Micafungina Accord
Micafungina Accord (Micafungina)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Micafungina Accord: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Micafungina Accord
01.0 Denominazione del medicinale
Micafungina Accord 50 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Micafungina Accord 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Micafungina Accord 50 mg Ciascun flaconcino contiene 50 mg di micafungina (come sale sodico) Dopo ricostituzione ogni ml contiene 10 mg di micafungina (come sale sodico)
Micafungina Accord 100 mg Ciascun flaconcino contiene 100 mg di micafungina (come sale sodico) Dopo ricostituzione ogni ml contiene 20 mg di micafungina (come sale sodico)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione Polvere liofilizzata bianca
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Micafungina Accord è indicato per:
Adulti, adolescenti di età ≥ 16 anni e anziani:
- Trattamento della candidosi invasiva.
- Trattamento della candidosi esofagea in pazienti per i quali sia appropriata la terapia endovenosa.
- Profilassi dell’infezione da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali
emopoietiche o in pazienti per i quali si prevede che presentino neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/μl) per 10 o più giorni.
Bambini (compresi i neonati) e adolescenti < 16 anni di età:
- Trattamento della candidosi invasiva.
- Profilassi dell’infezione da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali
emopoietiche o in pazienti per i quali si prevede che presentino neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 500 cellule/μl) per 10 o più giorni.
La decisione di utilizzare Micafungina Accord deve tenere in considerazione il potenziale rischio di sviluppo di tumori al fegato (vedere paragrafo 4.4). Micafungina Accord deve pertanto essere utilizzato solo se l’utilizzo di altri antifungini non è appropriato.
Deve essere prestata attenzione alle linee guida ufficiali/nazionali sull’utilizzo appropriato degli agenti antifungini.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Micafungina Accord deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione delle infezioni fungine.
Posologia
Prima di iniziare la terapia devono essere acquisiti dei campioni per colture fungine e per altri esami di laboratorio pertinenti (inclusa l’istopatologia) allo scopo di isolare e identificare gli organismi che sono causa della patologia. La terapia può essere iniziata prima che siano noti i risultati delle colture e degli altri esami di laboratorio. Tuttavia, una volta che tali risultati si rendano disponibili, la terapia antifungina deve essere aggiustata di conseguenza.
La posologia di micafungina dipende dal peso corporeo del paziente in base alle seguenti tabelle:
Uso in pazienti adulti, adolescenti ≥ 16 anni di età e anziani
| Indicazione | ||
| Peso corporeo > 40 kg | Peso corporeo ≤ 40 kg | |
| Trattamento della candidosi invasiva | 100 mg/die * | 2 mg/kg/die* |
| Trattamento della candidosi esofagea | 150 mg/die | 3 mg/kg/die |
| Profilassi delle infezioni da Candida | 50 mg/die | 1 mg/kg/die |
* Se la risposta del paziente non è adeguata, cioè in mancanza di modificazione degli esami colturali o in assenza di miglioramento delle condizioni cliniche, la dose può essere aumentata a 200 mg/die in pazienti di peso > 40 kg, oppure a 4 mg/kg/die in pazienti di peso ≤ 40 kg.
Durata del trattamento Candidosi invasiva: la durata del trattamento dell’infezione da Candida deve essere di almeno 14 giorni. Il trattamento antifungino deve continuare per almeno una settimana dopo che sono state ottenute due emocolture negative consecutive e dopo la risoluzione dei segni e sintomi clinici dell’infezione.
Candidosi esofagea: Micafungina deve essere somministrato per almeno una settimana dopo la risoluzione dei segni e sintomi clinici.
Profilassi delle infezioni da Candida: Micafungina deve essere somministrato per almeno una settimana dopo il recupero dei neutrofili.
Uso nei bambini di età ≥ 4 mesi fino agli adolescenti di età < 16 anni
| Indicazione | ||
| Peso corporeo > 40 kg | Peso corporeo ≤ 40 kg | |
| Trattamento della candidosi invasiva | 100 mg/die * | 2 mg/kg/die* |
| Profilassi per l’infezione da Candida | 50 mg/die | 1 mg/kg/die |
* Se la risposta del paziente non è adeguata, cioè in mancanza di modificazione degli esami colturali o in assenza di miglioramento delle condizioni cliniche, la dose può essere aumentata a 200 mg/die in pazienti di peso > 40 kg, oppure a 4 mg/kg/die in pazienti di peso ≤ 40 kg. Uso in bambini di età < 4 mesi (inclusi i neonati)
| Indicazione | |
| Trattamento della candidosi invasiva | 4-10 mg/kg/die* |
| Profilassi delle infezioni da Candida | 2 mg/kg/die |
* Micafungina al dosaggio di 4 mg / kg nei bambini di meno di 4 mesi si avvicina all’esposizione al farmaco raggiunta negli adulti trattati con 100 mg / die per candidosi invasiva. Se si sospetta un’infezione del sistema nervoso centrale (SNC), deve essere utilizzato un dosaggio più elevato (ad esempio, 10 mg / kg) a causa della penetrazione dose-dipendente di micafungina nel SNC (vedere paragrafo 5.2).
Durata del trattamento Candidosi invasiva: la durata del trattamento dell’infezione da Candida deve essere di almeno 14 giorni. Il trattamento antifungino deve continuare per almeno una settimana dopo che sono state ottenute due emocolture negative consecutive e dopo la risoluzione dei segni e sintomi clinici dell’infezione. Profilassi delle infezioni da Candida: Micafungina deve essere somministrato per almeno una settimana dopo il recupero dei neutrofili. L’esperienza con Micafungina Accord in pazienti di età inferiore a 2 anni è limitata.
Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Attualmente non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di micafungina in pazienti con grave compromissione epatica e il suo uso non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini (compresi i neonati) di età inferiore a 4 mesi di dosi di 4 e 10 mg/kg per il trattamento della candidosi invasiva con coinvolgimento del sistema nervoso centrale non sono state adeguatamente stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni 4.8, 5.1, 5.2.
Modo di somministrazione Per uso endovenoso. Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata tramite infusione endovenosa nell’arco di circa 1 ora. Infusioni eseguite in tempo più rapido possono causare frequenti reazioni istamino-mediate. Per le istruzioni di ricostituzione vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altre echinocandine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Effetti epatici:
Nei ratti è stato osservato lo sviluppo di focolai di epatociti alterati (FAH) e tumori epatocellulari dopo un periodo di trattamento di 3 mesi o più. La soglia presunta per lo sviluppo del tumore nei ratti rientra approssimativamente nell’intervallo dell’esposizione clinica. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota. La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata durante il trattamento con micafungina. Per ridurre al minimo il rischio di rigenerazione adattativa e di potenziale conseguente formazione di tumore al fegato, si raccomanda l’interruzione anticipata in presenza di un aumento significativo e persistente di ALT/AST. Il trattamento con micafungina deve essere condotto valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio, in particolare nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o malattie epatiche croniche note per rappresentare condizioni preneoplastiche, come fibrosi epatica avanzata, cirrosi, epatite virale, malattia epatica neonatale o difetti enzimatici congeniti. o in terapia concomitante con proprietà epatotossiche e/o genotossiche.
Il trattamento con micafungina è stato associato a una significativa compromissione della funzionalità epatica (aumento di ALT, AST o bilirubina totale > 3 volte ULN) sia nei volontari sani che nei pazienti. In alcuni pazienti sono stati segnalati disfunzione epatica più grave, epatite o insufficienza epatica, inclusi casi fatali. I pazienti pediatrici < 1 anno di età potrebbero essere maggiormente soggetti a danni epatici (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni anafilattiche Nel corso della somministrazione con micafungina possono verificarsi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock anafilattico. Se si verificano tali reazioni, l’infusione di micafungina deve essere interrotta e deve essere somministrato un trattamento adeguato.
Reazioni cutanee Sono state riferite reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Se i pazienti manifestano un rash cutaneo devono essere monitorati attentamente e se le lesioni progrediscono,la somministrazione di micafungina deve essere sospesa.
Emolisi In pazienti trattati con micafungina sono stati riportati casi rari di emolisi, compresa emolisi acuta endovascolare o anemia emolitica. Pazienti che sviluppano evidenze cliniche o analitiche di emolisi in corso di terapia con micafungina devono essere attentamente monitorati per l’eventuale riscontro del peggioramento delle condizioni ed è necessario valutare se continuare la terapia con micafungina in base al rapporto rischio/beneficio.
Effetti renali Micafungina può causare problemi renali, insufficienza renale e test di funzionalità renale anomali. I pazienti devono essere attentamente monitorati per evidenziare un eventuale peggioramento della funzionalità renale.
Interazioni con altri medicinali La co-somministrazione di micafungina e amfotericina B desossicolato deve essere utilizzata solo quando i benefici superano chiaramente i rischi, con un attento monitoraggio delle tossicità dell’amfotericina B desossicolato (vedere paragrafo 4.5). Pazienti in terapia con sirolimus, nifedipina o itraconazolo in associazione a micafungina devono essere monitorati per la tossicità degli stessi, e il dosaggio di sirolimus, nifedipina o itraconazolo deve essere ridotto, se necessario (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica L’incidenza di alcune reazioni avverse è stata riscontrata essere più alta nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti (vedere paragrafo 4.8).
Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Micafungina ha un basso potenziale di interazioni con i medicinali metabolizzati attraverso le vie mediate dal CYP3A.
Sono stati condotti studi di interazione farmacologica in soggetti umani sani per valutare il potenziale di interazione tra micafungina e micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, prednisolone, sirolimus, nifedipina, fluconazolo, ritonavir, rifampicina, itraconazolo, voriconazolo e amfotericina B. In questi studi, nessuna evidenza è stata osservata una farmacocinetica alterata di micafungina. Non sono necessari aggiustamenti della dose di micafungina quando questi medicinali vengono somministrati in concomitanza. L’esposizione (AUC) di itraconazolo, sirolimus e nifedipina era leggermente aumentata in presenza di micafungina (rispettivamente 22%, 21% e 18%).
La co-somministrazione di micafungina e amfotericina B desossicolato è stata associata ad un aumento del 30% dell’esposizione all’amfotericina B desossicolato. Poiché ciò può avere un significato clinico, questa co-somministrazione deve essere utilizzata solo quando i benefici superano chiaramente i rischi, con un attento monitoraggio delle tossicità dell’amfotericina B desossicolato (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti in terapia con sirolimus, nifedipina o itraconazolo in associazione con micafungina devono essere monitorati per la tossicità degli stessi, e il dosaggio di sirolimus, nifedipina o itraconazolo e il dosaggio di sirolimus, nifedipina o itraconazolo deve essere ridotto, se necessario (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di micafungina nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali micafungina ha attraversato la barriera placentare ed è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli umani è sconosciuto. Micafungina Accord non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento Non è noto se micafungina sia escreto nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di micafungina nel latte materno. La decisione se continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con Micafungina Accord deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con Micafungina Accord per la madre.
Fertilità Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità a livello testicolare (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, micafungina può potenzialmente influenzare la fertilità maschile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Micafungina non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micafungina sono stati riportati capogiri (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Sulla base dell’esperienza negli studi clinici, nel complesso il 32,2% dei pazienti ha riscontrato reazioni avverse da farmaco. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state nausea (2,8%),aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (2,7%), flebite (2,5%, principalmente in pazienti affetti da HIV con accesso venoso periferico), vomito (2,5%) e aumento dell’aspartato aminotransferasi (2,3%).
Tabella delle reazioni avverse Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse in accordo alla classificazione per sistemi e organi ed alla terminologia MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi ed organi | Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | leucopenia, neutropenia, anemia | pancitopenia, trombocitopenia, eosinofilia, ipoalbuminemia | anemia emolitica, emolisi (vedere paragrafo 4.4 | coagulazione intravascolare disseminata |
| Disturbi del sistema immunitario | reazione anafilattica/anafilattoide (vedere paragrafo 4.4), ipersensibilità | shock anafilattico e anafilattoide (vedere paragrafo 4.4) | ||
| Patologie endocrine | iperidrosi | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia | iponatremia, iperpotassiemia, ipofosfatemia, anoressia | ||
| Disturbi psichiatrici | insonnia, ansietà, confusione | |||
| Patologie del sistema nervoso | cefalea | Sonnolenza, tremori,capogiro, disgeusia | ||
| Patologie cardiache | Tachicardia, palpitazioni, bradicardia | |||
| Patologie vascolari | flebite | ipotensione, ipertensione, vampate | Shock | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | dispnea | |||
| Patologie gastrointestinali | nausea, vomito, diarrea, dolore addominale | dispepsia, costipazione | ||
| Patologie epatobiliari | aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento dell’alanina aminotransferasi, incremento della bilirubina ematica (incluso iperbilirubinemia), alterazioni dei test di funzionalità epatica | insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4), aumento della gammaglutamiltransferasi, ittero, colestasi, epatomegalia, epatite | danni epatocellulari inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.4) |
| Classificazione per sistemi ed organi | Comune (≥ 1/100, < 1/10) | Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) | Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | rash | orticaria, prurito, eritema | eruzione cutanea tossica, eritema multiforme, sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie renali e urinarie | aumento della creatinina ematica, aumento della concentrazione di urea nel sangue, peggioramento dell’insufficienza renale | compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4), insufficienza renale acuta | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | febbre, brividi | trombosi al sito di iniezione, infiammazione al sito di infusione, dolore al sito di iniezione, edema periferico | ||
| Esami diagnostici | aumento della lattatodeidrogenasi nel sangue |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Possibili sintomi di tipo allergico Negli studi clinici sono stati segnalati sintomi quali rash e brividi. La maggior parte era di intensità da lieve a moderata e non limitava il trattamento. Reazioni gravi (ad esempio reazione anafilattoide 0,2%, 6/3028) sono state segnalate non comunemente durante la terapia con micafungina e solo in pazienti con gravi condizioni di base (ad esempio AIDS avanzato, tumori maligni) che richiedevano più farmaci concomitanti.
Reazioni avverse epatiche L’incidenza complessiva delle reazioni avverse epatiche nei pazienti trattati con micafungina negli studi clinici è stata dell’8,6% (260/3.028). La maggior parte delle reazioni avverse epatiche sono state lievi e moderate. Le reazioni più frequenti sono state aumento di AP (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubina nel sangue (1,6%) e test di funzionalità epatica anormali (1,5%). Pochi pazienti (1,1%; 0,4% gravi) hanno interrotto il trattamento a causa di un evento epatico. Casi di disfunzione epatica grave si sono verificati non comunemente (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni nel sito di iniezione Nessuna delle reazioni avverse al sito di iniezione ha limitato il trattamento.
Popolazione pediatrica L’incidenza di alcune reazioni avverse (elencate nella tabella seguente) è stata maggiore nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Inoltre, i pazienti pediatrici di età < 1 anno hanno manifestato un aumento di ALT, AST e AP circa due volte più frequente rispetto ai pazienti pediatrici più anziani (vedere paragrafo 4.4). La ragione più probabile di queste differenze erano le diverse condizioni di base rispetto agli adulti o ai pazienti pediatrici più anziani osservate negli studi clinici. Al momento dell’ingresso nello studio, la percentuale di pazienti pediatrici con neutropenia era molte volte più alta rispetto ai pazienti adulti (40,2% e 7,3% di bambini e adulti, rispettivamente), così come rispetto ai pazienti sottoposti a HSCT allogenico (29,4% e 13,4%, rispettivamente) e tumori maligni ematologici (rispettivamente 29,1% e 8,7%).
Patologie del sistema emolinfopoietico comune trombocitopenia
Disturbi cardiaci comune tachicardia
Disturbi vascolari comune ipertensione, ipotensione
Patologie epatobiliari comune iperbilirubinemia, epatomegalia
Patologie renali e urinarie comune insufficienza renale acuta, aumento dell’azotemia
Segnalazione delle sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione Agenzia Italiana del Farmaco Sito web:
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Dosi giornaliere ripetute fino a 8 mg/kg (dose totale massima 896 mg) in pazienti adulti sono state somministrate in studi clinici senza che sia stata segnalata tossicità dose-limitante. In un caso spontaneo, è stato segnalato che un dosaggio di 16 mg/kg/die è stato somministrato a un paziente neonato. Non sono state notate reazioni avverse associate a questa dose elevata. Non esiste esperienza con sovradosaggi di micafungina. In caso di sovradosaggio devono essere somministrate misure generali di supporto e un trattamento sintomatico. Micafungina è altamente legato alle proteine e non è dializzabile.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, altri antimicotici per uso sistemico, codice ATC:J02AX05
Meccanismo d’azione Micafungina inibisce in maniera non competitiva la sintesi dell’1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare fungina. 1,3-β-D-glucano non è presente nelle cellule di mammifero. Micafungina dimostra attività fungicida nei confronti della maggior parte di specie di Candida e inibisce in maniera importante ed efficace la crescita delle ife delle specie di Aspergillus.
Relazione PK/PD In modelli animali di candidiasi, è stata osservata una correlazione nel rapporto tra l’esposizione a micafungina e la MIC (AUC/MIC) e l’efficacia definita come il rapporto richiesto per prevenire la progressiva crescita fungina. In questi modelli sono richiesti rapporti pari a ~2400 e ~1300 rispettivamente per C. albicans e C. glabrata. Al dosaggio terapeutico raccomandato per Mycamine, è possibile ottenere questi valori con i ceppi wild-type di Candida spp.
Meccanismo(i) di resistenza Come per tutti gli agenti antimicrobici, sono stati riportati casi di ridotta sensibilità e resistenza e non può essere esclusa resistenza crociata con altre echinocandine. Ridotta sensibilità alle echinocandine è stata associata con mutazioni nei geni Fks1 e Fks2, che codificano per la subunità maggiore della glucano sintasi.
Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) per micafungina e sono elencati al seguente indirizzo: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>.
Informazioni provenienti da studi clinici Candidemia e Candidosi invasiva: micafungina (100 mg/die o 2 mg/kg/die) si è dimostrato meglio tollerato e con la stessa efficacia di amfotericina B liposomiale (3 mg/kg) quale trattamento di prima linea della candidemia e della candidosi invasiva in uno studio di non inferiorità, randomizzato, in doppio cieco, multinazionale. Micafungina e amfotericina B liposomiale sono state somministrate per una durata mediana del trattamento di 15 giorni (intervallo: da 4 a 42 giorni nei pazienti adulti; da 12 a 42 giorni nei bambini). Nei pazienti adulti è stata dimostrata la non inferiorità e risultati simili sono stati dimostrati per la sottopopolazione pediatrica (inclusi neonati e neonati prematuri). I risultati di efficacia erano in accordo, e non dipendevano dalla specie di Candida all’origine dell’infezione, dal sito primario di infezione e dalla condizione di neutropenia (vedere Tabella). Durante il trattamento, micafungina ha dimostrato, rispetto all’amfotericina B liposomiale, una riduzione inferiore del picco medio nella velocità di filtrazione glomerulare stimata (p<0,001) e una minore incidenza di reazioni correlate all’infusione (p=0,001).
Successo globale di trattamento nel gruppo ‘’per protocol’’, studio sulla candidosi invasiva
| Micafungina | Amfotericina B Liposomiale | % Differenza [95% CI] | |||
| N | n (%) | N | n (%) | ||
| Pazienti adulti | |||||
| Successo globale di trattamento | 202 | 181 (89.6) | 190 | 170 (89.5) | 0.1 [-5.9, 6.1] † |
| Successo globale di trattamento in base alle condizioni di neutropenia | |||||
| Neutropania all’inzio del trattamento | 24 | 18 (75.0) | Li 15 | posomiale 12 (80.0) | 0.7 [-5.3, 6.7] ‡ |
| Assenza di neutropenia all’inizio del trattamento | 178 | 163 (91.6) | Li 175 | posomiale 158 (90.3) | |
| Pazienti pediatrici | |||||
| Successo globale di trattamento | 48 | 35 (72.9) | 50 | 38 (76.0) | -2.7 [-17.3, 11.9] § |
| < 2 anni di età | 26 | 21 (80.8) | 31 | 24 (77.4) | |
| Neonati prematuri | 10 | 7 (70.0) | 9 | 6 (66.7) |
| Neonati ( da 0 giorni a < 4 settimane) | 7 | 7 (100) | 5 | 4 (80) | |
| Da 2 a 15 anni di età | 22 | 14 (63.6) | 19 | 14 (73.7) | |
| Successo globale di trattamento combinato per pazienti adulti e pediatrici per specie di Candida | |||||
| Candida albicans | 102 | 91 (89.2) | 98 | 89 (90.8) | |
| Non-albicans species ¶: all | 151 | 133 (88.1) | 140 | 123 (87.9) | |
| C. tropicalis | 59 | 54 (91.5) | 51 | 49 (96.1) | |
| C. parapsilosis | 48 | 41 (85.4) | 44 | 35 (79.5) | |
| C. glabrata | 23 | 19 (82.6) | 17 | 14 (82.4) | |
| C. krusei | 9 | 8 (88.9) | 7 | 6 (85.7) |
† Differenza nel successo globale di trattamento tra le percentuali dei gruppi micafungina e amfotericina B liposomiale e relativo intervallo di confidenza al 95% (α a due code con approssimazione alla distribuzione normale standardizzata). ‡ Aggiustato per lo stato di neutropenia: endpoint primario. § Il campione della popolazione pediatrica non aveva una numerosità tale da permettere l’analisi di non inferiorità. ¶ Efficacia clinica è stata anche osservata (< 5 pazienti) nelle seguenti specie di Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua e C. dubliniensis.
Candidosi esofagea: In uno studio randomizzato, in doppio cieco di micafungina versus fluconazolo nel trattamento di prima linea della candidosi esofagea, 518 pazienti hanno ricevuto almeno una singola dose del farmaco in studio. La durata media del trattamento è stata di 14 giorni e la dose media giornaliera è stata di 150 mg per micafungina (N=260) e 200 mg per fluconazolo (N=258). Un grado endoscopico pari a 0 (cura endoscopica) alla fine del trattamento è stato osservato rispettivamente nell’87,7% (228/260) e nell’88,0% (227/258) dei pazienti nei gruppi micafungina e fluconazolo (IC al 95% per differenza: [ -5,9%, 5,3%]). Il limite inferiore dell’IC al 95% era superiore al margine di non inferiorità predefinito del -10%, dimostrando la non inferiorità. La natura e l’incidenza degli eventi avversi erano simili tra i gruppi di trattamento.
Profilassi: Micafungina si è rivelato più efficace del fluconazolo nel prevenire infezioni fungine invasive in una popolazione di pazienti ad alto rischio di sviluppare un’infezione fungina sistemica (pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT] in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco). Il successo del trattamento è stato definito come l’assenza di un’infezione fungina sistemica dimostrata, probabile o sospetta fino alla fine della terapia e l’assenza di un’infezione fungina sistemica dimostrata o probabile fino alla fine dello studio. La maggior parte dei pazienti (97%, N=882) presentava neutropenia al basale (< 200 neutrofili/μL). La neutropenia persisteva per una media di 13 giorni. La dose giornaliera fissa era di 50 mg (1,0 mg/kg) per micafungina e 400 mg (8 mg/kg) per fluconazolo. Il periodo medio di trattamento è stato di 19 giorni per micafungina e 18 giorni per fluconazolo nella popolazione adulta (N=798) e di 23 giorni per entrambi i bracci di trattamento nella popolazione pediatrica (N=84). Il tasso di successo del trattamento è stato più elevato in modo statisticamente significativo per micafungina rispetto a fluconazolo (1,6% contro 2,4% per le infezioni recidive). Infezioni rivoluzionarie da Aspergillus sono state osservate in 1 paziente contro 7, mentre infezioni rivoluzionarie da Candida accertate o probabili sono state osservate in 4 pazienti rispetto a 2 nei gruppi micafungina e fluconazolo, rispettivamente. Altre infezioni rivoluzionarie sono state causate da Fusarium (1 e 2 pazienti, rispettivamente) e Zigomiceti (1 e 0 pazienti, rispettivamente). La natura e l’incidenza delle reazioni avverse erano simili tra i gruppi di trattamento.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La farmacocinetica di micafungina è lineare per un intervallo di dosi giornaliere da 12,5 mg a 200 mg e da 3 mg/kg a 8 mg/kg. Non ci sono evidenze di accumulo sistemico dopo somministrazioni ripetute e lo steady-state è raggiunto generalmente in 4-5 giorni.
Distribuzione In seguito alla somministrazione endovenosa le concentrazioni di micafungina mostrano un declino biesponenziale. Il farmaco si distribuisce rapidamente nei tessuti. Nella circolazione sistemica, micafungina è fortemente legato alle proteine plasmatiche (> 99%), principalmente all’albumina. Il legame all’albumina è indipendente dalla concentrazione di micafungina (10-100 μg/ml). Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era di circa 18-19 litri.
Biotrasformazione La micafungina immodificata è il principale composto circolante nella circolazione sistemica. È stato dimostrato che micafungina viene metabolizzato in diversi composti; di questi M-1 (forma catecolo), M-2 (forma metossi di M-1) e M-5 (idrossilazione nella catena laterale) di micafungina sono stati rilevati nella circolazione sistemica. L’esposizione a questi metaboliti è bassa e i metaboliti non contribuiscono all’efficacia complessiva di micafungina.
Anche se micafungina è un substrato del CYP3A in vitro, l’idrossilazione da parte del CYP3A non è la via principale per il metabolismo di micafungina in vivo.
Eliminazione ed escrezione L’emivita terminale media è di circa 10-17 ore e rimane costante con dosi fino a 8 mg/kg e dopo somministrazione singola e ripetuta. La clearance totale è stata di 0,15-0,3 ml/min/kg nei soggetti sani e nei pazienti adulti ed è indipendente dalla dose dopo somministrazione singola e ripetuta. Dopo una singola dose endovenosa di 14C-micafungina (25 mg) a volontari sani, l’11,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 71,0% nelle feci nell’arco di 28 giorni. Questi dati indicano che l’eliminazione di micafungina è principalmente non renale. Nel plasma, i metaboliti M-1 e M-2 sono stati rilevati solo in tracce e il metabolita M-5, il metabolita più abbondante, rappresentava un totale del 6,5% rispetto al composto originario.
Popolazioni speciali Pazienti pediatrici: nei pazienti pediatrici i valori dell’AUC erano proporzionali alla dose nell’intervallo di dosaggio di 0,5-4 mg/kg. La clearance è stata influenzata dal peso, con valori medi di clearance aggiustata per il peso 1,35 volte più alti nei bambini più piccoli (da 4 mesi a 5 anni) e 1,14 volte più alti nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 11 anni. I bambini più grandi (12-16 anni) avevano valori medi di clearance simili a quelli determinati nei pazienti adulti. La clearance media aggiustata per il peso nei bambini di età inferiore a 4 mesi è circa 2,6 volte maggiore rispetto ai bambini più grandi (12-16 anni) e 2,3 volte maggiore rispetto agli adulti.
Lo studio ponte PK/PD ha dimostrato la penetrazione dose-dipendente di micafungina nel sistema nervoso centrale con l’AUC minima di 170 μg*ora/l necessaria per ottenere la massima eradicazione della carica fungina nei tessuti del sistema nervoso centrale. I modelli farmacocinetici di popolazione hanno dimostrato che una dose di 10 mg/kg nei bambini di età inferiore a 4 mesi sarebbe sufficiente per raggiungere l’esposizione target per il trattamento delle infezioni da Candida del sistema nervoso centrale.
Anziani: quando somministrato come infusione singola da 50 mg della durata di 1 ora, la farmacocinetica di micafungina negli anziani (di età compresa tra 66 e 78 anni) era simile a quella dei soggetti giovani (20-24 anni). Non è necessario alcun aggiustamento della dose per gli anziani.
Pazienti con insufficienza epatica: In uno studio condotto su pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9), (n=8), la farmacocinetica di micafungina non differiva significativamente da quella dei soggetti sani (n=8). Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. In uno studio condotto su pazienti con grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh 10-12) (n = 8), sono state osservate concentrazioni plasmatiche più basse di micafungina e concentrazioni plasmatiche più elevate del metabolita idrossido (M-5) rispetto ai soggetti sani ( n=8). Questi dati non sono sufficienti per supportare una raccomandazione posologica nei pazienti con grave compromissione epatica. Pazienti con insufficienza renale: una grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 30 ml/min) non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di micafungina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale.
Sesso/razza: il sesso e la razza (caucasici, neri e orientali) non hanno influenzato in modo significativo i parametri farmacocinetici di micafungina. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di micafungina in base al sesso o alla razza.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Lo sviluppo di focolai di epatociti alterati (FAH) e di tumori epatocellulari nei ratti dipendeva sia dalla dose che dalla durata del trattamento con micafungina. La FAH registrata dopo un trattamento di 13 settimane o più persisteva dopo un periodo di sospensione di 13 settimane e si sviluppava in tumori epatocellulari dopo un periodo senza trattamento che copriva l’arco della vita dei ratti. Non sono stati condotti studi standard sulla cancerogenicità, ma lo sviluppo di FAH è stato valutato in ratti femmine fino a 20 e 18 mesi dopo la cessazione di un trattamento rispettivamente di 3 e 6 mesi. In entrambi gli studi è stato osservato un aumento dell’incidenza/del numero di tumori epatocellulari dopo il periodo libero dal trattamento di 18 e 20 mesi nel gruppo con dosaggio elevato di 32 mg/kg/giorno nonché in un gruppo con dosaggio inferiore (sebbene non statisticamente significativo). L’esposizione plasmatica alla soglia presunta per lo sviluppo del tumore nei ratti (vale a dire la dose in cui non sono stati rilevati FAH e tumori al fegato) era nello stesso intervallo dell’esposizione clinica. Non è nota la rilevanza del potenziale epatocarcinogenico di micafungina per l’uso terapeutico sull’uomo.
La tossicologia di micafungina dopo somministrazione endovenosa ripetuta nei ratti e/o nei cani ha mostrato risposte avverse a livello del fegato, del tratto urinario, dei globuli rossi e degli organi riproduttivi maschili. I livelli di esposizione ai quali questi effetti non si sono verificati (NOAEL) erano nello stesso intervallo dell’esposizione clinica o inferiori. Di conseguenza, è prevedibile il verificarsi di queste risposte avverse nell’uso clinico di micafungina sull’uomo. Nei test farmacologici di sicurezza standard, gli effetti cardiovascolari e di rilascio di istamina di micafungina erano evidenti e sembravano dipendere dal tempo al di sopra della soglia. Il prolungamento del tempo di infusione riducendo il picco di concentrazione plasmatica sembrava ridurre questi effetti.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute condotti sui ratti, i segni di epatotossicità consistevano in un aumento degli enzimi epatici e in alterazioni degenerative degli epatociti accompagnati da segni di rigenerazione compensatoria. Nel cane, gli effetti sul fegato consistevano in aumento di peso e ipertrofia centrolobulare, non sono state osservate alterazioni degenerative degli epatociti.
Nei ratti, in studi con dosi ripetute di 26 settimane sono stati osservati vacuolizzazione dell’epitelio pelvico renale nonché vacuolizzazione e ispessimento (iperplasia) dell’epitelio della vescica. In un secondo studio di 26 settimane si è verificata un’iperplasia delle cellule di transizione nella vescica urinaria con un’incidenza molto inferiore. Questi risultati hanno mostrato reversibilità durante un periodo di follow-up di 18 mesi. La durata della somministrazione di micafungina in questi studi sui ratti (6 mesi) supera la durata abituale della somministrazione di micafungina nei pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Micafungina sangue di coniglio emolizzato in vitro. Nei ratti sono stati osservati segni di anemia emolitica dopo ripetute iniezioni in bolo di micafungina. Negli studi a dosi ripetute condotti nei cani non è stata osservata anemia emolitica.
Negli studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo è stato notato un ridotto peso alla nascita dei cuccioli. Nei conigli si è verificato un aborto alla dose di 32 mg/kg/giorno. Ratti maschi trattati per via endovenosa per 9 settimane hanno mostrato vacuolizzazione delle cellule epiteliali duttali dell’epididimo, aumento del peso dell’epididimo e riduzione del numero di spermatozoi (del 15%), tuttavia, negli studi della durata di 13 e 26 settimane questi cambiamenti non si sono verificati. Nei cani adulti, dopo un trattamento prolungato (39 settimane) ma non dopo 13 settimane di trattamento, sono stati osservati atrofia dei tubuli seminiferi con vacuolizzazione dell’epitelio seminifero e diminuzione dello sperma negli epididimi. Nei cani giovani, un trattamento di 39 settimane non ha indotto lesioni nei testicoli e negli epididimi in modo dose-dipendente alla fine del trattamento ma dopo un periodo senza trattamento di 13 settimane è stato notato un aumento dose-dipendente di queste lesioni nei gruppi trattati in recupero. Nello studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce condotto nei ratti non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità maschile o femminile.
Micafungina non si è rivelato mutageno o clastogenico quando valutato in una batteria standard di test in vitro e in vivo, compreso uno studio in vitro sulla sintesi non programmata del DNA utilizzando epatociti di ratto.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato Acido citrico (per regolare il pH) (E330) Idrossido di sodio (per aggiustare il pH) (E524)
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato o infuso con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto:
2 anni
Concentrato ricostituito in flaconcino La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata fino a 48 ore a 2°-8°C e a 20°-25°C quando ricostituito con una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o glucosio 50 mg /ml (5%) soluzione per infusione.
Soluzione per infusione diluita La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 96 ore a 2°-8°C e a 20°-25°C al riparo dalla luce se diluito con soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o glucosio Soluzione per infusione da 50 mg/ml (5%).
Micafungina Accord non contiene conservanti. Da un punto di vista microbiologico le soluzioni ricostituite e diluite devono essere utilizzate immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utente e normalmente non dovrebbero essere superiori a 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in ambienti controllati e convalidati. condizioni asettiche.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Flaconcini non aperti Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
50 mg/flaconcino: Flaconcino di vetro trasparente di tipo I (10 ml) con tappo in gomma bromobutilica e sigillo flip off in alluminio con capsula blu in polipropilene.
100 mg/flaconcino: flaconcino di vetro trasparente di tipo I (10 ml) con tappo in gomma bromobutilica e sigillo flip-off in alluminio con cappuccio rosso in polipropilene.
Confezioni da 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Qualsiasi prodotto inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.
Micafungina Accord non deve essere miscelato o co-infuso con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati di seguito. Utilizzando tecniche asettiche a temperatura ambiente, Micafungina Accord viene ricostituito e diluito come segue:
1. Il cappuccio di plastica deve essere rimosso dal flaconcino e il tappo disinfettato con alcool. 2. Cinque ml di soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) (prelevata da un flacone/sacca da 100 ml) devono essere iniettati lentamente e in modo asettico in ciascun flaconcino. lungo il lato della parete interna. Anche se il concentrato genererà schiuma, è necessario fare ogni sforzo per ridurre al minimo la quantità di schiuma generata. È necessario ricostituire un numero sufficiente di flaconcini di <Nome di fantasia> per ottenere la dose richiesta in mg (vedere la tabella seguente). 3. La fiala deve essere ruotata delicatamente. NON AGITARE. La polvere si dissolverà completamente. Il concentrato deve essere utilizzato immediatamente. Il flaconcino è esclusivamente monouso. Pertanto, il concentrato ricostituito non utilizzato deve essere eliminato immediatamente. 4. Tutto il concentrato ricostituito deve essere prelevato da ciascun flaconcino e riposto nel flacone/sacca per infusione da cui è stato originariamente prelevato. La soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3. 5. Il flacone/sacca per infusione deve essere capovolto delicatamente per disperdere la soluzione diluita ma NON agitato per evitare la formazione di schiuma. La soluzione non deve essere utilizzata se è torbida o ha precipitato. 6. Il flacone/la sacca per infusione contenente la soluzione per infusione diluita deve essere inserito in una sacca opaca richiudibile per proteggerla dalla luce. 7. Utilizzare solo soluzioni limpide e praticamente prive di particelle.
Preparazione della soluzione per infusione
| Dose (mg) | Flaconcino di Micafungina Accord (mg/flaconcino) | Volume di sodio cloruro (0,9%) o di glucosio (5%) da aggiungere ad ogni flaconcino | Volume (concentrazione) della polvere ricostituita | Infusione Standard (portata a 100 ml) Concentrazione finale |
| 50 | 1 x 50 | 5 ml | circa 5 ml (10 mg/ml) | 0.5 mg/ml |
| 100 | 1 x 100 | 5 ml | Circa 5 ml (20 mg/ml) | 1.0 mg/ml |
| 150 | 1 x 100 + 1 x 50 | 5 ml | Circa 10 ml | 1.5 mg/ml |
| 200 | 2 x 100 | 5 ml | Circa 10 ml | 2.0 mg/ml |
Dopo la ricostituzione e la diluizione, la soluzione limpida e incolore deve essere somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di circa 1 ora.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050362019- 50 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE 1 FLACONCINO IN VETRO
050362021-100 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE 1 FLACONCINO IN VETRO
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 21/10/2024 Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Aprile 2026
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/.
