Lisiflen Soluzione Iniettabile IM: Scheda Tecnica

Nel trattamento sintomatico degli episodi dolorosi acuti in atto nel corso di affezioni infiammatorie dell’apparato muscolo-scheletrico e di spasmi della muscolatura liscia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficacie per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere sezione 4.4).

Diclofenac Alter soluzione iniettabile: Per gli adulti la posologia è generalmente 1 fiala al giono iniettata per via intramuscolare in profondità nel quadrante supero-esterno della natica. Eccezionalmente, in casi gravi (coliche), si possono somministrare due iniezioni al giorno (una in ciascuna natica), separate da un intervallo di alcune ore.

Diclofenac Alter soluzione iniettabile non dovrebbe essere somministrato per più di due giorni; se necessario, il trattamento può essere continuato con Diclofenac Alter compresse o supposte.

L’uso del prodotto va limitato agli adulti.

Nel trattamento di pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

04.3 Controindicazioni

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Severa insufficienza cardiaca.

Terzo trimestre di gravidanza.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Il prodotto non deve essere usato in caso di ulcera gastrica o duodenale, di gravi turbe gastroenteriche, di insufficienza renale e/o epatica grave, in gravidanza, durante l’allattamento (cfr. 4.6), in corso di terapia diuretica intensiva, in soggetti con emorragie in atto e diatesi emorragica, in caso di alterazioni dell’emopoiesi, in corso di trattamenti con anticoagulanti in quanto ne sinergizza l’azione. Come altri antiinfiammatori non steroidei, il Diclofenac è controindicato in quei soggetti nei quali si sono verificati, dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri farmaci inibitori della prostaglandin-sintetasi, accessi asmatici, orticaria, riniti acute.

Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamenti attivi o storia di emorragia/ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento).

Non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore ai 14 anni.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della piu’ bassa dose efficace per la piu’ breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere sezione 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari).

Diagnosi accurata e stretta sorveglianza medica sono obbligatorie in pazienti che presentino sintomi indicativi di disturbi gastrointestinali, con anamnesi indicativa di ulcera gastrointestinale, con colite ulcerosa o con malattia di Crohn, nonchè in pazienti affetti da insufficienza epatica. Nei rari casi in cui in pazienti che assumono il farmaco si verifichino ulcera peptica o emorragia gastrointestinale, il trattamento deve essere sospeso. Particolare cautela deve essere posta nei pazienti con porfiria epatica, in quanto Diclofenac Alter potrebbe scatenare un attacco.

Per la interazione con il metabolismo dell’acido arachidonico, il farmaco può determinare in asmatici e soggetti predisposti crisi di broncospasmo ed eventualmente shock ed altri fenomeni allergici.

Come altri antiinfiammatori non steroidei questo prodotto interferisce con la sintesi delle prostaglandine e di loro importanti intermedi, che sono partecipi di funzioni fisiologiche.

A causa dell’importanza delle prostaglandine per il mantenimento del flusso ematico renale, è richiesta particolare cautela o si impone l’esclusione dall’uso del Diclofenac Alter in caso di ipoperfusione renale, insufficienza cardiaca o renale, cirrosi epatica o epatiti gravi ipertensione arteriosa, fenomeni tromboembolici all’anamnesi, in pazienti in trattamento con diuretici e in quelli redudi da interventi chirurgici maggiori, nonché in pazienti in età avanzata.

Questo farmaco non può essere considerato un semplice antidolorifico e richiede di essere impiegato sotto lo stretto controllo del medico.

Inoltre, superati i primi due giorni di terapia è opportuno passare all’impiego di preparazioni di uso non parenterale, che, pur offrendo qualitativamente gli stessi effetti collaterali, sono meno inclini ad indurre reazioni gravi. L’eventuale impiego del farmaco per un più prolungato periodo di trattamento è consentito solo negli ospedali e case di cura.

Le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi ed antisepsi.

Durante trattamenti prolungati con Diclofenac Alter, come con altri antiinfiammatori non steroidei altamente attivi, sono indicati come misura precauzionale controlli della crasi ematica e della funzionalità epatica e renale.

Nel trattamento dei pazienti anziani o sotto peso si raccomanda di somministrare il più basso dosaggio efficace.

Il prodotto contiene sodio metabisolfito: tale sostanza può provocare, in soggetti sensibili e particolarmente negli asmatici, reazioni di tipo allergico ed attacchi asmatici gravi.

L’uso di Diclofenac Alter deve essere evitato in concomitanza di FANS inibitori selettivi della COX-2.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile che occorre per controllare i sintomi.

Anziani:

I pazienti anziani hanno un aumento della frequenza di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedi sezione 4.2).

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari:

Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiche’ in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di diclofenac, specialmente ad alti dosaggi (150 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, puo’ essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus).

I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica c/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con diclofenac soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (p. es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione:

Durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali.

Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedi sotto e sezione 4.5).

Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali di trattamento.

Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedi sezione 4.5).

Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Diclofenac Alter il trattamento deve essere sospeso.

I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedi sezione 4.8 – Effetti indesiderati).

Occorre cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema.

Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens – Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedi sezione 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Diclofenac Alter deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Tenere il medicinale fuori della portata dei bambini.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Se somministrato insieme ad altre preparazioni contenenti digossina, il Diclofenac ne può elevare la concentrazione plasmatica, ma in tali casi non sono stati ancora osservati segni clinici di sovradosaggio.

E’ sconsigliabile la contemporanea somministrazione a sali di litio in quanto può dar luogo ad un aumento della litiemia. Diversi antiinfialmmatori non steroidei possono inibire l’attività dei diuretici e potenziare l’effetto dei diuretici potassio-risparmiatori, rendendo necessario il controllo dei livelli sierici di potassio. La contemporanea somministrazione di antiifiammatori non steroidei sistemici può aumentare la manifestazione di effetti collaterali.

I FANS possono ridurre gli effetti di diuretici ed antipertensivi. (ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina II). In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renale compromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Diclofenac Alter in concomitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante.

Sebbene gli studi clinici non sembrano indicare che Diclofenac Alter abbia effetti sugli anticoagulanti, sono stati osservati casi isolati di un aumento del rischio di emorragia con l’uso combinato di Diclofenac sodico e di una terapia anticoagulante. Si raccomanda una stretta sorveglianza di tali pazienti. Come altri FANS il Diclofenac ad alte dosi può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica. La somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei meno di 24 ore prima o dopo il trattamento con metotrexate va fatta con cautela, poichè tali farmaci possono elevarne la concentrazione ematica ed aumentarne la tossicità. Diclofenac Alter può aumentare la nefrotossicità della ciclosporina attraverso il suo effetto inibitorio sulle prostaglandine del rene.

I FANS possono aumentare gli effetti degli anticoagulanti, come warfarin (vedi sezione 4.4).

La somministrazione concomitante di farmaci corticosteroidi aumenta il rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedi sezione 4.4).

Gli Agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs) aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza: sebbene nell’uomo non siano mai stati segnalati casi di malformazioni di alcun tipo, si raccomanda di non somministrare il diclofenac nei primi tre mesi di gravidanza, in ragione di un eventuale rischio teratogeno. Nel corso del 3° trimestre, tutti gli inibitori delle prostaglandinsintetasi possono esporre il feto ad una tossicità cardiopolmonare (ipertensione polmonare per la chiusura prematura, del dotto arterioso) e renale, inoltre possono esporre alla fine della gravidanza sia la madre che il bambino ad un allungamento del tempo, di travaglio. Pertanto tutti gli inibitori della prostaglandinsintetasi (FANS) non devono essere assunti nel 3° trimestre di gravidanza.

L’ inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.

Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’ uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava di meno dell’1%, fino a circa 1,5 %. E’ stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impianto e di mortalità embrione-fetale. Inoltre un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico.

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, Diclofenac non deve essere somministrato se non in casi strettamente necessari.

Se Diclofenac è usato da una donna in attesa di concepimento, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose e la durata del trattamento devono essere mantenute le più basse possibili.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi di prostaglandine possono esporre il feto a :

tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);

disfuzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios;

la madre e il neonato alla fine della gravidanza, a:

possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse;

inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio;

Conseguentemente, Diclofenac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Allattamento: sebbene alla dose di 150 mg al giorno il diclofenac passi nel latte materno in quantità trascurabili, si raccomanda di non somministrare il prodotto durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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I pazienti che manifestassero capogiri o altri disturbi nervosi centrali dovrebbero astenersi dal guidare un veicolo o dall’utilizzare macchinari che richiedano integrità del grado di vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli eventi avversi più comunemente osservati, specie all’inizio del trattamento sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazioni o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedi sezione 4.4).

Dopo somministrazione di Diclofenac Alter sono stati riportati: nausea, vomito, diarrea, flautulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacerbazioni di colite e morbo di Crohn (vedi sezione 4.4 -Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso).

Qualora dovessero subentrare disturbi più gravi, in particolare dolori epigastrici o emorragie gastrointestinali manifeste od occulte (feci scure), deve essere consultato il medico. In casi isolati sono stati osservati ulcera peptica perforata, disturbi del colon.

Meno frequentemente sono state osservate gastriti.

Raramente possono comparire manifestazioni allergiche come rash cutaneo, prurito, edema, accessi asmatici e/o reazioni anafilattiche o anafilattoidi, accompagnati o meno da ipotensione. Di eccezionale evenienza reazioni di fotosensibilità e reazioni cutanee gravi quali eritema essudativo multiforme e molto raramente dermatosi bollose includenti sindrome di Stevens-Johnson, Sindrome di Lyell e Necrolisi Tossica Epidermica. Sporadicamente sono state segnalate turbe del SNC come cefalea, eccitazione, irritabilità, insonnia, astenia, capogiri, convulsioni, disturbi del sensorio o della visione, tinnito.

Particolarmente in trattamenti protratti possono verificarsi edemi periferici, insufficienza renale, sindrome nefrotica, aumento delle transaminasi, ittero, alterazioni dell’emopoiesi (leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica o emolitica), perdita di capelli.

In casi isolati: anomalie urinarie, nefrite interstiziale, disturbi della funzionalità epatica compresa epatite con o senza ittero, in alcuni rari casi fulminante.

In associazione al trattamento con FANS sono stati riportati edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono state riportate.

Diclofenac Alter soluzione iniettabile può occasionalmente dare origine a disturbi nel sito di iniezione (dolore locale e indurimento; in casi isolati: ascessi e necrosi locale).

04.9 Sovradosaggio

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In caso di sovradosaggio chiamare immediatamente il medico o recarsi presso il più vicino ospedale.

Nulla si sa ancora riguardo al tipico quadro clinico risultante da un sovradosaggio di diclofenc. Pertanto, in caso di somministrazione di dosi eccessive di diclofenac per via intramuscolare, misure terapeutiche di sostegno e sintomatiche dovrebbero essere adottate in caso di complicazioni (ipotensione, insufficienza renale, convulsioni, irritazione gastrointestinale e depressione respiratoria). Terapie specifiche, come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione, non permettono di eliminare gli antiinfiammatori non steroidei, a causa del loro elevato legame alle proteine plasmatiche e del loro notevole metabolismo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Analgesia: allevia il dolore di media e forte entità. La potenza analgesica di una dose giornaliera da 75 a 150 mg è pari a quella esercitata da indometacina (75-150), acido acetilsalicilico (3-5g). Flogosi e infiammazione: si è dimostrato almeno pari all’indometacina nel migliorare i parametri di efficacia clinica in corso di artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrosi, reumatismo extrarticolare, stati dolorosi da flogosi di origine extrareumatica e post-traumatica, a dosi da 75 a 150 mg al dì. Il meccanismo d’azione si esplica, in parte, nell’inibizione di enzimi lisosomiali.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento per os: completo; picco dei livelli sierici: entro due ore: legame proteico: 99,7% (albumine); metabolismo: epatico, 40% biotrasformato nel primo passaggio epatico; eliminazione: 2/3 renale, 1/3 biliare (metaboliti glicurono coniugati). Dopo circa 20 minuti dall’iniezione intramuscolare di 75 mg di diclifenac sodico, si ottiene il principale picco di concentrazione plasmatica, 2,5 mcg/ml (8 mcmol/l).

La concentrazione plasmatica è dose dipendente. L’area sotto la curca (AUC), determina dopo iniezione i.m., è circa due volte più estesa rispetto ad una stessa dose somministrata per via orale o rettale, in quanto, quando somministrata per queste ultime vie, subisce l’effetto di primo passaggio. Il profilo farmacocinetico rimane immodificato anche dopo somministrazioni ripetute. Non vi sono fenomeni di accumulo se si osservano gli intervalli raccomandati tra una dos e l’altra. Il diclofenac penetra nei fluidi sinoviali, dove si misurano i massimi di concentrazione 2-4 ore dopo la comparsa del picco plasmatico. Il t½ apparente per l’eliminazione dai fluidi sinoviali è di 3-6 ore. Tuttavia, dopo solo 4 o 6 ore le concentrazioni del principio attivo sono già più alte nei fluidi sinoviali che nel plasma e rimangono più alte fino a 12 ore. La biotrasformazione del diclofenac sodico coinvolge parzialmente il meccanismo di glicuronazione della molecola come tale, ma principalmente si ha un’idrossilazione singola o multipla seguita dalla glicuronazione. Circa il 60% della dose somministrata viene escreta con le urine sotto forma di metabolita; meno dell’1% viene escreto come sostanza immodificata. La parte rimanente della dose somministrata viene escreta con la bile e con le feci. Nei pazienti con insufficienza renale, se viene osservato il normale schema posologico, non si verifica accumulo del principio attivo immodificato dopo somministrazione di una singola dose. Con valori di clearance della creatinina < 10 ml/minuto, i livelli plasmatici teorici allo steady-state dei metaboliti sono circa 4 volte più alti rispetto ai soggetti normali. Tuttavia, i metaboliti sono eliminati attraverso la bile. In caso di insufficienza epatica (epatiti croniche, cirrosi non scompensate), la cinetica ed il metabolismo del diclofenac sono gli stessi dei pazienti senza disturbi epatici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità: DL₅₀ nel topo per os: 1300 mg/kg, dopo 48 ore, 231 mg/kg dopo 15 gg; nel ratto per os 1500 mg/kg dopo 48 ore, 233 mg/kg dopo 15 gg, nella cavia per os: 1250 mg/kg. La tossicità cronica nei trattamenti per os di 90 giorni nel ratto (dosi di 0,5 e 2 mg/kg/die) è risultata praticamente nulla. Dosi di 5 e 15 mg/kg/die, somministrate per os nella scimmia Rhesus, non hanno indotto segni di tossicità: Mutagenesi, carcinogenesi e teratogenesi. Gli studi effettuati non hanno mostrato alcun effetto mutageno, carcinogenico o teratogenico del diclofenac. Analgesia: test all’acido acetico nel ratto: DE₅₀ = 2,5 mg/kg p.o. Antipiressia: test della febbre da lievito nel ratto: 0,5 mg/kg p.o. Infiammazione: edema da carragenina nel ratto: DE₅₀ = 2,1 mg/kg p.o. Indice terapeutico analgesia DL₅₀/DE₅₀ :88. Indice terapeutico infiammazione DL₅₀/DE₅₀ -50.