Imuldosa: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Imuldosa

Imuldosa (Ustekinumab)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Imuldosa: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Imuldosa

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

IMULDOSA130mgconcentratopersoluzioneperinfusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogniflaconcinocontiene130mgdiustekinumabin26mL(5mg/mL).

Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano, che lega interleuchina (IL)12/23,prodottoinunalineacellularedimielomamurino,usandolatecnologiadiDNAricombinante.

Eccipienticoneffettinoti Contenutodisodio Ognidosecontienemenodi1mmoldisodio(23mg).

Contenutodipolisorbato Ognivolumeunitariocontiene11,1mgdipolisorbato80,equivalentea10,4mgperdoseda130mg.

Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Concentratopersoluzioneperinfusione.

Lasoluzioneèdaincolorealeggermentegiallaedalimpidaaleggermenteopalescente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

MalattiadiCrohnneipazientiadulti IMULDOSAèindicatoperiltrattamentodipazientiadultiaffettidamalattiadiCrohnattivadigrado damoderatoaseverochehannoavutounarispostainadeguata,hannopersolarispostaosonorisultati intolleranti alla terapia convenzionale o ad un antagonista del TNFα.

MalattiadiCrohnneipazientipediatrici IMULDOSAèindicatoperiltrattamentodipazientipediatricidialmeno40kgdipesoaffettida malattiadiCrohnattivadigradodamoderatoasevero,chehannoavutounarispostainadeguatao sonorisultatiintollerantiallaterapiaconvenzionaleobiologica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

IMULDOSAconcentratopersoluzioneperinfusionedeveessereusatosottolaguidaelasupervisione dimedicispecialisticonesperienzanelladiagnosieneltrattamentodellamalattiadiCrohn. IMULDOSAconcentratopersoluzioneperinfusionedeveessereutilizzatosoltantoperladosedi induzioneendovenosa. Posologia

Adulti MalattiadiCrohn IltrattamentoconIMULDOSAdeveessereiniziatoconunasingoladoseperviaendovenosainbase alpesocorporeo.Lasoluzioneperinfusionedeveesserecompostadalnumerodiflaconcinidi IMULDOSA130mgcomespecificatonellatabella1(vedereparagrafo6.6perlapreparazione).

Tabella1. DoseendovenosainizialediIMULDOSA Pesocorporeodelpazientealmomentodella Dose Numerodi somministrazione raccomandataa flaconcinidi IMULDOSA 130mg ≤55kg 260mg 2 >55kga≤85kg 390mg 3 >85kg 520mg 4 a Approssimativamente6mg/kg

Laprimadoseperviasottocutaneadeveesseresomministrataallasettimana8dopoladosepervia endovenosa.Perlaposologiadelsuccessivoregimedidosaggioperviasottocutanea,vedere paragrafo4.2dell’RCPdiIMULDOSAsoluzioneperiniezione(flaconcino)esoluzioneperiniezione insiringapreriempita.

Anziani (≥ 65 anni) Nonènecessarioalcunaggiustamentodelladoseperipazientianziani(vedereparagrafo4.4).

Insufficienzarenaleedepatica Ustekinumabnonèstatostudiatoinquestapopolazionedipazienti.Nonèpossibilefornirealcuna raccomandazionesulladosedasomministrare.

Popolazionepediatrica MalattiadiCrohnneipazientipediatrici(pazientidialmeno40kgdipeso) IltrattamentoconIMULDOSAdeveessereiniziatoconunasingoladoseperviaendovenosadefinita inbasealpesocorporeo.Lasoluzioneperinfusionedeveesserecompostautilizzandounnumerodi flaconcinidiIMULDOSA130mgcomespecificatonellaTabella2(vedereparagrafo6.6perla preparazione).

Tabella2DoseendovenosainizialediIMULDOSA Pesocorporeodelpazientealmomento Doseraccomandataaa Numerodiflaconcinidi dellasomministrazione IMULDOSA130mg ≥40kgto≤55kg 260mg 2 >55 kg to ≤85kg 390mg 3 >85 kg 520mg 4 a Circa6mg/kg

Laprimadoseperviasottocutaneadeveesseresomministrataallasettimana8dopoladosepervia endovenosa.Perlaposologiadelsuccessivoregimedidosaggioperviasottocutanea,vedereparagrafo 4.2dell’RCPdiIMULDOSAsoluzioneperiniezione(flaconcino)esoluzioneperiniezioneinsiringa preriempita.

Lasicurezzael’efficaciadiIMULDOSAperiltrattamentodellamalattiadiCrohninpazienti pediatriciconpesoinferiorea40kgaldisottodi18annidietànonsonoancorastatestabilite.Nonci sonodatidisponibili.

Mododisomministrazione IMULDOSA130mgèesclusivamenteperusoendovenoso.Deveesseresomministratoinunperiodo dialmenoun’ora. Perleistruzionisulladiluizionedelmedicinaleprimadellasomministrazione,vedereparagrafo6.6.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilitàalprincipioattivooadunoqualsiasideglieccipientielencatialparagrafo6.1.

Infezioneattiva,clinicamenterilevante(peresempiotubercolosiattiva;vedereparagrafo4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Tracciabilità Alfinedimigliorarelatracciabilitàdeimedicinalibiologici,ilnomecommercialeeilnumerodilotto delprodottosomministratodevonoesserechiaramenteregistrati.

Infezioni Ustekinumabpuòaumentareilrischiodicontrarreinfezioniediriattivarequellelatenti. Neglistudiclinicieinunostudioosservazionalepost-marketinginpazientiaffettidapsoriasi,sono stateosservategraviinfezionibatteriche,fungineeviralineipazientiinterapiaconustekinumab (vedereparagrafo4.8).

Inpazientitrattaticonustekinumabsonostateriportateinfezioniopportunistiche,inclusala riattivazionedellatubercolosi,altreinfezionibattericheopportunistiche(incluseinfezioneda micobatteriatipici,meningitedaListeria,polmonitedaLegionellaenocardiosi),infezionimicotiche opportunistiche,infezioniviraliopportunistiche(inclusaencefalitecausatadaherpessimplex2)e infezioniparassitarie(inclusatoxoplasmosioculare).

Occorreusarecautela,quandosiprendeinconsiderazionel’impiegodiIMULDOSAinpazientiaffetti daun’infezionecronicaoconanamnesipositivaperinfezionericorrente(vedereparagrafo4.3).

PrimadiiniziareiltrattamentoconIMULDOSA,tuttiipazientidevonoesserevalutatiperescluderela presenzadiinfezionedatubercolosi.IMULDOSAnondeveesseresomministratoapazienticon tubercolosiattiva(vedereparagrafo4.3).Ènecessarioiniziareiltrattamentodell’infezionelatenteda tubercolosiprimadisomministrareIMULDOSA.Occorrevalutarel’opportunitàdiintraprendereuna terapiaanti-tubercolareprimadiiniziareIMULDOSA,neipazienticonun’anamnesipositivaper tubercolosilatenteoattiva,neiqualinonèpossibileconfermareunadeguatopercorsoterapeutico.I pazientichesonointerapiaconIMULDOSA,devonoessereattentamentemonitoratiperindividuare segniesintomiditubercolosiattiva,duranteedopoiltrattamento.

Ènecessarioinformareipazientidirichiedereunaconsulenzamedica,seosservanosegniesintomi chepossonoessereindicediun’infezioneincorso.Seunpazientesviluppaun’infezionegrave,è necessariomonitorarloattentamenteeIMULDOSAnondeveesseresomministratofinoache l’infezionenonsirisolve.

Neoplasie Gliimmunosoppressoricomeustekinumabpossonoaumentareilrischiodiinsorgenzadineoplasie. Alcunipazienti,cuièstatosomministratoustekinumabincorsodistudiclinicieinunostudio osservazionalepost-marketinginpazientiaffettidapsoriasi,hannosviluppatoneoplasiecutaneeenon cutanee(vedereparagrafo4.8).Ilrischiodineoplasiepuòesserepiùelevatoneipazientiaffettida psoriasichesonostatitrattaticonaltrimedicinalibiologiciduranteildecorsodellaloromalattia.

Nonsonostaticondottistudiclinicichehannoinclusopazienticonun’anamnesipositivaperneoplasie oincuiiltrattamentoconustekinumabècontinuatononostantel’insorgenzadineoplasieincorsodi studio.Occorrequindiusarecautelaquandosiprendeinconsiderazioneiltrattamentocon IMULDOSAinquestipazienti. Tuttiipazienti,inparticolarequelliconunaetàsuperioreai60anni,pazienticonunastoriaclinicadi prolungataterapiaimmunosoppressivaoconunastoriaditrattamentoPUVA,devonoessere monitoratiperlacomparsadicarcinomacutaneo(vedereparagrafo4.8).

Reazionidiipersensibilitàsistemicaerespiratoria Sistemica Nell’esperienzapost-marketingsonostateriportatereazionidiipersensibilitàgravi,inalcunicasi anchealcunigiornidopoiltrattamento.Sisonoverificatianafilassiedangioedema.Nelcasoincuisi manifestinounareazioneanafilatticaoaltrereazionidiipersensibilitàgravi,deveessereistituitauna terapiaadeguataedeveessereinterrottalasomministrazionediIMULDOSA(vedereparagrafo4.8).

Reazionicorrelateall’infusione Nell’ambitodeglistudiclinicisonostateosservatereazionicorrelateall’infusione(vedere paragrafo4.8).Inambitopost-commercializzazionesonostateriportategravireazionicorrelate all’infusione,compresereazionianafilatticheall’infusionemedesima.Sesiosservaunareazionegrave opotenzialmenteletale,deveessereistitutountrattamentoadeguatoel’usodiustekinumabdeve essereinterrotto.

Respiratoria Durantel’usopost-approvazionediustekinumabsonostatiriportaticasidialveoliteallergica, polmoniteeosinofilaepolmoniteorganizzatanoninfettiva.Inseguitoallasomministrazionedaunaa tredosi,lemanifestazioniclinicheincludevanotosse,dispneaeinfiltratiinterstiziali.Esitigravihanno inclusoinsufficienzarespiratoriaeospedalizzazioneprolungata.Sonostatiriportatimiglioramenti dopol’interruzionediustekinumabeanche,inalcunicasi,dopolasomministrazionedicorticosteroidi. Seèstataesclusaun’infezioneeladiagnosièconfermata,interromperel’usodiustekinumabeistituire untrattamentoappropriato(vedereparagrafo4.8).

Eventicardiovascolari Inunostudioosservazionalepost-marketingsonostatiosservatieventicardiovascolaricompresi infartomiocardicoeaccidentecerebrovascolareinpazientiaffettidapsoriasiespostiaustekinumab.I fattoridirischioperlemalattiecardiovascolaridevonoesserevalutatiregolarmenteduranteil trattamentoconustekinumab.

Vaccinazioni Siraccomandadinonsomministrarevacciniviraliobattericivivi(comeilbacillodiCalmettee Guérin,BCG)inconcomitanzaconiltrattamentoconIMULDOSA.Nonsonostaticondottistudi clinicispecificiinpazienticuisianostatisomministratirecentementevacciniviraliobattericivivi. Nonsonodisponibilidatisullatrasmissionesecondariadiinfezionidavacciniviviinpazientiin trattamentoconustekinumab.Primadisomministrareunvaccinoviraleobattericovivo,iltrattamento conIMULDOSAdeveessereinterrottoperalmeno15settimanedopol’ultimasomministrazioneepuò essereripresononprimadi2settimanedopolavaccinazione.Ilmedicocheprescrivelaterapia,è tenutoaconsultareilRiassuntodelleCaratteristichedelProdottodelvaccino,peravvalersidiulteriori datieindicazioniinmeritoall’usoconcomitantediagentiimmunosoppressivipost-vaccinazione.

Lasomministrazionedivaccinivivi(comeilvaccinoBCG)abambiniespostiaustekinumabinutero nonèraccomandataperdodicimesidopolanascitaofinoaquandoilivellisiericidiustekinumabdel bambinononsonorilevabili(vedereparagrafi4.5e4.6).Incasodiunchiarobeneficioclinicoperil singolobambino,lasomministrazionediunvaccinovivopuòesserepresainconsiderazioneprima,se ilivellisiericidiustekinumabdelbambinononsonorilevabili.

IpazientiinterapiaconIMULDOSApossonoesseretrattaticontemporaneamenteconvaccini inattivationonvivi.

Iltrattamentoalungotermineconustekinumabnonsopprimelarispostaimmunitariaumoraleal polisaccaridepneumococcicooalvaccinocontroiltetano(vedereparagrafo5.1). Terapiaimmunosoppressivaconcomitante Lasicurezzael’efficaciadiustekinumabinassociazioneadaltriimmunosoppressori,compresigli agentibiologiciolafototerapia,nonsonostatevalutateneglistudisullapsoriasi.Neglistudiclinici sull’artritepsoriasica,l’usoconcomitantediMTXnonhadimostratoinfluenzarelasicurezzao l’efficaciadiustekinumab.NeglistudisullamalattiadiCrohn,l’usoconcomitantedi immunosoppressoriodicorticosteroidinonsembrainfluenzarelasicurezzaol’efficaciadi ustekinumab.Ènecessariousarecautelaquandosiprendeinconsiderazionel’usoconcomitantedialtri immunosoppressorieIMULDOSA,oquandosiprovienedauntrattamentoconaltri immunosoppressoribiologici(vedereparagrafo4.5).

Immunoterapia Ustekinumabnonèstatovalutatoinpazientichesonostatisottopostiaimmunoterapiaperleallergie. Nonènotoseustekinumabpossaavereeffettisull’immunoterapiaperleallergie.

Gravicondizionidellapelle Neipazienticonpsoriasi,ladermatiteesfoliativaèstatariportatadopoiltrattamentoconustekinumab (vedereparagrafo4.8).Ipazienticonpsoriasiaplacchepossonosvilupparepsoriasieritrodermica,con sintomichepossonoessereclinicamenteindistinguibilidalladermatiteesfoliativa,comedecorso naturaledellamalattia.Comepartedelmonitoraggiodeipazienticonpsoriasi,imedicidevono prestareattenzioneaisintomidellapsoriasieritrodermicaodelladermatiteesfoliativa.Sesiverificano questisintomi,deveessereinstituitaunaterapiaappropriata.IMULDOSAdeveessereinterrottosesi sospettaunareazionealfarmaco.

Condizionicorrelateallupus Inpazientitrattaticonustekinumabsonostatiriportaticasidicondizionicorrelateallupus,inclusi lupuseritematosocutaneoesindromesimil-lupoide.Incasodilesioni,specialmenteinareedellapelle espostealsoleoinpresenzadiartralgia,ilpazientedeverivolgersiimmediatamenteaunmedico.Se vieneconfermataladiagnosidicondizionecorrelataallupus,ustekinumabdeveessereinterrotto,e deveessereavviatountrattamentoadeguato.

Popolazionispeciali Anziani (≥ 65 anni) Complessivamentenonsonostateosservatedifferenzenell’efficaciaosicurezzadiustekinumabin pazienticonetàsuperioreougualea65annirispettoaipazientipiùgiovaninell’ambitodistudiclinici nelleindicazioniapprovate,tuttavia,ilnumerodipazientidietàsuperioreougualea65anninonè sufficienteperdeterminareseessirispondonoinmanieradifferenterispettoaipazientipiùgiovani.A causadellamaggioreincidenzadiinfezioninellapopolazioneanzianaingenerale,deveessereusata cautelaneltrattamentodipazientianziani.

Contenutodisodio IMULDOSAcontienemenodi1mmoldisodio(23mg)perdose,cioèèessenzialmente”senza sodio”.IMULDOSAètuttaviadiluitoinsoluzionedisodiocloruro9mg/ml(0,9%)perinfusione. Questodeveesserepresoinconsiderazioneperipazientiadietacontrollatadisodio(vedere paragrafo6.6).

Polisorbato80 IMULDOSAcontiene11,1mgdipolisorbato80(E433)inciascunvolumeunitario,equivalentea10,4 mgperdoseda130mg. Ipolisorbatipossonocausarereazioniallergiche.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

IvaccinivivinondevonoesseresomministraticontemporaneamenteaIMULDOSA.

Lasomministrazionedivaccinivivi(comeilvaccinoBCG)abambiniespostiaustekinumabinutero nonèraccomandataperdodicimesidopolanascitaofinoaquandoilivellisiericidiustekinumabdel bambinononsonorilevabili(vedereparagrafi4.4e4.6).Incasodiunchiarobeneficioclinicoperil singolobambino,lasomministrazionediunvaccinovivopuòesserepresainconsiderazioneprima,se ilivellisiericidiustekinumabdelbambinononsonorilevabili.

NelleanalisidifarmacocineticanellapopolazionedipazientideglistudidiFase3,èstatoesaminato l’effettodeimedicinaliconcomitantipiùcomunementeusatineipazientiaffettidapsoriasi(compresi paracetamolo,ibuprofene,acidoacetilsalicilico,metformina,atorvastatina,levotiroxina)sulprofilo farmacocineticodiustekinumab.Nonèstatariscontrataalcunainterazioneconquestimedicinali somministratiinconcomitanza.Labasediquestaanalisièstatalapresenzadialmeno100pazienti (>5%dellapopolazioneinstudio),trattatiinconcomitanzaconquestimedicinaliperalmenoil90% delperiododellostudio.Lafarmacocineticadiustekinumabnonèstatainfluenzatadall’uso concomitantediMTX,FANS,6-mercaptopurina,azatioprinaecorticosteroidioralineipazienticon artrite psoriasica, malattia di Crohn, né da una precedente esposizione ad agenti anti-TNFα nei pazienti conartritepsoriasicaomalattiadiCrohn.

Irisultatidiunostudioinvitroeinunostudiodifase1insoggetticonmalattiadiCrohnattivanon indicanolanecessitàdiunaggiustamentodelladoseinpazienticheassumonoinconcomitanza substratidelCYP450(vedereparagrafo5.2).

Neglistudisullapsoriasi,nonsonostativalutatiiprofilidisicurezzaediefficaciadiustekinumab, somministratoinassociazioneadimmunosoppressori,compresiagentibiologiciofototerapia.Negli studisull’artritepsoriasica,l’usoconcomitantediMTXnonsembrainfluenzarelasicurezzae l’efficaciadiustekinumab.NeglistudisullamalattiadiCrohn,l’usoconcomitantedi immunosoppressoriodicorticosteroidinonsembrainfluenzarelasicurezzaol’efficaciadi ustekinumab(vedereparagrafo4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

Donnepotenzialmentefertili Ledonnepotenzialmentefertilidevonoutilizzaremetodicontraccettiviefficaciduranteiltrattamentoe peralmeno15settimanedopolasospensionedellostesso.

Gravidanza Idatiraccoltiinmodoprospettico,provenientidaunnumeromoderatodigravidanze,inseguito all’esposizioneustekinumabconesitinoti,tracuipiùdi450gravidanzeesposteduranteilprimo trimestre,nonindicanounaumentodelrischiodimalformazionicongenitenelneonato.

Glistudisuanimalinonindicanoeffettidannosidirettioindirettisugravidanza,sviluppo embrionale/fetale,partoosviluppopost-natale(vedereparagrafo5.3).

Tuttavia,l’esperienzaclinicaèlimitata.Comemisuraprecauzionale,èpreferibileevitarel’usodi IMULDOSAingravidanza.

Ustekinumabattraversalaplacentaedèstatorilevatonelsierodibambininatidapazientitrattatecon ustekinumabdurantelagravidanza.L’impattoclinicodiquestofenomenononènoto,tuttaviail rischiodiinfezioneneibambiniespostiaustekinumabinuteropotrebbeesseremaggioredopola nascita.Lasomministrazionedivaccinivivi(comeilvaccinoBCG)abambiniespostiaustekinumab inuterononèraccomandataperdodicimesidopolanascitaofinoaquandoilivellisiericidi ustekinumabdelbambinononsonorilevabili(vedereparagrafi4.4e4.5).Incasodiunchiaro beneficioclinicoperilsingolobambino,lasomministrazionediunvaccinovivopuòesserepresain considerazioneprima,seilivellisiericidiustekinumabdelbambinononsonorilevabili.

Allattamento Datilimitatiprovenientidallaletteraturapubblicatasuggerisconocheustekinumabsiaescretonellatte maternoinquantitàmoltoridotte.Nonènotoseustekinumabsiaassorbitoalivellosistemicodopo l’ingestione.Datalacapacitàdiustekinumabdiscatenarereazioniavverseneilattanti,ladecisionese interromperel’allattamentoalsenoduranteiltrattamentoefinoa15settimanedopolasua sospensione,olasomministrazionedellaterapiaconIMULDOSAdeveesserepresaprendendoin considerazioneilbeneficiodell’allattamentoalsenoperilbambinoeilbeneficiodeltrattamentocon IMULDOSAperlamadre.

Fertilità Glieffettidiustekinumabsullafertilitàumananonsonostativalutati(vedereparagrafo5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

IMULDOSAnonalteraoalterainmodotrascurabilelacapacitàdiguidareveicoliediusare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Tabellariassuntivadellereazioniavverse Idatidisicurezzadiseguitoriportatiriflettonol’esposizioneadustekinumabnegliadultiin14studi clinicidifaseIIefaseIII,chehannocoinvolto6.710pazienti(4.135conpsoriasie/oartritepsoriasica e1.749conmalattiadiCrohn).Questoincludel’esposizioneaustekinumabnellefasicontrollateenon controllatedeglistudicliniciinpazienticonpsoriasi,artritepsoriasicaomalattiadiCrohnperalmeno 6mesi(4577pazienti)oalmeno1anno(3.648pazienti). 2194pazienticonpsoriasi,malattiadi Crohnsonostatiespostiperalmeno4annimentre1148pazienticonpsoriasiomalattiadiCrohnsono statiespostiperalmeno5anni.

LaTabella3riportaunalistadellereazioniavverseriscontrateneglistudiclinicisullapsoriasi, sull’artritepsoriasicaesullamalattiadiCrohnnegliadulti,cosìcomelereazioniavverseriportate durantel’esperienzapost-marketing.Lereazioniavversealfarmacosonostateelencatesecondola classificazionepersistemieorganieperfrequenza,utilizzandolaseguenteconvenzione:Molto comune (≥ 1/10), Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla basedeidatidisponibili).All’internodiciascunaclassedifrequenza,lereazioniavversesonoriportate inordinedecrescentedigravità.

Tabella3 Listadellereazioniavverse Classificazionepersistemie Frequenza:reazioneavversa organi Infezionieinfestazioni Comune:infezionedellevierespiratoriesuperiori,nasofaringite, sinusite Noncomune:cellulite,infezionidentali,herpeszoster,infezione dellevierespiratorieinferiori,infezioneviraledellevie respiratoriesuperiori,infezionemicoticavulvovaginale

Disturbidelsistema Noncomune:reazionidiipersensibilità(inclusieruzionecutanea, immunitario orticaria) Raro:reazionidiipersensibilitàgravi(inclusianafilassi, angioedema)

Disturbipsichiatrici Noncomune:depressione Patologiedelsistemanervoso Comune:capogiro,cefalea Noncomune:paralisifacciale

Patologierespiratorie, Comune:doloreorofaringeo toracicheemediastiniche Noncomune:congestionenasale Raro:alveoliteallergicaepolmoniteeosinofila Moltoraro:polmoniteinviadiorganizzazione*

Patologiegastrointestinali Comune:diarrea,nausea,vomito

Patologiedellacuteedel Comune:prurito tessutosottocutaneo Noncomune:psoriasipustolosa,esfoliazionecutanea,acne Raro:dermatiteesfoliativa,vasculitedaipersensibilità Moltoraro:pemfigoidebolloso,lupuseritematosocutaneo

Patologiedelsistema Comune:doloredorsale,mialgia,artralgia muscoloscheletricoedel Moltoraro:sindromesimil-lupoide tessutoconnettivo Patologiesistemichee Comune:stanchezza,eritemainsedediiniezione,doloreinsede condizionirelativeallasededi diiniezione somministrazione Noncomune:reazioniinsedediiniezione(compresiemorragia, ematoma,indurimento,tumefazioneeprurito),astenia

* Vedereparagrafo4.4,Reazionidiipersensibilitàsistemicaerespiratoria.

Descrizionedellereazioniavverseselezionate

Infezioni Inalcunistudicontrollaticonplacebo,condottiinpazientiaffettidapsoriasi,artritepsoriasicae malattiadiCrohn,lafrequenzadiinfezioneodiinfezionegraveèstataanalogafraipazientitrattati conustekinumabequellitrattaticonplacebo.Nellafaseditrattamentoconplaceboinquestistudi clinici,lafrequenzadiinfezioneèstata1,36peranno-pazientedifollow-upneipazientiinterapiacon ustekinumabe1,34inquellichehannoricevutoplacebo.Casidiinfezionigravisisonoverificatinella misuradi0,03peranno-pazientedifollow-upneipazientitrattaticonustekinumab(30infezionigravi in930anni-pazientedifollow-up)edi0,03inpazientitrattaticonplacebo(15infezionigraviin 434anni-pazientedifollow-up)(vedereparagrafo4.4).

Nellefasicontrollateenoncontrollatedeglistudiclinicisullapsoriasi,sullaartritepsoriasicaesulla malattiadiCrohn,cherappresentano15.227anni-pazientediesposizioneaustekinumabin 6.710pazienti,ilfollow-upmedianoera1,2anni;1,7anniperglistudisullamalattiapsoriasicae 0,6anniperglistudisullamalattiadiCrohn.Lafrequenzadiinfezioneèstata0,85peranno-paziente difollow-upneipazientitrattaticonustekinumabelafrequenzadelleinfezionigravièstata0,02per anno-pazientedifollow-upneipazientiinterapiaconustekinumab(289infezionigraviin15.227annipazientedifollow-up)eleinfezionigraviriportatecomprendevanopolmonite,ascessoanale,cellulite, diverticolite,gastroenteriteeinfezionivirali.

Neglistudiclinici,ipazienticontubercolosilatentechesonostatitrattaticontemporaneamentecon isoniazidenonhannosviluppatotubercolosi.

Neoplasie Nellefasicontrollateconplacebodeglistudiclinicisullapsoriasi,sull’artritepsoriasicaesulla malattiadiCrohn,l’incidenzadelleneoplasie,esclusoilcarcinomacutaneononmelanoma,èstata 0,11per100anni-pazientedifollow-upperquantoriguardaipazientitrattaticonustekinumab (1pazientesu929anni-pazientedifollow-up)rispettoa0,23peripazientitrattaticonplacebo (1pazientesu434anni-pazientedifollow-up).L’incidenzadelcarcinomacutaneononmelanomaè stata0,43per100anni-pazientedifollow-upperipazientiinterapiaconustekinumab(4pazientisu 929anni-pazientedifollow-up)rispettoa0,46peripazientitrattaticonplacebo(2pazientisu 433anni-pazientedifollow-up).

Nellefasicontrollateenoncontrollatedeglistudiclinicisullapsoriasi,sullaartritepsoriasicaesulla malattiadiCrohn,cherappresentano15.205anni-pazientediesposizioneaustekinumabin 6.710pazienti,ilfollow-upmedianoera1,2anni;1,7anniperglistudisullamalattiapsoriasicae 0,6anniperglistudisullamalattiadiCrohn.Sonostateriportateneoplasie,esclusoilcarcinoma cutaneononmelanoma,in76pazientisu15.205anni-pazientedifollow-up(incidenzadello0,50per 100anni-pazientedifollow-upperpazientitrattaticonustekinumab).L’incidenzadineoplasie riportatainpazientitrattaticonustekinumabèparagonabileall’incidenzaattesanellapopolazione generale(tassodiincidenzastandardizzato=0,94[intervallodiconfidenzaal95%:0,73,1,18], correttoperetà,sessoerazza).Leneoplasie,diversedalcarcinomacutaneonon-melanoma,osservate conmaggiorefrequenzasonostatecancrodellaprostata,melanoma,cancrodelcolon-rettoe carcinomamammario.L’incidenzadelcarcinomacutaneonon-melanomaèstata0,46per100annipazientedifollow-upperipazientitrattaticonustekinumab(69pazientisu15.165anni-pazientedi follow-up).Ilrapportotraipazienticontumoridellapelleacellulebasalirispettoacellulesquamose (3:1)ècomparabileconilrapportoattesonellapopolazionegenerale(vedereparagrafo4.4).

Reazionidiipersensibilitàedainfusione NeglistudidiinduzioneendovenosainmalattiadiCrohnnonsonostatiriportatieventidianafilassio altrereazionisevereall’infusioneaseguitodellasomministrazionedellasingoladosepervia endovenosa.Inquestistudi,il2,2%dei785pazientitrattaticonplaceboel’1,9%dei790pazienti trattaticonladoseraccomandatadiustekinumabhannoriportatoeventiavversiverificatisiduranteo entroun’oradall’infusione.Nell’esperienzapost-marketingsonostateriportatereazionisevere correlateall’infusione,inclusereazionianafilatticheall’infusione(vedereparagrafo4.4).

Popolazionepediatrica Pazientipediatriciapartiredai6annidietàconpsoriasiaplacche Lasicurezzadiustekinumabèstatastudiatainduestudidifase3supazientipediatriciconpsoriasia placchedamoderataasevera.Ilprimostudiohainteressato110pazienticonetàcompresatrai12e 17annitrattatifinoa60settimane,mentreilsecondostudiohainteressato44pazienticonetà compresatrai6egli11annitrattatifinoa56settimane.Ingenerale,glieventiavversiriportatiin questiduestudirelativiaidatisullasicurezzafinoa1annoeranosimiliaquelliosservatineglistudi precedenticondottisugliadulticonpsoriasiaplacche.

Pazientipediatricidialmeno40kgdipesoconmalattiadiCrohn Lasicurezzadiustekinumabèstatastudiatainunostudiodifase1edinunostudiodifase3su pazientipediatriciconmalattiadiCrohnattivadigradodamoderatoasevero.Ilperiododi osservazioneèstatorispettivamentefinoallasettimana240eallasettimana52.Complessivamenteil profilodisicurezzainquestacoorte(n=71)erasimileaquelloosservatoneglistudiprecedenti condottisugliadulticonmalattiadiCrohn.

Segnalazionedellereazioniavversesospette Lasegnalazionedellereazioniavversesospettechesiverificanodopol’autorizzazionedelmedicinale èimportante,inquantopermetteunmonitoraggiocontinuodelrapportobeneficio/rischiodel medicinale.Aglioperatorisanitarièrichiestodisegnalarequalsiasireazioneavversasospettatramiteil sistemanazionaledisegnalazioneriportatonell’AllegatoV.

04.9 Sovradosaggio

Dosisingoledelmedicinalefinoa6mg/kgsonostatesomministrateperviaendovenosainstudi clinici,senzaosservarelacomparsaditossicitàlimitanteladose.Incasodisovradosaggio,si raccomandadimonitorareilpazienteperriscontrareeventualisegniosintomidireazioniavverseedi istituireimmediatamenteunaterapiasintomaticaadeguata.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoriafarmacoterapeutica:Immunosoppressori,inibitoridell’interleuchina,codiceATC:

L04AC05.

IMULDOSAèunmedicinalebiosimilare.Informazionipiùdettagliatesonodisponibilisulsitoweb dell’Agenziaeuropeaperimedicinali:http://www.ema.europa.eu

Meccanismod’azione Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano che lega con specificità la proteinap40,subunitàcondivisadelleinterleuchine(IL)-12eIL-23,citochineumane.Ustekinumab inibiscel’attivitàbiologicadiIL-12ediIL-23umane,impedendoillegamedip40conlaproteina recettorialeIL-12R1espressasullasuperficiedellecelluleimmunitarie.Ustekinumabnonpuòlegarsi aIL-12oaIL-23chesonogiàlegateairecettoriIL-12R1presentisullasuperficiecellulare.Quindi,è improbabilecheustekinumabcontribuiscaallacitotossicitàcomplemento-mediataoanticorpo-mediata dellecelluleconirecettoridiIL-12e/oIL-23.IL-12eIL-23sonocitochineeterodimerisecreteda celluleattivatepresentantil’antigene,comemacrofagiecelluledendriticheedentrambelecitochine partecipanoall’attivitàimmunitaria;IL-12stimolalecellulenaturalkiller(NK)econducela differenziazionedellecelluleTCD4+versoilfenotipoThelper1(Th1),IL-23induceilpathwaydel Thelper17(Th17).Tuttavia,laregolazioneanomaladiIL-12eIL-23èstataassociataapatologie immuno-mediate,comelapsoriasi,l’artritepsoriasicaelamalattiadiCrohn.

Attraversoillegameallasubunitàp40condivisadiIL-12eIL-23,ustekinumabpuòesercitareisuoi effetticlinicinellapsoriasi,nell’artritepsoriasicaenellamalattiadiCrohn,interrompendoipathway citochinicidiTh1eTh17,chesonocrucialiperlapatologiadiquestemalattie.

NeipazienticonmalattiadiCrohn,iltrattamentoconustekinumabhacomportatounadiminuzione degliindiciinfiammatoritracuilaproteinaC-reattiva(PCR)elacalprotectinafecaledurantelafasedi induzione;taleriduzioneèstatapoimantenutapertuttalafasedimantenimento.LaPCRèstata valutatadurantelostudiodiestensioneeleriduzioniosservateduranteilmantenimentosonostate generalmentemantenutefinoallasettimana252.

Immunizzazione Durantel’estensionealungoterminedelloStudio2sullapsoriasi(PHOENIX2),ipazientiadulti trattaticonustekinumabperalmeno3,5annihannomostratorisposteanticorpalisimilisiaperil polisaccaridepneumococcicocheperilvaccinocontroiltetanocomeungruppodicontrollodi pazientipsoriasicitrattaticonfarmacinonsistemici.Unasimileproporzionedipazientiadultiha sviluppatolivelliprotettividianticorpianti-pneumococcoeanti-tetanoeititolianticorpalieranosimili traipazientitrattaticonustekinumabeipazientidelgruppodicontrollo.

Efficaciaclinica

MalattiadiCrohn Lasicurezzael’efficaciadiustekinumabsonostatevalutateintrestudimulticentricirandomizzati,in doppiocieco,controllaticonplacebo,inpazientiadultiaffettidamalattiadiCrohnattivadigradoda moderatoasevero(Crohn’sDiseaseActivityIndex[CDAI]=indicediattivitàdellamalattiadiCrohn ≥ 220 e ≤ 450). Il programma di sviluppo clinico consisteva in due studi di induzione endovenosa di 8settimane(UNITI-1eUNITI-2)seguitodaunostudiorandomizzatodisospensionedimantenimento di44settimaneperviasottocutanea(IM-UNITI)consistentein52settimanediterapia.

Glistudidiinduzionehannocoinvolto1.409pazienti(UNITI-1,n=769;UNITI-2n=640). L’endpointprimariodientrambiglistudidiinduzioneèstatalapercentualedisoggettiinrisposta clinica (definita come riduzione dell’indice CDAI di ≥ 100 punti) alla settimana 6. I dati di efficacia sonostatiraccoltieanalizzatifinoallasettimana8perentrambiglistudi.Dosiconcomitantidi corticosteroidiorali,immunomodulatori,aminosalicilatiedantibioticisonostaticonsentitieil75%dei pazientihacontinuatoariceverealmenounodiquestifarmaci.Inentrambiglistudi,ipazientisono statirandomizzatiaricevereunasingolasomministrazioneendovenosadiunadoseraccomandata variabileinbasealpesodicirca6mg/kg(vedereTabella1,paragrafo4.2),odiunadosefissadi 130mgdiustekinumab,odiplaceboallasettimana0.

I pazienti in UNITI-1 non hanno risposto o erano intolleranti alla precedente terapia anti-TNFα. Circa il48%deipazientinonharispostoadunaprecedenteterapiaconunanti-TNFeil52%nonha risposto a precedenti terapie con 2 o 3 anti-TNF-α. In questo studio, il 29,1% dei pazienti ha avuto una inizialerispostainadeguata(non-respondersprimari),il69,4%harisposto,ma“hapersolarisposta” (non-responderssecondari),eil36,4%eranointollerantialleterapieanti-TNF.

IpazientiinUNITI-2hannofallitoalmenounaterapiaconvenzionale,inclusiicorticosteroidiogli immunomodulatori, ed erano o anti-TNF-α naive (68,6%) o avevano ricevuto in precedenza, ma non fallito, la terapia anti-TNFα (31,4%).

SiainUNITI-1cheinUNITI-2,unapercentualesignificativamentesuperioredipazientierainrisposta clinicaeinremissionenelgruppotrattatoconustekinumabrispettoalplacebo(Tabella4).Lerisposte clinicheeleremissionisonostatesignificativefindallasettimana3neipazientitrattaticon ustekinumabehannocontinuatoamigliorarefinoallasettimana8.Inquestistudidiinduzione, l’efficaciaèstatamaggioreemegliomantenutanelgruppoconladosevariabilerispettoalgruppocon ladosedi130mgeildosaggiovariabileèquindiraccomandatoperl’induzioneendovenosa.

Tabella4 InduzionedellarispostaclinicaediremissioneinUNITI-1eUNITI-2

	UNITI-1*		UNITI-2**
	Placebo N=247	Dose raccomandata diustekinumab N=249	Placebo N=209	Dose raccomandatadi ustekinumab N=209
Remissioneclinica, settimana8	18(7,3%)	52(20,9%)a	41(19,6%)	84(40,2%)a
Rispostaclinica (100punti),settimana6	53(21,5%)	84(33,7%)b	60(28,7%)	116(55,5%)a
Rispostaclinica (100punti),settimana8	50(20,2%)	94(37,8%)a	67(32,1%)	121(57,9%)a
Risposta70punti, settimana3	67(27,1%)	101(40,6%)b	66(31,6%)	106(50,7%)a
Risposta70punti, settimana6	75(30,4%)	109(43,8%)b	81(38,8%)	135(64,6%)a

LaremissioneclinicaèdefinitacomeindiceCDAI<150;Larispostaclinicaèdefinitacomeriduzionedell’indiceCDAI dialmeno100puntiodall’essereinremissioneclinica Risposta70puntièdefinitacomeriduzionedell’indiceCDAIdialmeno70punti * fallimenti anti-TNFα ** fallimentidellaterapiaconvenzionale a p<0,001 b p<0,01

Lostudiodimantenimento(IM-UNITI),havalutato388pazientichehannoraggiuntounarisposta clinicadi100puntiallasettimana8diinduzioneconustekinumabneglistudiUNITI-1edUNITI-2.I pazientisonostatirandomizzatiaricevereunregimedimantenimentoperviasottocutaneadi90mgdi ustekinumabogni8settimaneodi90mgdiustekinumabogni12settimaneoplaceboper44settimane (perlaposologiadimantenimentoraccomandata,vedereparagrafo4.2dell’RCPdiIMULDOSA soluzioneperiniezione(flaconcino)esoluzioneperiniezioneinsiringapreriempita).

Unapercentualesignificativamentepiùaltadipazientihamantenutolaremissioneclinicaelarisposta clinicaneigruppitrattaticonustekinumabrispettoalgruppoplaceboallasettimana44(vedere tabella5). Tabella5 MantenimentodellarispostaclinicaedellaremissioneinIM-UNITI(Settimana44; 52settimanedall’iniziodelladosediinduzione)

	Placebo* N=131†	90mgdi ustekinumab ogni8settimane N=128†	90mgdi ustekinumabogni 12settimane N=129†
Remissioneclinica	36%	53%a	49%b
Rispostaclinica	44%	59%b	58%b
Remissioneclinicasenza corticosteroidi	30%	47%a	43%c
Remissioneclinicaneipazienti:
inremissioneall’iniziodellaterapia dimantenimento	46%(36/79)	67%(52/78)a	56%(44/78)
chehannopartecipato(o partecipanti)allostudioCRD3002‡	44%(31/70)	63%(45/72)c	57%(41/72)
anti-TNF-α naive	49%(25/51)	65%(34/52)c	57%(30/53)
chehannopartecipato(o partecipanti)allostudioCRD3001§	26%(16/61)	41%(23/56)	39%(22/57)

LaremissioneclinicaèdefinitacomeindiceCDAI<150;Larispostaclinicaèdefinitacomeriduzionedel CDAIdialmeno100puntiodall’essereinremissioneclinica * Ilgruppoplaceboeracostituitodapazienticheeranoinrispostaaustekinumabesonostatirandomizzatia ricevereplaceboall’iniziodellaterapiadimantenimento. † Ipazienticheeranoinrispostaclinicadi100puntidiustekinumaball’iniziodellaterapiadimantenimento ‡ I pazienti che hanno fallito la terapia convenzionale, ma non la terapia anti-TNF α § I pazienti che sono refrattari/intolleranti agli anti-TNF α a p<0,01 b p<0,05 c nominalmentesignificativa(p<0,05)

NelIM-UNITI,29di129pazientinonhannomantenutolarispostaaustekinumabquandotrattatiogni 12settimaneesonostatiautorizzatiadaggiustareladoseperricevereustekinumabogni8settimane. La perdita di risposta è stata definita con un indice CDAI ≥ 220 punti e un aumento di ≥ 100 punti dell’indiceCDAIdalbasale.Inquestipazienti,laremissioneclinicaèstataraggiuntanel41,4%dei pazienti16settimanedopol’aggiustamentodelladose. Ipazientichenonhannoavutounarispostaclinicadopoinduzioneconustekinumaballasettimana8 neglistudidiinduzioneUNITI-1edUNITI-2(476pazienti)sonoentratinellapartenon-randomizzata dellostudiodimantenimento(IM-UNITI)ehannoricevutounainiezionesottocutaneadi90mgdi ustekinumab.Ottosettimanedopo,il50,5%deipazientiharaggiuntounarispostaclinicaeha continuatoaricevereladosedimantenimentoogni8settimane;traquestipazienticondosedi mantenimentocontinuata,lamaggioranzahamantenutorisposta(68,1%)eharaggiuntolaremissione (50,2%)allasettimana44,inpercentualicheeranosimiliaipazienticheinizialmentehannorisposto all’induzioneconustekinumab.

Dei131pazientichehannorispostoaustekinumabnellafasediinduzione,echesonostati randomizzatinelgruppoplaceboall’iniziodellostudiodimantenimento,51successivamentenon hannorispostoehannoricevuto90mgdiustekinumabperviasottocutaneaogni8settimane.La maggiorpartedeipazientichehapersolarispostaeharipresoustekinumab,lohafattoentro 24settimanedall’infusionediinduzione.Diquesti51pazienti,il70,6%haraggiuntolarisposta clinicaeil39,2%haraggiuntolaremissioneclinica16settimanedopoaverricevutolaprimadose sottocutaneadiustekinumab.

InIM-UNITI,ipazienticheavevanocompletatolostudiofinoallasettimana44eranoidoneia continuareiltrattamentoinun’estensionedellostudio.Trai567pazientichehannopresoparte all’estensionedellostudioechesonostatitrattaticonustekinumab,laremissioneelarispostaclinica sonostategeneralmentemantenutefinoallasettimana252siaperipazienticheavevanofallitole terapieconanti-TNFsiapercolorocheavevanofallitoleterapieconvenzionali. Nonsonostateriscontrateproblematichedisicurezzainquestaestensionedellostudioconun massimodi5anniditrattamentoneipazienticonmalattiadiCrohn.

Endoscopia L’aspettoendoscopicodellamucosaèstatovalutatoinunsotto-studioin252pazientieleggibilicon attivitàdimalattiaendoscopicaalbasale.L’endpointprimarioeralavariazionedalvalorebasaledel SimplifiedEndoscopicDiseaseSeverityScoreperlamalattiadiCrohn(SES-CD),unindice compositodei5segmentiileo-colicidipresenza/dimensionidelleulcere,percentualedisuperficie mucosacopertadaulcere,percentualedisuperficiemucosaaffettadaeventualialtrelesioniepresenza /tipodirestringimento/stenosi.Allasettimana8,dopounasingoladosediinduzionepervia endovenosa,ilcambiamentodell’indiceSES-CDèstatomaggiorenelgruppoustekinumab(n=155, variazionemedia=-2.8)rispettoalgruppoplacebo(n=97,variazionemedia=-0.7,p=0,012).

Rispostanellamalattiafistolizzante Inunsottogruppodipazienticonfistoledrenantialbasale(8,8%;n=26),12/15(80%)deipazienti trattati con ustekinumab ha ottenuto una risposta dopo 44 settimane (definita come ≥ riduzione del 50%rispettoalbasalenellostudiodiinduzionenelnumerodifistoledrenanti)rispettoa5/11(45,5%) espostoalplacebo.

Qualitàdellavitacorrelataallasalute Laqualitàdellavitacorrelataallasaluteèstatavalutatamediantel’InflammatoryBowelDisease Questionnaire(IBDQ)eilquestionarioSF-36.Allasettimana8,ipazientitrattaticonustekinumab hannomostratomiglioramenticlinicimaggioriestatisticamentesignificatividell’indicetotaleIBDQe SF-36MentalComponentSummaryScoresiainUNITI-1edUNITI-2,eSF-36PhysicalComponent SummaryScoreinUNITI-2,rispettoalplacebo.Questimiglioramentisonostatigeneralmente mantenutimeglioneipazientitrattaticonustekinumabnellostudioIM-UNITIfinoallasettimana44 rispettoalplacebo.Ilmiglioramentodellaqualitàdellavitacorrelataallasaluteèstatogeneralmente mantenutodurantel’estensionefinoallasettimana252.

Immunogenicità Duranteiltrattamentoconustekinumab,possonosvilupparsianticorpianti-ustekinumab,dicuila maggiorparteèditiponeutralizzante.Laformazionedianticorpianti-ustekinumabèassociataaun aumentodellaclearancediustekinumabneipazienticonmalattiadiCrohn.Nonèstataosservata alcunariduzionedell’efficacia.Nonesisteunacorrelazioneapparentetralapresenzadianticorpiantiustekinumabel’insorgenzadireazionialsitodiiniezione.

Popolazionepediatrica L’Agenziaeuropeaperimedicinaliharinviatol’obbligodipresentareirisultatideglistudicon ustekinumabinunoopiùsottogruppidellapopolazionepediatricanellamalattiadiCrohn(vedere paragrafo4.2perinformazionisull’usopediatrico).

MalattiadiCrohnneipazientipediatrici Lasicurezzael’efficaciadiustekinumabèstatavalutatain48pazientipediatricidialmeno40kgdi pesoattraversoun’analisiadinterimcondottanell’ambitodiunostudiomulticentricodifase3 (UNITI-Jr)perpazientipediatriciconmalattiadiCrohnattivadigradodamoderatoasevero(definito sullabasediunpunteggiodell’IndicediattivitàdellamalattiadiCrohnneipazientipediatrici [PCDAI]>30)perunperiododitrattamentodi52settimane(8settimanediinduzionee44settimane ditrattamentodimantenimento).Ipazientiinclusinellostudiononavevanorispostoinmodoadeguato oppureeranorisultatiintollerantiaunaprecedenteterapiabiologicaoconvenzionaleperlamalattiadi Crohn.Lostudioincludevauntrattamentodiinduzioneinapertoconunadosesingoladiustekinumab perviaendovenosadicirca6mg/kg(vedereparagrafo4.2)seguitadaunregimedimantenimentoper viasottocutanea,randomizzatoeindoppiocieco,di90mgdiustekinumabsomministratoogni8o ogni12settimane.

Risultatidiefficacia L’endpointprimariodellostudioeralaremissioneclinicaallasettimana8(definitacomepunteggio PCDAI ≤ 10). La percentuale di pazienti che ha raggiunto la remissione clinica è stata del 52,1% (25/48)edèrisultataparagonabileaquellaosservataneglistudidifase3suustekinumabcondotti negliadulti.

Larispostaclinicaèstataosservatagiàallasettimana3.Lapercentualedipazientiinrispostaclinica allasettimana8(definitacomeunariduzionedalbasaledelpunteggioPCDAI>12,5punticonun punteggioPCDAItotalenonsuperiorea30)èstatadel93,8%(45/48).

LaTabella6presentaleanalisipergliendpointsecondarifinoallasettimanadimantenimento44.

Tabella6 Riassuntodegliendpointsecondarifinoallasettimanadimantenimento44

	90mgdi ustekinumab ogni8settimane N=23	90mgdi ustekinumab ogni12 settimane N=25	Numerototaledi pazienti N=48
Remissioneclinica*	43,5%(10/23)	60,0%(15/25)	52,1%(25/48)
Remissioneclinicasenzautilizzodi corticosteroidi§	43,5%(10/23)	60,0%(15/25)	52,1%(25/48)
Remissioneclinicaperipazienti cheeranoinremissioneclinicaalla settimana8*	64,3%(9/14)	54,5%(6/11)	60,0%(15/25)
Rispostaclinica†	52,2%(12/23)	60,0%(15/25)	56,3%(27/48)
Rispostaendoscopica£	22,7%(5/22)	28,0%(7/25)	25,5%(12/47)

Aggiustamentodellafrequenzadeldosaggio Ipazientientratinelregimedimantenimento,chehannomostratounaperditadirisposta(LOR) secondoilpunteggioPCDAI,sonostatiritenutiidoneiadunaggiustamentodellafrequenzadel dosaggio.Ipazientisonopassatidauntrattamentoogni12settimaneaunoogni8settimane,oppure hannocontinuatoiltrattamentoogni8settimane(regolazionefittizia).2pazientisonopassatiaun aggiustamentodellafrequenzadidosaggiopiùbreve.Inquestipazienti,laremissioneclinicaèstata raggiuntanel100%(2/2)deicasi8settimanedopolavariazione.

Ilprofilodisicurezzarelativoalregimedidosaggiodiinduzioneeadentrambiiregimididosaggiodi mantenimentonellapopolazionepediatricaconunpesodialmeno40kgècomparabileaquello stabilitonellapopolazioneadultaaffettadamalattiadiCrohn(vedereparagrafo4.8).

Biomarcatoriinfiammatorisiericiefecali Allasettimanadimantenimento44lavariazionemediarispettoalbasaledelleconcentrazionidi proteinaC-reattiva(CRP)edicalprotectinafecaleèstatarispettivamentedi-11,17mg/L(24,159)edi

538,2mg/kg(1271,33).

Qualitàdellavitacorrelataallostatodisalute IpunteggitotalidiIMPACT-IIIetuttiisottodomini(sintomiintestinali,sintomisistemicicorrelatialla stanchezzaealbenessere)hannodimostratomiglioramenticlinicamentesignificatividopo52 settimane.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopoladosediinduzioneendovenosaraccomandata,ilpiccomedianodiconcentrazionesiericadi ustekinumabosservato1oradopol’infusioneera126,1mcg/mLneipazienticonmalattiadiCrohn.

Distribuzione Ilvolumedidistribuzionemedianodurantelafaseterminale(Vz)inseguitoadun’unica somministrazioneperviaendovenosainpazienti,affettidapsoriasi,eracompresofra57e83mL/kg.

Biotrasformazione Nonènotoilprocessometabolicoesattodiustekinumab.

Linearitàdelladose L’esposizionesistemicadiustekinumab(C eAUC)èaumentatainmodoapprossimativamente max proporzionalealladosedopoun’unicasomministrazioneperviaendovenosadidosicompresefra 0,09mg/kge4,5mg/kg

Popolazionispeciali Nonsonodisponibilidatifarmacocineticirelativiapazientiaffettidadisfunzionerenaleoepatica. Nonsonostaticondottistudiclinicispecificiconustekinumabperviaendovenosaneipazientianziani opediatriciconpesoinferiorea40kg.

NeipazienticonmalattiadiCrohn,lavariabilitàdellaclearancediustekinumaberainfluenzatadal pesocorporeo,dallivellodialbuminasierica,dalsessoedallapresenzadianticorpiantiustekinumab, mentreilpesocorporeoeralacovariataprincipalecheinfluenzavailvolumedidistribuzione.Inoltre, nellamalattiadiCrohnlaclearanceerainfluenzatadallaproteinaC-reattiva,dallostatodifallimento dell’antagonistadelTNFedallarazza(AsiaticivsnonAsiatici).L’impattodiquestecovariateera entro±20%delvaloretipicoodiriferimentodelrispettivoparametroPK,percuinonènecessario adeguareladoseaquestecovariate.L’usoconcomitantediimmunomodulatorinonhaavutoalcun impattosignificativosulladisposizionediustekinumab.

LostudioCNTO1275CRD1003,studiodifase1inapertovoltoainvestigareleinterazionitrafarmaci, èstatocondottopervalutarel’effettodiustekinumabsull’attivitàenzimaticadelcitocromoP450dopo ledosidiinduzioneedimantenimentoneipazienticonmalattiadiCrohn(n=18).Nonsonostati osservaticambiamenticlinicamentesignificativisull’esposizionedicaffeina(substratodelCYP1A2), warfarin(substratodelCYP2C9),omeprazolo(substratodelCYP2C19),destrometorfano(substrato delCYP2D6),omidazolam(substratodelCYP3A)quandousatiinassociazioneaustekinumabal dosaggioraccomandatoapprovatoneipazienticonmalattiadiCrohn(vedereparagrafo4.5).

Popolazionepediatrica LeconcentrazionisierichediustekinumabneipazientipediatriciaffettidamalattiadiCrohndialmeno 40kgdipeso,trattaticonladoseraccomandatainbasealpeso,eranogeneralmenteparagonabilia quelledellapopolazioneadultaaffettadamalattiadiCrohntrattataconladosedefinitainbasealpeso.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Idatinon-clinicinonrivelanorischiparticolariperl’uomo(es.tossicitàpergliorgani)sullabasedi studiditossicitàadosiripetuteeditossicitàriproduttivaedellosviluppo,compresevalutazionidi safetypharmacology.Neglistudiditossicitàriproduttivaedellosviluppo,condottinellescimmie cynomolgus,nonsonostatiosservatieffettiavversisugliindicidifertilitàmaschile,nédifettialla nascitaotossicitànellosviluppo.Nonsonostatiosservatieffettiavversisugliindicidifertilità femminileconl’impiegodiunanticorpoanalogoaIL-12/23neitopi.

Ilivellidelledosineglistudicondottisuglianimalieranofinoacirca45voltepiùaltidelladose equivalentepiùelevatachesiintendevasomministrareapazientiaffettidapsoriasi.Nellescimmie questilivellisisonotradottiinconcentrazionisierichedipiccocheeranosuperioridi100volteopiùa quelleosservatenell’uomo.

Nonsonostaticondottistudisullacancerogenicitàdiustekinumab,acausadell’assenzadimodelli appropriatidianticorpoprivodireazionecrociataap40diIL-12/23neiroditori.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

EDTAsaledisodicodiidrato(E385) L-istidina L-istidinacloridratomonoidrato L-metionina Polisorbato80(E433) Saccarosio Acquaperpreparazioniiniettabili

06.2 Incompatibilità

Inassenzadistudidicompatibilità,questomedicinalenondeveesseremiscelatoconaltrimedicinali. IMULDOSAdeveesserediluitoconsoluzionediclorurodisodio9mg/mL(0,9%).IMULDOSAnon deveesseresomministratoinconcomitanzanellastessalineaendovenosaconaltrimedicinali.

06.3 Periodo di validità

2anni. Noncongelare.

Dopodiluizione,lastabilitàchimicaefisicainusoèstatadimostrataper24orea23°C–27°Co7 giornia2°C–8°C.

Daunpuntodivistamicrobiologico,ilprodottodeveessereutilizzatoimmediatamente.Senonviene utilizzatoimmediatamente,itempielecondizionidiconservazioneprimadell’usosonoresponsabilità dell’utilizzatoreenormalmentenonsuperanole24orea2-8°Camenocheladiluizionenonsia avvenutaincondizioniasettichecontrollateeconvalidate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservareinfrigorifero(2°C–8°C).Noncongelare. Tenereilflaconcinonell’imballaggioesternoperproteggereilmedicinaledallaluce.

Perlecondizionidiconservazionedopoladiluizionedelmedicinale,vedereparagrafo6.3

06.5 Natura e contenuto della confezione

26mLdisoluzioneinunflaconcinoda30mLcostituitodivetroditipoI,chiusodauntappodi gommabutilica.IMULDOSAèdisponibileinconfezionida1flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

LasoluzionecontenutanelflaconcinodiIMULDOSAnondeveessereagitata.Lasoluzionedeve essereispezionatavisivamenteperindividuarel’eventualepresenzadiparticolatoocambiamentodi coloreprimadellasomministrazione.Lasoluzionedaincolorealeggermentegiallaedalimpidaa leggermenteopalescente.Ilmedicinalenondeveessereutilizzatoselasoluzionehacambiatocoloreo èopaca,osepresentadelparticolatoestraneo.

Diluizione:

IMULDOSAconcentratopersoluzioneperinfusionedeveesserediluito,preparatoeinfusodaun operatoresanitariocontecnicaasettica.

1. CalcolareladoseeilnumerodiflaconcinidiIMULDOSAnecessariinbasealpesodelpaziente (vediparagrafo4.2,Tabella1).Ogniflaconcinoda26mLdiIMULDOSAcontiene130mgdi ustekinumab.UtilizzaresolofialecompletediIMULDOSA. 2. Estrarreedeliminareunvolumedisoluzionediclorurodisodio9mg/mL(0,9%)dallasaccadi infusioneda250mLparialvolumediIMULDOSAdaaggiungere(eliminare26mLdicloruro disodioperogniflaconcinodiIMULDOSAnecessario,per2flaconcinieliminare52mL,per 3flaconcinieliminare78mL,per4flaconcinieliminare104mL). 3. Prelevare26mLdiIMULDOSAdaogniflaconcinonecessarioeaggiungerloallasaccadi infusioneda250mL.Ilvolumefinalenellasaccadiinfusionedeveesseredi250mL.Mescolare delicatamente. 4. Controllarevisivamentelasoluzionediluitaprimadell’infusione.Nonutilizzaresesiosservano visibiliparticelleopache,cambiamentodicoloreoparticelleestranee. 5. Infonderelasoluzionediluitaperunperiododialmenoun’ora.Unavoltadiluita,l’infusione deveesserecompletataentro24oredalladiluizionenellasaccadainfusione 6. Utilizzareunsolosetperinfusioneconfiltroinlineasterile,nonpirogenico,abassolegamecon leproteine(dimensionedeipori0,2micrometri). 7. Ogniflaconcinoèmonousoeilmedicinalenonutilizzatodeveesseresmaltitoinconformitàalla normativalocalevigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AccordHealthcareS.L.U. WorldTradeCenter,MolldeBarcelona,s/n EdificiEst,6aPlanta 08039Barcellona Spagna

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

EU/1/24/1872/003

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Datadellaprimaautorizzazione:12dicembre2024

10.0 Data di revisione del testo

InformazionipiùdettagliatesuquestomedicinalesonodisponibilisulsitowebdellaAgenziaeuropea perimedicinali:http://www.ema.europa.eu/. Medicinalesottopostoamonitoraggioaddizionale.Ciòpermetteràlarapidaidentificazionedi nuoveinformazionisullasicurezza.Aglioperatorisanitarièrichiestodisegnalarequalsiasi reazioneavversasospetta.Vedereparagrafo4.8perinformazionisullemodalitàdisegnalazione dellereazioniavverse.

1. DENOMINAZIONEDELMEDICINALE

IMULDOSA45mgsoluzioneiniettabileinsiringapreriempita IMULDOSA90mgsoluzioneiniettabileinsiringapreriempita

2. COMPOSIZIONEQUALITATIVAEQUANTITATIVA

IMULDOSA45mgsoluzioneiniettabileinsiringapreriempita Ognisiringapreriempitacontiene45mgdiustekinumabin0,5mL.

IMULDOSA90mgsoluzioneiniettabileinsiringapreriempita Ognisiringapreriempitacontiene90mgdiustekinumabin1mL.

Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano, che lega interleuchina (IL)12/23,prodottoinunalineacellularedimielomamurino,usandolatecnologiadiDNAricombinante.

Eccipienticoneffettinoti Ognivolumeunitariocontiene0,02mgdipolisorbato80,equivalentea0,02mgperdoseda45mg Ognivolumeunitariocontiene0,05mgdipolisorbato80,equivalentea0,04mgperdoseda90mg

Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. FORMAFARMACEUTICA

IMULDOSA45mgsoluzioneiniettabileinsiringapreriempita(soluzioneiniettabile)

IMULDOSA90mgsoluzioneiniettabileinsiringapreriempita(soluzioneiniettabile)

Lasoluzioneèdaincolorealeggermentegiallaedalimpidaaleggermenteopalescente.

4. INFORMAZIONICLINICHE

4.1 Indicazioniterapeutiche

Psoriasiaplacche IMULDOSAèindicatoperiltrattamentodellapsoriasiaplacchedigradodamoderatoasevero,in pazientiadultichenonhannorisposto,ochepresentanocontroindicazioniochesonointollerantiad altreterapiesistemiche,incluseciclosporina,metotrexato(MTX)oPUVA(psoralenieraggi ultraviolettiA)(vedereparagrafo5.1).

Psoriasiaplaccheneipazientipediatrici IMULDOSAèindicatoperiltrattamentodellapsoriasiaplacchedigradodamoderatoaseveroin pazientipediatricieadolescentiapartiredai6annidietàchenonsonoadeguatamentecontrollatida altreterapiesistemicheofototerapiaonesonointolleranti(vedereparagrafo5.1). Artritepsoriasica(PsA) IMULDOSA,dasolooinassociazioneaMTX,èindicatoperiltrattamentodell’artritepsoriasica attivainpazientiadultiquandolarispostaaprecedenteterapiaconfarmaciantireumaticimodificanti lamalattianonbiologici(DMARDs)èrisultatainadeguata(vedereparagrafo5.1).

MalattiadiCrohnneipazientiadulti IMULDOSAèindicatoperiltrattamentodipazientiadultiaffettidamalattiadiCrohnattivadigrado damoderatoaseverochehannoavutounarispostainadeguata,hannopersolarispostaosonorisultati essere intolleranti alla terapia convenzionale o ad un antagonista del TNFα.

4.2 Posologiaemododisomministrazione

IMULDOSAdeveessereusatosottolaguidaelasupervisionedimedicispecialisticonesperienza nelladiagnosieneltrattamentodellecondizionipercuiIMULDOSAèindicato.

Posologia

Psoriasiaplacche LaposologiaraccomandatadiIMULDOSAèunadoseinizialedi45mgsomministratapervia sottocutanea,seguitadaunadosedi45mgdopo4settimanee,successivamente,ogni12settimane.

Occorreprendereinconsiderazionel’interruzionedeltrattamentoneipazientichenonhannomostrato alcunarispostaaduntrattamentodi28settimane.

Pazienticonpesocorporeo>100kg Inpazienticonunpesosuperiorea100kgladoseinizialedasomministrareperviasottocutaneaèdi 90mg,seguitadaunadosedi90mgdopo4settimanee,successivamente,ogni12settimane.Èstato dimostratocheladosedi45mgèefficaceancheinquestipazienti.Tuttavia,ladosedi90mgha evidenziatounamaggioreefficacia(vedereparagrafo5.1,Tabella3).

Artritepsoriasica(PsA) LaposologiaraccomandatadiIMULDOSAèunadoseinizialedi45mgsomministratapervia sottocutanea,seguitadaunadosedi45mgdopo4settimanee,successivamente,ogni12settimane.In alternativa,neipazienticonunpesocorporeo>100kgpossonoessereusati90mg.

Occorreprendereinconsiderazionel’interruzionedeltrattamentoneipazientichenonhannomostrato alcunarispostaaduntrattamentodi28settimane.

Anziani (≥ 65 anni) Nonènecessarioalcunaggiustamentodelladoseperipazientianziani(vedereparagrafo4.4).

Insufficienzarenaleedepatica Ustekinumabnonèstatostudiatoinquestapopolazionedipazienti.Nonèpossibilefornirealcuna raccomandazionesulladosedasomministrare.

Popolazionepediatrica Lasicurezzael’efficaciadiustekinumabneibambiniconpsoriasialdisottodei6annidietàonei bambiniconartritepsoriasicaaldisottodei18annidietànonsonoancorastatestabilite.

Psoriasiaplaccheneipazientipediatrici(apartiredai6annidietà)

LadoseraccomandatadiIMULDOSAsullabasedelpesocorporeosuperiorea60kgèmostratadi seguito(Tabella1).IMULDOSAdeveesseresomministratoalleSettimane0e4,esuccessivamente ogni12settimane.

Tabella1: doseraccomandatadiIMULDOSAperipazientipediatriciconpsoriasi

Pesocorporeoaltempodelladose	Doseraccomandata
<60kg*	–
≥60-≤100kg	45mg
>100kg	90mg

*IMULDOSAnonèdisponibileperipazientichenecessitanomenodiunadoseinterada45mg. Seoccorreunadosealternativa,devonoessereutilizzatialtrimedicinaliabasediustekinumabche offronotaleopzione.

NonesistealcunaformadidosaggioperIMULDOSAcheconsentaundosaggiobasatosulpesoperi pazientipediatriciconunpesoinferioreai60kg.Peripazienticonpesoinferioreai60kgènecessario calcolareaccuratamenteladosesubasemg/kgutilizzandounaltromedicinaleabasediustekinumab, soluzioneiniettabileda45mginflaconcini,checonsentadisomministrareundosaggiobasatosul peso.

Bisognaprendereinconsiderazionel’interruzionedeltrattamentoneipazientichenonmostranouna rispostafinoa28settimaneditrattamento.

MalattiadiCrohnneipazientiadulti Nelregimeditrattamento,laprimadosediIMULDOSAèsomministrataperviaendovenosa.Perla posologiadelregimedidosaggioperviaendovenosa,vedereparagrafo4.2dell’RCPdiIMULDOSA 130mgconcentratopersoluzioneperinfusione.

Laprimasomministrazionesottocutaneadi90mgdiIMULDOSAdeveavvenireallasettimana8dopo ladoseendovenosa.Inseguito,siraccomandadisomministrareogni12settimane.

Ipazientichenonhannomostratorispostaadeguataa8settimanedopolaprimadosesottocutanea, possonoricevereunasecondadosesottocutaneaaquestotimepoint(vedereparagrafo5.1).

Ipazientichenonhannorispostoalladoseogni12settimanepossonobeneficiarediunaumentodella frequenzadidosaggioogni8settimane(vedereparagrafo5.1eparagrafo5.2).

Ipazientipossonoriceveresuccessivamenteladoseogni8settimaneoogni12settimaneinbaseal giudizioclinico(vedereparagrafo5.1).

Occorreprendereinconsiderazionel’interruzionedeltrattamentoneipazientichenonmostrano evidenzadibeneficioterapeutico16settimanedopoladosediinduzioneendovenosao16settimane dopoilpassaggioalladosedimantenimentoogni8settimane.

Immunomodulatorie/ocorticosteroidipossonoesserecontinuatiduranteiltrattamentocon IMULDOSA.NeipazientichehannorispostoaltrattamentoconIMULDOSAicorticosteroidi possonoessereridottiosospesiinaccordoallostandarddicura.

NellamalattiadiCrohn,selaterapiavieneinterrotta,laripresadeltrattamentoconsomministrazione sottocutaneaogni8settimaneèsicuraedefficace.

Anziani (≥ 65 anni) Nonènecessarioalcunaggiustamentodelladoseperipazientianziani(vedereparagrafo4.4).

Insufficienzarenaleedepatica Ustekinumabnonèstatostudiatoinquestapopolazionedipazienti.Nonèpossibilefornirealcuna raccomandazionesulladosedasomministrare. Popolazionepediatrica MalattiadiCrohnneipazientipediatrici(pazientidialmeno40kgdipeso) Nelregimeditrattamento,laprimadosediIMULDOSAèsomministrataperviaendovenosa.Perla posologiadelregimedidosaggioperviaendovenosa,vedereparagrafo4.2delRCPdiIMULDOSA 130mgconcentratopersoluzioneperinfusione.

Laprimasomministrazionesottocutaneadi90mgdiIMULDOSAdeveavvenireallasettimana8dopo ladoseperviaendovenosa.Dopoquesta,siconsiglialadoseogni12settimane.

Ipazienticheperdonolarispostaconladoseogni12settimanepossonobeneficiarediunaumento dellafrequenzadidosaggioogni8settimane(vedereparagrafo5.1,paragrafo5.2).

Ipazientipossonoriceveresuccessivamenteladoseogni8settimaneoogni12settimaneinbaseal giudizioclinico(vedereparagrafo5.1).

Occorreprendereinconsiderazionel’interruzionedeltrattamentoneipazientichenonmostrano evidenzadibeneficioterapeutico16settimanedopoladosediinduzioneEVo16settimanedopo l’aggiustamentodelladose.

Immunomodulatori,composti5-aminosalicilati(5-ASA),antibioticie/ocorticosteroidipossonoessere proseguitiduranteiltrattamentoconIMULDOSA.Neipazientichehannorispostoaltrattamentocon IMULDOSA,questimedicinalipossonoessereridottiosospesiinaccordoallostandarddicura.

Lasicurezzael’efficaciadiIMULDOSAneltrattamentodellamalattiadiCrohnneipazientipediatrici conpesoinferiorea40kg aldisottodei18annidietànonsonoancorastatestabilite.Noncisono datidisponibili.

Mododisomministrazione IMULDOSA45mge90mgsiringhepreriempitesonoesclusivamenteperiniezionesottocutanea.Se possibile,evitarel’iniezioneinareeinteressatedallapsoriasi.

Dopoaverricevutoadeguateistruzionisullatecnicadiiniezionesottocutanea,ipazientiocoloroche seneprendonocurapossonosomministrareIMULDOSAseilmedicoloritieneopportuno. Comunque,ilmedicodeveassicurareunappropriatocontrolloperiodicodeipazienti.Aipazientioa colorocheseneprendonocuradeveesserespiegatodisomministrarelaquantitàprescrittadi IMULDOSAsecondoleindicazionifornitenelfoglioillustrativo.

Leistruzionicompleteperlasomministrazionesonoriportatenelfoglioillustrativo.

Perulterioriinformazionisullapreparazioneesulleprecauzioniparticolariperlamanipolazione, vedereparagrafo6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilitàalprincipioattivooadunoqualsiasideglieccipientielencatialparagrafo6.1.

Infezioneattiva,clinicamenterilevante(peresempiotubercolosiattiva;vedereparagrafo4.4).

4.4 Avvertenzespecialieprecauzionidiimpiego

Tracciabilità Alfinedimigliorarelatracciabilitàdeimedicinalibiologici,ilnomecommercialeeilnumerodilotto delprodottosomministratodevonoesserechiaramenteregistrati.

Occorreusarecautela,quandosiprendeinconsiderazionel’impiegodiIMULDOSAinpazientiaffetti daun’infezionecronicaoconanamnesipositivaperinfezionericorrente(vedereparagrafo4.3).

PrimadiiniziareiltrattamentoconIMULDOSA,tuttiipazientidevonoesserevalutatiperescluderela presenzadiinfezionedatubercolosi.IMULDOSAnondeveesseresomministratoapazienticon tubercolosiattiva(vedereparagrafo4.3).Ènecessarioiniziareiltrattamentodell’infezionelatenteda tubercolosiprimadisomministrareIMULDOSA.Occorrevalutarel’opportunitàdiintraprendereuna terapiaantitubercolareprimadiiniziareIMULDOSA,neipazienticonun’anamnesipositivaper tubercolosilatenteoattiva,neiqualinonèpossibileconfermareunadeguatopercorsoterapeutico.I pazientichesonointerapiaconIMULDOSA,devonoessereattentamentemonitoratiperindividuare segniesintomiditubercolosiattiva,duranteedopoiltrattamento.

Tuttiipazienti,inparticolarequelliconunaetàsuperioreai60anni,pazienticonunastoriaclinicadi prolungataterapiaimmunosoppressivaoconunastoriaditrattamentoPUVA,devonoessere monitoratiperlacomparsadicarcinomacutaneo(vedereparagrafo4.8).

Reazionidiipersensibilitàsistemicaorespiratoria Sistemica Nell’esperienzapost-marketingsonostateriportatereazionidiipersensibilitàgravi,inalcunicasi anchealcunigiornidopoiltrattamento.Sisonoverificatianafilassiedangioedema.Nelcasoincuisi manifestinounareazioneanafilatticaoaltrereazionidiipersensibilitàgravi,deveessereistituitauna terapiaadeguataedeveessereinterrottalasomministrazionediIMULDOSA(vedereparagrafo4.8).

IpazientiinterapiaconIMULDOSApossonoesseretrattaticontemporaneamenteconvaccini inattivationonvivi. Iltrattamentoalungotermineconustekinumabnonsopprimelarispostaimmunitariaumoraleal polisaccaridepneumococcicooalvaccinocontroiltetano(vedereparagrafo5.1).

Terapiaimmunosoppressivaconcomitante Lasicurezzael’efficaciadiustekinumabinassociazioneadaltriimmunosoppressori,compresigli agentibiologiciolafototerapia,nonsonostatevalutateneglistudisullapsoriasi.Neglistudiclinici sull’artritepsoriasica,l’usoconcomitantediMTXnonhadimostratoinfluenzarelasicurezzao l’efficaciadiustekinumab.NeglistudisullamalattiadiCrohn,l’usoconcomitantedi immunosoppressoriodicorticosteroidinonsembrainfluenzarelasicurezzaol’efficaciadi ustekinumab.Ènecessariousarecautelaquandosiprendeinconsiderazionel’usoconcomitantedialtri immunosoppressorieIMULDOSA,oquandosiprovienedauntrattamentoconaltri immunosoppressoribiologici(vedereparagrafo4.5).

Immunoterapia Ustekinumabnonèstatovalutatoinpazientichesonostatisottopostiaimmunoterapiaperleallergie. Nonènotoseustekinumabpossaavereeffettisull’immunoterapiaperleallergie.

Polisorbato80 IMULDOSAcontiene0,02mgdipolisorbato80(E433)inciascunvolumeunitario,equivalentea0,02 mgperdoseda45mg.

IMULDOSAcontiene0,05mgdipolisorbato80(E433)inciascunvolumeunitario,equivalentea0,04 mgperdoseda90mg.

Ipolisorbatipossonocausarereazioniallergiche.

4.5 Interazioniconaltrimedicinaliedaltreformediinterazione

IvaccinivivinondevonoesseresomministraticontemporaneamenteaIMULDOSA.

Lasomministrazionedivaccinivivi(comeilvaccinoBCG)abambiniespostiaustekinumabinutero nonèraccomandataperdodicimesidopolanascitaofinoaquandoilivellisiericidiustekinumabdel bambinononsonorilevabili(vedereparagrafi4.4e4.6).Incasodiunchiarobeneficioclinicoperil singolobambino,lasomministrazionediunvaccinovivopuòesserepresainconsiderazioneprima,se ilivellisiericidiustekinumabdelbambinononsonorilevabili.

Nonsonostatieffettuatistudidiinterazionenell’uomo.Nelleanalisidifarmacocineticanella popolazionedipazientideglistudidiFase3,èstatoesaminatol’effettodeimedicinaliconcomitanti piùcomunementeusatineipazientiaffettidapsoriasi(compresiparacetamolo,ibuprofene,acido acetilsalicilico,metformina,atorvastatina,levotiroxina)sulprofilofarmacocineticodiustekinumab. Nonèstatariscontrataalcunainterazioneconquestimedicinalisomministratiinconcomitanza.La basediquestaanalisièstatalapresenzadialmeno100pazienti(>5%dellapopolazioneinstudio), trattatiinconcomitanzaconquestimedicinaliperalmenoil90%delperiododellostudio.La farmacocineticadiustekinumabnonèstatainfluenzatadall’usoconcomitantediMTX,FANS,6mercaptopurina,azatioprinaecorticosteroidioralineipazienticonartritepsoriasica,malattiadiCrohn, né da una precedente esposizione ad agenti anti-TNFα nei pazienti con artrite psoriasica o malattia di Crohn.

Irisultatidiunostudioinvitrononindicanolanecessitàdiunaggiustamentodelladoseinpazientiche assumonoinconcomitanzasubstratidelCYP450(vedereparagrafo5.2).

Neglistudisullapsoriasi,nonsonostativalutatiiprofilidisicurezzaediefficaciadiUstekinumab, somministratoinassociazioneadimmunosoppressori,compresiagentibiologiciofototerapia.Negli studisull’artritepsoriasica,l’usoconcomitantediMTXnonsembrainfluenzarelasicurezzae l’efficaciadiustekinumab.NeglistudisullamalattiadiCrohn,l’usoconcomitantedi immunosoppressoriodicorticosteroidinonsembrainfluenzarelasicurezzaol’efficaciadi ustekinumab(vedereparagrafo4.4). 4.6 Fertilità,gravidanzaeallattamento

Donnepotenzialmentefertili Ledonnepotenzialmentefertilidevonoutilizzaremetodicontraccettiviefficaciduranteiltrattamentoe peralmeno15settimanedopolasospensionedellostesso.

Gravidanza Idatiraccoltiinmodoprospettico,provenientidaunnumeromoderatodigravidanze,inseguito all’esposizioneaustekinumabconesitinoti,tracuipiùdi450gravidanzeesposteduranteilprimo trimestre,nonindicanounaumentodelrischiodimalformazionicongenitenelneonato.

Glistudisuanimalinonindicanoeffettidannosidirettioindirettisugravidanza,sviluppo embrionale/fetale,partoosviluppopost-natale(vedereparagrafo5.3).

Tuttavia,l’esperienzaclinicaèlimitata.Comemisuraprecauzionale,èpreferibileevitarel’usodi IMULDOSAingravidanza.

Lasomministrazionedivaccinivivi(comeilvaccinoBCG)abambiniespostiaustekinumabinutero nonèraccomandataperdodicimesidopolanascitaofinoaquandoilivellisiericidiustekinumabdel bambinononsonorilevabili(vedereparagrafi4.4e4.5).Incasodiunchiarobeneficioclinicoperil singolobambino,lasomministrazionediunvaccinovivopuòesserepresainconsiderazioneprima,se ilivellisiericidiustekinumabdelbambinononsonorilevabili.

Fertilità Glieffettidiustekinumabsullafertilitàumananonsonostativalutati(vedereparagrafo5.3).

4.7 Effettisullacapacitàdiguidareveicoliesull’usodimacchinari

IMULDOSAnonalteraoalterainmodotrascurabilelacapacitàdiguidareveicoliediusare macchinari.

4.8 Effettiindesiderati

Riassuntodelprofilodisicurezza Lereazioniavversepiùcomuniconustekinumab(>5%)nellefasicontrollatedeglistudiclinicisulla psoriasi,sull’artritepsoriasica,sullamalattiadiCrohnnegliadultisonostatenasofaringiteemaldi testa.Lamaggiorparteèstataritenutalieveenonèstatonecessariointerromperelaterapiaoggettodi studio.Lereazioniavversepiùgravichesonostateriportateconustekinumabsonoreazionidi ipersensibilitàgraviinclusal’anafilassi(vedereparagrafo4.4).Ilprofilodisicurezzacomplessivoè risultatosimileperipazienticonpsoriasi,artritepsoriasica,malattiadiCrohn. Tabellariassuntivadellereazioniavverse Idatidisicurezzadiseguitoriportatiriflettonol’esposizioneadustekinumabnegliadultiin14studi clinicidifaseIIefaseIII,chehannocoinvolto6.710pazienti(4.135conpsoriasie/oartritepsoriasica e1.749conmalattiadiCrohn).Questoincludel’esposizioneaustekinumabnellefasicontrollateenon controllatedeglistudicliniciinpazienticonpsoriasi,artritepsoriasica,malattiadiCrohnperalmeno6 mesi(4577pazienti)oalmeno1anno(3648pazienti).2194pazienticonpsoriasi,malattiadiCrohn ocoliteulcerosasonostatiespostiperalmeno4annimentre1148pazienticonpsoriasiomalattiadi Crohnsonostatiespostiperalmeno5anni. LaTabella2riportaunalistadellereazioniavverseriscontrateneglistudiclinicisullapsoriasi, sull’artritepsoriasicaesullamalattiadiCrohnnegliadulti,cosìcomelereazioniavverseriportate durantel’esperienzapost-marketing.Lereazioniavversealfarmacosonostateelencatesecondola classificazionepersistemieorganieperfrequenza,utilizzandolaseguenteconvenzione:Molto comune (≥ 1/10), Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stimata sulla basedeidatidisponibili). All’internodiciascunaclassedifrequenza,lereazioniavversesonoriportateinordinedecrescentedi gravità.

Tabella2: Listadellereazioniavverse Classificazionepersistemie Frequenza:reazioneavversa organi Infezionieinfestazioni Comune:infezionedellevierespiratoriesuperiori,nasofaringite, sinusite Noncomune:cellulite,infezionidentali,herpeszoster,infezione dellevierespiratorieinferiori,infezioneviraledellevie respiratoriesuperiori,infezionemicoticavulvovaginale

Disturbidelsistema Noncomune:reazionidiipersensibilità(inclusieruzionecutanea, immunitario orticaria) Raro:reazionidiipersensibilitàgravi(inclusianafilassi, angioedema)

Disturbipsichiatrici Noncomune:depressione

Patologiedelsistemanervoso Comune:capogiro,cefalea Noncomune:paralisifacciale

Patologierespiratorie, Comune:doloreorofaringeo toracicheemediastiniche Noncomune:congestionenasale Raro:alveoliteallergicaepolmoniteeosinofila Moltoraro:polmoniteinviadiorganizzazione*

Patologiegastrointestinali Comune:diarrea,nausea,vomito

Descrizionedellereazioniavverseselezionate

Infezioni Inalcunistudicontrollaticonplacebo,condottiinpazientiaffettidapsoriasi,artritepsoriasicae malattiadiCrohn,lafrequenzadiinfezioneodiinfezionegraveèstataanalogafraipazientitrattati conustekinumabequellitrattaticonplacebo.Nellafaseditrattamentoconplaceboinquestistudi clinici,lafrequenzadiinfezioneèstata1,36peranno-pazientedifollow-upneipazientiinterapiacon ustekinumabe1,34inquellichehannoricevutoplacebo.Casidiinfezionigravisisonoverificatinella misuradi0,03peranno-pazientedifollow-upneipazientitrattaticonustekinumab(30infezionigravi in930anni-pazientedifollow-up)ein0,03inpazientitrattaticonplacebo(15infezionigraviin 434anni-pazientedifollow-up)(vedereparagrafo4.4).

Nellefasicontrollateenoncontrollatedeglistudiclinicisullapsoriasi,sull’artritepsoriasicaesulla malattiadiCrohncherappresentano15.227anni-pazientediesposizioneaustekinumabin6.710 pazienti,ilfollow-upmedianoera1,2anni;1,7anniperglistudisullamalattiapsoriasica,0,6anniper glistudisullamalattiadiCrohn.Lafrequenzadiinfezioneèstata0,85peranno-pazientedifollow-up neipazientitrattaticonUstekinumabelafrequenzadelleinfezionigravièstata0,02peranno-paziente difollow-upneipazientiinterapiaconUstekinumab(289infezionigraviin15.227anni-pazientedi follow-up)eleinfezionigraviriportatecomprendevanopolmonite,ascessoanale,cellulite, diverticolite,gastroenteriteeinfezionivirali.

Neglistudiclinici,ipazienticontubercolosilatentechesonostatitrattaticontemporaneamentecon isoniazidenonhannosviluppatotubercolosi.

Nellefasicontrollateenoncontrollatedeglistudiclinicisullapsoriasi,sull’artritepsoriasica,sulla malattiadiCrohnesullacoliteulcerosa,cherappresentano15.205anni-pazientediesposizionea ustekinumabin6.710pazienti,ilfollow-upmedianoera1,2anni;1,7anniperglistudisullamalattia psoriasicae0,6anniperglistudisullamalattiadiCrohn.Sonostateriportateneoplasie,esclusoil carcinomacutaneononmelanoma,in76pazientisu15205anni-pazientedifollow-up(incidenzadello 0,50per100anni-pazientedifollow-upperpazientitrattaticonustekinumab).L’incidenzadi neoplasieriportatainpazientitrattaticonustekinumabèparagonabileall’incidenzaattesanella popolazionegenerale(tassodiincidenzastandardizzato=0,94[intervallodiconfidenzaal95%:0,73, 1,18],correttoperetà,sessoerazza).Leneoplasie,diversedalcarcinomacutaneonon-melanoma, osservateconmaggiorefrequenzasonostatecancrodellaprostata,melanoma,cancrodelcolon-retto,e carcinomamammario.L’incidenzadelcarcinomacutaneononmelanomaèstata0,46per100annipazientedifollow-upperipazientitrattaticonustekinumab(69pazientisu15165anni-pazientedi follow-up).Ilrapportotraipazienticontumoridellapelleacellulebasalirispettoacellulesquamose (3:1)ècomparabileconilrapportoattesonellapopolazionegenerale(vedereparagrafo4.4). Reazionidiipersensibilità Durantelefasicontrollatedeglistudicliniciconustekinumabsullapsoriasiesullaartritepsoriasica, eruzionecutaneaeorticariasonostatiosservatiin<1%deipazienti(vedereparagrafo4.4).

Pazientipediatricidialmeno40kgdipesoconmalattiadiCrohn Lasicurezzadiustekinumabèstatastudiatainunostudiodifase1edinunostudiodifase3su pazientipediatriciconmalattiadiCrohnattivadigradodamoderatoasevero.Ilperiododi osservazioneèstatorispettivamentefinoallasettimana240eallasettimana52.Complessivamente,il profilodisicurezzainquestacoorte(n=71)èstatosimileaquelloosservatoinstudiprecedenti condottisugliadulticonmalattiadiCrohn.

4.9 Sovradosaggio

5. PROPRIETÀFARMACOLOGICHE

5.1 Proprietàfarmacodinamiche

Categoriafarmacoterapeutica:Immunosoppressori,inibitoridell’interleukina,codiceATC:L04AC05.

IMULDOSAèunmedicinalebiosimilare.Informazionipiùdettagliatesonodisponibilisulsitoweb dell’Agenziaeuropeaperimedicinali:http://www.ema.europa.eu

Attraversoillegameallasubunitàp40condivisadiIL-12eIL-23,ustekinumabpuòesercitareisuoi effetticlinicinellapsoriasi,nell’artritepsoriasica,nellamalattiadiCrohn,interrompendoipathway citochinicidiTh1eTh17,chesonocrucialiperlapatologiadiquestemalattie.

Immunizzazione Durantel’estensionealungoterminedelloStudio2sullapsoriasi(PHOENIX2),ipazientiadulti trattaticonustekinumabperalmeno3,5annihannomostratorisposteanticorpalisimilisiaperil polisaccaridepneumococcicocheperilvaccinocontroiltetanocomeungruppodicontrollodi pazientipsoriasicitrattaticonfarmacinonsistemici.Unasimileproporzionedipazientiadultiha sviluppatolivelliprotettividianticorpianti-pneumococcoeantitetanoeititolianticorpalieranosimili traipazientitrattaticonustekinumabeipazientidelgruppodicontrollo.

Efficaciaclinica

Psoriasiaplacche(Adulti) Iprofilidiefficaciaedisicurezzadiustekinumabsonostativalutatiin1.996pazientiinduestudi clinicirandomizzati,indoppiocieco,controllaticonplacebo,condottiinpazientiaffettidapsoriasia placchedigradodamoderatoasevero,cheeranocandidatiallafototerapiaoallaterapiasistemica. Inoltre,unostudioclinicocontrollatoversotrattamentoattivo,randomizzatoedinciecoperil valutatore,haconfrontatoustekinumabeetanerceptinpazienticonpsoriasiaplacchedigradoda moderatoaseverochehannorispostoinmodoinadeguatoocheeranointollerantiochepresentavano controindicazioniaciclosporina,MTXoPUVA.

LoStudio1sullapsoriasi(PHOENIX1)havalutato766pazienti.Diquestiil53%nonavevarisposto, eraintolleranteopresentavacontroindicazioniadun’altraterapiasistemica.Ipazientiassegnatiper randomizzazioneaustekinumabsonostatitrattaticondosidi45mgodi90mgallesettimane0e4e successivamenteconlastessadoseogni12settimane.Ipazienti,chesonostatirandomizzatialgruppo ditrattamentoconplaceboallesettimane0e4,sonopassatialtrattamentoconustekinumab(45mgo 90mg)allesettimane12e16,seguitodallasomministrazionediunadoseogni12settimane.Ipazienti originariamenterandomizzatiaustekinumab,chehannoottenutounarispostadi75dell’indice PsoriasisAreaandSeverityIndex(PASI)(miglioramentodelPASIdialmenoil75%rispettoalvalore basale)allesettimane28e40,sonostatinuovamenterandomizzatieassegnatialgruppoditrattamento conustekinumab,somministratoogni12settimaneoalgruppoconplacebo(valeadire,sospensione dellaterapia).Ipazientinuovamenteassegnatiperrandomizzazionealgruppoplaceboalla settimana40hannoricominciatol’assunzionediustekinumabconloschemaposologicooriginale, qualoraavesseropresentatounaperditadialmenoil50%delmiglioramentodelPASIottenutoalla settimana40.Tuttiipazientisonostatiseguitiperuntotaledi76settimanedopolaprima somministrazionedelfarmacoinstudio.

LoStudio2sullapsoriasi(PHOENIX2)havalutato1.230pazienti.Diquestiil61%nonaveva risposto,eraintolleranteopresentavacontroindicazioniadun’altraterapiasistemica.Ipazienti assegnatiperrandomizzazioneaustekinumabsonostatitrattaticondosidi45mgodi90mg allesettimane0e4esuccessivamenteconunadoseaggiuntivaallasettimana16.Ipazienti,chesono statirandomizzatialgruppoditrattamentoconplaceboallesettimane0e4,sonopassatialtrattamento conustekinumab(45mgo90mg)allesettimane12e16.Tuttiipazientisonostatiseguitiperun totaledi52settimanedopolaprimasomministrazionedeltrattamentoinstudio.

LoStudio3sullapsoriasi(ACCEPT)havalutato903pazienticonpsoriasidigradodamoderatoa severochehannorispostoinmodoinadeguatoocheeranointollerantiochepresentavano controindicazioniadaltreterapiesistemiche,confrontandol’efficaciadiustekinumabversoetanercept evalutandolasicurezzadeiduefarmacibiologicineipazienti.Duranteilperiododi12settimanedi controlloattivodellostudio,ipazientisonostatirandomizzatiaricevereetanercept(50mgduevolte allasettimana),ustekinumab45mgallesettimane0e4,oustekinumab90mgallesettimane0e4.

Neglistudiclinici1e2sullapsoriasi,lecaratteristichealbasaledellapatologiaeranogeneralmente sovrapponibilitratuttiigruppiditrattamentoconunpunteggioPASImedianoalbasalecompresofra 17e18,un’areapsoriasicadellasuperficiecorporea(BodySurfaceArea, BSA) mediana ≥ 20 e un punteggiomedianodell’indicedermatologicodellaqualitàdivita(DermatologyLifeQualityIndex, DLQI)compresofra10e12.Circaunterzo(Studio1sullapsoriasi)eunquarto(Studio2sulla psoriasi)deipazientipresentavaartritepsoriasica(PsA).Unasimilegravitàdellapatologiaèstatavista anchenellostudio3sullapsoriasi.

L’endpointprimarioinquestistudièstatalapercentualedipazienticheallasettimana12hanno ottenutounarispostaPASI75rispettoalbasale(vedereTabelle3e4).

Tabella3: SintesidellarispostaclinicanelloStudio1(PHOENIX1)enelloStudio2(PHOENIX2) sullapsoriasi

	Settimana12 2dosi(Settimana0e4)			Settimana28 3dosi(Settimana0, Settimana4e Settimana16)
	PBO	45mg	90mg	45mg	90mg
Studio1sullapsoriasi
Numerodipazienti randomizzati	255	255	256	250	243
RispostaPASI50,N(%)	26(10%)	213(84%)a	220(86%)a	228(91%)	234(96%)
RispostaPASI75,N(%)	8(3%)	171(67%)a	170(66%)a	178(71%)	191(79%)
RispostaPASI90,N(%)	5(2%)	106(42%)a	94(37%)a	123(49%)	135(56%)
PGAbsulgradodipelle integraoconpsoriasi minima,N(%)	10(4%)	151(59%)a	156(61%)a	146(58%)	160(66%)
Numerodipazienti≤100kg	166	168	164	164	153
RispostaPASI75N(%)	6(4%)	124(74%)	107(65%)	130(79%)	124(81%)
Numerodipazienti>100kg	89	87	92	86	90
RispostaPASI75N(%)	2(2%)	47(54%)	63(68%)	48(56%)	67(74%)
Studio2sullapsoriasi
Numerodipazienti randomizzati	410	409	411	397	400
RispostaPASI50,N(%)	41(10%)	342(84%)a	367(89%)a	369(93%)	380(95%)
RispostaPASI75,N(%)	15(4%)	273(67%)a	311(76%)a	276(70%)	314(79%)
RispostaPASI90,N(%)	3(1%)	173(42%)a	209(51%)a	178(45%)	217(54%)
PGAbsulgradodipelle integraoconpsoriasi minima,N(%)	18(4%)	277(68%)a	300(73%)a	241(61%)	279(70%)
Numerodipazienti≤100kg	290	297	289	287	280
RispostaPASI75N(%)	12(4%)	218(73%)	225(78%)	217(76%)	226(81%)
Numerodipazienti>100kg	120	112	121	110	119
RispostaPASI75N(%)	3(3%)	55(49%)	86(71%)	59(54%)	88(74%)

a p<0,001perustekinumab45mgo90mgrispettoaplacebo(PBO). b PGA=(PhysicianGlobalAssessment)valutazioneglobaledelmedico

Tabella4: Sintesidellarispostaclinicaallasettimana12nelloStudio3(ACCEPT)sullapsoriasi

	Studio3sullapsoriasi
	Etanercept 24dosi (50mgduevoltealla settimana)	Ustekinumab 2dosi(Settimana0eSettimana4)
		45mg	90mg
Numerodipazienti randomizzati	347	209	347
RispostaPASI50,N(%)	286(82%)	181(87%)	320(92%)a
RispostaPASI75,N(%)	197(57%)	141(67%)b	256(74%)a
RispostaPASI90,N(%)	80(23%)	76(36%)a	155(45%)a
PGAsulgradodipelleintegra oconpsoriasiminima,N(%)	170(49%)	136(65%)a	245(71%)a

Numerodipazienti≤100kg	251	151	244
RispostaPASI75N(%)	154(61%)	109(72%)	189(77%)
Numerodipazienti>100kg	96	58	103
RispostaPASI75N(%)	43(45%)	32(55%)	67(65%)

a p<0,001perustekinumab45mgo90mgrispettoaetanercept. b p=0,012perustekinumab45mgrispettoaetanercept.

NelloStudio1sullapsoriasi,ilmantenimentodiunpunteggioPASI75èstatosignificativamente superioreconiltrattamentocontinuo,rispettoallasospensionedeltrattamento(p<0,001).Risultati sovrapponibilisonostatiosservaticonciascunadosediustekinumab.All’anno1(Settimana52), l’89%deipazientiriassegnatiperrandomizzazionealtrattamentodimantenimento,eraancora rispondenteallaterapia,continuandoamostrareunPASI75rispettoal63%deipazientiriassegnatial placebo(sospensionedellaterapia)(p<0,001).A18mesi(Settimana76),l’84%deipazienti riassegnatialtrattamentodimantenimentocontinuavaarispondereallaterapia,mostrandounPASI75 rispettoal19%deipazientinuovamenteassegnatialtrattamentoconplacebo(sospensionedella terapia).A3anni(Settimana148),l’82%deipazientiriassegnatialtrattamentodimantenimentoper randomizzazionehannomostratoPASI75.A5anni(Settimana244),l’80%deipazientirirandomizzatialgruppodimantenimentohannoottenutolarispostaPASI75.

Neipazientinuovamenterandomizzatialplacebo,chehannoricominciatol’assunzionedi ustekinumab con lo schema posologico originale dopo una perdita ≥ 50% del miglioramento PASI, l’85%hariottenutounarispostaPASI75entro12settimanedallareintroduzionedellaterapia.

NelloStudio1sullapsoriasi,allasettimana2eallasettimana12,sonostatiosservatisignificativi miglioramentidelDLQIbasaleinciascungruppoditrattamentoconustekinumabrispettoalgruppodi confronto,trattatoconplacebo.IlmiglioramentoèstatomantenutofinoallaSettimana28. Analogamente,miglioramentisignificativisonostatiosservatinelloStudio2sullapsoriasi allesettimane4e12,chesonostatimantenutifinoallasettimana24.NelloStudio1sullapsoriasi, sonorisultatisignificativiancheimiglioramentidellapsoriasiungueale(indiceNAPSI,NailPsoriasis SeverityIndex),deipunteggicomplessividellacomponentementaleefisicadell’SF-36edellascala analogicavisiva(VisualAnalogueScale,VAS)perilprurito,inognigruppoditrattamentocon ustekinumabrispettoaquelliconplacebo.NelloStudio2sullapsoriasi,sonomiglioratiinmodo significativoanchelascalaHADS(HospitalAnxietyandDepressionScale)eilquestionarioWLQ (WorkLimitationsQuestionnaire)inciascungruppoditrattamentoconustekinumabrispettoaquello conplacebo.

Artritepsoriasica(PsA)(Adulti) Ustekinumabhamostratodimigliorareisegniedisintomi,funzionalitàfisicaequalitàdellavita correlataallasaluteeridurreiltassodiprogressionedeldannoarticolareperifericoneipazientiadulti conPsAattiva.

Lasicurezzael’efficaciadiustekinumabsonostatevalutatein927pazientiinduestudiclinici, randomizzati, in doppio cieco controllati con placebo in pazienti con PsA attiva (≥ 5 articolazioni tumefatte e ≥ 5 articolazioni dolenti) nonostante la terapia antiinfiammatoria non steroidea (FANS) o laterapiaconfarmaciantireumaticimodificantilamalattia(DMARD).Ipazientiinquestistudi avevanounadiagnosidiPsAdaalmeno6mesi.Sonostatiarruolatiipazienticonognisottotipodi PsA,coninclusiartritepoliarticolaresenzaevidenzadinodulireumatoidi(39%),spondiliteconartrite periferica(28%),artriteperifericaasimmetrica(21%),coinvolgimentodellearticolazioniinterfalangee distali(12%)eartritemutilante(0,5%).Oltreil70%edil40%deipazientiinentrambiglistudiaveva, rispettivamente,entesiteedattilitealbasale.Ipazientieranorandomizzatiperricevereiltrattamento conustekinumab45mg,90mgoplaceboperviasottocutaneaallesettimane0e4seguitedauna somministrazioneogni12settimane(q12w).Circail50%deipazientihacontinuatocondosistabilidi MTX (≤ 25 mg/settimana).

NelloStudio1dellaPsA(PSUMMITI)enelloStudio2dellaPsA(PSUMMITII),80%e86%dei pazienti,rispettivamente,eranostatitrattatiprecedentementeconiDMARD.NelloStudio1nonè stato consentito un precedente trattamento con agenti anti-fattore di necrosi tumorale (TNF)α. Nello Studio2,lamaggiorpartedeipazienti(58%,n=180)avevaricevutoinprecedenzaunoopiù trattamenti con un agente anti-TNFα, dei quali più del 70% aveva interrotto in qualsiasi momento il trattamento con anti-TNFα per perdita di efficacia o intolleranza.

Segniesintomi Allasettimana24iltrattamentoconustekinumabhaportatoamiglioramentisignificativirispettoal placebonellavalutazionedell’attivitàdellamalattia.L’endpointprimarioeralapercentualedei pazienticheraggiungevalarispostaAmericanCollegeofRheumatology(ACR)20allaSettimana24. Irisultatiprincipalidell’efficaciasonomostratinellaseguenteTabella5.

Tabella5: NumerodipazientichehannoraggiuntolarispostaclinicanelloStudio1sull’artrite psoriasica(PSUMMITI)eStudio2(PSUMMITII)allasettimana24

	Studio1sull’artritepsoriasica			Studio2sull’artritepsoriasica
	PBO	45mg	90mg	PBO	45mg	90mg
Numerodipazienti randomizzati	206	205	204	104	103	105
RispostaACR20, N(%)	47(23%)	87(42%)a	101(50%)a	21(20%)	45(44%)a	46(44%)a
RispostaACR50, N(%)	18(9%)	51(25%)a	57(28%)a	7(7%)	18(17%)b	24(23%)a
RispostaACR70, N(%)	5(2%)	25(12%)a	29(14%)a	3(3%)	7(7%)c	9(9%)c
Numerodipazienti conBSA≥3%d	146	145	149	80	80	81
RispostaPASI75, N(%)	16(11%)	83(57%)a	93(62%)a	4(5%)	41(51%)a	45(56%)a
RispostaPASI90, N(%)	4(3%)	60(41%)a	65(44%)a	3(4%)	24(30%)a	36(44%)a
Risposta combinata PASI75e ACR20,N(%)	8(5%)	40(28%)a	62(42%)a	2(3%)	24(30%)a	31(38%)a

Numerodipazienti ≤ 100 kg	154	153	154	74	74	73
RispostaACR20, N(%)	39(25%)	67(44%)	78(51%)	17(23%)	32(43%)	34(47%)
Numerodipazienti conBSA≥3%d	105	105	111	54	58	57
RispostaPASI75, N(%)	14(13%)	64(61%)	73(66%)	4(7%)	31(53%)	32(56%)
Numerodipazienti >100kg	52	52	50	30	29	31
RispostaACR20, N(%)	8(15%)	20(38%)	23(46%)	4(13%)	13(45%)	12(39%)
Numerodipazienti conBSA≥3%d	41	40	38	26	22	24
RispostaPASI75, N(%)	2(5%)	19(48%)	20(53%)	0	10(45%)	13(54%)

a p<0,001 b p<0,05 c p=NS d Numero di pazienti con coinvolgimento della psoriasi cutanea al basale BSA ≥ 3%

LerisposteACR20,50e70sonocontinuamentemigliorateosonorimastecostantifinoalla Settimana52(Studio1e2sullaPsA)eSettimana100(Studio1sullaPsA).NelloStudio1sullaPsA, lerisposteACR20allaSettimana100sonostateraggiunteda57%e64%,per45mge90mg, rispettivamente.NelloStudio2sullaPsA,lerisposteACR20allaSettimana52sonostateraggiunte da47%e48%,per45mge90mg,rispettivamente.

LapercentualedipazientichehaottenutounarispostasecondoiCriterimodificatidiRispostaalla ArtritePsoriasica(PsARC)erainoltresignificativamentemaggiorenelgruppoustekinumabrispettoal placeboallasettimana24.LerispostePsARCsonostatemantenutefinoalleSettimane52e100.Una piùaltapercentualedipazientitrattaticonustekinumabcheavevaspondiliteconartriteperiferica comepresentazioneprimaria,hamostratounmiglioramentodel50e70percentonelpunteggiodel BathAnkylosingSpondylitisDiseaseActivityIndex(BASDAI)rispettoalplaceboallasettimana24.

Lerisposteosservatenelgruppointrattamentoconustekinumaberanosimilitraipazientiche ricevevanoinconcomitanzaMTXequellichenonloricevevanoesonostatemantenutefino alle Settimane 52 e 100. I pazienti precedentemente trattati con agenti anti-TNFα che hanno ricevuto ustekinumabhannoraggiuntounarispostamaggioreallaSettimana24rispettoaipazientichehanno ricevutoilplacebo(rispostaACR20allaSettimana24per45mge90mgera37%e34%, rispettivamente,confrontatoconilplacebo15%;p<0,05)elerispostesonostatemantenutefinoalla Settimana52.

Peripazienticonentesitee/odattilitealbasale,nelloStudio1sullaPsAèstatoosservatoun miglioramentosignificativonelpunteggiodell’entesiteedattilitenelgruppoustekinumabrispettoal gruppoplaceboallaSettimana24.NelloStudio2sullaPsAèstatoosservatounmiglioramento significativonelpunteggiodell’entesiteeunmiglioramentonumerico(nonstatisticamente significativo)nelpunteggiorelativoalladattilitenelgruppoustekinumab90mg(p=NS)rispettoal placeboallaSettimana24.Imiglioramentinelpunteggiodell’entesiteedattilitesonostatimantenuti finoalleSettimane52e100.

Rispostaradiografica Ildannostrutturalesianellemanicheneipiedièstatoespressocomelamodificanelpunteggiototale divanderHeijde-Sharp(vdH-Sscore),modificatoperlaPsAattraversol’aggiuntadellearticolazioni interfalangeedistalidellamano,rispettoalbasale.Èstataeseguitaunaanalisiintegratapre-specifica checombinaidatiprovenientida927soggettiprovenientisiadalloStudio1sullaPsAchedal2. Ustekinumabhadimostratounadiminuzionestatisticamentesignificativadeltassodiprogressionedel dannostrutturalerispettoalplacebo,comemisuratodalcambiamentodalbasaleallaSettimana24nel punteggiototalevdH-Sscoremodificato(lamedia±punteggioSDera0,97±3,85nelgruppoplacebo rispettoa0,40±2,11e0,39±2,40neigruppiustekinumab45mg(p<0,05)e90mg(p<0,001), rispettivamente).QuestoeffettoèstatoguidatodalloStudio1sullaPsA.L’effettoèconsiderato dimostratoindipendentedall’usoconcomitantediMTXedèstatomantenutofinoallaSettimana52 (analisiintegrata)e100(Studio1sullaPsA).

Funzionalitàfisicaequalitàdellavitacorrelataallasalute Ipazientitrattaticonustekinumabhannomostratounmiglioramentosignificativonellafunzionalità fisicacomevalutatodalDisabilityIndexoftheHealthAssessmentQuestionnaire(HAQ-DI)alla Settimana24.Anchelapercentualedipazienticheharaggiuntounmiglioramentoclinicamente significativo ≥ 0,3 nel punteggio dell’HAQ-DI dal basale era significativamente maggiore nel gruppo ustekinumabrispettoalgruppotrattatoconplacebo.Ilmiglioramentonelpunteggiodell’HAQ-DIdal basaleèstatomantenutofinoalleSettimane52e100.

C’èstatounmiglioramentosignificativonelpunteggioDLQInelgruppoustekinumabrispettoal placeboallaSettimana24cheèstatomantenutofinoalleSettimane52e100.NelloStudio2sullaPsA c’èstatounmiglioramentosignificativonelpunteggiorelativoalFunctionalAssessmentofChronic IllnessTherapy-Fatigue(FACIT-F)nelgruppoustekinumabquandoconfrontatoconilgruppo placeboallaSettimana24.Anchelapercentualedipazienticheharaggiuntounmiglioramento significativonell’affaticamento(4puntiinFACIT-F)erasignificativamentemaggiorenelgruppo ustekinumabrispettoalplacebo.ImiglioramentinelpunteggioFACITsonostatimantenutifinoalla Settimana52. Popolazionepediatrica L’Agenziaeuropeaperimedicinaliharinviatol’obbligodipresentareirisultatideglistudicon ustekinumabinunoopiùsottogruppidellapopolazionepediatricaconartritegiovanileidiopatica (vedereparagrafo4.2perinformazionisull’usopediatrico).

Psoriasiaplaccheneipazientipediatrici Ustekinumabhamostratodimigliorareisegniedisintomiequalitàdellavitacorrelataallasalutenei pazientipediatriciapartiredai6annidietàconpsoriasiaplacche.

Pazientiadolescenti(12-17anni) L’efficaciadiustekinumabèstatastudiatain110pazientipediatriciconetàdai12ai17annicon psoriasiaplacchedamoderataaseverainunostudiodifase3,multicentrico,randomizzato,indoppio cieco,controllatoconplacebo(CADMUS).Ipazientieranorandomizzatiperassumereilplacebo (n=37),oladoseraccomandatadiustekinumab(vedereparagrafo4.2;n=36)ometàdelladose raccomandatadiustekinumab(n=37)attraversoiniezionesottocutaneaalleSettimane0e4e successivamenteogni12settimane(q12w).AllaSettimana12,ipazientitrattaticonplacebosono passatialtrattamentoconustekinumab.

I pazienti con PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 e coinvolgimento BSA di almeno 10%, che erano candidati per una terapiasistemicaofototerapia,eranoeleggibiliperlostudio.All’incircail60%deipazientiaveva precedenteesposizioneaterapiasistemicaconvenzionaleofototerapia.Circal’11%deipazientiaveva precedenteesposizioneaimedicinalibiologici.

L’endpointprimarioeralapercentualedipazienticheallaSettimana12raggiungevaunindicediPGA cleared(0)ominimal(1).GliendpointsecondariincludevanoPASI75,PASI90,modificarispettoal basalenelChildren’sDermatologyLifeQualityIndex(CDLQI),modificarispettoalbasalenel punteggiototalediPedsQL(PaediatricQualityofLifeInventory)allaSettimana12.Alla Settimana12,isoggettitrattaticonustekinumabhannomostratounmiglioramentosignificativamente maggioredellaloropsoriasiedellaqualitàdellavitacorrelataallasaluterispettoaisoggettitrattaticon ilplacebo(Tabella6).

Tuttiipazientisonostatiseguitiperl’efficaciafinoa52settimanedopolaprimasomministrazione dell’agenteinstudio.LapercentualedipazienticonunpunteggioPGAcleared(0)ominimal(1)ela percentualedipazientichehannoraggiuntoPASI75hannomostratoundistaccotrailgruppoin trattamentoconustekinumabequellotrattatoconplaceboallaprimavisitapost-basalealla Settimana4,raggiungendoilmassimoallaSettimana12.ImiglioramentiinPGA,PASI,CDLQIe PedsQLsonostatimantenutiallaSettimana52(Tabella6).

Tabella6: RiassuntodegliendpointprimariesecondariallaSettimana12eallaSettimana52

Studiopsoriasipediatrica(CADMUS)(12-17annidietà)
	Settimana12		Settimana52
	Placebo	Doseraccomandata diustekinumab	Doseraccomandata diustekinumab
	N(%)	N(%)	N(%)
Pazientirandomizzati	37	36	35
PGA
PGAcleared(0)ominimal (1)	2(5,4%)	25(69,4%)a	20(57,1%)
PGAcleared(0)	1(2,7%)	17(47,2%)a	13(37,1%)
PASI
PASI75responders	4(10,8%)	29(80,6%)a	28(80,0%)
PASI90responders	2(5,4%)	22(61,1%)a	23(65,7%)
PASI100responders	1(2,7%)	14(38,9%)a	13(37,1%)
CDLQI
CDLQIdi0o1b	6(16,2%)	18(50,0%)c	20(57,1%)

PedsQL
Cambiamentirispettoal basale-Media(SD)d	3,35(10,04)	8,03(10,44)e	7,26(10,92)

a p<0,001 b CDLQI:CDLQIèunostrumentodermatologicopervalutarel’effettodiunproblemacutaneosullaqualità dellavitacorrelataallasalutenellapopolazionepediatrica.UnCDLQIdi0o1indicanonessuneffetto sullaqualitàdellavitadelbambino. c p=0,002 d PedsQL:PedsQLèunascaladimisurazionegeneralesullaqualitàdellavitacorrelataallasalutesviluppata perl’usoinbambinieadolescenti. e p=0,028

DuranteilperiodocontrollatoconplacebofinoallaSettimana12,l’efficaciainentrambiigruppi,con ladoseraccomandataeconmetàdelladoseraccomandata,generalmenteeraconfrontabileinrelazione all’endpointprimario(rispettivamente69,4%e67,6%)sebbenevifosseevidenzadiunarisposta correlataalladosepericriteridiefficaciadilivellosuperiore(ades.PGAcleared(0),PASI90).Oltre laSettimana12,l’efficaciaerageneralmentepiùelevataemegliosostenutanelgruppoditrattamento chericevevaladoseraccomandatacompletarispettoalgruppochenericevevalametà,incuierapiù frequenteunamodestaperditadell’efficacia,osservataallafinediogniintervallodidosedi 12settimane.Ilprofilodisicurezzadelladoseraccomandataedellametàdelladoseraccomandataera confrontabile.

Pazientipediatrici(6-11anni) L’efficaciadiustekinumabèstatastudiatain44pazientipediatriciconetàdai6agli11annicon psoriasiaplacchedamoderataaseverainunostudiodifase3,multicentrico,abracciosingolo,in aperto(CADMUSJr.).Ipazientieranotrattaticonladoseraccomandatadiustekinumab(vedere paragrafo4.2;n=44)attraversoiniezionesottocutaneaallaSettimana0eSettimana4e successivamenteogni12settimane(q12w).

Secondo i criteri di eligibiltà, erano inclusi nello studio pazienti con PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 e coinvolgimentoBSAdialmenoil10%,cheeranocandidatiallaterapiasistemicaofototerapia. All’incircail43%deipazientiavevaprecedentementericevutoterapiasistemicaconvenzionaleo fototerapia.Circail5%deipazientierastatoprecedentementetrattatoconmedicinalibiologici.

L’endpointprimarioeralapercentualedipazienticheallaSettimana12raggiungevaunindicediPGA cleared(0)ominimal(1).ComeendpointsecondarieranoinclusiilPASI75,PASI90emodifica rispettoalbasaledelChildren’sDermatologyLifeQualityIndex(CDLQI)valutatoallaSettimana12. AllaSettimana12,isoggettitrattaticonustekinumabhannomostratounmiglioramentosignificativo dellaloropsoriasiequalitàdivitacorrelataallasalute(Tabella7).

Tuttiipazientisonostatiseguitiperl’efficaciafinoa52settimanedopolaprimasomministrazione dell’agenteinstudio.LapercentualedipazienticonunpunteggioPGAcleared(0)ominimal(1)alla Settimana12eraparial77,3%.L’efficacia(definitacomePGA0o1)èstataosservatagia’allaprima visitapost-basaleallaSettimana4elapercentualedipazienticheharaggiuntounpunteggioPGAdi0 o1èaumentataallaSettimana16rimanendorelativamentestabileallaSettimana52.Imiglioramenti inPGA,PASIeCDLQIsonostatimantenutifinoallaSettimana52(Tabella7).

Tabella7: RiassuntodegliendpointprimariesecondariallaSettimana12eallaSettimana52

Studiopsoriasipediatrica(CADMUSJr.)(6-11annidietà)
	Settimana12	Settimana52
	Doseraccomandatadi ustekinumab	Doseraccomandatadi ustekinumab
	N(%)	N(%)
Pazientiarruolati	44	41
PGA
PGAcleared(0)ominimal(1)	34(77,3%)	31(75,6%)

PGAcleared(0)	17(38,6%)	23(56,1%)
PASI
PASI75responders	37(84,1%)	36(87,8%)
PASI90responders	28(63,6%)	29(70,7%)
PASI100responders	15(34,1%)	22(53,7%)
CDLQIa
PazienticonCDLQI>1albasale	(N=39)	(N=36)
CDLQIdi0o1	24(61,5%)	21(58,3%)

a CDLQI:CDLQIèunostrumentodermatologicopervalutarel’effettodiunproblemacutaneosullaqualitàdellavita correlataallasalutenellapopolazionepediatrica.UnCDLQIdi0o1indicanessuneffettosullaqualitàdellavitadel bambino.

MalattiadiCrohn Lasicurezzael’efficaciadiustekinumabsonostatevalutateintrestudimulticentricirandomizzati,in doppiocieco,controllaticonplacebo,inpazientiadultiaffettidamalattiadiCrohnattivadigradoda moderatoasevero(Crohn’sDiseaseActivityIndex[CDAI]=indicediattivitàdellamalattiadiCrohn ≥ 220 e ≤ 450). Il programma di sviluppo clinico consisteva in due studi di induzione endovenosa di 8settimane(UNITI-1eUNITI-2)seguitodaunostudiodimantenimentorandomizzatodi 44settimaneperviasottocutanea(IM-UNITI)consistentein52settimanediterapia.

Glistudidiinduzionehannocoinvolto1.409pazienti(UNITI-1,n=769;UNITI-2n=640). L’endpointprimariodientrambiglistudidiinduzioneèstatalapercentualedisoggettiinrisposta clinica (definita come riduzione dell’indice CDAI di ≥ 100 punti) alla settimana 6. I dati di efficacia sonostatiraccoltieanalizzatifinoallasettimana8perentrambiglistudi.Dosiconcomitantidi corticosteroidiorali,immunomodulatori,aminosalicilatiedantibioticisonostaticonsentitieil75%dei pazientihacontinuatoariceverealmenounodiquestifarmaci.Inentrambiglistudi,ipazientisono statirandomizzatiaricevereunasingolasomministrazioneendovenosadiunadoseraccomandata variabileinbasealpesodicirca6mg/kg(vedereparagrafo4.2dell’RCPdiIMULDOSA130mg concentratopersoluzioneperinfusione),odiunadosefissadi130mgdiustekinumab,odiplacebo allasettimana0.

SiainUNITI-1cheinUNITI-2,unapercentualesignificativamentesuperioredipazientierainrisposta clinicaeinremissionenelgruppotrattatoconustekinumabrispettoalplacebo(Tabella8).Lerisposte clinicheeleremissionisonostatesignificativefindallasettimana3neipazientitrattaticon ustekinumabehannocontinuatoamigliorarefinoallasettimana8.Inquestistudidiinduzione, l’efficaciaèstatamaggioreemegliomantenutanelgruppoconladosevariabilerispettoalgruppocon ladosedi130mgeildosaggiovariabileèquindiraccomandatoperl’induzioneendovenosa.

Tabella8: InduzionedellarispostaclinicaediremissioneinUNITI-1eUNITI-2

	UNITI-1*		UNITI-2**
	Placebo N=247	Dose raccomandata diustekinumab N=249	Placebo N=209	Dose raccomandatadi ustekinumab N=209
Remissioneclinica, settimana8	18(7,3%)	52(20,9%)a	41(19,6%)	84(40,2%)a

Rispostaclinica (100punti),settimana6	53(21,5%)	84(33,7%)b	60(28,7%)	116(55,5%)a
Rispostaclinica (100punti),settimana8	50(20,2%)	94(37,8%)a	67(32,1%)	121(57,9%)a
Risposta70punti, settimana3	67(27,1%)	101(40,6%)b	66(31,6%)	106(50,7%)a
Risposta70punti, settimana6	75(30,4%)	109(43,8%)b	81(38,8%)	135(64,6%)a

Unapiùaltapercentualedipazientihamantenutolaremissioneclinicaelarispostaclinicaneigruppi trattaticonustekinumabrispettoalgruppoplaceboallasettimana44(vedereTabella9).

Tabella9: MantenimentodellarispostaclinicaedellaremissioneinIM-UNITI(Settimana44; 52settimanedall’iniziodelladosediinduzione)

	Placebo* N=131†	90mgdi ustekinumab ogni8settimane N=128†	90mgdi ustekinumabogni 12settimane N=129†
Remissioneclinica	36%	53%a	49%b
Rispostaclinica	44%	59%b	58%b
Remissioneclinicasenza corticosteroidi	30%	47%a	43%c
Remissioneclinicaneipazienti:
inremissioneall’iniziodellaterapia dimantenimento	46%(36/79)	67%(52/78)a	56%(44/78)
chehannopartecipato(o partecipanti)allostudioCRD3002‡	44%(31/70)	63%(45/72)c	57%(41/72)
anti-TNF-α naive	49%(25/51)	65%(34/52)c	57%(30/53)
chehannopartecipato(o partecipanti)allostudioCRD3001§	26%(16/61)	41%(23/56)	39%(22/57)

LaremissioneclinicaèdefinitacomeindiceCDAI<150;Larispostaclinicaèdefinitacomeriduzionedel CDAIdialmeno100puntiodall’essereinremissioneclinica * Ilgruppoplaceboeracostituitodapazienticheeranoinrispostaaustekinumabesonostatirandomizzatia ricevereplaceboall’iniziodellaterapiadimantenimento. † Ipazienticheeranoinrispostaclinicadi100puntidiustekinumaball’iniziodellaterapiadimantenimento ‡ Ipazientichehannofallitolaterapiaconvenzionale,manonlaterapiaanti-TNFα § I pazienti che sono refrattari/intolleranti agli anti-TNF α a p<0,01 b p<0,05 c nominalmentesignificativa(p<0,05)

Ipazientichenonhannoavutounarispostaclinicadopoinduzioneconustekinumaballasettimana8 neglistudidiinduzioneUNITI-1edUNITI-2(476pazienti)sonoentratinellapartenon-randomizzata dellostudiodimantenimento(IM-UNITI)ehannopoiricevutounainiezionesottocutaneadi90mgdi ustekinumab.Ottosettimanedopo,il50,5%deipazientiharaggiuntounarispostaclinicaeha continuatoaricevereladosedimantenimentoogni8settimane;traquestipazienticondosedi mantenimentocontinuata,lamaggioranzahamantenutorisposta(68,1%)eharaggiuntolaremissione (50,2%)allasettimana44,inpercentualicheeranosimiliaipazienticheinizialmentehannorisposto all’induzioneconustekinumab.

Nonsonostateriscontrateproblematichedisicurezzainquestaestensionedellostudioconun massimodi5anniditrattamentoneipazienticonmalattiadiCrohn.

Endoscopia L’aspettoendoscopicodellamucosaèstatovalutatoinunsottostudioin252pazientieleggibilicon attivitàdimalattiaendoscopicaalbasale.L’endpointprimarioeralavariazionedalvalorebasaledel SimplifiedEndoscopicDiseaseSeverityScoreperlamalattiadiCrohn(SES-CD),unindice compositodei5segmentiileo-colicidipresenza/dimensionidelleulcere,percentualedisuperficie mucosacopertadaulcere,percentualedisuperficiemucosaaffettadaeventualialtrelesioniepresenza /tipodirestringimento/stenosi.Allasettimana8,dopounasingoladosediinduzionepervia endovenosa,ilcambiamentodell’indiceSES-CDèstatomaggiorenelgruppoustekinumab(n=155, variazionemedia=-2,8)rispettoalgruppoplacebo(n=97,variazionemedia=-0,7,p=0,012).

Qualitàdellavitacorrelataallasalute Laqualitàdellavitacorrelataallasaluteèstatavalutatamediantel’InflammatoryBowelDisease Questionnary(IBDQ)eilquestionarioSF-36.Allasettimana8,ipazientitrattaticonustekinumab hannomostratomiglioramenticlinicimaggioriestatisticamentesignificatividell’indicetotaleIBDQe SF-36MentalComponentSummaryScoresiainUNITI-1edUNITI-2,eSF-36PhysicalComponent SummaryScoreinUNITI-2,rispettoalplacebo.Questimiglioramentisonostatigeneralmente mantenutimeglioneipazientitrattaticonustekinumabnellostudioIM-UNITIfinoalla settimana44rispettoalplacebo.Ilmiglioramentodellaqualitàdellavitacorrelataallasaluteèstato generalmentemantenutodurantel’estensionefinoallasettimana252. Immunogenicità Duranteiltrattamentoconustekinumab,possonosvilupparsianticorpianti-ustekinumab,dicuila maggiorparteèditiponeutralizzante.Laformazionedianticorpianti-ustekinumabèassociatasiaaun aumentodellaclearancesiaaunariduzionedell’efficaciadiustekinumab,adeccezionedeipazienti conmalattiadiCrohn,neiqualinonèstataosservataalcunariduzionedell’efficacia.Nonesisteuna correlazioneapparentetralapresenzadianticorpianti-ustekinumabel’insorgenzadireazionialsitodi iniezione.

Popolazionepediatrica L’AgenziaEuropeaperiMedicinaliharinviatol’obbligodipresentareirisultatideglistudicon ustekinumabinunoopiùsottogruppidellapopolazionepediatricanellamalattiadiCrohn(vedere paragrafo4.2perinformazionisull’usopediatrico).

LaTabella10presentaleanalisipergliendpointsecondarifinoallasettimanadimantenimento44.

Tabella10 Riassuntodegliendpointsecondarifinoallasettimanadimantenimento44

	90mgdi ustekinumab ogni8settimane N=23	90mgdi ustekinumab ogni12 settimane N=25	Numerototaledi pazienti N=48
Remissioneclinica*	43,5%(10/23)	60,0%(15/25)	52,1%(25/48)
Remissioneclinicasenzautilizzodi corticosteroidi§	43,5%(10/23)	60,0%(15/25)	52,1%(25/48)
Remissioneclinicaperipazienti cheeranoinremissioneclinicaalla settimana8*	64,3%(9/14)	54,5%(6/11)	60,0%(15/25)
Rispostaclinica†	52,2%(12/23)	60,0%(15/25)	56,3%(27/48)
Rispostaendoscopica£	22,7%(5/22)	28,0%(7/25)	25,5%(12/47)

* La remissione clinica è definita come un punteggio PCDAI ≤10 punti. § La remissione senza corticosteroidi è definita come un punteggio PCDAI ≤10 punti e l’assenza di corticosteroidi peralmeno90giorniprimadellasettimanaM-44. † La risposta clinica è definita come una riduzione, rispetto al basale, del punteggio PCDAI ≥12,5 punti con un punteggioPCDAItotalenonsuperiorea30. £ La risposta endoscopica è definita come una riduzione dell’indice SES-CD ≥50% o come un indice SES-CD ≤2, in pazienti con un indice SES-CD al basale ≥3. Aggiustamentodellafrequenzadeldosaggio Ipazientientratinelregimedimantenimento,chehannomostratounaperditadirisposta(LOR) secondoilpunteggioPCDAI,sonostatiritenutiidoneiadunaggiustamentodellafrequenzadel dosaggio.Ipazientisonopassatidauntrattamentoogni12settimaneaunoogni8settimane,oppure hannocontinuatoiltrattamentoogni8settimane(regolazionefittizia).2pazientisonopassatiaun aggiustamentodellafrequenzadidosaggiopiùbreve.Inquestipazienti,laremissioneclinicaèstata raggiuntanel100%(2/2)deicasi8settimanedopolavariazione.

538,2mg/kg(1271,33).

5.2 Proprietàfarmacocinetiche

Assorbimento Neisoggettisaniiltempomedianoperraggiungerelaconcentrazionesiericamassima(t )èstato max 8,5giornidopounasingolasomministrazioneperviasottocutaneadi90mg.Ivalorimedianidelt max diustekinumabdopoun’unicasomministrazioneperviasottocutaneadi45mgo90mgneipazienti, affettidapsoriasi,sonoparagonabiliaquelliosservatineisoggettisani.

Labiodisponibilitàassolutadiustekinumabneipazienticonpsoriasidopoun’unicasomministrazione perviasottocutaneaèstatastimataparia57,2%.

Distribuzione Ilvolumemedianodidistribuzionedurantelafaseterminale(Vz)inseguitoadun’unica somministrazioneperviaendovenosainpazienti,affettidapsoriasi,eracompresofra57e83mL/kg.

Biotrasformazione Nonènotoilprocessometabolicoesattodiustekinumab.

Eliminazione Laclearance(CL)sistemicamedianainpazienticonpsoriasidopoun’unicasomministrazionepervia endovenosaeracompresafra1,99e2,34mL/die/kg.L’emivitamediana(t )diustekinumabèstata 1/2 approssimativamente3settimaneneipazienticonpsoriasi,artritepsoriasica,malattiadiCrohn, rimanendocompresafra15e32giorniintuttiglistudisullapsoriasiesull’artritepsoriasica. Inun’analisisulprofilofarmacocineticodipopolazioneinpazienticonpsoriasi,laclearance apparente(CL/F)eilvolumedidistribuzioneapparente(V/F)sonostatirispettivamente0,465l/diee 15,7l.LaCL/Fdiustekinumabnonèstatainfluenzatadalsesso.L’analisifarmacocineticadella popolazionehamostratounatendenzaall’aumentodellaclearancediustekinumabinpazientipositivi aglianticorpianti-ustekinumab.

Linearitàdelladose L’esposizionesistemicadiustekinumab(C eAUC)èaumentatainmisuraabbastanzaproporzionale max alladosedopoun’unicasomministrazioneperviaendovenosadidosicompresefra0,09mg/kge 4,5mg/kgodopoun’unicasomministrazioneperviasottocutaneadidosicompresefracirca24mge 240mginpazienticonpsoriasi.

Doseunicaversodosimultiple Iprofilisiericiconcentrazione-tempodiustekinumabsonostatiinlineadimassimaprevedibili,dopo somministrazionididosiunicheomultipleperviasottocutanea.Neipazienticonpsoriasi,le concentrazionisiericheallostatostazionario(steady-state)diustekinumabsonostateraggiuntea partiredallasettimana28doposomministrazionesottocutaneaallesettimane0e4,seguiteda somministrazioniogni12settimane.Laconcentrazioneminimamedianaallostatostazionario(steadystate) era compresa fra 0,21 μg/mL e 0,26 μg/mL (45 mg) e fra 0,47 μg/mL e 0,49 μg/mL (90 mg). Dopolasomministrazionesottocutaneaogni12settimane,nonèstatoosservatoalcunaccumulo apparentedellaconcentrazionesiericadiustekinumabneltempo.

NeipazienticonmalattiadiCrohn,dopounadoseendovenosadi~6mg/kg,apartiredallasettimana8 èstatasomministrataunadosedimantenimentodi90mgdiustekinumabperviasottocutaneaogni8o 12settimane.Laconcentrazioneallostatostazionario(steady-state)diustekinumabèstataraggiunta entrol’iniziodellasecondadosedimantenimento.NeipazienticonmalattiadiCrohn,la concentrazioneminimamedianaallostatostazionario(steady-state)diustekinumabvariavada 1,97mg/mLa2,24mg/mLeda0,61mg/mLa0,76mg/mLper90mgdiustekinumabogni 8settimaneoogni12settimane,rispettivamente.

Impattodelpesosulprofilofarmacocinetico Inun’analisisulprofilofarmacocineticodellapopolazionedipazientichehausatoidatiderivantidai pazienticonpsoriasi,èstatoriscontratocheilpesocorporeoeralacovariatacheinfluenzavapiù significativamentelaclearancediustekinumab.LaCL/Fmedianadeipazienticonpeso>100kgera più elevata di circa il 55% rispetto a quella dei pazienti con peso ≤ 100 kg. Il V/F mediano dei pazienti con peso > 100 kg era più elevato di circa il 37% rispetto a quello dei pazienti con peso ≤ 100 kg.Le concentrazionisierichemedianepiùbassediustekinumabneipazienticonpesopiùelevato(>100kg), appartenentialgruppotrattatoconladosedi90mg,eranoparagonabiliaquelledeipazientidipeso inferiore (≤ 100 kg), appartenenti al gruppo trattato con la dose di 45 mg. Risultati simili sono stati ottenutidaunaanalisidiconfermadellafarmacocineticadipopolazioneusandoidatiderivantidai pazienticonartritepsoriasica.

Aggiustamentodellafrequenzadisomministrazione NeipazienticonmalattiadiCrohn,inbaseaidatiosservatiealleanalisiPKdipopolazione,isoggetti randomizzatichehannopersolarispostaaltrattamentopresentavanoconcentrazionisierichedi ustekinumabneltempoinferioririspettoaisoggettichenonavevanopersolarisposta.Nellamalattia diCrohn,l’aggiustamentodelladoseda90mgogni12settimanea90mgogni8settimaneera associatoaunaumentodelleconcentrazionisiericheminimediustekinumab,accompagnatodaun aumentodell’efficacia.

Popolazionispeciali Nonsonodisponibilidatifarmacocineticirelativiapazientiaffettidadisfunzionerenaleoepatica. Nonsonostaticondottistudiclinicispecificineipazientianziani.

IlprofilofarmacocineticodiustekinumaberageneralmentecomparabiletraipazientiAsiaticienon Asiaticiaffettidapsoriasi.

NeipazienticonmalattiadiCrohn,lavariabilitàdellaclearancediustekinumaberainfluenzatadal pesocorporeo,dallivellodialbuminasierica,dalsessoedallapresenzadianticorpiantiustekinumab, mentreilpesocorporeoeralacovariataprincipalecheinfluenzavailvolumedidistribuzione.Inoltre, nellamalattiadiCrohnlaclearanceerainfluenzatadallaproteinaC-reattiva,dallostatodifallimento dell’antagonistadelTNFedallarazza(AsiaticivsnonAsiatici).L’impattodiquestecovariateera entro±20%delvaloretipicoodiriferimentodelrispettivoparametroPK,percuinonènecessario adeguareladoseaquestecovariate.L’usoconcomitantediimmunomodulatorinonhaavutoun impattosignificativosulladisposizionediustekinumab. Nell’analisifarmacocineticadellapopolazionedipazienti,nonsonostateosservateindicazionidiun effettodeltabaccoodell’alcolsulprofilofarmacocineticodiustekinumab.

Leconcentrazionisierichediustekinumabneipazientipediatricida6a17annidietàconpsoriasi, trattaticonladoseraccomandatasullabasedelpesocorporeoeranogeneralmenteconfrontabilicon quelledellapopolazioneadultaconpsoriasitrattataconladoseraccomandatapergliadulti.Le concentrazionisierichediustekinumabneipazientipediatriciconpsoriasidietàcompresatrai12e 17anni(CADMUS)trattaticonmetàdelladoseraccomandatainbasealpesocorporeoerano generalmentepiùbasserispettoaquelledegliadulti.

LeconcentrazionisiericheallostatostazionarioneipazientipediatriciconmalattiadiCrohndialmeno 40kgdipesoeranoparagonabiliaquelledellapopolazioneadultaconmalattiadiCrohn.

RegolazionedeglienzimidelCYP450 GlieffettidiIL-12oIL-23sullaregolazionedeglienzimidelCYP450sonostativalutatiinunostudio invitrousandoepatocitiumani,talestudiohadimostratocheIL-12e/oIL-23alivellidi10ng/mLnon alteranol’attivitàenzimaticadelCYP450umano(CYP1A2,2B6,2C9,2C19,2D6,o3A4;vedere paragrafo4.5).LostudioCNTO1275CRD1003,studiodifase1inapertovoltoainvestigarele interazionitrafarmaci,èstatocondottopervalutarel’effettodiustekinumabsull’attivitàenzimatica delcitocromoP450dopoledosidiinduzioneedimantenimentoneipazienticonmalattiadiCrohn (n=18).Nonsonostatiosservaticambiamenticlinicamentesignificativisull’esposizionedicaffeina (substratodelCYP1A2),warfarin(substratodelCYP2C9),omeprazolo(substratodelCYP2C19), destrometorfano(substratodelCYP2D6),omidazolam(substratodelCYP3A)quandousatiin associazioneaustekinumabaldosaggioraccomandatoapprovatoneipazienticonmalattiadiCrohn (vedereparagrafo4.5).

5.3 Datipreclinicidisicurezza

Nonsonostaticondottistudisullacancerogenicitàdiustekinumab,acausadell’assenzadimodelli appropriatidianticorpoprivodireazionecrociataap40diIL-12/23neiroditori.

6. INFORMAZIONIFARMACEUTICHE

6.1 Elencodeglieccipienti

L-istidina L-istidinacloridratomonoidrato Polisorbato80(E433) Saccarosio Acquaperpreparazioniiniettabili

6.2 Incompatibilità

Inassenzadistudidicompatibilità,questomedicinalenondeveesseremiscelatoconaltrimedicinali. 6.3 Periododivalidità

IMULDOSA45mgsoluzioneperiniezioneinsiringapreriempita 3anni.

IMULDOSA90mgsoluzioneperiniezioneinsiringapreriempita 3anni.

Lesingolesiringhepreriempitepossonoessereconservateatemperaturaambientefinoa30°C,perun unicoperiododimassimo30giorni,nell’imballaggioesternoperproteggerledallaluce.Registrarela dataincuilasiringapreriempitavienerimossaperlaprimavoltadalfrigoriferoeladataincuiva eliminataneglispaziprevistisullaconfezioneesterna.Ladataincuivaeliminatanondevesuperarela datadiscadenzaoriginalestampatasullaconfezione.Unavoltacheunasiringaèstataconservataa temperaturaambiente(finoa30°C),nondeveessererimessainfrigorifero.Gettarelasiringasenon utilizzataentro30giorniatemperaturaambienteoentroladatadiscadenzaoriginale,asecondadi qualeèprecedente.

6.4 Precauzioniparticolariperlaconservazione

Conservareinfrigorifero(2°C-8°C).Noncongelare. Tenerelasiringapreriempitanell’imballaggioesternoperproteggereilmedicinaledallaluce.Se necessario,lesingolesiringhepreriempitepossonoessereconservateatemperaturaambientefinoa 30°C(vedereparagrafo6.3).

6.5 Naturaecontenutodelcontenitore

IMULDOSA45mgsoluzioneiniettabileinsiringapreriempita 0,5mLdisoluzioneinunasiringada1mLinvetroditipoI,conunagoinacciaiononrimovibilee protettodacappuccioconuncopriagoinelastomeroeuncopriagorigidoinplastica.Lasiringaè dotatadiundispositivoautomaticodiprotezionedell’ago.

IMULDOSA90mgsoluzioneiniettabileinsiringapreriempita 1mLdisoluzioneinunasiringada1mLinvetroditipoI,conunagoinacciaiononrimovibilee protettodacappuccioconuncopriagoinelastomeroeuncopriagorigidoinplastica.Lasiringaè dotatadiundispositivoautomaticodiprotezionedell’ago.

IMULDOSAèdisponibileinconfezionida1siringapreriempita.

6.6 Precauzioniparticolariperlosmaltimentoelamanipolazione

LasoluzionecontenutanellasiringapreriempitadiIMULDOSAnondeveessereagitata.Lasoluzione deveessereispezionatavisivamenteperindividuarel’eventualepresenzadimaterialeparticolatoo decolorazioneprimadellasomministrazionesottocutanea.Lasoluzioneèdaincolorealeggermente giallaedachiaraaleggermenteopalescente.Questoaspettononèinsolitoperlesoluzioniproteiche.Il medicinalenondeveessereutilizzatoselasoluzioneèdiscromicaodopaca,oseèpresentedel materialeparticolatoestraneo.Primadellasomministrazione,sideveaspettarecheIMULDOSA raggiungalatemperaturaambiente(circamezz’ora). Istruzionidettagliateperl’usosonofornitenelfoglioillustrativo.

IMULDOSAnoncontieneconservanti,quindiilmedicinaleinutilizzatocherestanellasiringa,non deveessereusato.IMULDOSAèfornitocomesiringapreriempitamonousosterile.Lasiringael’ago nondevonoesseremairiutilizzati.Ilmedicinalenonutilizzatoedirifiutiderivatidatalemedicinale devonoesseresmaltitiinconformitàallanormativalocalevigente. 7. TITOLAREDELL’AUTORIZZAZIONEALL’IMMISSIONEINCOMMERCIO

AccordHealthcareS.L.U. WorldTradeCenter,MolldeBarcelona,s/n EdificiEst,6aPlanta 08039Barcellona Spagna

8. NUMERO(I)DELL’AUTORIZZAZIONEALL’IMMISSIONEINCOMMERCIO

EU/1/24/1872/001 EU/1/24/1872/002

9. DATADELLAPRIMAAUTORIZZAZIONE/RINNOVODELL’AUTORIZZAZIONE

Datadellaprimaautorizzazione:12dicembre2024

10. DATADIREVISIONEDELTESTO

InformazionipiùdettagliatesuquestomedicinalesonodisponibilisulsitowebdellaAgenziaeuropea perimedicinali:https://www.ema.europa.eu/. ALLEGATOII

A. PRODUTTORIDELPRINCIPIOATTIVOBIOLOGICOE PRODUTTORERESPONSABILEDELRILASCIODEILOTTI

B. CONDIZIONIOLIMITAZIONIDIFORNITURAEDI UTILIZZO

C. ALTRECONDIZIONIEREQUISITIDELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONEINCOMMERCIO

D. CONDIZIONIOLIMITAZIONIPERQUANTORIGUARDA L’USOSICUROEDEFFICACEDELMEDICINALE A. PRODUTTORIDELPRINCIPIOATTIVOBIOLOGICOEPRODUTTORE RESPONSABILEDELRILASCIODEILOTTI

Nomeeindirizzodelproduttoredelprincipioattivobiologico

STgenBioCo.,Ltd 45,Jisikgiban-ro,Yeonsu-gu,

Incheon-si,RepubblicadiCorea

Nomeeindirizzodel(dei)produttore(i)responsabile(i)delrilasciodeilotti

AccordHealthcarePolskaSp.z.o.o. ul.Lutomierska50, 95-200,Pabianice,Polonia

AccordHealthcareB.V. Winthontlaan200, 3526KVUtrecht,PaesiBassi

Ilfoglioillustrativostampatodelmedicinaledeveriportareilnomeel’indirizzodelproduttore responsabiledelrilasciodeilottiinquestione.

B. CONDIZIONIOLIMITAZIONIDIFORNITURAEDIUTILIZZO

Medicinalesoggettoaprescrizionemedicalimitativa(vedereallegatoI:riassuntodellecaratteristiche delprodotto,paragrafo4.2).

C. ALTRECONDIZIONIEREQUISITIDELL’AUTORIZZAZIONEALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

Rapportiperiodicidiaggiornamentosullasicurezza(PSUR)

IrequisitiperlapresentazionedegliPSURperquestomedicinalesonodefinitinell’elencodelledatedi riferimentoperl’Unioneeuropea(elencoEURD)dicuiall’articolo107quater,paragrafo7della direttiva2001/83/CEesuccessivemodificheepubblicatosulsitowebdell’Agenziaeuropeaperi medicinali.

D. CONDIZIONIOLIMITAZIONIPERQUANTORIGUARDAL’USOSICUROED EFFICACEDELMEDICINALE

 Pianodigestionedelrischio(RMP)

Iltitolaredell’autorizzazioneall’immissioneincommerciodeveeffettuareleattivitàeleazionidi farmacovigilanzarichiesteedettagliatenelRMPapprovatoepresentatonelmodulo1.8.2 dell’autorizzazioneall’immissioneincommercioeinognisuccessivoaggiornamentoapprovatodel RMP.

IlRMPaggiornatodeveesserepresentato:

surichiestadell’Agenziaeuropeaperimedicinali;
ognivoltacheilsistemadigestionedelrischioèmodificato,inparticolareaseguitodel

ricevimentodinuoveinformazionichepossonoportareauncambiamentosignificativodelprofilo beneficio/rischiooalrisultatodelraggiungimentodiunimportanteobiettivo(difarmacovigilanza odiminimizzazionedelrischio).