Levosimendan Kal
Levosimendan Kal
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Levosimendan Kal: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml di concentrato contiene 2,5 mg di levosimendan.
Ogni flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 12,5 mg di levosimendan.
Eccipiente con effetti noti Questo medicinale contiene 785 mg/ml di etanolo (alcol). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Soluzione limpida di colore giallo o arancione.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Levosimendan Kalceks è indicato per il trattamento a breve termine dell’insufficienza cardiaca cronica grave in fase di scompenso acuto (Acutely Decompensated Heart Failure, ADHF), in situazioni in cui la terapia convenzionale non è sufficiente e nei casi in cui il supporto inotropo è considerato appropriato (vedere paragrafo 5.1).
Levosimendan Kalceks è indicato negli adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Levosimendan Kalceks è riservato all’uso ospedaliero. Deve essere somministrato in ambiente ospedaliero dove siano disponibili adeguate strutture di monitoraggio ed esperienza nell’uso di agenti inotropi.
Posologia
La dose e la durata del trattamento devono essere personalizzate in base alla condizione clinica e alla risposta del paziente.
Il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico di 6-12 microgrammi/kg infusi nell’arco di 10 minuti, seguiti da un’infusione continua di 0,1 microgrammi/kg/min (vedere paragrafo 5.1). La dose di carico più bassa di 6 microgrammi/kg è raccomandata per i pazienti che all’inizio dell’infusione sono sottoposti a trattamento concomitante con vasodilatatori o inotropi per via endovenosa o con entrambi. Dosi di carico più elevate all’interno di questo intervallo produrranno una risposta emodinamica maggiore, ma possono essere associate a un aumento transitorio dell’incidenza di reazioni avverse.
La risposta del paziente deve essere valutata con la dose di carico o entro 30-60 minuti da un aggiustamento della dose e come clinicamente indicato. Se la risposta è ritenuta eccessiva (ipotensione, tachicardia), la velocità di infusione può essere ridotta fino a 0,05 microgrammi/kg/min oppure l’infusione può essere interrotta (vedere paragrafo 4.4). Se la dose iniziale è tollerata ed è richiesto un aumento dell’effetto emodinamico, la velocità di infusione può essere aumentata a 0,2 microgrammi/kg/min.
La durata d’infusione raccomandata nei pazienti con scompenso acuto di insufficienza cardiaca cronica grave è di 24 ore. Non sono stati osservati segni di sviluppo di tolleranza o di fenomeni di rebound dopo l’interruzione dell’infusione di levosimendan. Gli effetti emodinamici persistono per almeno 24 ore e possono essere osservati fino a 9 giorni dopo l’interruzione di un’infusione di 24 ore (vedere paragrafo 4.4).
L’esperienza con la somministrazione ripetuta di levosimendan è limitata. L’esperienza con l’uso concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto digossina) è limitata. Nel progetto REVIVE, è stata somministrata una dose di carico minore (6 microgrammi/kg) con una infusione concomitante di base di agenti vasoattivi (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).
Monitoraggio del trattamento
In linea con la pratica medica attuale, durante il trattamento devono essere monitorati l’ECG, la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca e deve essere misurata la produzione di urina. Il monitoraggio di questi parametri è raccomandato per almeno 3 giorni dopo il termine dell’infusione o fino a quando il paziente non sia clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con compromissione renale o epatica da lieve a moderata, il monitoraggio è raccomandato per almeno 5 giorni. Popolazioni speciali Anziani
Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti anziani.
Compromissione renale
Levosimendan Kalceks deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Levosimendan Kalceks non deve essere usato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Levosimendan Kalceks deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, sebbene non appaia necessario un aggiustamento della dose per questi pazienti. Levosimendan Kalceks non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Levosimendan Kalceks non deve essere somministrato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso.
Levosimendan Kalceks deve essere diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6). L’infusione è solo per uso endovenoso e può essere somministrata per via periferica o centrale.
La tabella seguente (Tabella 1) fornisce le velocità di infusione dettagliate sia per le dosi di carico sia per le dosi di mantenimento di una preparazione da 0,05 mg/ml di Levosimendan Kalceks infusione.
Tabella 1 Velocità di infusione per una preparazione da 0,05 mg/ml di Levosimendan Kalceks infusione
| Peso del paziente (kg) |
La dose di carico è somministrata per infusione nell’arco di 10 minuti alla velocità di infusione (ml/h) di seguito indicata |
Velocità di infusione continua (ml/h) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Dose di carico 6 microgrammi/ kg | Dose di carico 12 microgrammi/ kg |
0,05 microgrammi/ kg/minuto |
0,1 microgrammi/ kg/minuto |
0,2 microgrammi/ kg/minuto |
|
| 40 | 29 | 58 | 2 | 5 | 10 |
| 50 | 36 | 72 | 3 | 6 | 12 |
| 60 | 43 | 86 | 4 | 7 | 14 |
| 70 | 50 | 101 | 4 | 8 | 17 |
| 80 | 58 | 115 | 5 | 10 | 19 |
| 90 | 65 | 130 | 5 | 11 | 22 |
| 100 | 72 | 144 | 6 | 12 | 24 |
| 110 | 79 | 158 | 7 | 13 | 26 |
| 120 | 86 | 173 | 7 | 14 | 29 |
La tabella seguente (Tabella 2) fornisce le velocità di infusione dettagliate sia per le dosi di carico sia per le dosi di mantenimento di una preparazione da 0,025 mg/ml di Levosimendan Kalceks infusione.
Tabella 2 Velocità di infusione per una preparazione da 0,025 mg/ml di Levosimendan Kalceks infusione
| Peso del paziente (kg) |
La dose di carico è somministrata per infusione nell’arco di 10 minuti alla velocità di infusione (ml/h) di seguito indicata |
Velocità di infusione continua (ml/h) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Dose di carico 6 microgrammi/ kg | Dose di carico 12 microgrammi/ kg |
0,05 microgrammi/ kg/minuto |
0,1 microgrammi/ kg/minuto |
0,2 microgrammi/ kg/minuto |
|
| 40 | 58 | 115 | 5 | 10 | 19 |
| 50 | 72 | 144 | 6 | 12 | 24 |
| 60 | 86 | 173 | 7 | 14 | 29 |
| 70 | 101 | 202 | 8 | 17 | 34 |
| 80 | 115 | 230 | 10 | 19 | 38 |
| 90 | 130 | 259 | 11 | 22 | 43 |
| 100 | 144 | 288 | 12 | 24 | 48 |
| 110 | 158 | 317 | 13 | 26 | 53 |
| 120 | 173 | 346 | 14 | 29 | 58 |
04.3 Controindicazioni
− Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
− Ipotensione grave e tachicardia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
− Significative ostruzioni meccaniche ventricolari che alterano il riempimento o l’eiezione o entrambe. .
− Compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min).
− Compromissione epatica severa.
− Anamnesi positiva per torsioni di punta.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Come effetto emodinamico iniziale si può verificare una diminuzione della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica; perciò, levosimendan deve essere usato con cautela in pazienti con valori basali di pressione arteriosa sistolica e diastolica bassi oppure in coloro i quali sono a rischio di episodi ipotensivi. Per questi pazienti sono raccomandati regimi posologici più conservativi. Il medico deve adattare la posologia e la durata della terapia alla condizione e alla risposta del paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1) Prima della somministrazione per infusione di levosimendan deve essere corretta l’ipovolemia grave . Se si riscontrano eccessive variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, occorre diminuire la velocità di infusione o interrompere l’infusione stessa .
La durata esatta di tutti gli effetti emodinamici non è stata determinata; tuttavia, gli effetti emodinamici durano in genere 7-10 giorni. Ciò è dovuto in parte alla presenza di metaboliti attivi che raggiungono le concentrazioni plasmatiche massime circa 48 ore dopo il termine dell’infusione. È raccomandato un monitoraggio non invasivo per almeno 4-5 giorni dopo la fine dell’infusione. Il proseguimento del monitoraggio è raccomandato fino a quando la riduzione della pressione arteriosa ha raggiunto il suo massimo e la pressione arteriosa riprende ad aumentare; tale monitoraggio può essere necessario per più di 5 giorni qualora vi siano segni di una continua diminuzione della pressione arteriosa, ma può essere inferiore a 5 giorni se il paziente è clinicamente stabile. Nei pazienti con compromissione renale o epatica da lieve a moderata può essere necessario un periodo di monitoraggio prolungato.
Levosimendan deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Sono disponibili dati limitati sull’eliminazione dei metaboliti attivi in pazienti con funzionalità renale compromessa. Una compromissione della funzionalità renale può condurre a un aumento delle concentrazioni di metaboliti attivi, che può determinare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2).
Levosimendan deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Una compromissione della funzionalità epatica può condurre a un’esposizione prolungata ai metaboliti attivi, che può determinare un effetto emodinamico più pronunciato e prolungato (vedere paragrafo 5.2).
Levosimendan infusione può causare una riduzione della concentrazione sierica di potassio. Pertanto, basse concentrazioni sieriche di potassio devono essere corrette prima della somministrazione di levosimendan e il potassio sierico deve essere monitorato durante il trattamento.
Come per altri farmaci per l’insufficienza cardiaca, le infusioni di levosimendan possono essere associate a diminuzioni dell’emoglobina e dell’ematocrito e deve essere usata cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare ischemica e anemia concomitante.
L’infusione di levosimendan deve essere effettuata con cautela nei pazienti affetti da tachicardia, fibrillazione atriale con risposta ventricolare elevata o aritmie potenzialmente fatali.
L’esperienza con la somministrazione ripetuta di levosimendan è limitata.
L’esperienza con l’uso concomitante di agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (eccetto digossina) è limitata. Il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato per il singolo paziente.
Levosimendan deve essere usato con cautela e sotto stretto monitoraggio elettrocardiografico nei pazienti con ischemia coronarica in corso, intervallo QTc prolungato indipendentemente dall’eziologia o in caso di somministrazione concomitante con medicinali che prolungano l’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.9).
L’uso di levosimendan nello shock cardiogeno non è stato studiato. Non sono disponibili informazioni sull’uso di levosimendan nelle seguenti patologie: cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ipertrofica, grave insufficienza della valvola mitralica, rottura del miocardio, tamponamento cardiaco e infarto del ventricolo destro.
Levosimendan non deve essere somministrato nei bambini poiché l’esperienza d’uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni è molto limitata (vedere paragrafo 5.2).
È disponibile un’esperienza limitata sull’uso di levosimendan in pazienti affetti da insufficienza cardiaca grave in attesa di trapianto di cuore.
Eccipienti
Una dose di 20,86 mg (8,3 ml) di questo medicinale somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un’esposizione a 93 mg/kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 15,5 mg/100 ml.
Poiché questo medicinale viene solitamente somministrato lentamente nell’arco di 24 ore, gli effetti dell’alcol possono essere ridotti.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Come da corrente pratica medica, levosimendan deve essere usato con cautela quando somministrato con altri medicinali vasoattivi per via endovenosa in quanto aumenta il rischio potenziale di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante di isosorbide mononitrato e levosimendan in volontari sani ha determinato un potenziamento significativo della risposta dell’ipotensione ortostatica.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche in un’analisi di popolazione di pazienti trattati con un’infusione di digossina e levosimendan. L’infusione di levosimendan può essere somministrata in pazienti sottoposti a trattamento con beta-bloccanti senza perdita di efficacia.
Levosimendan ha dimostrato di essere un inibitore del CYP2C8 in vitro, e quindi non si può escludere che levosimendan possa aumentare l’esposizione dei farmaci co-somministrati che sono principalmente metabolizzati dal CYP2C8. Pertanto, quando possibile, deve essere evitata la co- somministrazione di levosimendan con substrati sensibili al CYP2C8 come loperamide, pioglitazone, repaglinide ed enzalutamide.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi è esperienza sull’uso di levosimendan in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, levosimendan deve essere usato in donne in gravidanza solo se i benefici per la madre superano i possibili rischi per il feto.
Allattamento
Le informazioni derivanti dall’utilizzo post-marketing nelle donne che allattano al seno indicano che i metaboliti attivi di levosimendan OR-1896 e OR-1855 vengono escreti nel latte materno e sono stati rilevati nel latte per almeno 14 giorni dopo l’inizio dell’infusione di levosimendan di 24 ore . Le donne che ricevono levosimendan non devono allattare al seno al fine di evitare potenziali eventi avversi cardiovascolari nel neonato.
Fertilità
Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti tossici sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
04.8 Effetti indesiderati
Negli studi clinici controllati verso placebo per l’ADHF (programma REVIVE), il 53% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, ipotensione e cefalea.
In uno studio clinico controllato verso dobutamina per l’ADHF (SURVIVE), il 18% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse, le più frequenti delle quali sono state tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, ipotensione, extrasistoli ventricolari, tachicardia e cefalea.
La tabella seguente (Tabella 3) descrive le reazioni avverse osservate nell’1% o più dei pazienti durante gli studi clinici REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 e 3001024. Nel caso in cui l’incidenza di un particolare evento in un singolo studio sia stata superiore rispetto a quella osservata negli altri studi, la tabella riporta l’incidenza più alta.
Gli eventi considerati almeno possibilmente correlati a levosimendan sono riportati secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza, con la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10).
Tabella 3: Riassunto delle reazioni avverse identificate con levosimendan negli studi clinici e nei dati post-marketing
| Sistema corporeo | Frequenza | Termine preferito |
|---|---|---|
| Patologie del sistema immunitario | Non nota | Ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Ipokaliemia |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea |
| Comune | Capogiro | |
| Patologie cardiache | Molto comune | Tachicardia ventricolare |
| Comune |
Fibrillazione atriale Tachicardia Extrasistoli ventricolari Insufficienza cardiaca Ischemia miocardica Extrasistoli |
|
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipotensione |
| Patologie gastrointestinali | Comune |
Nausea Stipsi Diarrea Vomito |
| Esami diagnostici | Comune | Emoglobina diminuita |
Reazioni avverse post-marketing
Nell’esperienza post-marketing, fibrillazione ventricolare è stata segnalata nei pazienti trattati con levosimendan.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Dosi eccessive di levosimendan possono causare ipotensione e tachicardia. In studi clinici con levosimendan, l’ipotensione è stata trattata con successo mediante l’uso di sostanze vasopressorie (per es. dopamina in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o noradrenalina in pazienti sottoposti a cardiochirurgia). La diminuzione eccessiva della pressione di riempimento cardiaco può limitare la risposta al levosimendan e può essere trattata con liquidi per via parenterale. Dosi elevate (uguali o superiori a 0,4 mcg/kg/min) e infusioni con una durata superiore alle 24 ore aumentano la frequenza cardiaca e sono talvolta associate al prolungamento dell’intervallo QTc. In caso di un sovradosaggio di levosimendan, si devono effettuare: un monitoraggio ECG continuo, ripetute determinazioni degli elettroliti sierici e un monitoraggio emodinamico invasivo. Il sovradosaggio di levosimendan induce l’aumento di concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo che può comportare un potenziamento e prolungamento dell’effetto sulla frequenza cardiaca richiedendo una conseguente estensione del periodo di osservazione.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: terapia cardiaca, altri stimolanti cardiaci, codice ATC: C01CX08 Effetti farmacodinamici Levosimendan potenzia la sensibilità al calcio delle proteine contrattili, legandosi alla troponina C cardiaca in modo calcio-dipendente. Levosimendan aumenta la forza di contrazione ma non compromette il rilassamento ventricolare. Inoltre, levosimendan apre i canali del potassio ATP-dipendenti nella muscolatura liscia vascolare, inducendo cosi la vasodilatazione dei vasi di resistenza sistemica e coronarica e dei vasi venosi di capacitanza sistemica. Levosimendan è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi III in vitro. Non è chiara la pertinenza di questa caratteristica a concentrazioni terapeutiche. In pazienti con insufficienza cardiaca, le azioni positive inotropa e vasodilatatoria di levosimendan determinano una maggiore forza contrattile e una riduzione sia del precarico sia del postcarico, senza effetti avversi sulla funzione diastolica. Levosimendan attiva il miocardio stordito nei pazienti dopo angioplastica coronarica transluminale percutanea (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, PTCA) o trombolisi.
Studi emodinamici in volontari sani e in pazienti affetti da insufficienza cardiaca stabile e instabile hanno mostrato un effetto dose-dipendente di levosimendan somministrato per via endovenosa come dose di carico (da 3 microgrammi/kg a 24 microgrammi/kg) e come infusione continua (da 0,05 a 0,2 microgrammi/kg/minuto). Rispetto al placebo, levosimendan ha aumentato la gittata cardiaca, il volume sistolico, la frazione di eiezione e la frequenza cardiaca, e ha ridotto la pressione arteriosa sistolica, la pressione arteriosa diastolica, la pressione capillare polmonare, la pressione atriale destra e la resistenza vascolare periferica.
L’infusione di levosimendan aumenta il flusso sanguigno coronarico nei pazienti post-intervento di chirurgia coronarica e migliora la perfusione miocardica nei pazienti con insufficienza cardiaca. Tali benefici vengono conseguiti senza un aumento significativo del consumo miocardico di ossigeno. Il trattamento con levosimendan infusione riduce significativamente i livelli circolanti di endotelina-1 nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Non aumenta i livelli plasmatici di catecolamine alle velocità di infusione raccomandate.
Studi clinici nell’insufficienza cardiaca acuta
Levosimendan è stato valutato in studi clinici che hanno coinvolto oltre 2 800 pazienti affetti da insufficienza cardiaca. L’efficacia e la sicurezza di levosimendan per il trattamento dell’ADHF sono state valutate nei seguenti studi clinici multinazionali, randomizzati, in doppio cieco: Programma REVIVE
REVIVE I
In uno studio pilota in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 100 pazienti affetti da ADHF a cui è stata somministrata un’infusione di 24 ore di levosimendan, è stata osservata una risposta benefica, misurata dall’endpoint clinico composito rispetto al placebo più standard di cura, nei pazienti trattati con levosimendan.
REVIVE II
Studio registrativo in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 600 pazienti a cui è stata somministrata una dose di carico di 6-12 microgrammi/kg nell’arco di 10 minuti, seguita da una titolazione graduale di levosimendan, specificata nel protocollo, fino a 0,05-0,2 microgrammi/kg/minuto per un massimo di 24 ore, che ha prodotto un beneficio nello stato clinico dei pazienti affetti da ADHF che rimanevano dispnoici dopo una terapia diuretica endovenosa.
Il programma clinico REVIVE è stato concepito per confrontare l’efficacia di levosimendan più standard di cura, rispetto al placebo più standard di cura, nel trattamento dell’ADHF.
I criteri di inclusione comprendevano pazienti ospedalizzati con ADHF, frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o pari al 35% nei 12 mesi precedenti e dispnea a riposo. Sono state ammesse tutte le terapie al basale, ad eccezione di milrinone per via endovenosa. I criteri di esclusione comprendevano grave ostruzione delle porzioni di efflusso ventricolari, shock cardiogeno, pressione arteriosa sistolica ≤ 90 mmHg o frequenza cardiaca ≥ 120 battiti al minuto (persistente per almeno cinque minuti), oppure necessità di ventilazione meccanica.
I risultati dell’endpoint primario hanno dimostrato che una maggiore proporzione di pazienti è stata classificata come migliorata, mentre una minore proporzione di pazienti è stata classificata come peggiorata (valore p = 0,015), secondo quanto misurato da un endpoint clinico composito che riflette benefici sostenuti dello stato clinico nell’arco di tre punti di rilevazione temporale: sei ore, 24 ore e cinque giorni. Il peptide natriuretico tipo B ha registrato una riduzione significativa rispetto al placebo e standard di cura a 24 ore e fino a cinque giorni compresi (p = 0,001).
A 90 giorni, il gruppo trattato con levosimendan ha mostrato un tasso di mortalità leggermente più elevato, sebbene non statisticamente significativo, rispetto al gruppo di controllo (15% vs 12%). Analisi post-hoc hanno identificato una pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg o una pressione arteriosa diastolica < 60 mmHg al basale come fattori che aumentano il rischio di mortalità.
SURVIVE
Uno studio multicentrico in doppio cieco, doppio placebo, a gruppi paralleli, per il confronto di levosimendan con dobutamina, ha valutato la mortalità a 180 giorni in 1 327 pazienti affetti da ADHF che necessitavano di terapia aggiuntiva dopo una risposta inadeguata al trattamento con diuretici o vasodilatatori per via endovenosa. La popolazione di pazienti era generalmente simile a quella dei pazienti arruolati nello studio REVIVE II. Tuttavia, sono stati inclusi pazienti senza un’anamnesi pregressa di insufficienza cardiaca (ad esempio infarto miocardico acuto), cosi come pazienti che necessitavano di ventilazione meccanica. Circa il 90% dei pazienti è stato arruolato nello studio a causa della presenza di dispnea a riposo.
I risultati dello studio SURVIVE non hanno dimostrato una differenza statisticamente significativa tra levosimendan e dobutamina nella mortalità per tutte le cause a 180 giorni {hazard ratio = 0,91 (IC al 95% [0,74; 1,13] valore p 0,401)}. Vi è stato tuttavia un vantaggio numerico per levosimendan nella mortalità al Giorno 5 (4% levosimendan vs 6% dobutamina). Questo vantaggio si è mantenuto per tutto il periodo di 31 giorni (12% levosimendan vs 14% dobutamina) ed è stato più pronunciato nei soggetti che ricevano una terapia con beta-bloccanti al basale. In entrambi i gruppi di trattamento, i pazienti con pressione arteriosa basale bassa hanno registrato tassi di mortalità più alti rispetto ai pazienti con pressione arteriosa basale superiore.
LIDO
È stato dimostrato che levosimendan determina aumenti dose-dipendenti della gittata cardiaca e del volume sistolico, nonché una diminuzione dose-dipendente della pressione capillare polmonare, della pressione arteriosa media e della resistenza periferica totale.
In uno studio multicentrico in doppio cieco, 203 pazienti con insufficienza cardiaca grave a bassa gittata (frazione di eiezione ≤ 0,35, indice cardiaco < 2,5 l/min/m2, pressione polmonare capillare (Pulmonary Capillary Wedge Pressure, PCWP) > 15 mmHg) e con necessità di supporto inotropo hanno ricevuto levosimendan (dose di carico 24 microgrammi/kg nell’arco di 10 minuti seguita da un’infusione continua di 0,1-0,2 microgrammi/kg/minuto) o dobutamina (5-10 microgrammi/kg/minuto) per 24 ore. L’eziologia dell’insufficienza cardiaca era ischemica nel 47% dei pazienti; il 45% aveva cardiomiopatia dilatativa idiopatica. Il 76% dei pazienti aveva dispnea a riposo. I principali criteri di esclusione comprendevano pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg e frequenza cardiaca superiore a 120 battiti al minuto. L’endpoint primario era un aumento della gittata cardiaca ≥ 30% e una contemporanea diminuzione della PCWP ≥ 25% a 24 ore. Tale endpoint è stato raggiunto nel 28% dei pazienti trattati con levosimendan, rispetto al 15% dopo trattamento con dobutamina (p = 0,025). Il sessantotto percento dei pazienti sintomatici ha registrato un miglioramento dei segni della dispnea dopo il trattamento con levosimendan, rispetto al 59% dopo il trattamento con dobutamina. Il miglioramento dei punteggi della stanchezza era pari al 63% e al 47%, dopo trattamento rispettivamente con levosimendan e dobutamina. La mortalità per tutte le cause al 31° giorno è stata del 7,8% nei pazienti trattati con levosimendan e del 17% nei pazienti trattati con dobutamina.
RUSSLAN
In un ulteriore studio multicentrico in doppio cieco, eseguito principalmente per valutare la sicurezza, 504 pazienti con insufficienza cardiaca scompensata dopo infarto miocardico acuto, e per i quali era stata accertata la necessità di supporto inotropo, sono stati trattati con levosimendan e placebo per 6 ore. Non vi sono state differenze significative nell’incidenza di ipotensione e ischemia fra i gruppi di trattamento.
In un’analisi retrospettiva degli studi LIDO e RUSSLAN, non sono stati osservati effetti avversi sulla sopravvivenza fino a 6 mesi.
Studi clinici in cardiochirurgia
Di seguito sono presentati due dei più grandi studi controllati verso placebo.
LEVO-CTS
In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 882 pazienti sottoposti a intervento cardiochirurgico, levosimendan (0,2 μg/kg/min per 60 minuti, seguiti da 0,1 μg/kg/min per 23 ore) è stato somministrato all’induzione dell’anestesia in pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra preoperatoria inferiore o pari al 35%. Lo studio non ha raggiunto gli endpoint primari combinati. L’endpoint primario a quattro componenti (decesso fino al Giorno 30 compreso, terapia renale sostitutiva fino al Giorno 30 compreso, infarto miocardico perioperatorio fino al Giorno 5 compreso o uso di dispositivo di assistenza cardiaca meccanica fino al Giorno 5 compreso) si è verificato nel 24,5% dei soggetti nel gruppo levosimendan e nel 24,5% dei soggetti nel gruppo placebo [odds ratio (OR) aggiustato, 1,00; IC al 99%, da 0,66 a 1,54]. L’endpoint primario a due componenti (decesso fino al Giorno 30 compreso o uso di dispositivo assistenza cardiaca meccanica fino al Giorno 5 compreso) si è verificato nel 13,1% dei soggetti nel gruppo levosimendan e nell’11,4% dei soggetti nel gruppo placebo (OR aggiustato, 1,18; IC al 96%, da 0,76 a 1,82). A 90 giorni, il decesso si era verificato nel 4,7% dei soggetti nel gruppo levosimendan e nel 7,1% dei soggetti nel gruppo placebo (hazard ratio non aggiustato, 0,64; IC al 95%, da 0,37 a 1,13). Ipotensione è stata osservata nel 36% dei soggetti nel gruppo levosimendan e nel 33% dei soggetti nel gruppo placebo. Fibrillazione atriale è stata osservata nel 38% dei soggetti nel gruppo levosimendan e nel 33% dei soggetti nel gruppo placebo.
LICORN
Studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, avviato dallo sperimentatore, comprendente 336 pazienti adulti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left
Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤ 40% destinati a sottoporsi a impianto di bypass coronarico (con o senza intervento di chirurgia valvolare). Levosimendan infusione 0,1 μg/kg/min, senza dose di carico, è stato somministrato per 24 ore dopo l’induzione dell’anestesia. L’esito primario era una combinazione di infusione di catecolamine persistente oltre 48 ore, necessità di dispositivi di assistenza cardiaca meccanica nel periodo postoperatorio o necessità di terapia renale sostitutiva.
L’endpoint primario si è verificato nel 52% dei pazienti trattati con levosimendan e nel 61% dei pazienti trattati con placebo (differenza di rischio assoluta -7%; IC al 95%, da -17% a 3%). La riduzione del rischio del 10% stimata era correlata principalmente alla necessità di infusione di catecolamine a 48 ore. La mortalità a 180 giorni è stata dell’8% nel gruppo levosimendan e del 10% nel gruppo placebo. Ipotensione è stata osservata nel 57% dei soggetti nel gruppo levosimendan e nel 48% dei soggetti nel gruppo placebo. Fibrillazione atriale è stata osservata nel 50% dei soggetti nel gruppo levosimendan e nel 40% dei soggetti nel gruppo placebo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Generali
La farmacocinetica di levosimendan è lineare nell’intervallo di dose terapeutica 0,05-0,2 microgrammi/kg/min.
Distribuzione
Il volume di distribuzione (Vss) di levosimendan è di circa 0,2 l/kg. Levosimendan si lega per circa il 97-98% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Nei pazienti i valori medi del legame alle proteine plasmatiche sono stati pari al 39% e al 42% rispettivamente per i metaboliti OR-1855 e OR-1896.
Biotrasformazione
Levosimendan è completamente metabolizzato e quantità trascurabili del farmaco immodificato sono escrete nelle urine e nelle feci. Levosimendan è metabolizzato principalmente per coniugazione a cisteinilglicina ciclica o N-acetilata e coniugati della cisteina. Circa il 5% della dose è metabolizzato nell’intestino per riduzione in aminofenilpiridazinone (OR-1855), che dopo il riassorbimento è metabolizzato dall’N-acetiltransferasi al metabolita attivo OR-1896. Il livello di acetilazione è determinato geneticamente. Negli acetilatori veloci, le concentrazioni del metabolita OR-1896 sono leggermente più alte rispetto agli acetilatori lenti. Ciò non ha tuttavia implicazioni per l’effetto clinico emodinamico alle dosi raccomandate.
Nella circolazione sistemica, gli unici metaboliti rivelabili significativi dopo la somministrazione di levosimendan sono OR-1855 e OR-1896. In vivo questi metaboliti raggiungono l’equilibrio come risultato di vie metaboliche di acetilazione e de-acetilazione, che sono regolate dall’enzima polimorfico N-acetiltransferasi 2. Negli acetilatori lenti predomina il metabolita OR-1855, mentre negli acetilatori veloci predomina il metabolita OR-1896. La somma delle esposizioni per i due metaboliti è simile tra acetilatori lenti e veloci e non vi sono differenze tra i due gruppi riguardo agli effetti emodinamici. Gli effetti emodinamici prolungati (che durano fino a 7-9 giorni dopo l’interruzione di un’infusione di levosimendan di 24 ore) sono attribuiti a questi metaboliti.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che levosimendan, OR-1855 e OR-1896 non inibiscono CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 alle concentrazioni raggiunte con le dosi raccomandate. Inoltre, levosimendan non inibisce il CYP1A1 e OR-1855 e OR-1896 non inibiscono il CYP2C8 o CYP2C9. Levosimendan ha dimostrato essere un inibitore del CYP2C8 in vitro (vedere paragrafo 4.5). I risultati degli studi di interazione farmacologica nell’uomo con warfarin, felodipina e itraconazolo hanno confermato che levosimendan non inibisce il CYP3A4 o il CYP2C9 e che il metabolismo di levosimendan non è influenzato dagli inibitori del CYP3A.
Eliminazione
La clearance è di circa 3,0 ml/min/kg, mentre l’emivita è di circa 1 ora. Il 54% della dose è escreto nelle urine e il 44% nelle feci. Più del 95% della dose è escreto entro una settimana. Quantità trascurabili (< 0,05% della dose) vengono escrete come levosimendan immodificato nelle urine. I metaboliti circolanti OR-1855 e OR-1896 si formano e vengono eliminati lentamente. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto circa 2 giorni dopo il termine dell’infusione di levosimendan. Le emivite dei metaboliti sono di circa 75-80 ore. I metaboliti attivi di levosimendan, OR-1855 e OR-1896, subiscono coniugazione o filtrazione renale e sono escreti principalmente nelle urine.
Popolazioni speciali
Bambini e adolescenti
Levosimendan non deve essere somministrato a bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.4).
Dati limitati indicano che la farmacocinetica di levosimendan dopo una dose singola nei bambini (età da 3 mesi a 6 anni) è simile a quella degli adulti. La farmacocinetica del metabolita attivo non è stata studiata nei bambini.
Compromissione renale
La farmacocinetica di levosimendan è stata studiata in soggetti con vari gradi di compromissione renale non affetti da insufficienza cardiaca. L’esposizione a levosimendan è risultata simile in soggetti con compromissione renale da lieve a moderata e in soggetti sottoposti a emodialisi, mentre l’esposizione a levosimendan può essere leggermente più bassa in soggetti con compromissione renale grave.
Rispetto ai soggetti sani, la frazione non legata di levosimendan è apparsa leggermente aumentata e le AUC dei metaboliti (OR-1855 e OR-1896) sono risultate fino al 170% più elevate in soggetti con compromissione renale grave e in pazienti sottoposti a emodialisi. Si prevede che gli effetti di una compromissione renale lieve e moderata sulla farmacocinetica di OR-1855 e di OR-1896 siano minori rispetto a quelli di una compromissione renale grave.
Levosimendan non è dializzabile. Sebbene OR-1855 e OR-1896 siano dializzabili, la clearance dialitica è bassa (circa 8-23 ml/min) e l’effetto netto di una seduta di dialisi di 4 ore sull’esposizione complessiva a questi metaboliti è esiguo.
Compromissione epatica
Non sono state riscontrate differenze nella farmacocinetica o nel legame alle proteine di levosimendan in soggetti affetti con cirrosi da lieve a moderata, rispetto ai soggetti sani.
La farmacocinetica di levosimendan, OR-1855 e OR-1896 è risultata simile tra soggetti sani e soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), fatta eccezione per le emivite di eliminazione di OR-1855 e di OR-1896, che sono leggermente prolungate nei soggetti con compromissione epatica moderata.
L’analisi di popolazione non ha mostrato effetti dell’età, dell’origine etnica o del sesso sulla farmacocinetica di levosimendan. Tuttavia, la stessa analisi ha rivelato che il volume di distribuzione e la clearance totale sono dipendenti dal peso.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi convenzionali di tossicità generale e genotossicità non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo con l’uso a breve termine.
Negli studi sugli animali, levosimendan non si è dimostrato teratogeno, ma ha causato una riduzione generalizzata del grado di ossificazione nei feti di ratto e di coniglio, con sviluppo anomalo dell’osso sopraoccipitale nel coniglio. Quando è stato somministrato prima e durante le fasi iniziali della gravidanza, levosimendan ha ridotto la fertilità (diminuzione del numero di corpi lutei e degli impianti) e ha mostrato tossicità dello sviluppo (diminuzione del numero di cuccioli per figliata e aumento del numero dei riassorbimenti precoci e di perdite post-impianto) nelle femmine di ratto. Gli effetti sono stati osservati ai livelli di esposizione clinica.
In studi sugli animali, levosimendan è stato escreto nel latte materno.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Povidone K 12 Acido citrico Etanolo anidro
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o diluenti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
18 mesi.
Periodo di validità dopo la diluizione
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2 °C – 8 °C e di 25 °C.
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura di 2 °C – 8 °C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).
Il colore del concentrato può diventare arancione durante la conservazione, ma ciò non implica una perdita di potenza e il medicinale può essere utilizzato fino alla data di scadenza indicata, se sono state seguite le istruzioni per la conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
5 ml di soluzione in flaconcino di vetro incolore, chiuso da un tappo in gomma bromobutilica con capsula di chiusura a strappo in plastica e sigillo in alluminio. I flaconcini sono confezionati in una scatola di cartone.
Dimensioni della confezione: 1 o 4 flaconcini È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Solo monouso.
Una volta aperto, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. L’eventuale contenuto residuo deve essere eliminato.
Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione non deve essere diluito ad una concentrazione superiore a 0,05 mg/ml, come indicato di seguito, altrimenti potrebbero verificarsi opalescenza e precipitazione.
Per preparare l’infusione da 0,025 mg/ml, miscelare 5 ml di Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione con 500 ml di soluzione per infusione di glucosio al 5% o di sodio cloruro allo 0,9%.
Per preparare l’infusione da 0,05 mg/ml, miscelare 10 ml di Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione con 500 ml di soluzione per infusione di glucosio al 5% o di sodio cloruro allo 0,9%.
Come per tutti i medicinali parenterali, ispezionare visivamente la soluzione diluita per controllare la presenza di eventuali particelle o alterazione del colore prima della somministrazione.
I seguenti medicinali possono essere somministrati contemporaneamente a levosimendan in deflussori collegati: − Furosemide 10 mg/ml
− Digossina 0,25 mg/ml
− Gliceril trinitrato 0,1 mg/ml.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AS KALCEKS Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Lettonia Tel.: +371 67083320 E-mail: kalceks-kalceks.lv
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
049848017 – "2,5 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro da 5 ml 049848029 – "2,5 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 4 Flaconcini In Vetro da 5 ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 06/2022
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 01/05/2026