Micofenolato Mofetile Teva 250 Mg Capsule Rigide
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Micofenolato Mofetile Teva 250 Mg Capsule Rigide: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Micofenolato Mofetile Teva 250 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile.
Eccipienti L´involucro della capsula contiene 0,022mg di giallo tramonto (E110) Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida (capsula) La capsula:
il corpo è colore arancione opaco con stampato in nero, assialmente, �€œM�€�.
Il cappuccio della capsula è azzurro opaco con stampato in nero, assialmente, �€œ250�€�.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Micofenolato Mofetile Teva è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Micofenolato Mofetile Teva deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.
Utilizzo nel trapianto renale:
Adulti:
la somministrazione di Micofenolato Mofetile Teva orale deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto.
La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Bambini e adolescenti:
la dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m2 somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno).
Micofenolato Mofetile Teva capsule deve essere prescritto solamente a pazienti con una superficie corporea di almeno 1,25 m2.
Ai pazienti con una superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m2 Micofenolato Mofetile Teva capsule può essere prescritto ad una dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g).
Ai pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m2 Micofenolato Mofetile Teva capsule può essere prescritto ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g).
Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un´interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la severità della reazione.
Bambini (< 2 anni):
sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini con età inferiore a 2 anni.
Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche; pertanto non è raccomandato l´utilizzo del medicinale in questo gruppo di età.
Utilizzo nel trapianto cardiaco:
Adulti:
la somministrazione di Micofenolato Mofetile Teva orale deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto.
La dose consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Bambini e adolescenti:
non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto cardiaco, per cui se ne sconsiglia l´uso in questo gruppo si pazienti finché non saranno disponibili ulteriori dati a supporto di questa terapia.
Utilizzo nel trapianto epatico:
Adulti:
il micofenolato per via endovenosa deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di Micofenolato Mofetile Teva orale inizierà subito dopo, quando può essere tollerato.
La dose orale consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Bambini e adolescenti:
non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico, per cui se ne sconsiglia l´uso in questo gruppo si pazienti finché non saranno disponibili ulteriori dati a supporto di questa terapia.
Somministrazione negli anziani (≥ 65 anni) Per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico.
Somministrazione in caso di alterazione della funzionalità renale Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave alterazione cronica della funzionalità renale (filtrazione glomerulare
< 25ml min-11,73 m-2), ad eccezione dell´immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosaggi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno.
Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato.
Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario adattare la posologia (vedere paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con insufficienza renale cronica grave.
Somministrazione nei casi di grave alterazione della funzionalità epatica Non sono necessarie variazioni del dosaggio per i pazienti con trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico.
Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.
Trattamento durante episodi di rigetto L´acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile.
Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell´MPA; non sono necessarie modificazioni del dosaggio o interruzioni della terapia con Micofenolato Mofetile Teva.
Non ci sono motivi per l´aggiustamento del dosaggio di Micofenolato Mofetile Teva conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco.
Non sono disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto di trapianto epatico.
04.3 Controindicazioni
Reazioni di ipersensibilità alla sostanza attiva, all´acido micofenolico o qualsiasi altro eccipiente.
Micofenolato Mofetile Teva è controindicato in donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di combinazione in cui sia compreso Micofenolato Mofetile Teva sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio sembra dipendere dall´intensità e dalla durata del trattamento, più che dall´uso di uno specifico prodotto.
Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l´esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti (UV) deve essere limitata tramite l´uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione.
I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Teva devono essere informati circa la necessità di riferire immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, ematomi, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.
Un´inibizione eccessiva del sistema immunitario aumenta il rischio di infezioni, comprese infezioni opportunistiche, infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Teva devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al Micofenolato Mofetile Teva stesso, a medicinali concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause.
I pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Teva devono effettuare una conta ematologia completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno.
In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili
< 1,3 x 103/µl) può essere opportuno interrompere o terminare Micofenolato Mofetile Teva.
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Micofenolato Mofetile Teva le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l´utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Può essere utile la vaccinazione antinfluenzale.
Per la vaccinazione antinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.
Poiché il micofenolato è stato associato ad un´aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, Micofenolato Mofetile Teva deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente.
Micofenolato Mofetile Teva è un inibitore dell´enzima Inosina Monofosfato deidrogenasi (IMPDH).
Perciò teoricamente deve esserne evitato l´utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell´enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.
Si raccomanda di non somministrare Micofenolato Mofetile Teva insieme all´azatioprina, in quanto non eistono studi clinici a questo riguardo.
Tenendo conto dell´effetto della colestiramina nel ridurre significativamente l´AUC (area sotto la curva) dell´MPA, la somministrazione contemporanea di Micofenolato Mofetile Teva con medicinali che interferiscono sulla circolazione enteroepatica richiede prudenza, in quanto l´efficacia di Micofenolato Mofetile Teva potrebbe venire diminuita.
Il rapporto rischio-beneficio di micofenolato mofetile in associazione con il tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).
La capsula contiene giallo tramonto (E110)., Può causare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Aciclovir:
quando si è somministrata l´associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo.
Le modifiche nella farmacocinetica dell´MPAG (il glucuronide fenolico dell´MPA) sono state minime (aumento dell´MPAG dell´ 8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di disfunzione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l´aciclovir o i suoi profarmaci, ad es.
valaciclovir, competano per l´escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze.
Antiacidi a base di idrossido di magnesio e di alluminio:
l´assorbimento del micofenolato mofetile è ridotto se somministrato con antiacidi.
Colestiramina:
in seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell´ AUC dell´ MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Deve essere usata prudenza nell´utilizzo concomitante in quanto l´efficacia Micofenolato Mofetile Teva potrebbe venire diminuita.
Medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica:
deve essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l´efficacia di Micofenolato Mofetile Teva potrebbe venire diminuita.
Ciclosporina A:
il micofenolato mofetile non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina A (CsA).
Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con ciclosporina, si deve prevedere un aumento dell´AUC dell´MPA del 30% circa.
Ganciclovir:
sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir endovenoso, e degli effetti conosciuti dell´alterazione della funzionalità renale sulla farmacocinetica del micofenolato (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir.
Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell´MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato mofetile.
In pazienti con alterata funzionalità renale in cui vengono somministrati contemporaneamente Micofenolato Mofetile Teva e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad es.
valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati accuratamente.
Contraccettivi orali:
la farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di micofenolato (vedere anche paragrafo 5.2).
Rifampicina:
in pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha portato ad una riduzione dell´esposizione all´MPA (AUC 0- 12h) del 18%-70%.
Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all´MPA e di modificare conseguentemente la dose di Micofenolato Mofetile Teva al fine di mantenere l´efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.
Sirolimus:
in pazienti con trapianto renale la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e CsA ha condotto ad una riduzione dell´esposizione all´MPA del 30-50% rispetto a pazienti che assumono la combinazione di sirolimus e dosi similari di Micofenolato Mofetile Teva (vedere anche paragrafo 4.4).
Sevelamer:
quando si è somministrato micofenolato mofetile in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell´AUC dell´MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio rigetto del trapianto).
Tuttavia, si raccomanda di somministrare Micofenolato Mofetile Teva almeno un´ora prima o tre ore dopo l´assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l´effetto sull´assorbimento dell´MPA.
Non sono disponibili dati relativi a micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.
Trimetoprim/sulfametossazolo:
non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell´MPA.
Norfloxacina e metronidazolo:
in volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente.
Tuttavia, la combinazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l´esposizione all´MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile.
Tacrolimus:
nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l´AUC e la Cmax dell´MPA, il metabolita attivo di micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus.
Al contrario, l´AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno, mattina e sera) a pazienti trattati con tacrolimus.
Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).
Altre interazioni:
la somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l´AUC plasmatica dell´MPAG.
Anche altre sostanze, di cui è nota l´eliminazione renale, possono competere con l´MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell´MPAG o dell´altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.
Vaccini vivi:
vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata.
La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile Teva accertarsi che il test di gravidanza risulti negativo.
La terapia con Micofenolato Mofetile Teva richiede l´uso di un contraccettivo efficace prima dell´inizio della terapia, per la sua intera durata e per sei settimane dopo l´interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.5).
Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
L´utilizzo di Micofenolato Mofetile Teva non è raccomandato durante la gravidanza e deve essere limitato ai casi in cui non è disponibile un trattamento alternativo più idoneo.
Micofenolato Mofetile Teva deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se il potenziale beneficio terapeutico è superiore al rischio potenziale per il feto.
Vi sono dati limitati provenienti dall´uso di Micofenolato Mofetile Teva in donne in gravidanza.
Tuttavia, sono state riportate malformazioni congenite, che comprendono malformazioni dell´orecchio, ad es.
orecchio esterno/medio formatosi in maniera anomala o assente, in figli di pazienti esposte al micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto il rischio potenziale per l´uomo.
Si è visto che il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti.
Non è noto se ciò avviene anche nella donna.
Poiché il micofenolato mofetile può dare gravi reazioni avverse nei lattanti, Micofenolato Mofetile Teva è controindicato in donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.
04.8 Effetti indesiderati
I seguenti effetti
indesiderati comprendono le reazioni avverse evidenziate negli studi clinici:Le principali reazioni
avverse associate alla somministrazione di Micofenolato Mofetile Teva in
combinazione con ciclosporina e i corticosteroidi comprendono diarrea,
leucopenia, sepsi e vomito: inoltre vi è un aumento della frequenza di certi
tipi di infezione (vedere paragrafo 4-4). Neoplasie:I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che
comprende micofenolato sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo
sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere
paragrafo 4-4).
Patologie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello
0,6% dei pazienti che hanno assunto micofenolato (alla dose giornaliera di 2 o 3
g) in combinazione con altri immunosoppressori all´interno di studi clinici
controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g
giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno lanno.
Tumori della pelle non-melanoma sono occorsi nel 3,6% dei pazienti; altri
tipi di neoplasie si sono verificati nell´1,1% dei pazienti.
I dati di sicurezza
relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco
non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamenteall´incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno.
I pazienti con
trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3
anni. Infezioni opportunisticheTutti i pazienti trapiantati hanno un rischio aumentato di infezioni
opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale
(vedere paragrafo 4-4).
Le infezioni opportunistiche piùfrequenti in pazienti trattati con micofenolato (alla dose di 2 o 3 g
giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all´interno di studi
clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativialla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un
anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da
citomegalovirus (CMV) e l´herpes simplex.
La proporzione di pazienti con
viremia/sindrome da CMV era del 13,5%. Bambini e adolescenti:In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa
tra 2 e 18 anni a cui erastato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m2
due volte al giorno, iltipo e la frequenza di reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli
osservati in pazienti adulti ecui è stato somministrato micofenolato 1 g due volte al giorno.
Tuttavia, i
seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti
nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei
bambini al di sotto dei 6 anni di età: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e
infezioni. Pazienti anziani (≥ 65
anni):I pazienti anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare
reazioni avverse a causa dell´immunosoppressione.
I pazienti anziani che
ricevono Micofenolato Mofetile Teva comeparte di un regime immunosoppressivo di combinazione, sono a maggior rischio
di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva
tissutale da citomegalovirus) o forse emorragie gastrointestinali ed edema
polmonare, rispetto a individui più giovani. Altre reazioni avverse:Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse, più o meno
probabilmente correlate all´assunzione di micofenolato, segnalate in 1 paziente
su 10 o più e tra 1 paziente su 100 e meno di 1 paziente su 10 trattati con
micofenolato negli studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale(dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico. All´interno della classificazione sistemica organica, gli effetti indesiderati
sono raggruppati per classidi frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune
(da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a
<
1/1000); molto raro (≤1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei
dati disponibili).
All´interno di ciascuna classe di frequenza, glieffetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Reazioni avverse più o meno probabilmente correlate all´assunzione di
micofenolato riportate nei pazienti trattati con Micofenolato Mofetile Teva
negli studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico quando usato in
associazione con ciclosporina e corticosteroidi
| Classificazionesistemica organica | Frequenza | Reazioni avverse al farmaco |
| Esami diagnostici | Molto comune | |
| Comune | Aumento degli enzimi epatici, aumento della creatininanel sangue, aumento della lattico deidrogenasi nel sangue, aumento dell´urea nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, perdita di peso. |
|
| Patologie cardiache | Molto comune | |
| Comune | Tachicardia | |
| Patologie del sistemaemolinfopoietico | Molto comune | Leucopenia, trombocitopenia, anemia |
| Comune | Pancitopenia, leucocitosi | |
| Patologie del sistemanervoso | Molto comune | |
| Comune | Convulsioni, ipertonia, tremore, sonnolenza, miastenia,vertigini, cefalea, parestesia, disgeusia | |
| Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche | Molto comune | |
| Comune | Effusioni pleuriche, dispnea, tosse | |
| Patologiegastrointestinali | Molto comune | Vomito, dolore addominale, diarrea, nausea |
| Comune | Emorragia gastrointestinale, peritonite, ileo, colite, ulceragastrica, ulcera duodenale, gastrite, esofagite, stomatite, costipazione, dispepsia, flatulenza, eruttazioni |
|
| Patologie renali eurinarie | Molto comune | |
| Comune | Alterazione della funzionalità renale | |
| Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo | Molto comune | |
| Comune | Ipertrofia cutanea,rash, acne, alopecia | |
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | |
| Comune | Artralgia | |
| Disturbi delmetabolismo e della nutrizione | Molto comune | |
| Comune | Acidosi, iperpotassiemia, ipopotassiemia, iperglicemia,ipomagnesemia, ipocalcemia, ipercolesterolemia, iperlipemia, ipofosfatemia, iperuricemia, gotta, anoressia |
|
| Infezioni edinfestazioni | Molto comune | Sepsi, candidasi gastrointestinale, infezione delle vieurinarie, herpes simplex, herpes zoster |
| Comune | Polmonite, influenza, infezione del tratto respiratorio,moniliasi respiratoria, infezione gastrointestinale, candidiasi, gastroenterite, infezione, bronchite, faringite, sinusite, infezione cutanea da funghi, candidiasi cutanea, candidiasi vaginale, rinite |
|
| Tumori benigni,maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Molto comune | |
| Comune | Carcinoma cutaneo, neoplasia benigna della cute | |
| Patologie vascolari | Molto comune | |
| Comune | Ipotensione, ipertensione, vasodilatazione | |
| Patologie sistemichee condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | |
| Comune | Edema, febbre, brividi, dolore, malessere, astenia | |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | |
| Comune | Epatite, ittero, iperbilirubinemia |
Nota: negli studi di fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto
renale, cardiaco ed epatico, sono stati trattati, rispettivamente, 501 (2 gdi micofenolato al giorno), 289 (3 g di micofenolato al giorno) e 277 (2 g
endovena /3 g orali di micofenolato al giorno) pazienti.I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse che si sono
verificate nell´esperienzapost-marketing: la tipologia delle reazioni avverse riportate
successivamente alla commercializzazionedi micofenolato sono simili a quelle rilevate durante gli studi clinici
controllati nel trapianto renale, cardiaco ed epatico.
Le reazioni avverse
addizionali sono riportate di seguito con le frequenze indicatetra parentesi se note. Gastrointestinali:
colite, compresa la colite da citomegalovirus (comune), pancreatite (comune) e
atrofia dei villi intestinali. Disordini correlati
all´immunosoppressione: infezioni a rischio per la vita, comprese meningiti,
endocarditi, tubercolosi e l´infezione da micobatteri atipici.
Sono state
riportate agranulocitosi (non comune) e neutropenia; si consiglia pertanto un
regolare monitoraggio dei pazienti che assumono micofenolato (vedere paragrafo
4-4).
Sono stati riportati casi isolati di anemia aplastica e depressione
midollare nei pazienti trattati con micofenolato, alcuni dei quali sono
risultati fatali. Ipersensibilità:
sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e
reazione anafilattica. Patologie congenite: vedere ulteriori dettagli al paragrafo 4-6-
04.9 Sovradosaggio
I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l´esperienza post-marketing.
In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi.
In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.
Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).
Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di Micofenolato Mofetile Teva o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4).
�ˆmolto improbabile che l´emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG.
I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l´MPA diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere paragrafo 5.2).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica:
agenti immunosoppressori, codice ATC:
L04A A06 Il micofenolato mofetile è l´estere 2.morfolinoetilico dell´acido micofenolico (MPA).
L´MPA è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico.
Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l´MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA.
Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l´attività immunosoppressiva di micofenolato è correlata alla concentrazione dell´MPA.
In base all´AUC dell´MPA, la biodisponibilità media del microfenolato mofetile, somministrato per via orale, è del 94% rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa.
L´assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto sull´assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell´MPA), somministro alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale.
Tuttavia le Cmax dell´MPA era diminuita del 40% in presenza di cibo.
Il micofenolato mofetile non può essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazione orale.
L´MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97% all´albumina plasmatica.
Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell´MPA a circa 6.12 ore dopo somministrazione del farmaco.
L´associazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell´AUC dell´MPA di circa il 40%, indicando l´importanza del circolo enteroepatico.
L´MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi in glucoronide fenolico dell´MPA (MPAG), non farmacologicamente attivo.
Una quantità minima viene eliminata con l´urina in forma di MPA (< 1% della dose).
La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell´urina ed il 6% recuperata nelle feci.
La maggior parte (circa 87%) della dose somministrata viene escreta con l´urina come MPAG.
Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l´MPA e l´MPAG non sono eliminati attraverso l´emodialisi.
Tuttavia per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (maggiori di 100µg/ml) sono eliminate piccole quantità di MPAG.
Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto) i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico avevano l´AUC media dell´MPA inferiore di circa il 30% e la Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3.6 mesi dopo il trapianto).
Alterazione della funzionalità renale:
In uno studio con dose unica (6 soggetti/gruppo) l´AUC media della concentrazione plasmatica dell´MPA nei pazienti con grave disfunzione renale cronica (filtrazione glomerulare
< 25 ml�€�min- 1�€�1,73 m-2) era del 28.75% superiore rispetto alle medie registrate nei volontari sani o in pazienti con disfunzione renale meno grave.
Tuttavia, dopo somministrazione di una dose unica, l´AUC media dell´MPAG era superiore di 3.6 volte nei soggetti con grave disfunzione renale rispetto ai soggetti con disfunzione renale meno grave o ai volontari sani.
Ciò è in accordo con l´eliminazione renale nota dell´MPAG.
Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con disfunzione renale cronica grave.
Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con trapianto cardiaco o epatico affetti da disfunzione renale cronica grave.
Ripresa ritardata della funzione renale:
Nei pazienti in cui l´organo renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l´AUC0-12 media dell´MPA era paragonabile ai valori registrati nei pazienti in cui le funzioni dell´organo trapiantato si instaurano senza ritardo e l´area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica media dell´MPAG (AUC0-12) era superiore di 2.3 volte.
Si potrebbe verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell´MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell´organo trapiantato.
Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di Micofenolato Mofetile Teva.
Alterazione della funzionalità epatica:
Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l´alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dell´MPA.
Gli effetti di una patologia epatica su questo processo dipendono probabilmente dalla particolare patologia.
Tuttavia una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente sul metabolismo del farmaco.
Bambini e adolescenti:
I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici con trapianto renale trattati con 600 mg/m2 di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno.
Con questa dose sono stati raggiunti valori di AUC dell´MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con micofenolato ad una dose di 1 g due volte al giorno immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo.
I valori di AUC dell´MPA nei diversi gruppi di età erano simili immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo.
Pazienti anziani (65 anni):
Il comportamento farmacocinetico di micofenolato nell´anziano non è stato formalmente valutato.
Contraccettivi orali:
La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di Micofenolato Mofetile Teva (vedere anche paragrafo 4.5).
Uno studio sulla somministrazione contemporanea di micofenolato (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestoden (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell´arco di 3 cicli mestruali consecutivi non hanno mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante di micofenolato sull´azione soppressiva dell´ovulazione da parte dei contraccettivi orali.
I livelli sierici di ormone luteinizzante (LH), e ormone follicolostimolante (FSH) e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno.
La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un´esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2.3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose raccomandata di 2 g/die e un´esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3.2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco alla dose raccomandata di 3 g/die.
Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche.
Questi effetti possono essere messi in relazione all´attività farmacodinamica, in particolare all´inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili.
Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica.
In dosi orali fino a 20 mgkg-1die-1 il micofenolato mofetile non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi.
Questa dose ha comportato un´esposizione sistemica di 2.3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un´esposizione sistemica di 1,3.2 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.
In uno studio di fertilità e riproduzione condotto su ratti femmine, dosi orali di 4,5 mgkg-1die-1, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo).
Questa dose ha comportato un´esposizione sistemica di circa 0,5 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un´esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.
Non erano evidenti alcuni effetti sulla fertilità e sulla riproduzione nelle femmine della prima generazione o in quelle della generazione successiva.
Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli l´assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mgkg-1die-1 (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mgkg-1die-1 (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre.
Questa dose ha comportato un´esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un´esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.
Fare riferimento al paragrafo 4.6.
Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide.
Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale.
Nel cane sono stati osservati effetti collaterali gastrointestinali per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata.
Nella scimmia alle dosi più elevate (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella clinica) si sono inoltre osservati effetti collaterali gastrointestinali e renali comportanti disidratazione.
Il profilo di tossicità del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra essere compatibile con gli effetti collaterali degli studi clinici sull´uomo, i quali attualmente forniscono dati di tollerabilità più rilevanti per i pazienti (vedere paragrafo 4.8).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula:
Amido in forma pregelatinizzata (mais) Povidone K-30 Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Involucro della capsula:
Cappuccio:
Indigo carmine (E132) Titanio diossido (E171) Gelatina Corpo:
Eritrosina (E127) Giallo tramonto (E110) Titanio diossido (E171) Gelatina Inchiostro nero contenente:
lacca, ferro ossdio nero (E172), glicole propilenico e potassio idrossido.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
blister trasparenti di alluminio-PVC/PVdC in confezioni da 100 o 300 capsule.
�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
ND
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Indice
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Teva capsule.
Se è avvenuto un contatto, usare acqua e sapone per lavare bene la superficie e gli occhi devono essere sciacquati con acqua corrente.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Teva Pharma B.V.
Computerweg 10 3542 DR Utrecht Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Indice
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ND
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
ND
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): https://www.emea.europa.eu