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Kalosso fiale 6 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Kalosso fiale 6 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Kalosso

INDICE DELLA SCHEDA

Kalosso fiale 6 mg: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Kalosso 6 mg concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flaconcino da 6 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di acido ibandronico (pari a 6,75 mg di ibandronato sodico monoidrato).

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di acido ibandronico.

Eccipienti:

Un flaconcino da 6 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 21,08 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida, incolore, praticamente priva di particelle, pH 3.5 – 4.5.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

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Kalosso è indicato negli adulti per:

– Prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono radioterapia o chirurgia) in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee.

Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori con o senza metastasi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con Kalosso deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento dei tumori. Posologia

Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee

La dose raccomandata per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee è di 6 mg per iniezione endovenosa somministrati ogni 3-4 settimane. La dose deve essere infusa nell’arco di almeno 15 minuti. Per l’infusione, il contenuto del flaconcino deve essere aggiunto solamente a 100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 100 ml di una soluzione al 5% di glucosio.

Un tempo di infusione inferiore (ad es. 15 minuti) deve essere utilizzato solamente in pazienti con una funzione renale normale o con compromissione renale lieve. Non vi sono dati disponibili che sostengano l’utilizzo di un tempo di infusione inferiore nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. I medici devono consultare il paragrafo Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2) per le raccomandazioni relative al dosaggio e alla somministrazione del farmaco in questo gruppo di pazienti.

Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori

Prima del trattamento con Kalosso il paziente deve essere adeguatamente reidratato con 9 mg/ml di cloruro di sodio (0,9%). Si devono considerare sia la gravità dell’ipercalcemia sia il tipo di tumore. In generale, pazienti con metastasi ossee osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con ipercalcemia di tipo umorale. Nella maggior parte dei pazienti con grave ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina*

≥3 mmol/l o ≥12 mg/dl), 4 mg costituiscono un dosaggio singolo adeguato. Nei pazienti con moderata ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina <3 mmol/l o <12 mg/dl), 2 mg costituiscono una dose efficace. La più alta dose usata negli studi clinici è stata di 6 mg, ma questo dose non determina un ulteriore beneficio in termini di efficacia.

* Si noti che le concentrazioni di calcio plasmatiche corrette per i valori di albumina sono calcolate come segue:

Calcemia [mmol/l] corretta per i valori di albumina = calcemia [mmol/l] – [0,02 x valori di albumina (g/l)] + 0,8

Oppure

Calcemia [mg/dl] corretta per i valori di albumina = calcemia [mg/dl] + 0,8 x [4 – valori di albumina (g/dl)]. Per convertire i valori di calcemia corretta per i valori di albumina da mmol/l a mg/dl, moltiplicare per 4.

Nella maggior parte dei casi un’aumentata calcemia può venire riportata a valori normali entro 7 giorni. Il tempo mediano della ricaduta (ritorno della calcemia corretta per i valori di albumina a livelli superiori a 3 mmol/l) è stato di 18-19 giorni per le dosi di 2 mg e 4 mg. Per la dose di 6 mg il tempo mediano della ricaduta è stato di 26 giorni.

Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione per il ripresentarsi dell’ipercalcemia. Sono possibili trattamenti ripetuti in caso di ipercalcemia ricorrente o per insufficiente efficacia.

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione renale

Nelle pazienti con compromissione renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nelle pazienti con compromissione renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o compromissione renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni per il dosaggio (vedere paragrafo 5.2):

Clearance della creatininaDosaggio/tempo di infusione1Volume di infusione2(ml/min)≥> 50 CLcr < 806 mg/15 minuti100 ml≥> 30 CLcr < 504 mg/1 ora500 ml< 302 mg/1 ora500 ml

1 Somministrazione ogni 3-4 settimane

2 Soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio

Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di acido ibandronico concentrato per soluzione per infusione non sono state stabilite nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Per somministrazione endovenosa.

Solo per uso singolo. La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e priva di particelle. Kalosso concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa. A questo scopo, il contenuto dei flaconcini va aggiunto a 500 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio (o 500 ml di una soluzione al 5% di destrosio) e infuso nell’arco di due ore.

Poiché una involontaria somministrazione intra-arteriosa di preparati non espressamente raccomandati per questo scopo o una somministrazione paravenosa possono provocare danni tissutali, bisogna assicurarsi che Kalosso concentrato per soluzione per infusione venga somministrato per via endovenosa.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Fare attenzione nel caso di pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bifosfonati.

Ipocalcemia.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale

L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con l’acido ibandronico per la malattia metastatica ossea.

È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutti i pazienti. I pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata.

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattate principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata anche in pazienti con osteoporosi trattate con bifosfonati orali.

Si deve considerare una visita odontoiatrica con un’appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).

Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante la terapia con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche , non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Fratture atipiche del femore

Con la terapia a base di bifosfonati, sono state segnalate fratture atipiche della regione subtrocanterica e diafisaria del femore, principalmente in pazienti in trattamento a lungo termine per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o fratture brevi oblique possono verificarsi in qualsiasi punto del femore – appena sotto il piccolo trocantere fino ad appena sopra della linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano in assenza di trauma o con trauma minimo e alcuni pazienti hanno manifestato dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a reperti di diagnostica per immagini delle fratture da stress, per settimane o mesi prima di presentare una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno sofferto di una frattura diafisi femorale si deve esaminare il femore controlaterale. È stata anche segnalata scarsa guarigione di queste fratture. Nei pazienti in cui si sospetta una frattura atipica del femore si deve tenere in considerazione l’interruzione della terapia con bifosfonati fino alla valutazione del paziente, sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Durante il trattamento con bifosfonati, i pazienti devono essere avvertiti di riferire qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e i pazienti che presentano questi sintomi devono essere valutati per una frattura del femore incompleta.

Pazienti con compromissione renale

Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzione renale durante la terapia a lungo termine con l’acido ibandronico. Tuttavia, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzione renale e i livelli serici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con l’acido ibandronico.

Pazienti con compromissione epatica

Poiché non sono disponibili dati clinici, non possono essere raccomandati i dosaggi per pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti con compromissione cardiaca

L’iperidratazione deve essere evitata nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, ovvero è essenzialmente privo di sodio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Non si è osservata alcuna interazione quando è stato somministrato contemporaneamente a melfalan/prednisolone in pazienti affetti da mieloma multiplo.

Altri studi di interazione in donne in postmenopausa hanno dimostrato l’assenza di ogni potenziale interazione con tamoxifene o terapia ormonale sostitutiva (estrogeni).

Per quanto riguarda l’eliminazione, non sono probabili interazioni tra farmaci di rilevanza clinica. L’acido ibandronico è eliminato solamente per secrezione renale e non subisce alcuna biotrasformazione. La via secretoria non sembra comprendere sistemi di trasporto acidi o basici noti coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive. Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti. Il legame alle proteine plasmatiche è basso alle concentrazioni terapeutiche ed è perciò improbabile che l’acido ibandronico possa spiazzare altre sostanze attive.

È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue le sostanze possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesemia.

Negli studi clinici, l’acido ibandronico è stato somministrato contemporaneamente a farmaci antineoplastici, diuretici, antibiotici e analgesici comunemente utilizzati, senza che si manifestassero interazioni di significato clinico.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza, Kalosso non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. Kalosso non deve essere usato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse sono raggruppate in base alla loro frequenza, ponendo come prima la più frequente e utilizzando la seguente convenzione:

molto comune (≥1/10)

comune (da ≥1/100 a <1/10) non comune da (≥1/1000 a <1/100)

raro (da ≥1/10.000 a <1/1000)

molto raro (≥1/10.000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori

Il profilo di sicurezza per l’acido ibandronico nell’ipercalcemia indotta da tumori si basa su studi clinici controllati condotti nell’ambito di questa indicazione e dopo somministrazione endovenosa di acido ibandronico alle dosi raccomandate. Il trattamento è stato più comunemente associato ad un aumento della temperatura corporea. Occasionalmente è stata osservata una sindrome simil-influenzale con febbre, brividi e dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi, non è stato richiesto alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi entro qualche ora/giorno.

Tabella 1 Eventi avversi negli studi clinici controllati condotti nell’ambito dell’ipercalcemia indotta da tumori, dopo trattamento con acido ibandronico

Classificazione per sistemi ed organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipocalcemia**
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo
Patologie della cute e del tessuto Edema angioneurotico
sottocutaneo
Patologie del sistema muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Dolore osseo Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative
alla sede di somministrazione
Piressia Malattia simil- influenzale**, brividi

Nota: Sono stati raggruppati i dati ottenuti sia con la dose di acido ibandronico da 2 mg che con quella da 4 mg.

** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate.

Ipocalcemia

Una diminuzione dell’escrezione renale del calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli serici del fosfato che, comunque, non richiede interventi terapeutici. I livelli serici di calcio possono scendere a valori di ipocalcemia.

Malattia simil-influenzale

Si è verificata una sindrome simil-influenzale con febbre, brividi, dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi dopo un paio di ore/giorni.

Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee

Il profilo di sicurezza per l’acido ibandronico endovena in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee si basa su uno studio clinico controllato condotto nell’ambito di questa indicazione e dopo somministrazione endovenosa di acido ibandronico alla dose raccomandata.

La tabella 2 elenca le reazioni avverse da farmaco del principale studio di fase III (152 pazienti trattati con acido ibandronico 6 mg), in particolare gli eventi avversi con una remota, possibile o probabile correlazione al farmaco in studio, ed esperienze successive alla commercializzazione.

Tabella 2 Reazioni avverse da farmaco verificatesi nei pazienti affetti da malattia metastatica ossea indotta dal tumore della mammella e trattati con acido ibandronico 6 mg somministrato per via endovenosa

Classificazione per sistemi ed organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro
Infezioni e infestazioni Infezioni Cistite, vaginite, candidiasi orale
Tumori benigni, maligni e non specificati Neoplasia benigna della cute
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia, discrasia ematica
Patologie endocrine Disturbi delle paratiroidi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipofosfatemia
Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno, ansia, labilità affettiva
Patologie del Cefalea, Disturbi
sistema nervoso capogiri, cerebrovascolari,
disgeusia lesione delle
(alterazione del radici nervose,
gusto) amnesia,
emicrania,
nevralgia,
ipertonia,
iperestesia,
parestesia
periorale,
parosmia
Patologie dell’occhio Cataratta Infiammazione oculare†**
Patologie dell’orecchio e del labirinto Sordità
Patologie cardiache Blocco di branca Ischemia del miocardio, disturbi cardiovascolari, palpitazioni
Patologie Faringite Edema
respiratorie, polmonare,
toraciche e stridore
mediastiniche
Patologie Diarrea, vomito, Gastroenterite,
gastrointestinali dispepsia, dolore gastrite,
gastrointestinale, ulcerazioni del
disordini dentari cavo orale,
disfagia, cheilite
Patologie epatobiliari Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Disturbi cutanei, ecchimosi Eruzione cutanea, alopecia
Patologie del Osteoartrite, Osteonecrosi
sistema mialgia,artral della
muscoloscheletrico gia, mandibola†**
e del tessuto disturbi
connettivo articolari
Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria, cisti renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Dolore pelvico
Patologie sistemiche Malattia Ipotermia
e condizioni relative simil-
alla sede di influenzale,
somministrazione edemi
periferici,
astenia, sete
Esami diagnostici Aumento delle gamma- Aumento delle fosfatasi alcaline
GT, aumento della creatinina plasmatiche, riduzione del peso corporeo
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Trauma, dolore al sito di iniezione

** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate

† Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione

Durante l’esperienza post-marketing sono state riferite le seguenti reazioni (frequenza rara):

fratture atipiche della regione subtrocanterica e diafisaria del femore (reazione avversa della classe dei bifosfonati).

Osteonecrosi della mandibola

L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L’osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).

Infiammazione oculare

Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati segnalati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con l’acido ibandronico.

04.9 Sovradosaggio

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Fino ad ora non si è avuta esperienza di intossicazione acuta con acido ibandronico concentrato per soluzione per infusione. Poiché, durante gli studi preclinici, effettuati con dosi elevate, sia i reni che il fegato sono risultati essere organi bersaglio per la tossicità, devono essere controllate la funzione renale e quella epatica. L’ipocalcemia rilevante dal punto di vista clinico deve venire corretta tramite la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle patologie ossee, bifosfonati, codice ATC: M05BA06

L’acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sulle ossa.

La loro azione selettiva nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’elevata affinità dei bifosfonati nei confronti dei componenti ossei minerali.

Il meccanismo d’azione dei bifosfonati si basa sull’inibizione dell’attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.

In vivo, l’acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente attraverso l’interruzione della funzione delle gonadi, retinoidi, tumori o estratti di tumori. L’inibizione dell’assorbimento di sostanza ossea endogena è anche stata documentata attraverso studi cinetici con 45Ca e con la liberazione di tetracicline radioattive precedentemente incorporate nello scheletro.

A dosi considerevolmente più elevate rispetto a quelle farmacologicamente efficaci, l’acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.

Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccesso di riassorbimento osseo non bilanciato da un’appropriata formazione ossea. L’acido ibandronico inibisce selettivamente l’attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.

Studi clinici nel trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori

Studi clinici condotti sull’ipercalcemia da neoplasie hanno dimostrato che l’effetto inibitore dell’acido ibandronico nei confronti dell’osteolisi indotta da tumori e specificatamente nell’ipercalcemia indotta da tumori è caratterizzato da una diminuzione dei livelli sierici e dell’escrezione urinaria del calcio.

Durante gli studi clinici, nell’intervallo di dosi raccomandate per il trattamento, sono state osservate, in pazienti con un valore basale di calcemia corretta per i valori di albumina ≥3,0 mmol/l, dopo adeguata reidratazione, le seguenti percentuali di risposta con i rispettivi intervalli di confidenza.

Per questi pazienti e a questi dosaggi, il tempo mediano per raggiungere la normocalcemia è stato di 4-7 giorni. Il tempo medio della ricaduta (ritorno della calcemia sierica corretta per i valori di albumina al di sopra di 3,0 mmol/l) è stato di 18-26 giorni.

Studi clinici nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee

Studi clinici condotti su pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’osteolisi dell’osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.

La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee con acido ibandronico 6 mg somministrato per via endovenosa è stata valutata in uno studio di fase III randomizzato e controllato verso placebo della durata di 96 settimane. Le pazienti affette da tumore della

mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (158 pazienti) o acido ibandronico 6 mg (154 pazienti). I risultati di questo studio sono riassunti più sotto.

Endpoint primari di efficacia

L’endpoint primario dello studio è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR). Questo è un endpoint composito che ha i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sotto-componenti:

radioterapia dell’osso per il trattamento/prevenzione di fratture

chirurgia ossea per il trattamento di fratture

fratture vertebrali

fratture non vertebrali

L’analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati. Ai fini dell’analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola. I dati ottenuti da questo studio hanno dimostrato un vantaggio significativo per acido ibandronico 6 mg per via endovenosa rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR aggiustato per il tempo (p=0,004). Anche il numero di SRE è stato significativamente ridotto dal trattamento con acido ibandronico 6 mg e vi è stata una riduzione del 40% del rischio di un SRE rispetto a placebo (rischio relativo 0,6; p=0,003). I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 3.

Tabella 3 Risultati di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE)
Placebo n=158 Acido ibandronico 6 mg n=154 valore di p
SMPR (per paziente-anno) 1,48 1,19 p=0,004
Numero di eventi (per paziente) 3,64 2,65 p=0,025
Rischio relativo SRE 0,60 p=0,003

Endpoint secondari di efficacia

È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per acido ibandronico 6 mg per via endovenosa nei confronti del placebo. La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’uso di analgesici. Il deterioramento della qualità della vita è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con acido ibandronico rispetto al placebo. Un riassunto di questi risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 4.

Tabella 4 Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)

Placebo n=158 Acido ibandronico 6 mg n=154 valore di p
Dolore osseo* 0,21 -0,28 p<0,001
Utilizzo di analgesici* 0,90 0,51 p=0,083
Qualità della vita* -45,4 -10,3 p=0,004

*Cambiamento medio rispetto al basale all’ultima valutazione.

I pazienti trattati con l’acido ibandronico hanno presentato una marcata riduzione dei marcatori urinari di riassorbimento osseo (piridinolina e deossipiridinolina) che è risultata statisticamente significativa rispetto a placebo.

La sicurezza dell’acido ibandronico infuso nell’arco di tempo di 1 ora o di 15 minuti è stata confrontata in uno studio con 130 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico. Non è stata osservata nessuna differenza negli indicatori della funzione renale. Il profilo globale degli eventi avversi di acido ibandronico dopo un tempo di infusione di 15 minuti è risultato essere in accordo con il profilo di sicurezza conosciuto con tempi di infusione più lunghi e nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato relativamente all’utilizzo di un tempo di infusione di 15 minuti.

Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’acido ibandronico non sono state stabilite nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni . Non sono disponibili dati.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Dopo un’infusione di 2 ore di 2, 4 e 6 mg di acido ibandronico, i parametri farmacocinetici sono risultati proporzionali alla dose.

Distribuzione

Dopo l’esposizione sistemica iniziale, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto nelle urine. Nell’uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante. Il legame alle proteine plasmatiche nell’uomo è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni tra farmaci dovute a fenomeni di spiazzamento.

Biotrasformazione

Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’uomo.

Eliminazione

L’intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del saggio, ma il valore dell’emivita terminale apparente è generalmente nell’intervallo compreso tra 10 e 60 ore. I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente. Non è stato osservato alcun accumulo sistemico quando l’acido ibandronico è stato somministrato per via endovenosa una volta ogni 4 settimane per 48 settimane a pazienti affetti da malattia metastatica ossea.

La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’osso.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Sesso

La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili in uomini e donne.

Razza

Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Pazienti affetti da compromissione renale

L’esposizione ad acido ibandronico in pazienti affette da compromissione renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr).

In soggetti con compromissione renale grave (CLcr media stimata = 21,2 ml/min), l’AUC 0-24h media aggiustata per la dose è aumentata del 110 % rispetto ai volontari sani. Nello studio di farmacologia clinica WP18551, dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 6 mg (tempo di infusione di 15

minuti), l’AUC0-24 media è aumentata del 14% e dell’86%, rispettivamente, in soggetti affetti da compromissione renale lieve (CLcr media stimata=68,1 ml/min) e moderata (CLcr media stimata=41,2 ml/min) in confronto a quella di volontari sani (CLcr media stimata=120 ml/min). La Cmax media non è aumentata nelle pazienti affette da compromissione renale lieve ed è aumentata del 12% in quelle con compromissione renale moderata. Nelle pazienti con compromissione renale lieve (CLcr ≥50 e <80ml/min) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nelle pazienti con compromissione renale moderata (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o compromissione renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da carcinoma mammario e malattia metastatica ossea, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con compromissione epatica

Non vi sono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da compromissione epatica. Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’acido ibandronico, dato che questo non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’osso. Non sono perciò necessari aggiustamenti di dosaggio nei pazienti affetti da compromissione epatica. Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’acido ibandronico è approssimativamente dell’87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ipoproteinemia nella malattia epatica grave porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.

Anziani

Mediante un’analisi multivariata, l’età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati. Dato che la funzione renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore che deve essere considerato (vedere sezìone sulla compromìssìone renale).

Popolazione pediatrica

Non vi sono dati sull’utilizzo di Kalosso in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In studi non-clinici sono stati osservati effetti solo con esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione umana, indicando una scarsa rilevanza per la pratica clinica. Come con altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.

Mutagenicità/Cancerogenicità:

Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno. I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’acido ibandronico sull’attività genetica.

Tossicità riproduttiva:

Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di farmaci (bifosfonati). Essi comprendono un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni viscerali (sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro

Acido acetico, glaciale Sodio acetato triidrato

Acqua per preparazioni iniettabili Sodio idrossido (per aggiustare il pH) Acido cloridrico (per aggiustare il pH).

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli riportati al paragrafo 6.6.

Kalosso non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

Dopo diluizione: il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 48 ore a 2-8°C

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono essere più di 24 ore a 2-8oC, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni asettiche validate e controllate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Prima dell’apertura: Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Kalosso 6 mg concentrato per soluzione per infusione viene fornito in confezioni contenenti 1, 5 o 10 flaconcini (flaconcini in vetro da 6 ml).

Flaconcino in vetro di Tipo I trasparente (6R) con tappo di gomma (elastomero di bromobutile rivestito con film Fluto-Tec; 20 mm) e cappuccio (20 mm) con sigillo di plastica.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Onde evitare eventuali incompatibilità, Kalosso concentrato per soluzione per infusione deve venire diluito esclusivamente in soluzione isotonica di cloruro di sodio o in soluzione di glucosio al 5%.

Aspetto della soluzione dopo la diluizione: soluzione chiara, incolore, priva di particelle visibili.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21

1103 Budapest Ungheria

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 040640082

AIC n. 040640094

AIC n. 040640106

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Novembre 2012

10.0 Data di revisione del testo

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07/10/2014

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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