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Libmeldy
Libmeldy
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Libmeldy: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Libmeldy 2-10 x 106 cellule/mL dispersione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Descrizione generale
Libmeldy (atidarsagene autotemcel) è una popolazione arricchita di cellule CD34 autologhe geneticamente modificate che contiene cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) trasdotte ex vivo utilizzando un vettore lentivirale che esprime il gene umano arilsulfatasi A (ARSA).
Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni sacca per infusione specifica per il paziente di Libmeldy contiene atidarsagene autotemcel a una concentrazione lotto-dipendente di una popolazione arricchita di cellule CD34 autologhe geneticamente modificate. Il medicinale è confezionato in una o più sacche per infusione contenenti complessivamente una dispersione di una popolazione arricchita di 2-10 x 106 cellule/mL di cellule CD34 vitali sospese in una soluzione crioconservante.
Ogni sacca per infusione contiene da 10 a 20 mL di Libmeldy.
Le informazioni quantitative sul medicinale, compreso il numero di sacche per infusione (vedere paragrafo 6) da somministrare, sono presentate nel foglio informativo del lotto (LIS) che si trova all’interno del coperchio di protezione del criocontenitore utilizzato per il trasporto.
Eccipienti con effetti noti
Questo medicinale contiene 3,5 mg di sodio per mL e 55 mg di dimetilsolfossido (DMSO) per mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Dispersione per infusione.
Dispersione da limpida a leggermente torbida, da incolore a giallastra o rosa.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Libmeldy è indicato per il trattamento della leucodistrofia metacromatica (MLD) caratterizzata da mutazioni bialleliche del gene arilsulfatasi A (ARSA) che comportano una riduzione dell’attività enzimatica di ARSA: nei bambini con forme infantili tardive pre-sintomatiche (pre-symptomatic late infantile, PSLI) o giovanili precoci pre-sintomatiche (pre-symptomatic early juvenile, PSEJ), nei bambini con la forma giovanile precoce precocemente sintomatica (early symptomatic early juvenile, ESEJ) che conservano la capacità di camminare autonomamente e prima dell’inizio del declino cognitivo (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Libmeldy deve essere somministrato in un centro di trattamento qualificato da un medico con esperienza nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) che abbia ricevuto una formazione specifica sulla somministrazione e sulla gestione di pazienti trattati con il medicinale.
Posologia
Libmeldy è destinato all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4) e deve essere somministrato una sola volta.
La dose di Libmeldy deve essere determinata in base al peso corporeo del paziente al momento dell’infusione.
Il trattamento consiste in una dose singola per infusione contenente una dispersione di cellule CD34 vitali in una o più sacche per infusione.
La dose minima raccomandata di Libmeldy è di 3 x 106 cellule CD34/kg di peso corporeo. Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 30 x 106 cellule CD34/kg.
Vedere il foglio informativo del lotto (LIS) di accompagnamento per ulteriori informazioni relative alla dose.
Mobilizzazione nel sangue periferico e aferesi
Le cellule CD34 autologhe sono isolate a partire da sangue periferico mobilizzato (SPm). Ciò viene ottenuto mediante la procedura o le procedure di aferesi a seguito della mobilizzazione nel sangue periferico.
Per la produzione di Libmeldy, il paziente deve essere in grado di donare un minimo di 8 x 106 cellule CD34/kg, considerando che il range ottimale si attesta intorno a 20-30 × 106 cellule CD34/kg.
La quantità minima di cellule CD34 può essere ottenuta utilizzando uno o più giorni di aferesi.
Se, dopo la produzione del medicinale, non si raggiunge la dose minima di Libmeldy di 3 x 106 cellule CD34/kg, il paziente può sottoporsi a un ulteriore protocollo di mobilizzazione con uno o più cicli di aferesi, al fine di ottenere più cellule per un’ulteriore produzione (vedere Mobilizzazione e aferesi al paragrafo 5.1).
È inoltre necessaria una raccolta di riserva di HSPC contenente almeno 2 x 106 cellule CD34/kg per l’uso come trattamento di salvataggio nel caso in cui la qualità di Libmeldy sia compromessa dopo l’inizio del condizionamento mieloablativo e prima dell’infusione di Libmeldy, in caso di fallimento dell’attecchimento primario o di aplasia midollare prolungata dopo il trattamento con Libmeldy (vedere paragrafo 4.4).
Queste cellule devono essere raccolte dal paziente e devono essere crioconservate secondo le procedure istituzionali prima del condizionamento mieloablativo. Le cellule di riserva potranno essere raccolte attraverso l’aferesi di SPm o mediante un prelievo di midollo osseo.
Mobilizzazione del sangue periferico
I pazienti sono tenuti a sottoporsi alla mobilizzazione di HSPC con il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) con o senza plerixafor, seguita da aferesi per ottenere cellule staminali CD34 per la produzione del medicinale (vedere paragrafo 5.1 per una descrizione del regime di mobilizzazione utilizzato negli studi clinici).
Pre-trattamento (condizionamento)
Prima di iniziare il condizionamento mieloablativo, il medico deve confermare che la somministrazione della terapia genica HSPC autologa è clinicamente appropriata per il paziente (vedere paragrafo 4.4).
Il condizionamento mieloablativo è necessario prima dell’infusione di Libmeldy per promuovere l’attecchimento efficiente delle cellule CD34 autologhe geneticamente modificate (vedere paragrafo 5.1 per una descrizione del regime mieloablativo utilizzato negli studi clinici).
Busulfano è il medicinale raccomandato per il condizionamento.
Il condizionamento mieloablativo non deve essere iniziato fino a quando il set completo contenente la sacca o le sacche per infusione che costituiscono la dose di Libmeldy non sia stato ricevuto e conservato presso il centro di trattamento qualificato e fino a quando non venga confermata la disponibilità della raccolta di riserva.
In concomitanza con il regime di condizionamento e prima del trattamento con Libmeldy si raccomanda che i pazienti ricevano la profilassi per la malattia veno-occlusiva (VOD) e le relative complicanze di lesioni endoteliali, cioè la microangiopatia trombotica associata al trapianto (TA- TMA) o la sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa), in linea con i protocolli clinici locali.
A seconda del regime di condizionamento mieloablativo somministrato, si deve considerare anche la profilassi per le crisi epilettiche. Fenitoina non è raccomandata in quanto può aumentare la clearance di busulfano.
Per la prevenzione e la gestione delle infezioni deve essere preso in considerazione l’uso profilattico ed empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali), soprattutto durante il periodo di neutropenia successivo al condizionamento. È raccomandato il monitoraggio di routine dei virus più comuni soggetti a riattivazione secondo i protocolli clinici locali. Durante il ricovero devono essere impiegate misure di controllo delle infezioni e procedure di isolamento secondo i protocolli clinici locali.
Premedicazione
Si raccomanda di premedicare con clorfeniramina per via endovenosa (0,25 mg/kg, dose massima 10 mg), o medicinali assimilabili, da somministrare 15-30 minuti prima dell’infusione di Libmeldy per ridurre la possibilità di una reazione all’infusione.
Popolazioni speciali
Anziani
Libmeldy non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 65 anni.
Compromissione renale
Libmeldy non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Deve essere valutata la compromissione renale dei pazienti per assicurarsi che la somministrazione di terapia genica HSPC autologa sia appropriata. Non è necessario alcun adeguamento della dose.
Compromissione epatica
Libmeldy non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Deve essere valutata la compromissione epatica dei pazienti per assicurarsi che la somministrazione di terapia genica HSPC autologa sia appropriata. Non è necessario alcun adeguamento della dose.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Libmeldy non sono ancora state stabilite nei pazienti con la forma giovanile tardiva della malattia (cioè con un esordio tipico dopo i 7 anni di età). Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Libmeldy è solo per infusione endovenosa.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Questo medicinale contiene cellule umane geneticamente modificate. Gli operatori sanitari devono quindi prendere le opportune precauzioni (indossare guanti e occhiali) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive durante la manipolazione del prodotto.
Preparazione per l’infusione
Prima della somministrazione, è necessario confermare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni uniche sul paziente riportate sulla/e sacca/sacche per infusione di Libmeldy e sulla documentazione allegata. Verificare inoltre il numero totale di sacche per infusione da somministrare rispetto alle informazioni specifiche per il paziente riportate sul foglio informativo del lotto (LIS) (vedere paragrafo 4.4).
I tempi di scongelamento e di infusione di Libmeldy devono essere coordinati. L’ora di inizio dell’infusione deve essere confermata in anticipo e regolata sulla base dello scongelamento, in modo che Libmeldy sia disponibile per l’infusione quando il paziente è pronto. Per mantenere la vitalità del prodotto, non appena lo scongelamento è completo, si raccomanda di somministrare Libmeldy immediatamente. La somministrazione deve essere terminata entro 2 ore dal momento dello scongelamento.
Somministrazione
Il prodotto deve essere somministrato come infusione endovenosa attraverso un catetere venoso centrale. Quando è necessaria più di una sacca di Libmeldy, va somministrata solo una sacca di medicinale all’ora. Ogni sacca deve essere infusa a una velocità di infusione non superiore a 5 mL/kg/h, nell’arco di circa 30 minuti. Il set di somministrazione consigliato consiste in un set per trasfusione di sangue dotato di un filtro da 200 µm (vedere paragrafo 6.6).
Per le istruzioni dettagliate sulla preparazione, la somministrazione, le misure da adottare in caso di esposizione accidentale e lo smaltimento di Libmeldy, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Precedente trattamento con terapia genica con cellule staminali ematopoietiche.
Devono essere prese in considerazione le controindicazioni ai medicinali per la mobilizzazione e mieloablativi.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Devono essere applicati i requisiti di tracciabilità dei medicinali per terapie avanzate a base di cellule. Al fine di garantire la tracciabilità, il nome del prodotto, il numero di lotto e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni dalla data di scadenza del prodotto.
Uso autologo
Libmeldy è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve, in alcun caso, essere somministrato ad altri pazienti. Libmeldy non deve essere somministrato se le informazioni riportate sulle etichette del prodotto e sul foglio informativo del lotto (LIS) non corrispondono all’identità del paziente.
Fase di rapida progressione della malattia
Il trattamento con Libmeldy deve essere eseguito prima che la malattia entri nella fase di rapida progressione.
L’idoneità al trattamento con Libmeldy deve essere inizialmente valutata dal medico attraverso l’esame neurologico completo, la valutazione della funzione motoria e la valutazione neurocognitiva, a seconda dell’età del paziente.
Prima dell’inizio del prelievo cellulare e prima dell’inizio del condizionamento, il medico deve assicurarsi che la somministrazione della terapia genica HSPC autologa sia ancora appropriata, da un punto di vista clinico, per il paziente e che il trattamento con Libmeldy sia ancora indicato.
Medicinali per la mobilizzazione e il condizionamento mieloablativo
Devono essere prese in considerazione le avvertenze e le precauzioni relative ai medicinali per la mobilizzazione e il condizionamento mieloablativo.
Complicazioni del catetere venoso centrale (CVC), comprese infezioni e trombosi
Negli studi clinici sono state segnalate infezioni legate all’uso di CVC ed esiste un rischio di trombosi associato al CVC. I pazienti devono essere monitorati attentamente al fine di individuare potenziali infezioni ed eventi correlati al catetere.
Trasmissione di un agente infettivo
Sebbene Libmeldy sia testato per la sterilità e la presenza di micoplasmi, esiste un rischio di trasmissione di agenti infettivi. Gli operatori sanitari che somministrano Libmeldy devono quindi monitorare i pazienti al fine di verificare l’insorgenza di segni e sintomi di infezioni dopo il trattamento e trattarli in modo appropriato, se necessario.
Interferenza con test virologici
Data la presenza, sebbene limitata e circoscritta a brevi regioni, di omologia di sequenza tra il vettore lentivirale utilizzato per produrre Libmeldy e l’HIV, alcuni test dell’acido nucleico (NAT) dell’HIV possono dare un risultato falso positivo.
I pazienti ai quali è stato somministrato Libmeldy non devono essere sottoposti a screening per l’infezione da HIV utilizzando un test basato sulla PCR.
Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule
I pazienti trattati con Libmeldy non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per il trapianto. Queste informazioni sono fornite nell’apposita scheda di allerta che deve essere consegnata al paziente dopo il trattamento.
Reazioni di ipersensibilità e correlate all’infusione
A causa del dimetilsolfossido (DMSO) presente in Libmeldy possono verificarsi gravi reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi. I pazienti non precedentemente esposti a DMSO devono essere sottoposti ad attenta osservazione. I segni vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca e saturazione d’ossigeno) e la comparsa di eventuali sintomi devono essere monitorati prima dell’inizio dell’infusione, durante l’infusione e dopo l’infusione di ogni sacca di Libmeldy secondo i protocolli clinici dell’istituto.
Quando è necessaria più di una sacca di Libmeldy, va somministrata solo una sacca di medicinale all’ora, e prima dell’inizio dell’infusione della sacca successiva deve essere confermata l’assenza di qualsiasi reazione di ipersensibilità immediata.
Mancato attecchimento
Negli studi clinici, in nessun paziente si è verificato il mancato attecchimento del midollo osseo, come da misurazione dalla conta dei neutrofili nel sangue periferico. Il mancato attecchimento di neutrofili è un rischio a breve termine ma potenzialmente importante, definito come il mancato raggiungimento di una conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 500 cellule/μL associato all’assenza di prove del recupero di funzionalità del midollo osseo (cioè midollo ipocellulare) entro 60 giorni dopo l’infusione di Libmeldy. In caso di mancato attecchimento, le cellule staminali di riserva non trasdotte devono essere infuse secondo i protocolli clinici locali (vedere paragrafo 4.2).
Citopenia prolungata
I pazienti possono presentare citopenie severe, tra cui una neutropenia severa [definita come conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 500 cellule/μL] e una trombocitopenia prolungata, per diverse settimane dopo il condizionamento mieloablativo e l’infusione di Libmeldy. Negli studi clinici, il numero mediano di giorni con aplasia assoluta è stato di 6 (range da 2 a 29 giorni, ovvero fino a 4 settimane) e il numero mediano di giorni dal trattamento con Libmeldy all’attecchimento dei neutrofili è stato di 38 (range da 18 a 50 giorni, ovvero fino a 7 settimane). I pazienti devono quindi essere monitorati per verificare la presenza di segni e sintomi di citopenia per almeno 7 settimane dopo l’infusione.
Gli eritrociti devono essere monitorati secondo il giudizio medico fino all’attecchimento di tali cellule e al recupero. La trasfusione di supporto di eritrociti e piastrine deve essere effettuata secondo il giudizio medico e la prassi istituzionale. La determinazione dell’emocromo e altri esami appropriati devono essere prontamente considerati ogniqualvolta si manifestino sintomi clinici che suggeriscono anemia.
Se la citopenia persiste oltre 7-8 settimane, nonostante l’uso di medicinali che mobilizzano i granulociti, devono essere infuse le cellule staminali di riserva non trasdotte. Se la citopenia persiste nonostante l’infusione di cellule staminali di riserva non trasdotte, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi.
Ritardo dell’attecchimento delle piastrine
Si definisce attecchimento delle piastrine il primo di tre giorni consecutivi con valori piastrinici ≥ 20 x 109/L dopo l’infusione di Libmeldy, senza trasfusione di piastrine somministrata nei 7 giorni immediatamente precedenti e durante il periodo di valutazione (fino a 60 giorni dopo la terapia genica).
Negli studi clinici, il numero mediano di giorni dal trattamento con Libmeldy all’attecchimento delle piastrine è stato di 35 (range da 11 a 109 giorni). In quattro pazienti su 49 (8 %) si è registrato un ritardo dell’attecchimento delle piastrine (mediana: 85,5 giorni, range da 67 a 109 giorni) non correlato a un aumento di incidenza del sanguinamento. Come parte dello standard di cura/profilassi, tutti i pazienti (N = 49) hanno ricevuto una trasfusione di supporto di piastrine. La conta delle piastrine deve essere monitorata secondo il giudizio medico fino all’attecchimento di tali cellule e al recupero. La trasfusione di supporto di piastrine deve essere effettuata secondo il giudizio medico e la prassi istituzionale.
Acidosi metabolica
Prima del trattamento con Libmeldy, deve essere valutata la presenza di acidosi tubulare renale unitamente ai rischi del medicinale per il condizionamento e ai rischi della procedura di terapia genica, che possono contribuire allo sviluppo dell’acidosi metabolica. L’equilibrio acido-base deve essere monitorato durante il condizionamento e fino a quando il paziente non si trova più in condizione di stress metabolico. Il medico deve prendere in considerazione la sostituzione del bicarbonato di sodio insieme a qualsiasi altro trattamento richiesto e deve mirare a correggere eventuali reazioni avverse concomitanti che potrebbero contribuire all’acidosi metabolica.
Monitoraggio della funzionalità della tiroide
Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti sono stati osservati aumenti transitori dell’ormone tireostimolante (TSH), del T4 libero (FT4; tiroxina) e del T3 libero (FT3; triiodotironina).
Considerando che i disturbi della tiroide potrebbero essere mascherati da una malattia critica o indotti da medicinali concomitanti, prima del trattamento con Libmeldy dovrebbero essere valutate la funzionalità e la struttura della tiroide dei pazienti. La funzionalità e la struttura della tiroide dovrebbero inoltre essere monitorate nel breve periodo dopo il trattamento e, se necessario, anche in seguito.
Rischio di oncogenesi inserzionale
Esiste un rischio teorico di insorgenza di leucemia o linfoma dopo il trattamento con Libmeldy. Nel caso in cui vengano rilevati leucemia o linfoma in un paziente che ha ricevuto Libmeldy, è necessario prelevare campioni di sangue per l’analisi del sito di integrazione.
Anticorpi anti-ARSA
Tutti i pazienti (N = 39) negli studi clinici sono stati testati per gli anticorpi anti-ARSA (AAA) e nel 15% dei casi si è ottenuto un risultato positivo. In una percentuale simile di pazienti trattati nel contesto di uso compassionevole nominale o nel contesto commerciale sono stati riportati risultati positivi agli AAA. I titoli erano generalmente bassi e nella maggior parte dei casi si sono risolti spontaneamente o dopo il trattamento con rituximab (vedere paragrafo 4.8).
Il monitoraggio degli AAA è raccomandato prima del trattamento, tra 1 e 2 mesi dopo la terapia genica, e poi a 6 mesi, 1 anno, 3 anni, 5 anni, 7 anni, 9 anni, 12 anni e 15 anni dopo il trattamento. In caso di insorgenza di malattia o di progressione significativa della malattia, si raccomanda un ulteriore monitoraggio degli AAA.
Esami sierologici
Libmeldy non è stato studiato in pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV-1, HIV-2), virus umano linfotropico delle cellule T (HTLV-1, HTLV-2), virus dell’epatite B (HBV), virus dell’epatite C (HCV) o micoplasmi.
Tutti i pazienti devono essere sottoposti a test di HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV e micoplasmi prima della mobilizzazione per assicurare che il materiale di origine cellulare possa essere accettato per la produzione di Libmeldy.
Uso di antiretrovirali
I pazienti non devono assumere medicinali antiretrovirali da almeno un mese prima della mobilizzazione fino ad almeno 7 giorni dopo l’infusione di Libmeldy (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente necessita di antiretrovirali dopo l’esposizione a HIV/HTLV, l’inizio del trattamento con Libmeldy deve essere ritardato fino all’esecuzione di Western blot e dell’esame della carica virale di HIV/HTLV a 6 mesi dall’esposizione.
Dopo la somministrazione di Libmeldy
Dopo l’infusione, è necessario seguire le procedure standard per la gestione del paziente dopo il trapianto di HSPC.
L’immunoglobulina G deve essere mantenuta al di sopra dei 5 g/L per prevenire potenziali infezioni tardive (che si verificano dopo più di 100 giorni dalla terapia) associate a una ipogammaglobulinemia severa risultante da aferesi e condizionamento.
Tutti i prodotti emoderivati necessari entro i primi 3 mesi dopo l’infusione di Libmeldy devono essere irradiati.
Monitoraggio a lungo termine
Si prevede che i pazienti siano iscritti in un programma di monitoraggio a lungo termine per comprendere meglio la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Libmeldy.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene 35-560 mg di sodio per dose, equivalente al 2-28 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
La natura di Libmeldy è tale per cui non si prevedono interazioni farmacocinetiche con altri medicinali.
Antiretrovirali
I pazienti non devono assumere medicinali antiretrovirali da almeno un mese prima della mobilizzazione fino ad almeno 7 giorni dopo l’infusione di Libmeldy (vedere paragrafo 4.4).
Vaccini vivi
La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Libmeldy non è stata studiata. A scopo precauzionale, la vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio dei regimi di condizionamento e fino al recupero ematologico dopo il trattamento.
04.6 Gravidanza e allattamento
Poiché Libmeldy non è destinato all’uso negli adulti, non sono disponibili dati clinici sull’uso durante la gravidanza o l’allattamento, né studi sulla riproduzione animale.
Per quanto riguarda la fertilità, deve essere consultato il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del medicinale per il condizionamento mieloablativo. Si noti che il medico deve informare i genitori/tutori del/la paziente sulle possibilità di crioconservazione delle cellule staminali spermatogoniche o del tessuto ovarico.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di Libmeldy è stata valutata in 49 pazienti affetti da MLD.
La durata mediana del follow-up è stata di 5,6 anni (range: da 0,5 a 13,2 anni). Tre pazienti sono morti e un totale di 46 pazienti è rimasto nella fase di follow-up.
Data la ridotta popolazione di pazienti, le reazioni avverse riportate nella tabella sottostante non forniscono una panoramica completa sulla natura e sulla frequenza di tali eventi.
Il trattamento con Libmeldy è preceduto da trattamenti medici, ovvero la raccolta di cellule staminali ematopoietiche attraverso la mobilizzazione nel sangue periferico tramite G-CSF con o senza plerixafor seguita da aferesi, e il condizionamento mieloablativo (preferibilmente con busulfano), che già di per sé comportano rischi. Nel valutare la sicurezza di un trattamento con Libmeldy, oltre ai rischi legati alla terapia genica occorre considerare anche il profilo di sicurezza e le informazioni sul prodotto dei medicinali utilizzati per la mobilizzazione nel sangue periferico e per il condizionamento mieloablativo.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10).
Tabella 1 Reazioni avverse attribuite a Libmeldy
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune |
|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | Test anticorpale positivo (anticorpo anti-ARSA) |
Tabella 2 Reazioni avverse potenzialmente attribuite al condizionamento mieloablativo*
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune |
|---|---|---|
| Infezioni e infestazioni |
Infezione da citomegalovirus, infezione polmonare, rinite, sepsi, infezione da stafilococco, infezione delle vie urinarie, infezione virale |
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropenia febbrile, neutropenia |
Anemia, leucopenia, trombocitopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Acidosi metabolica, ipervolemia | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi, dolore orofaringeo | |
| Patologie gastrointestinali | Stomatite, vomito | Ascite, stipsi, diarrea, dispepsia, emorragia gastrointestinale, nausea |
| Patologie epatobiliari | Epatomegalia |
Ipertransaminasemia, ipoalbuminemia, malattia veno- occlusiva epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Esfoliazione cutanea, dermatite da pannolino, prurito, eruzione cutanea | |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia, dolore dorsale, dolore osseo | |
| Patologie renali e urinarie | Oliguria | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Insufficienza ovarica | |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia, infiammazione delle mucose | |
| Esami diagnostici |
Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, test per Aspergillus positivo, aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi |
* Basate su 49 pazienti che hanno subito un condizionamento mieloablativo con busulfano nel set di sicurezza integrato.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Presenza di anticorpi anti-ARSA
Tutti i pazienti (N = 39) negli studi clinici sono stati testati per gli anticorpi anti-ARSA (AAA) e nel 15% dei casi si è ottenuto un risultato positivo. In una percentuale simile di pazienti trattati nel contesto di uso compassionevole nominale o nel contesto commerciale sono stati riportati risultati positivi agli AAA (vedere paragrafo 4.4).
I titoli anticorpali erano generalmente bassi e nella maggior parte dei casi si sono risolti spontaneamente o dopo il trattamento con rituximab.
La presenza di AAA deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con Libmeldy (vedere paragrafo 4.4).
Mobilizzazione nel sangue periferico e aferesi
Durante gli studi clinici, la raccolta di cellule staminali ematopoietiche è stata condotta mediante prelievo di midollo osseo o mobilizzazione nel sangue periferico. Il profilo di sicurezza del prelievo di midollo osseo e della mobilizzazione/aferesi è stato coerente con la sicurezza e la tollerabilità note di entrambe le procedure e con il RCP degli agenti di mobilizzazione (G-CSF e plerixafor).
Non sono stati segnalati eventi avversi gravi potenzialmente attribuibili alla mobilizzazione e all’aferesi e nessuno dei pazienti che si sono sottoposti a mobilizzazione ha riportato eventi avversi nella fase di pretrattamento, che potessero essere attribuiti agli agenti di mobilizzazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V .
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici relativi al sovradosaggio di Libmeldy.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, codice ATC: A16AB21. Meccanismo d’azione Libmeldy è una terapia genica di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) autologhe CD34 geneticamente modificate ex vivo. Le HSPC CD34 autologhe vengono raccolte dopo mobilizzazione nel sangue periferico (SP) del paziente e trasdotte con un vettore lentivirale (ARSA LVV), che inserisce una o più copie dell’acido desossiribonucleico complementare (cDNA) dell’ARSA umano nel genoma della cellula, in modo che le cellule geneticamente modificate diventino in grado di esprimere l’enzima funzionale ARSA. Quando vengono somministrate al paziente dopo la somministrazione di un regime di condizionamento mieloablativo, le cellule geneticamente modificate attecchiscono e sono in grado di ripopolare il comparto emopoietico. Una sottopopolazione delle HSPC infuse e/o della loro progenie mieloide è in grado di migrare attraverso la barriera emato-encefalica verso il cervello e di attecchire come microglia residente del sistema nervoso centrale (SNC) e macrofagi perivascolari del SNC; le HSPC stimolano inoltre la produzione di macrofagi endoneurali nel sistema nervoso periferico (SNP). Queste cellule geneticamente modificate possono produrre e secernere l’enzima funzionale ARSA, che può essere assunto dalle cellule circostanti, un processo noto come correzione incrociata, e utilizzato per scomporre, o prevenire l’accumulo, di sulfatidi nocivi.
A seguito di un attecchimento riuscito e stabile nel paziente, si prevede che gli effetti del prodotto siano persistenti.
Effetti farmacodinamici
È stato osservato un attecchimento periferico stabile e duraturo di cellule geneticamente modificate, ovvero il numero di copie del vettore (VCN) nel totale delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), a partire da un mese dopo la somministrazione di Libmeldy, che è continuato per tutto il periodo di follow-up. Un VCN persistente è stato osservato anche in cellule CD34 isolate dal midollo osseo per tutto il periodo di follow-up. I risultati biologici dimostrano un attecchimento multilineare sostenuto delle cellule con gene corretto, essenziale per sostenere la produzione a lungo termine di ARSA e il conseguente beneficio clinico a lungo termine.
A 1 anno dal trattamento, la percentuale media geometrica di colonie derivate dal midollo osseo che ospitano il genoma LVV (% di LV) nei pazienti PSLI, PSEL e ESEJ trattati negli studi clinici era del 56,9 % (IC al 95 %: dal 47,6 % al 68,0 % [n = 33]). A 5 anni dal trattamento, la percentuale media geometrica di colonie derivate dal midollo osseo che ospitano il genoma LVV (% di LV) era del 59,8 % (IC al 95 %: dal 45,6 % al 78,5 % [n = 15]), indicativo di un attecchimento stabile nel tempo nella popolazione trattata.
La ricostituzione dell’attività di ARSA nel sistema emopoietico è stata osservata in tutti i pazienti affetti da MLD PSLI, PSEJ, ESEJ trattati negli studi clinici, con una progressiva ricostituzione dei livelli di ARSA nelle PBMC, che hanno raggiunto valori medi geometrici nel normale range di riferimento entro 3 mesi dal trattamento e sono rimasti stabili entro o sopra il range normale per tutta la durata del follow-up (vedere figura 1).
0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5 11,5 12,5
PSLI PSEJ
ESEJ
Media geometrica totale e IC 95% per ESEJ
Range di riferimento: min, max
Singoli dati per PSEJ
Media geometrica totale e IC 95% per PSEJ
Singoli dati per PSLI
Media geometrica totale e IC 95% per PSLI
Singoli dati per ESEJ
N. di pazienti al momento temporale Tempo dalla terapia genica (in anni)
<.. image removed ..> Attività di ARSA (nmol/mg/h)
Figura 1 Attività di ARSA nelle PBMC nel tempo (media geometrica e IC 95%) nei pazienti PSLI, PSEJ e ESEJ (N = 35) Nota: i valori < LLQ sono assegnati al LLQ. LLQ equivale a 25,79 nmoL/mg/h. Le medie geometriche e gli IC 95% sono presentati quando ci sono almeno 3 pazienti con dati non mancanti.
ARSA: arilsulfatasi A; IC: intervallo di confidenza; PSLI: infantile tardiva pre-sintomatica, PSEJ: giovanile precoce pre-sintomatica; ESEJ: giovanile precoce precocemente sintomatica; LLQ: limite inferiore di quantificazione; PBMC: cellule mononucleate del sangue periferico.
L’attività di ARSA è stata misurata anche nel liquido cerebrospinale come comparto surrogato della correzione metabolica nel cervello. I valori medi geometrici per l’attività di ARSA nel liquido cerebrospinale sono aumentati da non rilevabili al basale a valori all’interno del range di riferimento entro 6 mesi dopo il trattamento e si sono mantenuti prossimi o all’interno del range di riferimento per tutto il periodo di follow-up.
Efficacia clinica
L’efficacia clinica è stata valutata nel set di efficacia integrato (N = 45), che include i pazienti affetti da MLD PSLI, PSEJ e ESEJ trattati con Libmeldy. Erano inclusi i pazienti trattati nello studio registrativo (studio 201222), i pazienti trattati in uno studio con la formulazione commerciale (crioconservata) (studio 205756), i pazienti trattati nel contesto di 3 programmi di accesso allargato e i pazienti inclusi in uno studio osservazionale di follow-up a lungo termine e trattati nel contesto dell’uso compassionevole nominale o nel contesto commerciale.
La durata mediana del follow-up post-trattamento era di 6,1 anni nei pazienti PSLI (range: da 2,0 a 13,2 anni), di 3,3 anni nei pazienti PSEJ (range: da 0,6 a 11,0 anni) e di 9,2 anni nei pazienti ESEJ (range: da 0,5 a 10,9 anni).
Lo spettro della malattia MLD può presentarsi in una varietà di forme cliniche, principalmente in base all’età dell’insorgenza dei primi sintomi. Negli studi clinici di Libmeldy sono stati inclusi pazienti affetti da MLD PSLI, PSEJ e ESEJ, con mutazioni bialleliche del gene ARSA che comportano una riduzione dell’attività enzimatica di ARSA. Le “mutazioni bialleliche che comportano una riduzione dell’attività enzimatica di ARSA” si riferiscono a mutazioni che comportano un’interruzione parziale o totale dell’attività enzimatica di ARSA con conseguente accumulo di sulfatidi. Tali mutazioni bialleliche escludono le mutazioni neutre comuni descritte in associazione con gli alleli correlati alla pseudodeficienza di ARSA.
Pazienti e caratteristiche della malattia
I sottotipi di MLD sono stati definiti in base alla presenza dei criteri che seguono durante lo sviluppo clinico: infantile tardiva (LI): età alla comparsa dei sintomi nel fratello maggiore (o nei fratelli maggiori) ≤ 30 mesi e/o 2 alleli ARSA mutanti nulli (0) e/o neuropatia periferica all’elettroneurografia (ENG); giovanile precoce (EJ): età alla comparsa dei sintomi (nel paziente o nel fratello maggiore) tra 30 mesi e meno di 7 anni, e/o 1 allele ARSA mutante nullo (0) e 1 allele ARSA mutante residuo (R) e/o neuropatia periferica all’esame ENG.
Nella definizione di cui sopra, gli alleli nulli (0) o residui (R) si riferiscono a mutazioni note o nuove. Lo stato sintomatico dei pazienti è stato definito come segue: pre-sintomatico: al momento dell’inclusione negli studi clinici, i pazienti LI o EJ non presentavano compromissione neurologica (sintomi correlati alla malattia), in presenza o assenza di segni della malattia rivelati da valutazioni strumentali, ossia dall’esame elettroneurografico (ENG) e dalla risonanza magnetica (RM) cerebrale.
Sulla base di un’analisi delle caratteristiche al basale dei pazienti LI e EJ pre-sintomatici trattati durante il programma di sviluppo clinico, la definizione dello stato pre-sintomatico è stata ulteriormente affinata per massimizzare il beneficio del trattamento.
Tenendo conto dei risultati di questa analisi, il trattamento di un paziente pre-sintomatico con Libmeldy andrebbe considerato: per pazienti con la forma LI della malattia, in assenza di un ritardo nel raggiungimento della posizione eretta autonoma o di un ritardo nel conseguimento della capacità di camminare in modo indipendente, associati a segnali anomali alla valutazione neurologica; per pazienti con la forma EJ della malattia, in assenza di segni o sintomi neurologici della malattia con conseguente limitazione funzionale o regressione sul piano cognitivo, motorio o comportamentale (comprovati da esame neurologico, valutazione delle funzioni grosso motorie e/o esami neuropsicologici adeguati all’età).
precocemente sintomatico: al momento dell’inclusione negli studi clinici, i pazienti EJ precocemente sintomatici soddisfacevano i 2 criteri seguenti: quoziente intellettivo (QI) ≥ 70 e capacità di camminare in modo indipendente per ≥ 10 passi.
Sulla base dell’analisi dei benefici clinicamente rilevanti sulle funzioni motorie e cognitive, l’efficacia è stata dimostrata solo in pazienti trattati prima dell’inizio del deterioramento cognitivo in un momento in cui erano ancora in grado di camminare in modo indipendente. Tenendo conto di tali risultati, il trattamento con Libmeldy di un paziente con una forma EJ precocemente sintomatica della malattia andrebbe considerato: qualora tale paziente sia in grado di camminare in modo indipendente, il che significa che il punteggio nella scala di valutazione della funzione grosso motoria per la leucodistrofia metacromatica (GMFC MLD) del paziente è ≤ 1, e qualora la funzione cognitiva del paziente non stia rapidamente diminuendo e il QI del paziente sia ≥ 85.
Dei 45 pazienti affetti da MLD nel set di efficacia integrato, 24 erano PSLI, 14 erano PSEJ e 7 erano ESEJ (vedere tabella 3). Tutti i pazienti pre-sintomatici sono stati individuati dopo che un fratello maggiore aveva sviluppato i sintomi e aveva ricevuto una diagnosi di MLD, con conseguente richiesta di sottoporsi a esami diagnostici ad altri membri della famiglia.
Tabella 3 Riassunto delle caratteristiche demografiche dei pazienti PSLI, PSEJ e ESEJ al momento della terapia genica (set di dati integrati di efficacia [N = 45])
| PSLI (n = 24) | PSEJ (n = 14) | ESEJ (n = 7) | |
|---|---|---|---|
| Sesso, n. (%) | |||
| Femmine | 9 (38) | 3 (21) | 3 (43) |
| Maschi | 15 (63) | 11 (79) | 4 (57) |
| Età al momento della terapia genica, in anni | |||
| Mediana | 0,9 | 3,1 | 7,8 |
| Minima | 0,6 | 0,8 | 3,2 |
| Massima | 1,5 | 6,3 | 11,6 |
Mobilizzazione e aferesi
Durante gli studi clinici, a 17 pazienti con dati disponibili per i quali era stata presa la decisione di utilizzare SPm come materiale di base (e di non effettuare un prelievo di midollo osseo) è stato somministrato G-CSF (range 7,9-13,6 µg/kg/giorno) per mobilizzare le cellule CD34 prima della procedura di aferesi. A partire dal terzo giorno di somministrazione di G-CSF, un agente di mobilizzazione aggiuntivo, plerixafor, è stato somministrato una volta al giorno (range 0,22- 0,37 mg/kg, sottocutaneo), se clinicamente indicato, a seconda del numero di leucociti e cellule CD34 presenti nel sangue periferico del paziente. L’aferesi è stata eseguita non appena la conta di cellule CD34 ha raggiunto un livello adeguato, secondo le procedure standard.
Se il numero di cellule CD34 raccolte per la produzione di Libmeldy e per il trapianto di riserva non è stato raggiunto con una sola aferesi, è stata eseguita una seconda procedura. Per tutti i pazienti, il numero minimo di cellule CD34 per produrre Libmeldy (8 x 106 cellule CD34/kg) è stato raccolto con 1 ciclo di mobilizzazione e 1 o 2 giorni di aferesi.
Condizionamento pre-trattamento
L’esposizione al condizionamento pre-trattamento è stata valutata nel set di sicurezza integrato (n=49).
Tutti i 49 pazienti hanno ricevuto un condizionamento sistemico con busulfano prima del trattamento con Libmeldy. L’area sotto la curva (AUC) mediana cumulativa era di 79 964 µg*h/L nel set di sicurezza integrato (range da 63 420 a 88 310 µg*h/L [N = 49]). L’AUC mediana cumulativa era di 79 948 µg*h/L nei pazienti PSLI (range da 63 420 a 87 741 µg*h/L [n = 24]), di 79 995 nei pazienti PSEJ (range da 72 000 a 84 995 µg*h/L [n=14]) e di 79 299 µg*h/L nei pazienti ESEJ (range da 70 843 a 85 000 µg*h/L [n = 7]).
Nei pazienti del set di sicurezza integrato che sono stati trattati negli studi di sviluppo clinico o nell’EAP (n = 39), tredici pazienti (33,3 %) sono stati trattati con un regime di condizionamento sub- mieloablativo (SMAC), definito come AUC cumulativa target di 67 200 µg*h/L. Ventisei pazienti (66,7 %) sono stati trattati con un regime di condizionamento mieloablativo (MAC), definito come AUC cumulativa target di 85 000 µg*h/L.
Per il regime di condizionamento SMAC, i pazienti hanno ricevuto un totale di 14 dosi di busulfano (in base al peso del paziente), sotto forma di infusione endovenosa di 2 ore somministrata ogni 6 ore dal giorno -4 al giorno -1. I livelli plasmatici di busulfano sono stati monitorati mediante campionamento farmacocinetico seriale e regolati utilizzando una AUC della dose target di
4 800 µg*h/L (range: da 4 200 a 5 600 µg*h/L), che corrisponde a una AUC cumulativa prevista di 67 200 µg*h/L(range da 58 800 a 78 400 µg*h/L. L’AUC media cumulativa nei pazienti sottoposti a un regime SMAC è stata superiore al previsto, ma è rimasta all’interno del range target (mediana70 843 µg*h/L; range da 63 420 a 84 305 µg*h/L).
Per il regime di condizionamento MAC, i pazienti hanno ricevuto un dosaggio di busulfano basato sulla superficie corporea in base all’età (80 mg/m2/dose se ≤ 1 anno; 120 mg/m2/dose se > 1 anno) per un totale di 4 dosi, somministrate come infusione endovenosa di 3 ore ogni 20-24 ore dal giorno -4 al giorno -1. I livelli plasmatici di busulfano sono stati monitorati mediante campionamento farmacocinetico seriale e regolati utilizzando una AUC cumulativa target di 85 000 µg*h/L (range: da 76 500 a 93 500 µg*h/L). L’AUC media cumulativa nei pazienti sottoposti a un regime MAC è rimasta all’interno del range target (mediana 80 036 µg*h/L; range da 78 000 to 88 310 µg*h/L).
Le analisi dei sottogruppi per regime di condizionamento, ovvero il confronto dei sottogruppi di pazienti che hanno ricevuto il regime MAC rispetto al regime SMAC, non hanno mostrato differenze rilevanti nel livello di attecchimento delle cellule trasdotte né nell’attività enzimatica di ARSA (in tutte le PBMC e le cellule mononucleate derivate dal midollo osseo). Inoltre, i profili di sicurezza di entrambi i regimi si sono dimostrati paragonabili.
La decisione di utilizzare il regime MAC o SMAC per il condizionamento pre-trattamento è a discrezione del medico curante, tenuto conto delle caratteristiche cliniche del paziente quali, ma non limitate a, età, funzione epatica, prematurità e trombofilia. È raccomandato un regime completamente mieloablativo a base di busulfano (vedere paragrafo 4.2) Durante lo sviluppo clinico, è stata necessaria la profilassi per le malattie veno-occlusive (VOD) e le relative complicazioni di lesioni endoteliali come da prassi istituzionale con acido ursodesossicolico o defibrotide.
Somministrazione di Libmeldy
A tutti i pazienti (N = 49) è stato somministrato il medicinale con una dose mediana (min; max) di 14,3 x 106 (4,2; 37,2) di cellule CD34/kg sotto forma di infusione endovenosa.
Risultati di efficacia integrata nei pazienti PSLI, PSEJ e ESEJ (N = 45) GMFM e attività di ARSA nelle PBMC Nello studio registrativo di Libmeldy (studio 201222), i parametri di efficacia co-primaria erano: scala di valutazione della funzione grosso motoria (GMFM): un miglioramento di > 10 % del punteggio totale GMFM dei pazienti trattati osservato a 2 anni dal trattamento (vedere tabella 4), quando confrontato con i punteggi GMFM nei pazienti MLD di controllo storico non trattati di pari età [ossia dello studio sulla storia naturale (NHx) condotto dal centro San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy [SR-TIGET], e attività di ARSA: un aumento significativo (deviazione standard ≥ 2) dell’attività residua di ARSA rispetto ai valori precedenti al trattamento, misurata in cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) a 2 anni dal trattamento (vedere Effetti farmacodinamici, figura 1 e tabella 5).
I dati per questi endpoint sono presentati a 2, 3 e 5 anni post-trattamento per la popolazione di efficacia integrata (n = 45) per i pazienti PSLI, PSEJ e ESEJ. I pazienti affetti da MLD a esordio precoce trattati prima della comparsa di sintomi evidenti hanno mostrato uno sviluppo motorio normale, una stabilizzazione o un rallentamento del tasso di progressione delle disfunzioni motorie, come misurato dal punteggio totale GMFM (%) (vedere tabella 4).
Utilizzando un modello ANCOVA adattato all’età nella valutazione GMFM e nel trattamento, la differenza media tra i pazienti PSLI trattati e i pazienti LI non trattati di pari età dello studio NHx era del 70,5 % dopo 2 anni, dell’82,5 % dopo 3 anni e dell’81,7 % dopo 5 anni. La differenza media tra i pazienti PSEJ trattati e i pazienti EJ non trattati di pari età era del 45,4 % dopo 2 anni e del 49,9 % dopo 3 anni. Nei pazienti PSEJ erano disponibili dati limitati dopo 5 anni. La differenza media tra i pazienti ESEJ trattati e i pazienti EJ non trattati di pari età era del 41,3 % dopo 2 anni e del 43,8 % dopo 3 anni. Tali differenze di trattamento erano tutte statisticamente significative a favore di Libmeldy.
Anche se non statisticamente significativa, è stata anche osservata una chiara differenza nel punteggio totale GMFM tra pazienti ESEJ trattati e pazienti EJ non trattati di pari età dopo 5 anni (31,4 %; valore p = 0,176).
Tabella 4 Punteggio totale (%) GMFM nel 2º anno, nel 3º anno e nel 5º anno post-trattamento in pazienti PSLI, PSEJ e ESEJ rispetto ai dati di pazienti di pari età e pari sottotipo di malattia dello studio sulla storia naturale (set di dati integrati di efficacia).
| Anni post- trattamento | Punteggio totale medio rettificato GMFM |
Differenza media di trattamento nel punteggio totale GMFM tra pazienti trattati e pazienti di pari età non trattati dello studio sulla storia naturale |
|
|---|---|---|---|
| Pazienti trattati | Pazienti non trattati dello studio NHx | ||
| PSLI | |||
| 2º annoa |
80,1 % (n = 17) |
9,6 % (n = 12) |
70,5 % (IC 95%: 62,7 – 78,2); valore p < 0,001 |
| 3º anno |
86,4 % (n = 19) |
4,0 % (n = 9) |
82,5 % (IC 95%: 75,1 – 89,8); valore p < 0,001 |
| 5º anno |
83,3 % (n = 10) |
1,6 % (n = 9) |
81,7 % (IC 95%: 62,9 – 100,0) ; valore p < 0,001 |
| PSEJ | |||
| 2º annoa |
95,2 % (n = 10) |
49,9 % (n = 10) |
45,4 % (IC 95%: 21,9 – 68,8); valore p = 0,002 |
| 3º anno |
95,4 % (n = 10) |
45,5 % (n = 11) |
49,9 % (IC 95%: 26,9 – 72,8); valore p < 0,001 |
| 5º anno | NC (n = 1) | NC (n = 1) | NC |
| ESEJ | |||
| 2º annoa |
75,9 % (n = 5) |
34,6 % (n = 11) |
41,3 % (IC 95%: 2,0 – 80,6); valore p = 0,041 |
| 3º anno |
69,6 % (n = 5) |
2,8 % (n = 10) |
43,8 % (IC 95%: 4,1 – 83,5); valore p = 0,034 |
| 5º anno |
44,9 % (n = 3) |
13,6 % (n = 7) |
31,4 % (IC 95%: -23,6 – 86,3) ; valore p = 0,176 |
a La scala di valutazione della funzione grosso motoria a due anni dal trattamento era un endpoint co-primario dello studio clinico registrativo. Nota: analisi della covarianza regolata per il trattamento e l’età. I valori p derivano da un test di verifica d’ipotesi del 5 % a due code con ipotesi nulla di differenza del 10 %.
IC: intervallo di confidenza; GMFM: scala di valutazione della funzione grosso motoria; NC: non calcolato; NHx: storia naturale.
È stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’attività di ARSA nelle PBMC dopo il trattamento rispetto ai livelli basali pre-trattamento al 2º anno (aumento di 46,2 volte; valore p < 0,001), al 3º anno (aumento di 54,7 volte; valore p < 0,001) e al 5º anno (aumento di 43,1 volte; valore p < 0,001) nei pazienti PSLI. Nei pazienti PSEJ è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’attività di ARSA nelle PBMC al 2º anno (aumento di 13,4 volte; valore p < 0,001) e al 3º anno (aumento di 26,5 volte; valore p < 0,001). Nei pazienti ESEJ erano disponibili dati limitati al 5º anno. Nei pazienti PSEJ è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’attività di ARSA nelle PBMC al 2º anno (aumento di 4,7 volte; valore p = 0,033), al 3º anno (aumento di 8,7 volte; valore p = 0,004) e al 5º anno (aumento di 16,6 volte; valore p = 0,002) (vedere tabella 5).
Tabella 5 Attività di ARSA misurata nelle PBMC (nmol/mg/h) al basale, a 2 anni, a 3 anni e a 5 anni dal trattamento in pazienti PSLI, PSEJ e ESEJ (set di dati integrati sull’efficacia).
| Attività di ARSA media aggiustata nelle PBMC |
Aumento in numero di volte dal basale al 2º annoa |
Aumento in numero di volte dal basale al 3º anno |
Aumento in numero di volte dal basale al 5º anno |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Basale | 2º anno | 3º anno | 5º anno | ||||
| PSLI | 25,9 | 1 195,7 | 1 416,9 | 1 116.5 | 46,2 | 54,7 | 43,1 |
| (IC 95%: | (IC 95%: | (IC 95%: | (IC 95%: | (IC 95%: | (IC 95%: | (IC 95%: | |
| 15,1; | 652,9; | 782,8; | 543,8; | 18,0; 118,5); | 26,9; | 21,4; 86,7); | |
| 44,3) | 2 189,7) | 2 564,3) | 2 292,5) | valore | 111,1); | valore | |
| (n = 21) | (n = 15) | (n = 17) | (n = 9) | p < 0,001 | valore | p < 0,001 | |
| p < 0,001 | |||||||
| PSEJ | 27,5 | 368,0 | 730,6 | NC | 13.4 | 26,5 | NC |
| (IC 95%: | (IC 95%: | (IC 95%: | (n = 0) | (IC 95%: | (IC 95%: | ||
| 15,5; | 200,7; | 400,4; | 5,8; 30,8); | 15,3; 46,1); | |||
| 48,9) | 675,0) | 1 333,4) | valore | valore | |||
| (n = 11) | (n = 10) | (n = 9) | p < 0,001 | p < 0,001 | |||
| ESEJ | 26,2 | 122,1 | 227,6 | 435,1 | 4,7 | 8,7 | 16,6 |
| (IC 95%: | (IC 95%: | (IC 95%: | (IC 95%: | (IC 95%: | (IC 95%: | (IC 95%: | |
| 10,9; | 44,1; | 94,3; | 129,4; | 1,2; 18,6); | 2,4; 31,6); | 3,6; 76,6); | |
| 63,3) | 338,0) | 549,5) | 1 463,3) | valore | valore | valore | |
| (n = 5) | (n = 4) | (n = 5) | (n = 3) | p = 0,033 | p = 0,004 | p = 0,002 | |
a Rapporto fra medie corrette a partire da misurazioni ripetute a modello misto di dati su scala logaritmica, con aggiustamento per visita, basale, interazione basale/visita, sottotipo di malattia e interazione sottotipo di malattia/visita.
IC: intervallo di confidenza; NC: non calcolato.
Sopravvivenza libera da compromissione motoria severa
Il deterioramento della funzione grosso motoria è stato inoltre valutato utilizzando l’endpoint di sopravvivenza libera da compromissione motoria severa (intervallo dalla nascita alla prima manifestazione di un evento di livello 5 o superiore della scala GMFC-MLD o alla morte, a seconda di quale evento si fosse verificato per primo) nei pazienti PSLI, PSEJ e ESEJ nel set di dati integrati di efficacia (N = 45).
Il rischio di manifestare compromissione motoria severa (livello ≥5 della scala GMFC-MLD) o morte era significativamente ridotto nei pazienti PSLI, PSEJ e ESEJ trattati rispetto ai pazienti affetti da MLD di pari sottotipo dello studio NHx (test dei ranghi logaritmici non stratificato, valore p < 0,001 [PSLI], p = 0,001 [PSEJ], valore p < 0,001 [ESEJ]) (vedere figura 2).
Figura 2: Grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da compromissione motoria severa in base al trattamento nei pazienti PSLI, PSEJ e ESEJ trattati Libmeldy
Storia naturale CENSURATI
Età cronologica (in anni)
N. di soggetti a rischio Libmeldy Storia naturale
<.. image removed ..> Percentuale di Kaplan-Meier
PSLI
Libmeldy
Storia naturale CENSURATI
Età cronologica (in anni)
N. di soggetti a rischio Libmeldy Storia naturale
<.. image removed ..> Percentuale di Kaplan-Meier
PSEJ
Libmeldy
Storia naturale CENSURATI
Età cronologica (in anni)
N. di soggetti a rischio Libmeldy Storia naturale
<.. image removed ..> Percentuale di Kaplan-Meier
ESEJ
La sopravvivenza libera da compromissione motoria severa è definita come l’intervallo dalla nascita alla perdita della locomozione e della capacità di stare seduti senza supporto (livello 5 o superiore della scala GMFC-MLD) o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo; altrimenti, il paziente è censurato all’ultima data della valutazione della scala GMFC-MLD.
Funzione cognitiva
La funzione cognitiva è stata valutata nel set di efficacia integrato (N = 45) nei pazienti PSLI, PSEJ e ESEJ.
La funzione cognitiva era definita come segue: funzione cognitiva normale, punteggio QI ≥ 85; compromissione cognitiva lieve, punteggio QI ≥ 70 e < 85; compromissione cognitiva moderata, punteggio QI > 55 e < 70; compromissione cognitiva severa, punteggio QI ≤ 55. La funzione cognitiva è stata valutata regolarmente in base al QI prestazionale (QIP) e al QI verbale (QIV).
Per il gruppo PSLI, sono disponibili i dati di 24 pazienti per un periodo mediano di 4,3 anni (range da 0,9 a 13,2 anni) post-trattamento. All’ultimo follow-up disponibile per il QIP, in totale 17 pazienti su 24 hanno ottenuto un punteggio ≥ 85, 5 pazienti su 24 hanno ottenuto un punteggio ≥ 70 e < 85, paziente su 24 ha ottenuto un punteggio > 55 e < 70 e 1 paziente su 24 ha ottenuto un punteggio ≤ 55. All’ultimo follow-up disponibile per il QIV, 14 pazienti su 24 hanno ottenuto un punteggio ≥ 85, 7 pazienti su 24 hanno ottenuto un punteggio ≥ 70 e < 85 e 3 pazienti su 24 ottenuto un punteggio > 55 e < 70, a indicare che la maggior parte dei pazienti PSLI trattati presentava una funzione cognitiva normale o lievemente compromessa. I pazienti LI non trattati hanno mostrato una compromissione cognitiva severa, con la maggior parte dei pazienti a livelli minimi di funzione cognitiva.
Per il gruppo PSEJ, sono disponibili i dati di 10 pazienti per un periodo mediano di 3,5 anni (range da 1,9 a 9,2 anni) post-trattamento. All’ultimo follow-up disponibile per il QIP, tutti i 10 pazienti hanno ottenuto un punteggio ≥ 85. All’ultimo follow-up disponibile per il QIV, 9 pazienti su 10 hanno ottenuto un punteggio ≥ 85 e 1 paziente su 10 ha ottenuto un punteggio ≥ 70 e < 85, a indicare che la maggior parte dei pazienti PSEJ presentava una funzione cognitiva normale o lievemente compromessa. Per il gruppo ESEJ, sono disponibili i dati di 5 pazienti per un periodo mediano di 3,5 anni (range da 1,9 a 9,2 anni) post-trattamento. All’ultimo follow-up disponibile per il QIP, pazienti su 5 hanno ottenuto un punteggio ≥ 85, 3 pazienti su 5 hanno ottenuto un punteggio ≥ 70 e < 85. All’ultimo follow-up disponibile per il QIV, 1 paziente su 5 ha ottenuto un punteggio ≥ 85, 2 pazienti su 5 hanno ottenuto un punteggio ≥ 70 e < 85 e 2 pazienti su 5 hanno ottenuto un punteggio > 55 e < 70, a indicare che la maggior parte dei pazienti ESEJ presentava una funzione cognitiva normale o lievemente compromessa. I pazienti EJ non trattati hanno mostrato compromissione cognitiva severa, con la maggior parte dei pazienti a livelli minimi di funzione cognitiva.
Sopravvivenza complessiva
Il rischio di morte era significativamente ridotto nei pazienti PSLI rispetto ai pazienti LI dello studio NHx (test dei ranghi logaritmici non stratificato, valore p < 0,001). Nessuno dei pazienti PSLI trattati è morto e 6 pazienti su 24 hanno raggiunto i 10 anni di età. In confronto, 20 pazienti LI su 31 dello studio NHx (65%) sono deceduti e l’età effettiva mediana alla morte per i pazienti LI dello studio NHx era di 5,9 anni (range da 3,5 a 13,4 anni).
Il rischio di morte per i pazienti EJ trattati (PSEJ e ESEJ) era simile al rischio per i pazienti EJ dello studio NHx (test dei ranghi logaritmici non stratificato, valore p = 0,976 [PSEJ], valore p = 0,153 [ESEJ]). I pazienti EJ non trattati dello studio NHx sono tutti progrediti a uno stato di debilitazione severa (vedere figura 2) mentre i pazienti EJ trattati con Libmeldy hanno mantenuto le capacità motorie e cognitive.
Un paziente PSEJ su 14 (7 %) è morto, a causa di un ictus ischemico, non considerato correlato a Libmeldy.
Va notato che si sono verificati altri 2 decessi dovuti a progressione della malattia tra i pazienti EJ dello studio registrativo (studio 201222), che erano entrati nella fase di rapida progressione della malattia al momento del trattamento (vedere paragrafo successivo).Nessuno dei due decessi è stato ritenuto correlato al trattamento con Libmeldy.
Pazienti con sintomi avanzati trattati con Libmeldy durante lo sviluppo clinico (n = 4)
Un paziente LI e 3 pazienti EJ trattati nell’ambito degli studi clinici non sono stati inclusi nella popolazione integrata di efficacia, perché la loro malattia era troppo avanzata al momento del trattamento.
Il paziente LI ha manifestato sintomi correlati alla malattia tra lo screening e la somministrazione di Libmeldy ed è stato considerato sintomatico al momento del trattamento. La progressione di questo paziente dopo il trattamento è stata paragonabile a quella dei pazienti non trattati dello studio NHx per quanto riguarda le funzioni sia cognitive, sia motorie; Tre pazienti EJ sintomatici che avevano superato la fase precocemente sintomatica ed erano entrati nella fase di rapida progressione della malattia al momento del trattamento con Libmeldy hanno mostrato un deterioramento delle funzioni motorie e cognitive paragonabile a quello osservato in pazienti non trattati dello studio NHx e la progressione della malattia ha portato alla morte in due di essi; due dei tre pazienti hanno mostrato un deterioramento tra lo screening e le valutazioni al basale (inizio del regime di condizionamento) e presentavano un QI < 85 (82 e 58) al basale. Il terzo paziente presentava compromissione motoria progressiva, eloquio compromesso e varie anomalie neurologiche al momento del trattamento.
Popolazione pediatrica
Libmeldy è stato studiato in lattanti e bambini di età compresa tra 0,6 e 11,6 anni al momento del trattamento.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Libmeldy nel sottogruppo tardo-giovanile della popolazione pediatrica con leucodistrofia metacromatica (cioè pazienti affetti da MLD di età compresa tra 7 e meno di 17 anni al momento dell’insorgenza della malattia) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Libmeldy è un medicinale di terapia genica costituito da cellule autologhe geneticamente modificate ex vivo. La natura di Libmeldy è tale per cui non sono applicabili gli studi convenzionali sulla farmacocinetica, l’assorbimento, il metabolismo e l’eliminazione. La biodistribuzione di Libmeldy e delle cellule di progenie è stata comunque studiata ed è stata osservata evidenza di biodistribuzione ai tessuti ematopoietici e agli organi bersaglio della malattia (compreso il cervello).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
A causa della natura di Libmeldy, una valutazione tossicologica standard non era applicabile e non sono stati condotti studi convenzionali di mutagenicità, cancerogenicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
La farmacologia, la tossicologia e la genotossicità di Libmeldy sono state valutate in vitro e in vivo. L’analisi del sito di integrazione (ISA) delle cellule del midollo osseo Lin- murine e delle cellule umane CD34 trasdotte con ARSA LVV è stata condotta prima e dopo il trapianto nei topi e non ha mostrato maggiore propensione all’inserimento all’interno o in prossimità dei geni cancro-correlati, né dominanza clonale. Un prototipo di vettore lentivirale correlato all’ARSA LVV non ha indotto trasformazioni in vitro né una crescita sostenuta di cellule del midollo osseo Lin- murine wild type trasdotte a causa della trasformazione inserzionale. Le cellule di midollo osseo Lin- murine Cdkn2a-/-, un ceppo con propensione al cancro innescato dalla mutagenesi inserzionale gamma-retrovirale, trasdotte con lo stesso prototipo di vettore lentivirale, non hanno mostrato potenziale genotossico quando trapiantate in topi wild type.
Sono stati effettuati studi di tossicità e oncogenesi (tumorigenicità) nel modello murino di MLD. Non sono state osservate prove di tossicità dovute alla sovraespressione di ARSA e non è stata osservata alcuna crescita anomala o maligna di cellule trapiantate né di tumori ematopoietici legata all’integrazione di ARSA LVV. La sovraespressione di ARSA nelle HSPC umane e nei topi ARSA Tg non ha compromesso l’attivazione di altre solfatasi dipendenti dall’attivatore di solfatasi SUMF-1, non ha influito sulle capacità di proliferazione e differenziazione delle cellule trasdotte e non ha indotto tossicità o compromissione funzionale nei topi ARSA Tg.
Ulteriori studi con cellule umane CD34 trasdotte con ARSA LVV somministrate a topi immunodeficienti mieloablati non hanno dimostrato alcuna tossicità, alcuna mobilizzazione del vettore né trasduzione di gonadi maschili in tali topi.
Il monitoraggio molecolare non ha rilevato lentivirus competente per la replicazione (RCL).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Dimetilsolfossido Sodio cloruro Albumina umana
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
6 mesi.
Una volta scongelato: massimo 2 ore a temperatura ambiente (20-25 °C).
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare la/e sacca/sacche per infusione nelle cassette metalliche.
Libmeldy deve essere conservato in vapori di azoto liquido (< −130 °C) e deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente è pronto per il trattamento, in modo da garantire la disponibilità di cellule vitali per la somministrazione al paziente. Il medicinale scongelato non deve essere ricongelato.
Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Sacca/sacche per infusione da 50 mL di etilene vinil acetato (EVA) con due connettori spike disponibili, confezionata/e in un involucro in EVA e posta/e all’interno di una cassetta metallica.
Libmeldy viene spedito dall’impianto di produzione alla struttura di stoccaggio del centro di trattamento in un criocontenitore, che può contenere più cassette metalliche destinate a un singolo paziente. Ogni cassetta metallica contiene una sacca per infusione di Libmeldy.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Questo medicinale contiene cellule ematiche umane. Gli operatori sanitari che manipolano Libmeldy devono prendere le opportune precauzioni (indossare guanti, indumenti protettivi e protezione per gli occhi) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.
Libmeldy deve rimanere sempre a una temperatura < −130 °C, fino a quando il contenuto della sacca non viene scongelato per l’infusione.
Definizione della dose da somministrare
Considerando le informazioni posologiche fornite al paragrafo 4.2, la dose da somministrare e il numero di sacche per infusione da utilizzare devono essere definiti in base al numero totale di cellule CD34 fornite e indicate sul foglio informativo del lotto (ossia la “dose fornita”, calcolata in base al peso del paziente al momento del prelievo delle cellule). La dose di Libmeldy da somministrare deve anche tenere conto del peso del paziente al momento del trattamento e del fatto che ogni sacca utilizzata deve essere somministrata interamente.
Preparazione prima della somministrazione
A un paziente possono essere destinate più sacche per infusione. Ogni sacca per infusione è fornita all’interno di un involucro, contenuto in una cassetta metallica.
Ciascuna sacca per infusione avvolta deve essere conservata all’interno della propria cassetta metallica in vapori di azoto liquido a < -130 °C fino a quando non è pronta per lo scongelamento e l’infusione.
Verificare che tutte le sacche per infusione siano presenti e che nessuna sacca per infusione abbia superato la data di scadenza utilizzando il foglio informativo del lotto allegato.
Deve essere disponibile una soluzione iniettabile sterile di cloruro di sodio da 9 mg/mL (0,9 %) per preparare i tubi prima dell’infusione e per sciacquare la sacca per infusione e i tubi dopo l’infusione stessa.
Controllo prima dello scongelamento
Non rimuovere la cassetta metallica dalla conservazione criogenica né scongelare Libmeldy fino a quando il paziente non è pronto per l’infusione. I tempi di scongelamento di ciascuna sacca per infusione contenente Libmeldy e dell’infusione stessa devono essere coordinati. Confermare in anticipo l’orario di infusione e regolare il tempo di inizio dello scongelamento in modo che il trattamento sia disponibile per l’infusione quando il paziente è pronto.
Aprire la cassetta metallica e ispezionare l’involucro e la sacca per infusione per verificarne l’integrità prima dello scongelamento. Qualora una sacca per infusione sia danneggiata, seguire le linee guida locali per la gestione dei rifiuti di materiali di origine umana e contattare immediatamente Orchard Therapeutics.
Prima di scongelare Libmeldy, è necessario verificare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni uniche sul paziente riportate sulle etichette dell’imballaggio e sul foglio informativo del singolo lotto allegato. Libmeldy è destinato esclusivamente all’uso autologo. Non scongelare o somministrare Libmeldy se le informazioni riportate sull’etichetta specifica del paziente sulla sacca per infusione non corrispondono al paziente previsto.
Scongelamento
Dopo l’accurata rimozione dalla cassetta metallica, scongelare la sacca per infusione nel suo involucro sigillato a 37 °C in un dispositivo per lo scongelamento controllato, fino a quando non si veda più ghiaccio nella sacca per infusione.
Una volta completato lo scongelamento, la sacca deve essere rimossa immediatamente dal dispositivo per lo scongelamento.
L’involucro deve essere aperto con cautela per rimuovere la sacca per infusione, che deve essere tenuta a temperatura ambiente (20-25 °C) fino al momento dell’infusione.
Massaggiare delicatamente la sacca per infusione per risospendere le cellule. Il contenuto della sacca per infusione deve essere ispezionato per verificare che non vi siano residui di aggregati cellulari visibili. Piccoli grumi di materiale cellulare devono essere dispersi con una leggera miscelazione manuale. Non agitare la sacca.
La sacca per infusione non deve essere lavata, centrifugata, campionata e/o risospesa in nuovi mezzi prima dell’infusione.
Libmeldy non deve essere irradiato poiché l’irradiazione potrebbe portare all’inattivazione del prodotto.
Se viene fornita più di una sacca per infusione per la dose di trattamento del paziente, la sacca successiva deve essere scongelata solo dopo che il contenuto della sacca precedente è stato completamente infuso.
Somministrazione
Libmeldy deve essere somministrato come infusione endovenosa tramite un catetere venoso centrale, secondo le procedure standard del centro di somministrazione per i prodotti di terapia cellulare.
Il set di somministrazione consigliato consiste in un set per trasfusione di sangue dotato di un filtro da 200 µm.
Ogni sacca deve essere infusa per gravità entro 2 ore dallo scongelamento, comprese eventuali interruzioni durante l’infusione, per mantenere la massima vitalità del prodotto.
La velocità massima di infusione è di 5 mL/kg/h e il contenuto di ogni sacca deve essere infuso nell’arco di circa 30 minuti.
Quando è necessaria più di una sacca di Libmeldy, va somministrata solo una sacca di prodotto all’ora.
I pazienti non precedentemente esposti a DMSO devono essere osservati attentamente. I segni vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca e saturazione d’ossigeno) e la comparsa di eventuali sintomi devono essere monitorati prima dell’inizio dell’infusione, durante l’infusione e dopo l’infusione di ogni sacca di Libmeldy secondo i protocolli clinici dell’istituto.
Al termine dell’infusione, sciacquare tutto il Libmeldy rimasto nella sacca per infusione e in eventuali tubi associati con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/mL (0,9 %) per garantire che venga infuso il maggior numero possibile di cellule nel paziente. Il volume dell’infusione deve essere valutato attentamente in relazione all’età e al peso del paziente.
Misure da adottare in caso di esposizione accidentale
In caso di esposizione accidentale, seguire le linee guida locali sulla manipolazione di materiale di origine umana. Le superfici di lavoro e i materiali che sono stati potenzialmente a contatto con Libmeldy devono essere decontaminati con un disinfettante appropriato.
Precauzioni che devono essere prese per lo smaltimento del medicinale
Il medicinale non utilizzato e tutti i materiali che sono stati a contatto con Libmeldy (rifiuti solidi e liquidi) devono essere manipolati e smaltiti come rifiuti potenzialmente infettivi in conformità alle linee guida locali sulla manipolazione di materiale di origine umana.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V. Bargelaan 200, 2333 CW Leiden, Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/20/1493/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 17 Dicembre 2020 Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/12/2025
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 31/03/2026
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Libmeldy – ev 2-10 Milioni Cell (Frazione Cellulare Arricchita Di Cellule Autologhe Cd34+ Codificante Per Il Gene Umano Arisulfatasi A (arsa))
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: FBT, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: A16AB21 AIC: 049239015 Prezzo: 0,0000 Ditta: Orchard Therapeutics (nl) B.v.