscettibili (che si sospettano tali o che siano state dimostrate tali) (quali Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. nei pazienti neutropenici con febbre) con 1000 mg/1000 mg somministrati ogni 6 ore.

È necessaria una riduzione della dose quando:

• la clearance della creatinina è ≤ 70 ml/min/l,73 m² (vedere Tabella 1) oppure

• il peso corporeo è < 70 kg. La dose proporzionata per i pazienti < 70 kg sarà calcolata utilizzando la seguente formula:

Peso corporeo effettivo (kg) x dose standard
70 kg

La dose giornaliera massima totale non deve eccedere i 4000 mg/4000 mg al giorno.

Compromissione renale

Per determinare la dose ridotta per gli adulti con funzionalità renale compromessa:

1. Deve essere selezionata la dose giornaliera totale (ad es. 2000/2000, 3000/3000 o 4000/4000 mg) solitamente pertinente ai pazienti con funzionalità renale normale.

2. Dalla Tabella 1 viene selezionato l’appropriato regime di dose ridotto in base alla clearance della creatinina del paziente. Per i tempi di infusione vedere “Modo di somministrazione”.

Tabella 1: Dose ridotta negli adulti con funzionalità renale compromessa e peso corporeo ≥ 70 kg*

Dose giornaliera totale per pazienti con funzionalità renale normale (mg/die)Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m²)
41-7021-406-20
dose in mg (ore di intervallo)
2000/2000500/500 (8)250/250 (6)250/250 (12)
3000/3000500/500 (6)500/500 (8)500/500 (12) **
4000/4000750/750 (8)500/500 (6)500/500 (12) **

* Per i pazienti con peso corporeo <70 kg deve essere effettuate un’ulteriore riduzione proporzionata della dose. La dose proporzionata per i pazienti < 70 kg sarà calcolata dividendo il peso effettivo del paziente (in kg) per 70 kg, moltiplicato per la rispettiva dose raccomandata nella Tabella 1.

** Quando viene usata la dose 500 mg/500 mg in pazienti con clearance della creatinina di 6-20 ml/min/1,73 m², può esserci un aumento del rischio di attacchi epilettici.

Pazienti con clearance della creatinina ≤ 5 ml/min/1,73 m²

Questi pazienti non devono essere trattati con Imipenem e Cilastatina Rambaxy a meno che non venga istituita emodialisi entro 48 ore.

Pazienti in emodialisi

Quanto si trattano pazienti con clearance della creatinina ≤ 5 ml/min/1,73 m² sottoposti a dialisi, utilizzare la dose raccomandata per i pazienti con clearance della creatinina di 6-20 ml/min/1,73 m² (vedere Tabella 1).

Sia imipenem sia cilastatina vengono eliminati dalla circolazione durante emodialisi. Il paziente deve essere trattato con Imipenem e Cilastatina Rambaxy dopo l’emodialisi e a intervalli di 12 ore calcolati a partire dalla fine della sessione dell’emodialisi. I pazienti in dialisi, in particolare quelli con malattia del sistema nervoso centrale latente, devono essere attentamente monitorati; per i pazienti in emodialisi, Imipenem e Cilastatina Rambaxy è raccomandato solo quando i benefici superano i potenziali rischi di attacchi epilettici (vedere paragrafo 4.4).

Al momento non vi sono dati adeguati per raccomandare l’uso di Imipenem e Cilastatina Rambaxy per i pazienti in dialisi peritoneale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Nei pazienti anziani con funzionalità renale normale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica con età ≥ 1 anno

Per i pazienti pediatrici con età ≥ 1 anno, la dose raccomandata è di 15/15 o 25/25 mg/kg/dose somministrata ogni 6 ore.

Si raccomanda di trattare le infezioni dovute a specie di batteri meno sensibili (che si sospettano tali o che siano state dimostrate tali) (quali Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. nei pazienti neutropenici con febbre) con 25/25 mg/kg somministrati ogni 6 ore.

Popolazione pediatrica con età <1 anno

I dati clinici sono insufficienti per raccomandare un regime di dose nei bambini di età inferiore a 1 anno.

Popolazione pediatrica con compromissione renale

I dati clinici sono insufficienti per raccomandare un regime di dose nei pazienti pediatrici con compromissione renale (creatinina sierica > 2 mg/dl). Vedere paragrafo 4.4.

Modo di somministrazione

Prima della somministrazione, Imipenem e Cilastatina Rambaxy deve essere ricostituito e ulteriormente diluito (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6). Ciascuna dose da ≤ 500 mg/500 mg deve essere somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 20-30 minuti. Ciascuna dose >500 mg/500 mg deve essere infusa nell’arco di 40-60 minuti. Nei pazienti che sviluppano nausea durante l’infusione, la velocità di infusione può essere rallentata.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico carbapenemico

Grave ipersensibilità (ad es. reazione anafilattica, grave reazione cutanea) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico betalattamico (ad es. penicilline o cefalosporine).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvertenze generali

La selezione di imipenem/cilastatina per il trattamento di un singolo paziente deve tener conto dell’appropriatezza dell’uso di un agente antibatterico carbapenemico sulla base di fattori quali gravità dell’infezione, prevalenza della resistenza ad altri agenti antibatterici adatti e rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemici.

Ipersensibilità

In pazienti trattati con terapia con betalattamici sono state riferite reazioni (anafilattiche) di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali. È più probabile che queste reazioni si manifestino in individui con un’anamnesi di sensibilità ad molteplici allergeni. Prima di iniziare la terapia con Imipenem e Cilastatina Ranbaxy, deve essere svolta un’attenta indagine sulle precedenti reazioni di ipersensibilità ai carbapenemici, alle penicilline, alle cefalosporine, ad altri beta-lattamici e ad altri allergeni (vedere paragrafo 4.3). Se si verifica una reazione allergica a Imipenem e Cilastatina Ranbaxy, interrompere immediatamente la terapia. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un immediato trattamento di emergenza.

Funzionalità epatica

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina la funzionalità epatica deve essere strettamente monitorata a causa del rischio di tossicità epatica (quale aumento delle transaminasi, compromissione epatica ed epatite fulminante). Uso nei pazienti con malattia epatica: durante il trattamento con imipenem/cilastatina i pazienti con preesistenti disturbi epatici devono monitorare la funzionalità epatica. Non è necessario l’aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina può svilupparsi una risposta positiva diretta o indiretta al test di Coombs.

Spettro antibatterico

Prima di intraprendere un qualsiasi trattamento empirico, deve essere tenuto in considerazione lo spettro antibatterico di imipenem/cilastatina, in particolare in caso di condizioni pericolose per la vita. Inoltre, si deve esercitare cautela a causa della limitata sensibilità a imipenem/cilastatina da parte di patogeni specifici, associati ad es. a infezioni batteriche cutanee e dei tessuti molli. L’uso di imipenem/cilastatina non è adatto per il trattamento di questo tipo di infezioni a meno che il patogeno non sia già documentato e noto per la sua sensibilità o vi sia il forte sospetto che il(i) patogeno(i) più probabile sia adatto per il trattamento. Può essere indicato l’uso concomitante di un adeguato agente anti-MRSA quando si sospetta o si dimostra che infezioni da MRSA siano coinvolte nelle indicazioni approvate. L’uso concomitante di un aminoglicosidico può essere indicato quando si sospetta o si dimostra che infezioni da Pseudomonas aeruginosa siano coinvolte nelle indicazioni approvate (vedere paragrafo 4.1).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’uso concomitante di imipenem/cilastatin e acido valproico/sodio valproato non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Clostridium difficile

Con imipenem/cilastatin e con quasi tutti gli altri agenti antibatterici sono state riferite colite associata ad antibiotico e colite pseudomembranosa la cui gravità può variare da lieve a pericolosa della vita. È importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l’uso di imipenem/cilastatin (vedere paragrafo 4.8). Devono essere prese in considerazione l’interruzione della terapia con imipenem/cilastatina e la somministrazione del trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrate specialità medicinali che inibiscono la peristalsi.

Danno renale

Imipenem e Cilastatina Ranbaxy si accumula nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Si possono verificare reazioni avverse al SNC se la dose non viene adattata alla funzione renale, vedere paragrafo 4.2 e "Sistema Nervoso Centrale" in questo paragrafo.

Meningite

Imipenem/cilastatina non è raccomandato per la terapia della meningite.

Sistema nervoso centrale

Sono state riferite reazioni avverse del sistema nervoso centrale quali attività mioclonica, stati confusionali o attacchi epilettici, in particolare quando vengono superate le dosi raccomandate basate sulla funzionalità renale e sul peso corporeo. Queste esperienze sono state riferite più comunemente in pazienti con disturbi del sistema nervoso centrale (ad es. lesioni cerebrali o anamnesi di attacchi epilettici) e/o funzionalità renale compromessa nei quali può verificarsi accumulo delle entità somministrate. Per questo in questi pazienti si sollecita in maniera particolare un accurato rispetto delle tabelle delle dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con disturbi di epilessia noti la terapia anticonvulsiva deve essere continuata.

Deve essere prestata particolare attenzione ai sintomi neurologici o alle convulsioni nei bambini con fattori di rischio noti per gli attacchi epilettici o in trattamento concomitante con medicinali che riducono la soglia degli attacchi epilettici.

In caso di tremori focali, mioclono o attacchi epilettici, i pazienti devono essere sottoposti ad esame neurologico e, se non ancora istituita, posti in terapia anticonvulsivante. Se i sintomi del sistema nervoso centrale persistono, la dose di Imipenem e Cilastatina Ranbaxy deve essere ridotta o interrotta.

I pazienti con clearance della creatinina ≤5 ml/min/1,73 m2 non devono essere trattati con Imipenem e Cilastatina Ranbaxy a meno che non venga istituita emodialisi entro 48 ore. Per i pazienti in emodialisi, Imipenem e Cilastatina Ranbaxy è raccomandato solo quando i benefici superano i potenziali rischi di attacchi epilettici (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

I dati clinici sono insufficienti per raccomandare l’uso di Imipenem/Cilastatina nei bambini di età inferiore a 1 anno o nei pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa (creatinina sierica > 2 mg/dl). Vedere anche il paragrafo sul Sistema nervoso centrale.

Imipenem e Cilastatina Ranbaxy 500 mg/500 mg contiene 37,5 mg (1,63 mmol) di sodio che devono essere tenuti in considerazione dai pazienti che seguono una dieta per il controllo del sodio.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono state segnalate crisi epilettiche generalizzate nei pazienti che avevano assunto ganciclovir e imipenem-cilastatina sodica. Questi medicinali non devono essere usati contemporaneamente, a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio.

Sono state riferite riduzioni nei livelli di acido valproico che possono precipitare al di sotto dell’intervallo terapeutico quando l’acido valproico è stato somministrato in concomitanza con agenti carbapenemici. I ridotti livelli di acido valproico possono portare a un inadeguato controllo degli attacchi epilettici; pertanto non è raccomandato l’uso concomitante di imipenem e acido valproico/sodio valproato e devono essere prese in considerazione terapie antibatteriche o anticonvulsivanti alternative (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti orali

La somministrazione simultanea di antibiotici con warfarin può aumentarne gli effetti anti- coagulanti. Sono stati riferiti casi di aumenti negli effetti anticoagulanti di agenti anticoagulanti orali in pazienti trattati in concomitanza con agenti antibatterici. Il rischio può variare con l’infezione di base, l’età e lo stato generale del paziente, per cui il contributo dell’antibiotico all’aumento dell’INR (International Normalised Ratio) è di difficile valutazione. Si raccomanda che l’INR (International Normalised Ratio) venga monitorato di frequente durante e subito dopo la somministrazione concomitante di antibiotici con un agente anticoagulante orale.

La somministrazione concomitante di Imipenem e Cilastatina Ranbaxy e probenecid ha dato luogo ad aumenti minimi nei livelli plasmatici e nell’emivita plasmatica di iminipem. Il recupero nelle urine di imipenem attivo (non metabolizzato) si è ridotto di circa il 60% della dose quando Imipenem e Cilastatina Ranbaxy veniva somministrato con probenecid. La somministrazione concomitante di Imipenem e Cilastatina Ranbaxy e probenecid ha raddoppiato i livelli plasmatici e l’emivita della cilastatina, non ha avuto effetto sul recupero di cilastatina nelle urine.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono stati effettuati studi adeguati relativi all’impiego di Imipenem e Cilastatina Ranbaxy nelle donne in gravidanza.

Studi in scimmie gravide hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

Imipenem e Cilastatina Ranbaxy deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio possibile per il feto

Allattamento

L’imipenem e la cilastina vengono escreti nel latte materno in piccole quantità. In seguito a somministrazione orale si verifica uno scarso assorbimento di entrambi i composti. Pertanto è improbabile che il bambino allattato sia esposto a quantità significative. Se l’uso di Imipenem e Cilastatina Ranbaxy viene ritenuto necessario, i benefici dell’allattamento al seno devono essere valutati rispetto ai possibili rischi per il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti potenziali del trattamento con imipenem/cilastatina sulla fertilità maschile o femminile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, vi sono alcuni effetti indesiderati (quali allucinazioni, capogiri, sonnolenza e vertigini) associati a questo medicinale che possono influenzare la capacità di alcuni pazienti di guidare o operare su macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici che includevano 1723 pazienti trattati con imipenem/cilastatina per via endovenosa, le reazioni avverse sistemiche riferite con maggiore frequenza, riportate come almeno possibilmente collegate alla terapia sono state nausea (2,0%), diarrea (1,8%), vomito (1,5%), eruzioni cutanee (0,9%), febbre (0,5%), ipotensione (0,4%), attacchi epilettici (0,4%) (vedere paragrafo 4.4), capogiri (0,3%), prurito (0,3%), orticaria (0,2%), sonnolenza (0,2%). Allo stesso modo, le reazioni avverse locali riferite con maggiore frequenza sono flebite/tromboflebite (3,1%), dolore nel sito di iniezione (0,7%), eritema nel sito di iniezione (0,4%) e indurimento della vena (0,2%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati riferiti negli studi clinici o durante l’esperienza post-marketing.

Tabella degli effetti indesiderati

Tutti gli effetti indesiderati sono elencati secondo un per sistemi, organi e frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità:

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Evento
Infezioni e infestazioniRaroColite pseudomembranosa, candidiasi
Molto rarogastroenterite
Patologie del sistema emolinfopoeiticoComuneeosinofilia
Non comunepancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi
Raroagranulocitosi
Molto raroanemia emolitica, depressione del midollo spinale
Disturbi del sistema immunitarioRaroreazioni anafilattiche
Disturbi psichiatriciNon comunedisturbi psichici inclusi allucinazioni e stati confusionali
Patologie del sistema nervosoNon comuneattacchi epilettici, attività mioclonica, capogiri, sonnolenza
Raroencefalopatia, parestesia, tremore focale, alterazione del gusto
Molto raropeggioramento della miastenia gravis, cefalea
Non notaAgitazione, discinesia
Patologie dell’orecchio e del labirintoRaroperdita dell’udito
Molto rarovertigini, tinnito
Patologie cardiacheMolto rarocianosi, tachicardia, palpitazioni
Patologie vascolariComunetromboflebite
Non comuneipotensione
Molto rarovampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheMolto rarodispnea, iperventilazione, dolore faringeo
Patologie gastrointestinaliComunediarrea, vomito, nausea nausea e/o vomito correlati al medicinale sembrano verificarsi con maggiore frequenza in pazienti granulocitopenici rispetto a pazienti non granulocitopenici trattati con Imipenem e Cilastatina Rambaxy
Raromacchie sui denti e/o sulla lingua
Molto rarocolite emorragica, dolore addominale, bruciore di stomaco, glossite, ipertrofia papillare della lingua, aumento della salivazione
Patologie epatobiliariRaroinsufficienza epatica, epatite
Molto raroepatite fulminante
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoComuneEruzioni cutanee (ad es. esantematose)
Non comuneorticaria, prurito
Raronecrolisi epidermica tossica, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa
Molto raroiperidrosi, alterazioni della struttura della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMolto raropoliartralgia, dolore alla spina toracica
Patologie renali e urinarieRaroInsufficienza renale acuta, oliguria/anuria, poliuria, scolorimento delle urine (non pericolosi, da non confondersi con ematuria) Il ruolo di Imipenem e Cilastatina Rambaxy nelle alterazioni della funzionalità renale è di difficile valutazione, poiché di solito sono presenti fattori che predispongono ad azotemia pre-renale o a funzionalità renale compromessa
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaMolto raroprurito vulvare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneNon comuneFebbre, dolore locale e indurimento della vena nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione
Molto raroFastidio al torace, astenia/debolezza
Esami diagnosticiComuneAumenti nelle transaminasi sieriche, aumenti nella fosfatasi alcalina sierica
Non comunePositività al test di Coomb diretto, prolungamento nel tempo di protrombina, riduzione dell’emoglobina, aumenti nella bilirubina sierica, aumenti nella creatinina sierica, aumenti nell’azoto ematico

Popolazione pediatrica (≥3 mesi di età)

In studi su 178 pazienti pediatrici di età ≥3 mesi le reazioni avverse riferite sono state coerenti con quelle riferite per gli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

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I sintomi di sovradosaggio che possono manifestarsi sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse; questi possono includere attacchi epilettici, confusione, tremori, nausea, vomito, ipotensione, bradicardia. Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Imipenem e Cilastatina Ranbaxy. Imipenem/cilastina

sodica è dializzabile. Tuttavia, l’utilità di questa procedura in condizioni di sovradosaggio non è nota.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemi. Codice ATC: J01D H51

Meccanismo di azione

Imipenem e Cilastatina Ranbaxy è composto da due componenti: imipenem e cilastatina sodica in un rapporto di peso 1:1.

L’imipenem, chiamato anche N-formimidoil-tienamicina, è un derivato semisintetico della tienamicina, il composto progenitore prodotto dal batterio filamentoso Streptomyces cattleya.

L’imipenem esercita la sua attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare dei batteri in batteri Gram-positivi e Gram-negativi legandosi alle proteine che legano le penicilline (PBP).

La cilastatina sodica è un inibitore competitivo, reversibile e selettivo della deidropeptidasi I, l’enzima renale che metabolizza e inattiva l’imipenem. È privo di attività antibatterica intrinseca e non influenza l’attività antibatterica di imipenem.

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico

Come per altri agenti antibatterici betalattamici, è stato dimostrato che il tempo in cui le concentrazioni di imipenem superano il MIC (T>MIC) si correla meglio con l’efficacia.

Meccanismo di resistenza

La resistenza all’imipenem può essere dovuta alle seguenti cause:

Ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (dovuta a ridotta produzione di porine)

Imipenem può essere attivamente rimosso dalla cellula con una pompa di efflusso

Ridotta affinità delle PBP all’imipenem

L’imipenem è stabile all’idrolisi di gran parte dei betalattamici, incluse le penicilline e le cefalosporine prodotte dai batteri gram-positivi e gram-negativi, con l’eccezione di betalattamasi carbapenemici idrolizzanti relativamente rari. Le specie resistenti ad altri carbapenemici generalmente esprimono co-resistenza all’imipenem. Non c’è resistenza crociata basata sul target tra imipenem e gli agenti chinolonici, aminoglicosidici, macrolidi e le classi delle tetracicline.

Breakpoints

I breakpoints EUCAST MIC per l’imipenem per separare i patogeni sensibili (S) dai patogeni resistenti (R) sono i seguenti (v 1,1 2010-04-27):

Enterobacteriaceae 1: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

Pseudomonas spp. 2: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l

Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

Staphylococcus spp. 3: dedotto dalla sensibilità della cefoxitina

Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l

Streptococcus A, B, C, G: La sensibilità betalattamica dei gruppi A, B, C e G betaemolitici dello streptococcus viene dedotta dalla sensibilità della penicillina.

Streptococcus pneumoniae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

Altri streptococchi 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

Haemophilus influenzae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

Moraxalla catarrhalis 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

Neisseria gonorrhoeae: Vi è evidenza insufficiente che Neisseria gonorrhoeae sia un buon target per la terapia con imipenem.

Anaerobi Gram-positivi: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

Anaerobi Gram-negativi: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

Breakpoint non specie-correlati 5: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

1 Proteus and Morganella species sono considerate target scarsi per imipenem.

2 I breakpoint per Pseudomonas si riferiscono alla terapia frequente a dosi elevate (1 g ogni 6 ore).

3 La sensibilità degli staffilococchi ai carbapenemici viene dedotta dalla sensibilità della cefoxitina.

4 Ceppi con valori MIC al di sopra dei breakpoint sensibili sono molto rari e non ancora riferiti. I test di identificazione e sensibilità antimicrobica su qualsiasi isolato di questo tipo devono essere ripetuti e se il risultato viene confermato l’isolato deve essere inviato ad un laboratorio di riferimento. Fino a che ci sia evidenza sulla risposta clinica per isolati con MIC al di sopra dell’attuale breakpoint resistente confermati, questi devono essere riportati come resistenti.

5 Breakpoint non specie-correlate sono stati determinati principalmente sulla base di dati PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni di specie specifiche. Sono da utilizzare solo nelle specie non menzionate nella panoramica dei breakpoint specie-correlati o nelle note a piè di pagina.

Sensibilità

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per le specie selezionate e sono auspicabili informazioni locali sulla resistenza, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, si deve richiedere il parere di un esperto quando la prevalenza locale di resistenza sia tale che l’utilità dell’agente almeno in alcuni tipi di infezione sia discutibile.

Specie comunemente sensibili:
Aerobi Gram-positivi:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (Meticillina-sensibile)* Staphylococcus coagulasi negativo (Meticillina-sensibile) Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Gruppo Streptococcus viridans
Aerobi Gram-negativi: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens
Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens** Peptostreptococcus spp.**
Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis group Fusobacterium spp.
Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp.
Veillonella spp.
Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema:
Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa
Specie intrinsecamente resistenti:
Aerobi Gram-positivi:
Enterococcus faecium
Aerobi Gram-negativi:
Alcuni ceppi di Burkholderia cepacia (precedentemente Pseudomonas cepacia) Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (precedentemente Xanthomonas maltophilia, precedentemente
Pseudomonas maltophilia)
Altri:
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureoplasma urealyticum

* Tutti gli staffilococchi meticillina-resistenti sono resistenti all’imipenem/cilastatina.

** Viene usato un breakpoint EUCAST non specie-correlato.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Nei volontari normali, l’infusione endovenosa di Imipenem e Cilastatina Ranbaxy nell’arco di 20 minuti ha prodotto livelli plasmatici massimi di imipenem che variano da 12 a 20 μg/ml per la dose 250 mg/250 mg, da 21 a 58 μg/ml per la dose 500 mg/500 mg e da 41 a 83 μg/ml per la dose 1000 mg/1000 mg. I livelli plasmatici massimi medi di imipenem in seguito a dosi di 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1000 mg/1000 mg erano rispettivamente di 17, 39 e 66 μg/ml. A queste dosi, i livelli plasmatici di imipenem declinano al di sotto di 1 μg/ml o meno in 4-6 ore.

Distribuzione

Nell’uomo il legame di imipenem alle proteine sieriche è di circa il 20%.

Biotrasformazione

In monosomministrazione, l’imipenem viene metabolizzato nei reni dalla deidropeptidasi I. Singoli recuperi nelle urine variavano dal 5 al 40% con un recupero medio del 15-20% in numerosi studi.

Eliminazione

La cilastatina è un inibitore dell’enzima deidropeptidasi I e inibisce efficacemente il metabolismo di imipenem in modo tale che la somministrazione concomitante di imipenem e cilastatina consente il raggiungimento di livelli antibatterici e terapeutici di imipenem sia nelle urine che nel plasma.

L’emivita plasmatica di imipenem era di un’ora. Circa il 70% dell’antibiotico somministrato è stato recuperato immodificato nelle urine entro 10 ore e non è stata rilevata ulteriore escrezione di imipenem nelle urine. Le concentrazioni di imipenem nelle urine eccedevano i 10 μg/ml fino a 8 ore dopo una dose di 500 mg/500 mg di Imipenem e Cilastatina Ranbaxy. Il resto della dose somministrata veniva recuperata nelle urine come metaboliti inattivi dal punto di vista antibatterico e l’eliminazione di imipenem nelle feci era essenzialmente nulla.

Con regimi di dose di Imipenem e Cilastatina Ranbaxy, somministrati con frequenza pari a ogni 6 ore, in pazienti con funzionalità renale normale, non è stato osservato accumulo nel plasma o nelle urine.

Cilastatina

Assorbimento

I livelli plasmatici massimi di cilastatina in seguito a infusione endovenosa nell’arco di 20 minuti di Imipenem e Cilastatina Ranbaxy variavano da 21 a 26 μg/ml per la dose 250 mg/250 mg, da 21 a 55 μg/ml per la dose 500 mg/500 mg e da 56 a 88 μg/ml per la dose 1000 mg/1000 mg. I livelli plasmatici massimi medi di cilastatina in seguito a dosi di 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1000 mg/1000 mg erano rispettivamente di 22, 42 e 72 μg/ml.

Distribuzione

Nell’uomo il legame di cilastatina alle proteine sieriche è di circa il 40%.

Biotrasformazione ed eliminazione

L’emivita plasmatica di cilastatina è di circa un’ora. Circa il 70-80% della dose di cilastatina è stato recuperata immodificata nelle urine come cilastatina entro 10 ore dalla sommistrazione di Imipenem e Cilastatina Ranbaxy. Non è comparsa ulteriore cilastatina nelle urine. Circa il 10% è stato ritrovato come metabolita N-acetile che possiede attività inibitoria contro la deidropeptidasi comparabile a quella della cilastatina. L’attività della deidropeptidasi I nei reni è tornata a livelli normali subito dopo l’eliminazione della cilastatina dal flusso sanguigno.

Danno renale

In soggetti con compromissione renale lieve (Clearance della creatinina (CrCL) 50-80 ml/min/1,73 m2), moderata (CrCL 30-<50 ml/min/1,73 m2) e grave (CrCL <30 ml/min/1,73 m2), in seguito a dose singola di 250 mg/250 mg per via endovenosa di Imipenem e Cilastatina Ranbaxy, l’area sotto la curva (AUCs) per imipenem è aumentata rispettivamente di 1,1, 1,9 e 2,7 volte rispetto a soggetti con funzionalità renale normale. In seguito a dose singola di 250 mg/250 mg di Imipenem e Cilastatina Ranbaxy per via endovenosa somministrata 24 ore dopo l’emodialisi, le AUC di imipenem e cilastatina erano più elevate rispettivamente di 3,7 e 16,4 volte rispetto a soggetti con funzionalità renale normale. In seguito a somministrazione per via endovenosa di Imipemen e Cilastatina Ranbaxy, il recupero nelle urine, la clearance renale e la clearance plasmatica di imipenem e cilastatina diminuiscono con la riduzione della funzionalità renale. Per I pazienti con funzionalità renale compromessa è necessario un aggiustamento di dose (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

La farmacocinetica di imipenem in pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilita. A causa della limitata entità del metabolismo epatico di imipenem, non si prevede che la sua farmacocinetica sia influenzata dalla compromissione epatica. Pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento di dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

La clerance media (CL) e il volume di distribuzione (Vd) per l’imipenem erano di circa il 45% più elevati nei pazienti pediatrici (da 3 mesi a 14 anni) rispetto agli adulti. L’AUC per l’imipenem in seguito a somministrazione di 15/15 mg/kg di peso corporeo di imipenem/cilastatina a pazienti pediatrici era circa il 30% più elevata rispetto all’esposizione degli adulti trattati con un dose di 500 mg/500 mg. A dosi più elevate l’esposizione in seguito a somministrazione di 25/25 mg/kg di peso corporeo di imipenem/cilastatina nei bambini era del 9% più elevata rispetto all’esposizione negli adulti trattati con una dose di 1000 mg/1000 mg.

Pazienti anziani

Nei volontari anziani sani (65-75 anni di età con funzionalità renale normale per la loro età) la farmacocinetica di una dose singola di Imipenem/Cilastatina 500 mg/500 mg somministrata per via endovenosa nell’arco di 20 minuti era coerente con quella attesa in soggetti con lieve compromissione renale per i quali non si considera necessaria un’alterazione della dose. Le emivite plasmatiche medie di imipenem e cilastatina erano rispettivamente di 91 ± 7,0 minuti e 69 ± 15 minuti. Dosi multiple non hanno alcun effetto sulla farmacocinetica di imipenem o cilastatina e non è stato osservato accumulo di imipenem/cilastatina (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non evidenziano alcun pericolo particolare per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute e di genotossicità.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che la tossicità prodotta da imipenem, come singola molecola, era limitata ai reni. La somministrazione concomitante di cilastatina con imipenem in un rapporto 1:1 ha prevenuto gli effetti nefrotossici di imipenem nei conigli e nelle scimmie. L’evidenza disponibile suggerisce che la cilastatina previene la nefrotossicità prevenendo l’ingresso dell’imipenem nelle cellule tubulari.

Uno studio di teratologia su scimmie cynomolgus gravide cui veniva somministrato imipenem-cilastatina sodica a dosi di 40/40 mg/kg/die (iniezione endovenosa in bolo) ha causato tossicità materna che includeva emesi, inappetenza, perdita di peso, diarrea, aborto e in alcuni casi morte. Quando sono state somministrate dosi di imipenem-cilastatina sodica (circa 100/100 mg/kg/die o circa 3 volte la dose endovenosa giornaliera raccomandata nell’uomo) a scimmie cynomolgus ad una velocità di infusione endovenosa che imitava l’uso nell’uomo, c’è stata intolleranza minima da parte della madre (emesi occasionale), nessun decesso della madre, nessuna evidenza di teratogenicità, ma un aumento nelle perdite degli embrioni rispetto al gruppo di controllo (vedere paragrafo 4.6).

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio bicarbonato.

06.2 Incompatibilità

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Imipenem e Cilastatina Ranbaxy è chimicamente incompatibile con il lattato e non deve essere ricostituito con solventi contenenti lattato. Imipenem e Cilastatina Ranbaxy può essere tuttavia introdotto in un sistema per infusione nel quale sia stata somministrata una soluzione di lattato. Imipenem e Cilastatina Ranbaxy non va mescolato con o fisicamente aggiunto ad altri antibiotici.

Questo medicinale non va mescolato con altri medicinali, se non quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Confezionamento integro: 2 anni

Soluzione ricostituita: questo medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione.

Compatibilità e stabilità

Secondo le norme di buona pratica clinica e farmaceutica, Imipenem e Cilastatina Ranbaxy deve essere somministrato come una soluzione appena preparata, usando cloruro di sodio allo 0,9% come solvente.

Per le precauzioni di manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere il flaconcino/flaconcino per infusione nella scatola.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Imipenem e Cilastatina Ranbaxy 500 mg/500 mg polvere per soluzione per infusione è disponibile in flaconcino per infusione di vetro incolore di Tipo I con un tappo in gomma bromobutilica ed una ghiera flip-off in polipropilene.

La dimensione del flaconcino è 100 ml. Confezioni: 1 flaconcino in vetro per infusione

10 flaconcini in vetro per infusione (5×2)

Imipenem e Cilastatina Ranbaxy 500 mg/500 mg polvere per soluzione per infusione è disponibile in flaconcino da 22 ml con set di trasferimento per infusione, incolore di Tipo I con un tappo di gomma clorobutilica ed un kit di raccordo costituito da una capsula di protezione per l’ago, sovra-cappuccio e anello sigillante ad “O”.

Confezione: 1 flaconcino.

Imipenem e Cilastatina Ranbaxy 500 mg/500 mg polvere per soluzione per infusione è anche disponibile in flacone da 30 ml per infusione di vetro di colore incolore di Tipo I con un tappo grigio in gomma bromobutilica ed una ghiera flip-off in polipropilene.

Confezioni: 1 flaconcino in astuccio o 10 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Preparazione della soluzione endovenosa

La tabella che segue è fornita per facilitare la ricostituzione di Imipenem e Cilastatina Rambaxy per infusione endovenosa. Il solvente consigliato è cloruro di sodio allo 0,9% per infusione endovenosa.

DoseVolume del solvente (cloruro di sodio allo 0,9%) aggiunto (ml)Concentrazione approssimativa di imipenem (mg/ml)
Imipenem e Cilastatina Rambaxy 500mg/500mg1005

Aggiunta di Imipenem e Cilastatina Rambaxy in flaconcino in vetro con set di trasferimento per infusione ad una soluzione per infusione

1. Prima dell’uso, verificare che non vi sia materiale estraneo nella polvere e che il sigillo posto tra il cappuccio e il flaconcino sia integro.

2. Rimuovere il cappuccio ruotandolo e tirandolo fino alla rottura del sigillo.

3. La cannula è inserita nell’apertura di accesso della sacca per infusione. Spingere l’elemento di protezione della cannula contro il flaconcino fino a che non si sente un “click”.

4. Tenere dritto il flaconcino e spremere alcune volte la sacca per infusione sino a quando i due terzi del flaconcino non sono riempiti di solvente (sodio cloruro allo 0,9%). Agitare il flaconcino fino allo scioglimento completo della polvere.

5. Capovolgere il flaconcino e trasferire il contenuto del flaconcino nella sacca per infusione schiacciando la sacca per infusione.

Ripetere gli steps 4 e 5 fino a quando il flaconcino non sia completamente vuoto.

6. Una parte dell’etichetta del flaconcino può essere staccata e apposta sulla sacca per infusione.

Il flaconcino può essere rimosso o può restare sulla sacca per infusione.

Preparazione della soluzione endovenosa (flaconcino da 30 ml)

La tabella che segue è fornita per facilitare la ricostituzione

Imipenem e Cilastatina per infusione endovenosa DoseVolume del solvente (cloruro di sodio allo 0,9%) aggiunto (ml)Concentrazione approssimativa di imipenem (mg/ml)
Imipenem e Cilastatina Rambaxy 500mg/500mg1005

La preparazione della soluzione endovenosa deve essere preparata in condizione ed ambiente adeguati.

Il contenuto dei flaconcini deve essere capovolto e trasferito in 100 ml di un’appropriata soluzione per infusione (vedere paragrafo Compatibilità e stabilità. Una procedura suggerita è:

1. Prima dell’uso, verificare che non vi sia materiale estraneo nella polvere e che il sigillo posto tra il cappuccio e il flaconcino sia integro.

2. Rimuovere il cappuccio ruotandolo e tirandolo fino alla rottura del sigillo.

3. Aggiungere al flaconcino circa 10 ml dell’appropriata soluzione per infusione e agitare bene.

4. Trasferire la soluzione ottenuta nel contenitore della soluzione per infusione.

5. Ripetere gli steps 4 e 5.

ATTENZIONE: LA SOSPENSIONE NON E’ PER INFUSIONE DIRETTA.

6. La miscela ottenuta deve essere agitata fino a quando diventa chiara.

Prima della somministrazione, la soluzione ricostituita va ispezionata visivamente per l’eventuale presenza di particelle e per la decolorazione Le variazioni di colore, da trasparente a giallo, non influiscono sulla potenzialità del medicinale.

La soluzione non utilizzata e il flaconcino devono essere adeguatamente smaltiti secondo le vigenti normative locali.

“Dopo la ricostituzione: il medicinale deve essere usato immediatamente”.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ranbaxy Italìa S.p.A. Pìazza Fìlìppo Meda, 3 20121 Mìlano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Ranbaxy 500 mg/500 mg polvere per soluzione per infusione – 1 flaconcino in vetro per infusione AIC n. 039449018

Imipenem e Cilastatina Ranbaxy 500 mg/500 mg polvere per soluzione per infusione – 10 flaconcini in vetro per infusione AIC n. 039449020

Imipenem e Cilastatina Ranbaxy 500 mg/500 mg polvere per soluzione per infusione – 1 flaconcino in vetro AIC n. 039449044

Imipenem e Cilastatina Ranbaxy 500 mg/500 mg polvere per soluzione per infusione – 1 flaconcino in vetro con set di trasferimento per infusione AIC n. 039449032

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Marzo 2010

10.0 Data di revisione del testo

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27/03/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Imipenem cilast ra – 1 Fl500+500 (Imipenem+cilastatina Sodica)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J01DH51 AIC: 039449044 Prezzo: 11,29 Ditta: Ranbaxy Italia Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983