Naprossene e Esomeprazolo Abdi: Scheda tecnica e prescrivibilità

Naprossene e Esomeprazolo Abdi

Naprossene e Esomeprazolo Abdi (Naprossene/Esomeprazolo)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Naprossene e Esomeprazolo Abdi: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Naprossene e Esomeprazolo Abdi

01.0 Denominazione del medicinale

Naprossene e esomeprazolo ABDI 500 mg/20 mg compresse a rilascio modificato

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio modificato contiene 500 mg di naprossene e 20 mg di esomeprazolo (come magnesio triidrato).

Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 24,055 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa a rilascio modificato, contenente naprossene con rivestimento enterico (gastroresistente) ed esomeprazolo rivestito con film.

Compresse gialle, oblunghe, biconvesse, rivestite con film e lisce su entrambi i lati. Dimensioni circa 19,4 mm x 8,9 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Naprossene e esomeprazolo ABDI è indicato negli adulti per il trattamento sintomatico di osteoartrite, artrite reumatoide e spondilite anchilosante, in pazienti a rischio di sviluppare ulcere gastriche e/o duodenali associate al trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e nei casi in cui il trattamento con dosi inferiori di naprossene o di altri FANS non è considerato sufficiente.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è di 1 compressa (500 mg/20 mg) due volte al giorno.

Gli effetti indesiderati di naprossene possono essere ridotti al minimo utilizzando la dose minima efficace per il periodo più breve possibile (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti non precedentemente trattati con FANS, si deve considerare una dose giornaliera inferiore di naprossene o di un altro FANS. Per questo scopo, sono disponibili prodotti non in combinazione fissa. Quando la dose giornaliera totale di 1 000 mg di naprossene (500 mg due volte al giorno) non è considerata adeguata, si devono utilizzare trattamenti alternativi con dosaggi inferiori di naprossene o di altri FANS non in combinazione fissa.

Il trattamento deve essere continuato fino al raggiungimento degli obiettivi individuali di trattamento, deve essere rivisto ad intervalli regolari e deve essere sospeso in assenza di benefici o in caso di peggioramento.

A causa del rilascio ritardato di naprossene dalla formulazione con rivestimento enterico (3-5 ore), Naprossene e esomeprazolo ABDI non è destinato per il sollievo rapido di condizioni di dolore acuto (come dolore dentale). Tuttavia, le riacutizzazioni di osteoartrite, artrite reumatoide e spondilite anchilosante possono essere trattate con Naprossene e esomeprazolo ABDI. Popolazioni speciali Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata Naprossene e esomeprazolo ABDI deve essere utilizzato con cautela e la funzionalità renale deve essere strettamente monitorata. Deve essere valutata una riduzione della dose totale giornaliera di naprossene (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando la dose giornaliera totale di 1 000 mg di naprossene (500 mg due volte al giorno) non è considerata adeguata, si devono utilizzare trattamenti alternativi con dosaggi inferiori di naprossene o di altri FANS non in combinazione fissa, e deve inoltre essere rivalutata la necessità di continuare il trattamento gastroprotettivo.

Naprossene e esomeprazolo ABDI è controindicato nei pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/minuto) perché l’accumulo dei metaboliti di naprossene è stato osservato nei pazienti con severa insufficienza renale e nei pazienti dializzati (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata Naprossene e esomeprazolo ABDI deve essere usato con cautela e la funzionalità epatica deve essere strettamente monitorata. Deve essere valutata una riduzione della dose totale giornaliera di naprossene (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Quando la dose giornaliera totale di 1 000 mg di naprossene (500 mg due volte al giorno) non è considerata adeguata, si devono utilizzare trattamenti alternativi con dosaggi inferiori di naprossene o di altri FANS non in combinazione fissa, e deve inoltre essere rivalutata la necessità di continuare il trattamento gastroprotettivo.

Naprossene e esomeprazolo ABDI è controindicato nei pazienti con severa compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Anziani (>65 anni) Le persone anziane sono sottoposte a un rischio maggiore di gravi conseguenze da reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Quando la dose giornaliera totale di 1 000 mg di naprossene (500 mg due volte al giorno) non è considerata adeguata (ad es. nelle persone anziane con funzionalità renale compromessa o con basso peso corporeo), si devono utilizzare trattamenti alternativi con dosaggi inferiori di naprossene o di altri FANS non in combinazione fissa, e deve inoltre essere rivalutata la necessità di continuare il trattamento gastroprotettivo.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Naprossene e esomeprazolo ABDI nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione La compressa di Naprossene e esomeprazolo ABDI deve essere ingerita intera con dell’acqua e non deve essere divisa, masticata o frantumata.

Si raccomanda di assumere Naprossene e esomeprazolo ABDI almeno 30 minuti prima di un pasto (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ai

sostituti benzimidazolici.

• Anamnesi di asma, orticaria o reazioni di tipo allergico indotte dalla somministrazione di acido

acetilsalicilico o di altri FANS (vedere paragrafo 4.4)

• Terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6)
• Severa compromissione epatica (ad es. Child-Pugh C)
• Severa insufficienza cardiaca
• Severa compromissione renale
• Ulcera peptica attiva (vedere paragrafo 4.4, Effetti gastrointestinali, Naprossene)
• Sanguinamento gastrointestinale, sanguinamento cerebrovascolare o altri disturbi emorragici (vedere

paragrafo 4.4, effetti ematologici)

• Naprossene e esomeprazolo ABDI non deve essere utilizzato in concomitanza con atazanavir e

nelfinavir (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Generali La combinazione di Naprossene e esomeprazolo ABDI con FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2, deve essere evitata a causa dei rischi cumulativi di indurre gravi eventi avversi correlati ai FANS. Naprossene e esomeprazolo ABDI può essere utilizzato con acido acetilsalicilico a basso dosaggio (vedere anche paragrafo 4.5).

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo impiegando la dose minima efficace per la durata più breve possibile per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2, e rischi gastrointestinali e cardiovascolari di seguito).

Per evitare un trattamento eccessivo, il medico prescrittore deve valutare a intervalli clinicamente significativi, sulla base dei rischi individuali e in base alle caratteristiche e alla severità della malattia di base trattata, se è possibile un controllo sufficiente del dolore con più basse dosi di FANS in combinazioni non fisse.

Quando la dose giornaliera totale di 1 000 mg di naprossene (500 mg due volte al giorno) non è considerata adeguata, si devono utilizzare trattamenti alternativi con dosaggi inferiori di naprossene o di altri FANS non in combinazione fissa, e inoltre, deve essere rivalutata la necessità di continuare il trattamento gastroprotettivo.

I fattori di rischio per lo sviluppo di complicazioni gastrointestinali associate al trattamento con FANS includono l’età avanzata, l’uso concomitante di anticoagulanti, corticosteroidi, altri FANS compreso l’acido acetilsalicilico a basso dosaggio, malattia cardiovascolare debilitante, infezione da Helicobacter pylori, nonché un’anamnesi positiva per ulcera gastrica e/o duodenale e emorragia gastrointestinale superiore.

Nei pazienti con le seguenti condizioni, naprossene deve essere impiegato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio:

• Porfirie indotte
• Lupus eritematoso sistemico e malattia del tessuto connettivo mista, dato che sono stati descritti in

questi pazienti rari casi di meningite asettica.

I pazienti in trattamento a lungo termine (in particolare quelli trattati per più di un anno) devono essere tenuti sotto monitoraggio periodico.

Naprossene e esomeprazolo ABDI contiene livelli molto bassi di metil- e propil paraidrossibenzoato, che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate) (vedere paragrafi 2 e 6.1).

Anziani Naprossene: Le persone anziane presentano una maggiore frequenza di reazioni avverse, specialmente sanguinamento e perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Il componente esomeprazolo di Naprossene e esomeprazolo ABDI ha ridotto l’incidenza di ulcere nelle persone anziane.

Effetti gastrointestinali Naprossene: Sanguinamento, ulcerazione o perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali, sono state riportate con tutti i FANS in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi di preavviso o precedente anamnesi di gravi eventi gastrointestinali. Il rischio di sanguinamento, ulcerazione o perforazione gastrointestinale con FANS è maggiore con dosi di FANS più elevate, nei pazienti con anamnesi di ulcera, in particolare se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3) e nelle persone anziane. Questi pazienti devono iniziare il trattamento alla dose minima disponibile. Per questi pazienti e per i pazienti che richiedono la somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a basso dosaggio o di altri medicinali che potrebbero aumentare il rischio gastrointestinale, deve essere considerata la terapia di combinazione con agenti protettivi (ad es. misoprostolo o inibitori della pompa protonica) (vedere di seguito e 4.5). Il componente esomeprazolo di Naprossene e esomeprazolo ABDI è un inibitore della pompa protonica.

I pazienti con anamnesi di tossicità gastrointestinale, in particolare se anziani, devono segnalare qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare sanguinamento gastrointestinale) specialmente nelle fasi iniziali del trattamento.

Occorre prestare cautela nei pazienti che ricevono FANS in concomitanza con medicinali che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o sanguinamento, quali corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o antiaggreganti piastrinici come l’acido acetilsalicilico (per informazioni sull’uso di Naprossene e esomeprazolo ABDI con acido acetilsalicilico a basso dosaggio, vedere paragrafo 4.5).

Negli studi clinici con Naprossene e esomeprazolo ABDI non sono state studiate le complicazioni associate all’ulcera, quali sanguinamento, perforazione e ostruzione.

Quando si sviluppa sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale nei pazienti che assumono Naprossene e esomeprazolo ABDI, il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.3).

I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una anamnesi di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8 – Effetti indesiderati).

Esomeprazolo: In presenza di qualsiasi sintomo d’allarme (ad es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e in caso di ulcera gastrica sospetta o presente, una neoplasia deve essere esclusa in quanto la terapia con esomeprazolo magnesio potrebbe alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi.

La dispepsia potrebbe ancora verificarsi nonostante l’aggiunta di esomeprazolo alla compressa in associazione (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con gli inibitori di pompa protonica può portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle da Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1).

Esomeprazolo, come tutti i medicinali acido-soppressivi, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a seguito della ipo- o acloridria. Questo deve essere tenuto in considerazione in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per ridotto assorbimento della vitamina B12 in caso di terapie a lungo termine.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Naprossene: Per i pazienti con anamnesi di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderato sono necessari controlli e raccomandazioni adeguate poiché in associazione alla terapia con FANS sono stati riportati ritenzione di liquidi ed edema.

Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di coxib e di alcuni FANS (specialmente a dosaggi elevati e in trattamenti a lungo termine) può essere associato a un rischio lievemente maggiore di eventi trombotici arteriosi (ad es. infarto miocardico o ictus). Sebbene i dati suggeriscano che l’uso di naprossene (1 000 mg al giorno) possa associarsi ad un rischio minore, non si può escludere un certo rischio. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, arteriopatia periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con naprossene solo dopo attenta valutazione. Analoga considerazione deve essere fatta prima di iniziare un trattamento a lungo termine in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

Effetti renali Naprossene: La somministrazione a lungo termine di FANS è risultata in necrosi papillare renale e altre lesioni renali. La tossicità renale è stata osservata anche in pazienti nei quali le prostaglandine hanno un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, la somministrazione di FANS può provocare una riduzione dose-dipendente della formazione delle prostaglandine e, secondariamente, del flusso ematico renale, che può precipitare lo scompenso renale manifesto. I pazienti a maggiore rischio di questa reazione sono quelli con funzione renale compromessa, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, deplezione salina, i pazienti che assumono diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) o antagonisti del recettore dell’angiotensina II e le persone anziane. La sospensione della terapia con FANS è generalmente seguita dal ripristino della situazione precedente al trattamento (vedere di seguito e paragrafi 4.2 e 4.5).

È stata osservata nefrite tubulo-interstiziale acuta (TIN) in pazienti che assumevano medicinali contenenti esomeprazolo e naprossene e questo effetto può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con Naprossene e esomeprazolo ABDI (vedere il paragrafo 4.8). La nefrite tubulo-interstiziale acuta può progredire fino all’insufficienza renale.

Il trattamento con Naprossene e esomeprazolo ABDI deve essere interrotto in caso di sospetta TIN e un trattamento appropriato deve essere immediatamente avviato.

Uso in pazienti con compromissione renale Poiché naprossene e i suoi metaboliti sono eliminati per la maggior parte (95%) mediante escrezione urinaria attraverso la filtrazione glomerulare, deve essere impiegato con grande cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa e in questi pazienti si raccomanda il monitoraggio della creatinina nel siero e/o della clearance della creatinina. Naprossene e esomeprazolo ABDI è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina al basale inferiore a 30 mL/minuto (vedere paragrafo 4.3).

L’emodialisi non diminuisce la concentrazione plasmatica di naprossene per via dell’elevato grado di legame alle proteine plasmatiche.

Alcuni pazienti, in particolare pazienti con flusso ematico renale compromesso a causa di deplezione del volume extracellulare, cirrosi epatica, riduzione del sodio, insufficienza cardiaca congestizia e malattia renale preesistente, devono sottoporsi a valutazione della funzionalità renale prima e durante la terapia con Naprossene e esomeprazolo ABDI. Alcuni pazienti anziani nei quali è prevedibile che la funzionalità renale sia compromessa, così come pazienti che assumono diuretici, ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono incluse in questa categoria. In questi pazienti deve essere presa in considerazione la riduzione della dose giornaliera al fine di evitare l’accumulo eccessivo di metaboliti del naprossene.

Effetti epatici Nei pazienti che assumono FANS possono verificarsi aumenti borderline dei valori di uno o più test di funzionalità epatica. Le anomalie epatiche possono essere dovute più all’ipersensibilità che a un effetto tossico diretto. Sono stati riportati rari casi di severe reazioni epatiche, compresi ittero, epatite fulminante con decorso fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica, alcuni dei quali con esiti fatali.

Sindrome epatorenale L’uso di FANS può essere associato ad insufficienza renale acuta in pazienti con severa cirrosi epatica. Questi pazienti frequentemente soffrono anche di coagulopatia correlata alla sintesi inadeguata dei fattori della coagulazione. Gli effetti antipiastrinici associati a naprossene possono aumentare ulteriormente il rischio di sanguinamenti gravi in questi pazienti.

Effetti ematologici Naprossene: I pazienti con disturbi della coagulazione o che ricevono una terapia farmacologica che interferisce con l’emostasi devono essere tenuti sotto stretta osservazione in caso di somministrazione di prodotti contenenti naprossene. I pazienti ad alto rischio emorragico e i pazienti in piena terapia anticoagulante (ad es. derivati del dicumarolo) possono essere a maggior rischio di sanguinamenti se assumono in concomitanza prodotti contenenti naprossene (vedere paragrafo 4.5).

Naprossene diminuisce l’aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. Questo effetto deve essere tenuto in considerazione quando vengono determinati i tempi di sanguinamento.

Quando nei pazienti che assumono Naprossene e esomeprazolo ABDI si verifica un sanguinamento attivo e clinicamente significativo, qualsiasi ne sia la causa, il trattamento deve essere interrotto.

Effetti oculari Naprossene: A causa di effetti avversi oculari in studi condotti sugli animali con FANS, si raccomanda di eseguire un esame oftalmologico nel caso in cui si verifichi una qualsiasi alterazione o un disturbo della vista.

Effetti cutanei Naprossene: Severe reazioni avverse cutanee (SCARs), alcune fatali, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e necrolisi epidermica tossica (TEN), sono state riportate molto raramente, in associazione all’uso di FANS (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni all’inizio della terapia, nella maggioranza dei casi le reazioni insorgono entro il primo mese di trattamento. Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) è stata riportata in pazienti trattati con Naprossene e esomeprazolo ABDI. La terapia con Naprossene e esomeprazolo ABDI deve essere interrotta non appena compaiano eruzioni cutanee, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Se il paziente ha sviluppato SSJ, TEN o DRESS con l’uso di Naprossene e esomeprazolo ABDI, il trattamento con Naprossene e esomeprazolo ABDI non deve essere riavviato e deve essere definitivamente interrotto.

Esomeprazolo: Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di lupus eritematoso cutaneo subacuto (SCLE). In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l’operatore sanitario deve valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con Naprossene e esomeprazolo ABDI. La comparsa di SCLE in seguito a un trattamento precedente con un inibitore della pompa protonica può aumentare il rischio di insorgenza di SCLE con altri inibitori della pompa protonica.

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) Naprossene: Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi in soggetti suscettibili. Le reazioni anafilattiche (anafilattoidi) possono verificarsi in pazienti con e senza anamnesi positiva per ipersensibilità o esposizione ad acido acetilsalicilico, altri FANS o prodotti contenenti naprossene. Possono inoltre verificarsi in soggetti con un’anamnesi positiva per angioedema, reattività broncospastica (ad es. asma), rinite e polipi nasali.

Asma preesistente Naprossene: L’uso di acido acetilsalicilico in pazienti affetti da asma sensibile ad acido acetilsalicilico è stato associato a severo broncospasmo, che può essere fatale. Poiché la cross reattività, compreso il broncospasmo, fra acido acetilsalicilico e altri FANS è stata riportata in pazienti sensibili ad acido acetilsalicilico, Naprossene e esomeprazolo ABDI non deve essere somministrato ai pazienti affetti da questa forma di sensibilità ad acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.3) e deve essere impiegato con cautela in pazienti con asma preesistente.

Infiammazione Naprossene: Le attività antipiretica e antinfiammatoria di naprossene possono ridurre la febbre e altri segni di infiammazione, diminuendo così la loro utilità come segni diagnostici.

Fertilità femminile L’uso di Naprossene e esomeprazolo ABDI, come per gli altri farmaci noti per inibire la ciclossigenasi/sintesi delle prostaglandine, può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne che tentano di concepire. Deve essere preso in considerazione di sospendere la somministrazione di Naprossene e esomeprazolo ABDI nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità (vedere paragrafo 4.6).

Associazione con altri medicinali:

La co-somministrazione di atazanavir e inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’associazione di atazanavir con un inibitore di pompa protonica è giudicata inevitabile, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (ad es. carica virale) in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg e pertanto Naprossene e esomeprazolo ABDI non deve essere usato in concomitanza ad atazanavir (vedere paragrafo 4.3).

Esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo deve essere considerata la potenziale interazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel ed esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di questa interazione non è certa. Per precauzione, l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere scoraggiato.

Ipomagnesiemia L’ipomagnesiemia severa è stata riportata nei pazienti trattati con gli inibitori della pompa protonica (IPP), come esomeprazolo, per almeno 3 mesi, e nella maggior parte dei casi dopo 1 anno di terapia. Manifestazioni gravi di ipomagnesiemia, quali stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare possono insorgere insidiosamente ed essere trascurati. Nella maggior parte dei pazienti colpiti, l’ipomagnesiemia migliora dopo la reintegrazione di magnesio e la sospensione degli inibitori della pompa protonica. Per i pazienti che si prevede dovranno assumere per lungo periodo o che assumono gli inibitori della pompa protonica (IPP) con digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad es. diuretici), gli operatori sanitari devono prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con gli inibitori della pompa protonica e periodicamente durante il trattamento.

Fratture ossee Gli inibitori della pompa protonica, soprattutto se usati a dosi elevate o per periodi prolungati (>1 anno), possono aumentare in misura modesta il rischio di frattura dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, principalmente in persone anziane o in presenza di altri fattori di rischio noti. Gli studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura del 10-40%. Parte di tale aumento può essere dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere sottoposti a cure conformi alle attuali linee guida cliniche e assumere vitamina D e calcio in dosi adeguate.

Interferenza con esami di laboratorio Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con Naprossene e esomeprazolo ABDI deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica.

Naprossene e esomeprazolo ABDI contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Naprossene e esomeprazolo ABDI contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Controindicazioni all’uso concomitante (vedere paragrafo 4.3) Agenti antiretrovirali Sono state riportate interazioni tra omeprazolo, il racemo di D+S omeprazolo (esomeprazolo), e alcuni farmaci antiretrovirali. La rilevanza clinica e i meccanismi di tali interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento del farmaco antiretrovirale. Altri possibili meccanismi d’interazione avvengono tramite CYP2C19. Per alcuni farmaci antiretrovirali, come atazanavir e nelfinavir, è stata riportata una diminuzione dei livelli sierici quando somministrati con omeprazolo. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani determina una sostanziale riduzione dell’esposizione ad atazanavir (una diminuzione di circa il 75% di AUC, C e C ). Un aumento della max min dose di atazanavir a 400 mg non compensa l’impatto di omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La cosomministrazione di omeprazolo (40 mg/die) ha ridotto l’AUC, la C e la C medi di nelfinavir del 36– max min 39% e l’AUC, la C e la C medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92%. max min

Per altri farmaci antiretrovirali, come saquinavir, sono stati riportati aumentati livelli sierici. Ci sono anche alcuni farmaci antiretrovirali per i quali sono stati riportati livelli sierici invariati quando somministrati con omeprazolo.

Non sono stati condotti studi sull’interazione di Naprossene e esomeprazolo ABDI con atazanavir. Tuttavia, a causa delle analoghe proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche di omeprazolo ed esomeprazolo, l’uso concomitante di atazanavir e nelfinavir con esomeprazolo non è raccomandato e la cosomministrazione con Naprossene e esomeprazolo ABDI è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Uso concomitante con precauzione Altri analgesici inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 L’uso concomitante di due o più FANS deve essere evitato poiché può aumentare il rischio di effetti avversi, in particolare ulcere gastrointestinali e sanguinamenti. L’uso concomitante di Naprossene e esomeprazolo ABDI con altri FANS, ad eccezione dell’acido acetilsalicilico a basso dosaggio (≤325 mg/die), non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Acido acetilsalicilico Naprossene e esomeprazolo ABDI può essere somministrato durante terapia con acido acetilsalicilico a basso dosaggio (≤325 mg/die). Nelle sperimentazioni cliniche, nei pazienti che assumevano Naprossene e esomeprazolo ABDI in combinazione con acido acetilsalicilico a basso dosaggio non si è verificato alcun aumento del numero di ulcere gastriche in confronto ai pazienti che assumevano Naprossene e esomeprazolo ABDI in monoterapia (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, l’uso concomitante di acido acetilsalicilico e Naprossene e esomeprazolo ABDI può aumentare il rischio di eventi avversi gravi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

I dati clinici farmacodinamici evidenziano che l’uso concomitante di naprossene, per più di un giorno consecutivo, può inibire l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basso dosaggio sull’attività piastrinica e questa inibizione può persistere per diversi giorni dopo l’interruzione della terapia con naprossene. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota.

Tacrolimus Come per tutti i FANS, c’è un possibile rischio di nefrotossicità quando naprossene è co-somministrato con tacrolimus. È stato riportato che la somministrazione concomitante di esomeprazolo aumenta i livelli sierici di tacrolimus. Durante il trattamento con Naprossene e esomeprazolo ABDI, deve essere effettuato un monitoraggio più attento della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina) e, se necessario, il dosaggio di tacrolimus deve essere aggiustato.

Ciclosporina Come per tutti i FANS, si consiglia cautela quando viene co-somministrata ciclosporina a causa dell’aumentato rischio di nefrotossicità. Diuretici Studi clinici, oltre ad osservazioni post-marketing, hanno dimostrato che i FANS possono ridurre l’effetto natriuretico di furosemide e tiazidi in alcuni pazienti. Questa risposta è stata attribuita all’inibizione della sintesi renale delle prostaglandine. Durante terapia concomitante con FANS, il paziente deve essere monitorato attentamente per segni di insufficienza renale, oltre che per assicurare l’efficacia diuretica (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) L’uso concomitante di FANS, compresi gli inibitori selettivi della COX-2, e di SSRI aumenta il rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Corticosteroidi C’è un aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale quando i corticosteroidi sono associati a FANS, compresi gli inibitori selettivi della COX–2. Si deve prestare cautela quando i FANS sono somministrati in concomitanza con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).

ACE-inibitori/Antagonisti del recettore dell’angiotensina II Secondo alcune segnalazioni, i FANS possono diminuire l’effetto antipertensivo degli ACE-inibitori e degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. I FANS possono anche aumentare il rischio di compromissione renale associato all’uso di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II. La combinazione di FANS con ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere somministrata con cautela in pazienti anziani, pazienti con deplezione di volume, o con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafo 4.4).

Digossina I FANS possono aumentare i livelli plasmatici dei glicosidi cardiaci quando vengono co-somministrati con glicosidi cardiaci come la digossina.

Litio I FANS hanno prodotto un aumento dei livelli plasmatici di litio e un calo della clearance renale di litio. Questi effetti sono stati attribuiti all’inibizione della sintesi renale di prostaglandine da parte dei FANS. Quindi, quando i FANS e il litio sono somministrati in concomitanza, i soggetti devono essere monitorati attentamente per segni di tossicità da litio.

Metotrexato Quando somministrato con inibitori della pompa protonica, è stato riportato un aumento dei livelli di metotrexato in alcuni pazienti. È stato riportato che i FANS riducono la secrezione tubulare del metotrexato in un modello animale. Questo può indicare che sia esomeprazolo che naprossene possono intensificare la tossicità del metotrexato. La rilevanza clinica è probabilmente maggiore nei pazienti che ricevono alte dosi di metotrexato e in pazienti con disfunzione renale. Deve essere usata cautela quando Naprossene e esomeprazolo ABDI è somministrato in concomitanza con metotrexato. È raccomandata la sospensione temporanea di Naprossene e esomeprazolo ABDI quando sono somministrate alte dosi di metotrexato.

Sulfaniluree, Idantoine Il naprossene è fortemente legato all’albumina plasmatica; quindi ha un potenziale teorico di interazione con altri farmaci che si legano all’albumina come le sulfniluree e le idantoine. I pazienti che ricevono contemporaneamente naprossene e un’idantoina, sulfonamide o sulfonilurea devono essere monitorati per aggiustare il dosaggio, se necessario.

Clopidogrel I risultati di studi in soggetti sani hanno mostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico di 300 mg/dose di mantenimento di 75 mg/die) ed esomeprazolo (40 mg per os al giorno) che hanno dato luogo ad una ridotta esposizione al metabolita attivo di clopidogrel in media del 40% e ad una ridotta inibizione massima dell’aggregazione piastrinica (ADP-indotta) in media del 14%. In uno studio in soggetti sani, quando clopidogrel è stato somministrato insieme ad un’associazione a dosi fisse di esomeprazolo 20 mg + acido acetilsalicilico 81 mg, c’è stata esposizione ridotta di almeno il 40% del metabolita attivo di clopidogrel rispetto al clopidogrel da solo. Tuttavia i livelli massimi di inibizione dell’aggregazione piastrinica (ADP-indotta) in questi soggetti erano gli stessi per entrambi i gruppi.

Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione tra clopidogrel e la dose fissa combinata di naprossene + esomeprazolo (Naprossene e esomeprazolo ABDI).

Dati inconsistenti sulle implicazioni cliniche di questa interazione PK/PD in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi osservazionali che clinici. Come misura precauzionale, l’uso concomitante di Naprossene e esomeprazolo ABDI e clopidogrel deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti e inibitori dell’aggregazione piastrinica I FANS possono aumentare gli effetti di anticoagulanti orali (ad es. warfarin, dicumarolo), eparine e inibitori dell’aggregazione piastrinica (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo a pazienti trattati con warfarin ha dimostrato che, nonostante un lieve aumento nella concentrazione plasmatica minima del meno potente isomero Rwarfarin, i tempi di coagulazione rientravano nell’intervallo di accettazione. Tuttavia, dall’uso postmarketing, sono stati riportati casi di elevato INR di rilevanza clinica durante il trattamento concomitante con warfarin. Si raccomanda uno stretto monitoraggio all’inizio e alla fine del trattamento con warfarin o con altri derivati cumarinici.

Beta-bloccanti Il naprossene e altri FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo di propranololo e altri beta-bloccanti.

Probenecid Il probenecid somministrato in concomitanza a naprossene aumenta i livelli plasmatici dell’anione di naprossene e ne estende notevolmente l’emivita plasmatica.

Medicinali con assorbimento gastrico pH-dipendente La soppressione dell’acidità gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri IPP può ridurre o aumentare l’assorbimento di medicinali con assorbimento dipendente dal pH gastrico. Come con altri farmaci che riducono l’acidità intragastrica, durante il trattamento con esomeprazolo l’assorbimento di medicinali come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo ed erlotinib può diminuire mentre l’assorbimento di medicinali come la digossina può aumentare. L’uso concomitante con posaconazolo ed erlotinib deve essere evitato. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg/die) e digossina, in soggetti sani, ha aumentato la biodisponibilità della digossina di 10% (fino a 30% in due soggetti su dieci).

Altre informazioni sulle interazioni con i medicinali Gli studi di valutazione sulla somministrazione concomitante di esomeprazolo e di naprossene (FANS non selettivo) o di rofecoxib (FANS COX-2-selettivo) non hanno identificato alcuna interazione clinicamente rilevante.

Come per altri FANS, la somministrazione concomitante di colestiramina può ritardare l’assorbimento di naprossene. Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha dato luogo a un aumento del 32% dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t ),ma nessun aumento significativo dei livelli plasmatici massimi di 1/2 cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo la somministrazione di cisapride in monoterapia non è stato ulteriormente prolungato quando la cisapride è stata somministrata in associazione con esomeprazolo (vedere anche paragrafo 4.4). L’esomeprazolo non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina e chinidina. L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, il principale enzima metabolizzante dell’esomeprazolo. Esomeprazolo viene anche metabolizzato dal CYP3A4. In relazione a questi enzimi, è stato osservato quanto segue:

• La somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha causato una riduzione del 45% della

clearance del diazepam substrato del CYP2C19. È improbabile che l’interazione abbia rilevanza clinica.

• La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha causato un aumento del 13% dei

valori plasmatici minimi della fenitoina in pazienti epilettici.

• La somministrazione concomitante di esomeprazolo e di un inibitore combinato del CYP2C19 e del

CYP3A4, come voriconazolo, può dar luogo ad un’esposizione all’esomeprazolo più che raddoppiata.

• La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore del CYP3A4, la claritromicina

(500 mg due volte al giorno) ha dato luogo a un raddoppio dell’esposizione (AUC) all’esomeprazolo.

Nessuno di questi casi richiede l’aggiustamento del dosaggio di esomeprazolo.

Medicinali noti come induttori del CYP2C19 o del CYP3A4 o di entrambi (come rifampicina e l’erba di San Giovanni) possono portare una riduzione dei livelli sierici dell’esomeprazolo attraverso un aumento del metabolismo dell’esomeprazolo.

Omeprazolo, così come esomeprazolo, agisce come inibitore del CYP2C19. Omeprazolo, somministrato in dosi di 40 mg in soggetti sani in uno studio con disegno cross-over, ha aumentato C e AUC di cilostazolo max rispettivamente del 18% e 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e 69%.

Dati negli animali indicano che i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni associato con gli antibiotici chinolonici. I pazienti che assumono chinoloni possono presentare un aumento del rischio di sviluppare convulsioni.

Interazione medicinale/esame di laboratorio Naprossene può ridurre l’aggregazione piastrinica e prolungare il tempo di sanguinamento. Questo effetto deve essere tenuto presente quando vengono determinati i tempi di sanguinamento.

La somministrazione di naprossene può risultare in valori urinari più elevati di steroidi 17-chetogenici a causa di un’interazione fra il farmaco e/o i suoi metaboliti con m-di-nitrobenzene, che viene utilizzato per questo saggio. Sebbene apparentemente i valori di 17-idrossi-corticosteroide (test di Porter-Silber) non risultino alterati, si consiglia di sospendere temporaneamente la terapia con naprossene, 72 ore prima di effettuare i test di funzionalità surrenalica, nel caso in cui venga utilizzato il test di Porter-Silber.

Il naprossene può interferire con alcuni test per la determinazione dell’acido 5-idrossi-indolacetico (5HIAA).

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Naprossene:

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto spontaneo e di malformazione cardiaca e gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari aumentava da meno dell’1%, fino a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre- e post-impianto e di mortalità embrio-fetale. Inoltre, è stato riportato un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, negli animali a cui è stato somministrato un inibitore della sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico (vedere paragrafo 5.3). Nelle donne che tentano di concepire o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza Naprossene e esomeprazolo ABDI non deve essere somministrato a meno che il potenziale beneficio per la paziente superi il potenziale rischio per il feto. Dalla 20a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di Naprossene e esomeprazolo ABDI potrebbe causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre, la maggior parte dei quali risolti dopo la sospensione del trattamento. Di conseguenza, se naprossene è usato da una donna che tenta di concepire, o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, deve essere usata la dose più bassa possibile per il tempo di trattamento più breve possibile. In seguito all’esposizione a Naprossene e esomeprazolo ABDI per diversi giorni dalla 20a settimana di gestazione in poi, dovrebbe essere considerato un monitoraggio antenatale dell’oligoidramnios e della costrizione del dotto arterioso. In caso di oligoidramnios o di costrizione del dotto arterioso, il trattamento con Naprossene e esomeprazolo ABDI deve essere interrotto. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a:

• tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• disfunzione renale (vedere sopra)

la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a:

• possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che può occorrere anche

a dosi molto basse.

• inibizione delle contrazioni uterine che determina ritardo o prolungamento del travaglio.

Di conseguenza, Naprossene e esomeprazolo ABDI è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Esomeprazolo:

Ci sono limitati dati clinici relativi all’uso di esomeprazolo in donne in gravidanza. Con omeprazolo miscela racemica, i dati derivanti da studi epidemiologici su un più ampio numero di gravidanze esposte al trattamento non indicano alcuna malformazione né effetto fetotossico. Gli studi sugli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi allo sviluppo embrio/fetale. Gli studi sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla gravidanza, al parto o allo sviluppo postnatale.

Allattamento Naprossene è escreto nel latte materno umano in piccole quantità. Non è noto se esomeprazolo sia escreto nel latte materno umano. Un case report pubblicato su omeprazolo, miscela racemica, ha indicato l’escrezione di basse quantità nel latte materno umano (dose aggiustata secondo il peso < 7%). Naprossene e esomeprazolo ABDI non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità L’uso di FANS come naprossene può compromettere la fertilità femminile. L’uso di Naprossene e esomeprazolo ABDI non è raccomandato nelle donne che tentano di concepire (vedere paragrafo 4.4).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Naprossene e esomeprazolo ABDI altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari; sulla base di ciò si deve tenere in considerazione il fatto che alcuni degli effetti avversi (ad es. capogiri) riportati a seguito dell’uso di Naprossene e esomeprazolo ABDI possono ridurre la capacità di reazione.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Nella formulazione della compressa è stato incluso esomeprazolo a rilascio immediato per ridurre l’incidenza degli effetti indesiderati gastrointestinali causati da naprossene. Naprossene e esomeprazolo ABDI ha mostrato di ridurre significativamente i casi di ulcere gastriche e gli eventi avversi a carico dell’apparato gastrointestinale superiore associati a FANS rispetto a naprossene in monoterapia (vedere paragrafo 5.1). Non sono emersi nuovi dati sul profilo di sicurezza durante trattamento con Naprossene e esomeprazolo ABDI nella popolazione complessiva valutata (n=1 157) rispetto ai profili di sicurezza consolidati dei singoli principi attivi naprossene ed esomeprazolo.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1 000, <1/100); Raro (≥1/10 000, <1/1 000); Molto raro (<1/10 000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Naprossene e esomeprazolo ABDI Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti che hanno assunto Naprossene e esomeprazolo ABDI durante gli studi clinici

	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni ed infestazioni			infezione	diverticolite
Patologie del sistema emolinfopoietico				eosinofilia, leucopenia
Disturbi del sistema immunitario				reazioni di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			disturbi dell’appetito	ritenzione dei fluidi, iperpotassiemia, iperuricemia
Disturbi psichiatrici			ansia, depressione, insonnia	confusione, sogni anormali
Patologie del sistema nervoso		capogiri, cefalea, disturbi del gusto	parestesia, sincope	sonnolenza, tremore
Patologie dell’orecchio e del labirinto			tinnito, vertigini
Patologie cardiache			aritmia, palpitazioni	infarto del miocardio, tachicardia
Patologie vascolari		ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			asma, broncospasmo, dispnea
Patologie gastrointestinali	dispepsia	dolori addominali, stipsi, diarrea, esofagite, flatulenza, ulcere gastriche/duodenali* , gastrite, nausea, vomito	secchezza delle fauci, eruttazione, sanguinamento gastrointestinale, stomatite	glossite, ematemesi, sanguinamento rettale

	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		eruzioni cutanee	dermatite, iperidrosi, prurito, orticaria	alopecia, ecchimosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		artralgia	mialgia
Patologie renali e urinarie				proteinuria, insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				disturbo mestruale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		edema	astenia, stanchezza, piressia
Esami diagnostici			test di funzionalità epatica anomali, creatinina sierica aumentata

*come rilevato dall’endoscopia di routine programmata

Naprossene Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti che hanno assunto naprossene durante gli studi clinici e mediante segnalazioni post-marketing.

	Comune	Non comune/Raro	Non nota
Infezioni ed infestazioni	diverticolite	meningite asettica, infezione, sepsi
Patologie del sistema emolinfopoietico		agranulocitosi, anemia aplastica, eosinofilia, granulocitopenia, anemia emolitica, leucopenia, linfadenopatia, pancitopenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario		reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		disturbi dell’appetito, ritenzione dei fluidi, iperglicemia, iperpotassiemia, iperuricemia, ipoglicemia, alterazioni del peso
Disturbi psichiatrici	depressione, insonnia	Agitazione, ansia, confusione, sogni anomali, allucinazioni, nervosismo

	Comune	Non comune/Raro	Non nota
Patalogie del sistema nervoso	capogiri, sonnolenza, cefalea, stordimento mentale, vertigini	disfunzione cognitiva, coma, convulsioni, incapacità di concentrazione, neurite ottica, parestesia, sincope, tremore
Patologie dell’occhio	disturbi visivi	offuscamento della vista, congiuntivite, opacità della cornea, papilloedema, papillite
Patologie dell’orecchio e del labirinto	tinnito, disturbi dell’udito	compromissione dell’udito
Patologie cardiache	palpitazioni	Aritmia, insufficienza cardiaca congestizio, infarto del miocardio, tachicardia
Patologie vascolari		ipertensione, ipotensione, vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	dispnea	asma, broncospasmo, polmonite eosinofilica, infezione polmonare, edema polmonare, depressione respiratoria
Patologie gastrointestinali	dispepsia, dolore addominale, nausea, vomito diarrea, stipsi, bruciore di stomaco, ulcere peptiche, stomatite	secchezza delle fauci, esofagite, ulcere gastriche, gastrite, glossite, eruttazione, flatulenza, ulcere gastriche/duodenali, sanguinamento e/o perforazione gastrointestinale, melena, ematemesi, pancreatite, colite, esacerbazione della malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn), ulcerazione gastrointestinale non peptica, sanguinamento rettale, stomatite ulcerativa
Patologie epatobilari		colestasi, epatite, ittero, insufficienza epatica

	Comune	Non comune/Raro	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito, ecchimosi, porpora, eruzioni cutanee	alopecia, esantema, orticaria, reazioni bollose incluso sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (TEN), eritema multiforme, eritema nodoso, eruzione fissa da farmaci, lichen planus, lupus eritematoso sistemico, dermatite fotosensibile, reazioni di fotosensibilità compreso rari casi simili a porfiria cutanea tarda (pseudoporfiria), dermatite esfoliativa, edema angioneurotico, eruzione pustolosa	reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		debolezza muscolare, mialgia
Patologie renali e urinari		nefrite glomerulare, ematuria, nefrite tubulo-interstiziale (con possibile progressione fino all’insufficienza renale), sindrome nefrosica, oliguria/poliuria, proteinuria, insufficienza renale, necrosi renale papillare, necrosi tubulare
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		infertilità, disturbo mestruale
Patologie sistemiche e condizioni relativa alla sede di somministrazione	stanchezza, edema, sudorazione, sete	astenia, malessere, piressia
Esami diagnostici		test di funzionalità epatica anomali, aumento del tempo di sanguinamento, creatinina sierica aumentata

Esomeprazolo:

Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state identificate o sospettate durante il programma di sperimentazione clinica per esomeprazolo con rivestimento enterico e/o nell’uso post-marketing. Nessuna è stata identificata come dose-correlata.

	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			leucopenia, trombocitopenia	agranulocitosi, pancitopenia

	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Disturbi del sistema immunitario			reazioni di ipersensibilità, ad es. febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		edema periferico	iponatriemia		ipomagnesiemi a; ipomagnesiemi a grave può condurre a ipocalcemia; ipomagnesiemi a può anche essere associata a ipopotassiemia
Disturbi psichiatrici		insonnia	agitazione, confusione, depressione	aggressività, allucinazioni
Patologie del sistema nervoso	cefalea	capogiri, parestesia, sonnolenza	disturbi del gusto
Patologie dell’occhio			offuscamento della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto		vertigini
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			broncospasmo
Patologie gastrointestinali	dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea/ vomito, stipsi, polipi della ghiandola fundica (benigni)	secchezza delle fauci	stomatite, candidosi gastrointestinale	colite microscopica
Patologie		aumento degli	epatite con e	insufficienza

	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
epatobiliari		enzimi epatici	senza ittero	epatica, encefalopatia epatica in pazienti con malattia epatica preesistente
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		dermatite, prurito, orticaria, eruzione cutanea	alopecia, fotosensibilità	eritema multiforme, sindrome di Stevens- Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)	Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		frattura dell’anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4)	artralgia, mialgia	debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie				nefrite tubulo- interstiziale (con possibile progressione fino all’insufficienza renale)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione			malessere, aumento della sudorazione

Descrizione di determinate reazioni avverse

Naprossene Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso dei coxib e di alcuni FANS (specialmente a dosaggi elevati e in trattamenti a lungo termine) può essere associato a un rischio lievemente maggiore di eventi trombotici arteriosi (ad es. infarto miocardico o ictus). Sebbene i dati suggeriscano che l’uso di naprossene (1 000 mg al giorno) possa essere associato ad un rischio minore, questo rischio non può essere escluso. (vedere paragrafo 4.4).

Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono stati riportati in associazione al trattamento con FANS.

Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o sanguinamento gastrointestinale, a volte fatale, in particolare nelle persone anziane (vedere paragrafo 4.4). Nausea, vomito, diarrea, flatulenza, stipsi, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatite ulcerosa, esacerbazione della colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni d’uso) sono stati riportati a seguito della somministrazione del farmaco. Meno frequentemente è stata osservata gastrite.

Naprossene e esomeprazolo ABDI è stato sviluppato con esomeprazolo per diminuire l’incidenza di effetti indesiderati gastrointestinali da naprossene e ha mostrato che ha diminuito significativamente il verificarsi di ulcere gastriche e/o duodenali e di eventi avversi dell’apparato gastrointestinale superiore associati a FANS in confronto al naprossene in monoterapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati clinici sul sovradosaggio di Naprossene e esomeprazolo ABDI.

Ci si aspetta che qualsiasi effetto del sovradosaggio di Naprossene e esomeprazolo ABDI rifletta principalmente gli effetti del sovradosaggio di naprossene.

Sintomi Associati al sovradosaggio di naprossene Un sovradosaggio significativo di naprossene può essere caratterizzato da letargia, capogiri, sonnolenza, dolore epigastrico, malessere addominale, bruciore di stomaco, indigestione, nausea, alterazioni transitorie della funzionalità epatica, ipoprotrombinemia, disfunzione renale, acidosi metabolica, apnea, disorientamento o vomito.

Può verificarsi sanguinamento gastrointestinale. Possono verificarsi, sebbene raramente, ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma. Sono state riportate reazioni anafilattoidi con il trattamento con FANS, che possono verificarsi a seguito di un sovradosaggio. Alcuni pazienti hanno manifestato convulsioni, ma non è chiaro se fossero associate al farmaco. Non è noto quale dose del farmaco può essere pericolosa per la vita.

Associati al sovradosaggio di esomeprazolo I sintomi descritti in associazione al sovradosaggio intenzionale di esomeprazolo (esperienza limitata di dosi superiori a 240 mg/giorno) sono transitori. Dosi singole da 80 mg di esomeprazolo non hanno avuto conseguenze.

Gestione Associato a naprossene In seguito a sovradosaggio con FANS, i pazienti devono essere gestiti con terapie sintomatiche e di supporto, in particolare per quanto riguarda gli effetti gastrointestinali e il danno renale. Non esistono antidoti specifici.

L’emodialisi non diminuisce la concentrazione plasmatica di naprossene a causa dell’elevato grado di legame proteico. L’emesi e/o il carbone attivo (da 60 a 100 g negli adulti, da 1 a 2 g/kg nei bambini) e/o un catartico osmotico possono essere indicati in pazienti che manifestano sintomi visti entro 4 ore dall’ingestione o a seguito di notevole sovradosaggio. La diuresi forzata, l’alcalinizzazione dell’urina o l’emoperfusione possono non essere utili a causa dell’elevato legame alle proteine.

Associato ad esomeprazolo Non sono noti antidoti specifici. Esomeprazolo ha un forte legame proteico plasmatico e quindi non è facilmente dializzabile. Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e devono essere intraprese misure generali di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Naprossene/esomeprazolo, codice ATC: M01AE52

Meccanismo d’azione Naprossene e esomeprazolo ABDI è stato sviluppato come compresse a rilascio sequenziale, combinando uno strato di esomeprazolo magnesio a rilascio immediato e un nucleo di naprossene con rivestimento enterico a rilascio ritardato. Esomeprazolo è quindi rilasciato nello stomaco prima della dissoluzione di naprossene nell’intestino tenue. Il rivestimento enterico previene il rilascio di naprossene a livelli di pH inferiori a 5, fornendo protezione contro la possibile tossicità gastrica locale di naprossene.

A causa del rilascio ritardato di naprossene, Naprossene e esomeprazolo ABDI non è destinato né è stato studiato per il trattamento del dolore acuto.

Naprossene è un FANS con proprietà analgesiche e antipiretiche. Il meccanismo d’azione dell’anione di naprossene, come quello di altri FANS, non è completamente compreso, ma potrebbe essere associato all’inibizione della prostaglandina sintetasi.

Esomeprazolo è l’S-enantiomero di omeprazolo e riduce la secrezione acida gastrica attraverso un meccanismo d’azione specifico e mirato. Esomeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori della cellula parietale gastrica, dove inibisce l’enzima H+K+-ATPasi – la pompa acida ed inibisce la secrezione acida sia basale che indotta.

Effetti farmacodinamici Effetti sulla secrezione acido gastrica Un effetto ottimale (mantenimento di un pH gastrico elevato) è stato ottenuto con la formulazione di Naprossene e esomeprazolo ABDI contenente 20 mg di esomeprazolo. Dopo 9 giorni di trattamento con Naprossene e esomeprazolo ABDI somministrato due volte al giorno, un pH intragastrico superiore a 4 è stato mantenuto per un periodo medio di 17,1 ore (DS 3,1) in volontari sani. Il valore corrispondente per NEXIUM 20 mg è stato di 13,6 ore (DS 2,4).

Altri effetti associati all’inibizione acida Durante il trattamento con medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le due settimane prima delle misurazioni delle CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati in seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento.

Un aumento del numero di cellule enterocromaffino-simili (ECL), possibilmente associato all’aumento dei livelli sierici di gastrina, è stato osservato in alcuni pazienti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo. I risultati sono considerati clinicamente non rilevanti.

Durante il trattamento a lungo termine con farmaci antisecretori, è stato riportato un aumento della frequenza di comparsa di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni sono una conseguenza fisiologica della pronunciata inibizione della secrezione acida, sono benigne e sembrano essere reversibili.

La diminuita acidità gastrica dovuta a qualsiasi causa, inclusi gli inibitori della pompa protonica, aumenta la conta gastrica di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può portare ad un leggero aumento del rischio di infezioni gastrointestinali da Salmonella e Campylobacter ed eventualmente anche da Clostridium difficile nei pazienti ospedalizzati.

Efficacia e sicurezza clinica Negli gli studi clinici, Naprossene e esomeprazolo ABDI è stato somministrato complessivamente a 491 pazienti per 6 mesi e a 135 pazienti per 12 mesi. In due studi randomizzati, in doppio cieco, con controllo attivo, l’incidenza delle ulcere gastriche e duodenali è stata significativamente inferiore dopo il trattamento con Naprossene e esomeprazolo ABDI rispetto a naprossene 500 mg con rivestimento enterico due volte al giorno (senza somministrazione di esomeprazolo o di un altro PPI) durante un periodo di trattamento di 6 mesi. I partecipanti erano a priori a rischio di sviluppare ulcere associate a FANS, a causa dell’età avanzata o di anamnesi positiva per ulcere gastriche o duodenali. I pazienti che erano risultati positivi al test per H. pylori erano stati esclusi da questi studi clinici.

L’incidenza di ulcera gastrica per Naprossene e esomeprazolo ABDI è stata del 5,6%, e per naprossene con rivestimento enterico del 23,7% (dati a 6 mesi da 2 studi endoscopici). Naprossene e esomeprazolo ABDI inoltre ha ridotto significativamente l’insorgenza di ulcere duodenali rispetto a naprossene con rivestimento enterico (0,7 rispetto a 5,4%) (dati a 6 mesi da 2 studi endoscopici).

Durante queste sperimentazioni cliniche Naprossene e esomeprazolo ABDI ha inoltre ridotto significativamente il verificarsi di alcuni eventi avversi predeterminati a carico dell’apparato gastrointestinale superiore associati a FANS rispetto a naprossene con rivestimento enterico (53,3% rispetto a 70,4%) (dati complessivi).

Negli studi clinici con Naprossene e esomeprazolo ABDI sono stati inclusi solo i pazienti a rischio di sviluppare ulcere gastroduodenali associate a FANS, come i pazienti di età >50 anni o con ulcere pregresse non complicate; sono stati ammessi allo studio anche pazienti che utilizzavano in concomitanza acido acetilsalicilico a basso dosaggio (ABD). Le analisi relative a sottogruppi di pazienti hanno confermato una tendenza uguale a quella osservata per l’intera popolazione studiata riguardo all’efficacia nella prevenzione dell’ulcera gastrointestinale da parte di Naprossene e esomeprazolo ABDI. Negli utilizzatori di ABD, l’incidenza di ulcere gastroduodenali è stata del 4,0% (95% CI 1,1-10,0%) nel gruppo Naprossene e esomeprazolo ABDI (n=99) rispetto al 32,4% (95% CI 23,4-42,3%) nel gruppo con solo naprossene EC (n=102). Nelle persone anziane > 60 anni di età, l’incidenza di ulcere gastroduodenali è stata del 3,3% (95% CI 1,3-6,7%) nel gruppo Naprossene e esomeprazolo ABDI (n=212) rispetto al 30,1% (95% CI 24,036,9%) nel gruppo in trattamento con solo naprossene EC (n=209).

In due studi clinici Naprossene e esomeprazolo ABDI ha fatto registrare in un periodo di 6 mesi, un numero minore di casi di disturbi a carico dei quadranti addominali superiori rispetto a naprossene con rivestimento enterico, come rilevato dai sintomi di dispepsia. Una proporzione significativamente inferiore di pazienti che assumevano Naprossene e esomeprazolo ABDI ha interrotto prematuramente gli studi a causa di eventi avversi rispetto ai pazienti che assumevano naprossene con rivestimento enterico in monoterapia (rispettivamente 7,9% contro 12,5%); rispettivamente 4,0% e 12,0% delle interruzioni erano dovute ad eventi avversi associati al tratto digestivo superiore, incluse ulcere duodenali.

In due studi di 12 settimane in pazienti con osteoartrite del ginocchio, Naprossene e esomeprazolo (500 mg/20 mg somministrato due volte al giorno) ha indotto un miglioramento del dolore e della funzionalità, del tempo di insorgenza dell’efficacia analgesica e interruzioni dello studio dovute a eventi avversi simili a quelli osservati per il gruppo in trattamento con celecoxib 200 mg una volta al giorno.

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Naprossene e esomeprazolo ABDI.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Naprossene Dopo la somministrazione di una singola dose, il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto dopo un tempo di 3-5 ore, tuttavia, l’assunzione di cibo comporta un ulteriore ritardo, fino a 8 ore o più. Allo stato stazionario a seguito della somministrazione di Naprossene e esomeprazolo ABDI due volte al giorno, il picco delle concentrazioni plasmatiche di naprossene sono state raggiunte entro un tempo medio di 3 ore a seguito sia della dose mattutina che serale. È stata dimostrata la bioequivalenza fra Naprossene e esomeprazolo ABDI e naprossene con rivestimento enterico, basata sia sull’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) sia sulla massima concentrazione plasmatica (C ) di naprossene. max

Naprossene viene assorbito rapidamente e completamente nel tratto gastrointestinale con una biodisponibilità in vivo del 95%.

Lo stato stazionario di naprossene viene raggiunto in 4-5 giorni.

Esomeprazolo Dopo somministrazione di Naprossene e esomeprazolo ABDI due volte al giorno, esomeprazolo viene assorbito rapidamente con il picco di concentrazione plasmatica raggiunto entro il tempo medio di 0,5-0,75 ore a seguito della dose mattutina e serale sia il primo giorno di somministrazione che allo stato stazionario. Dopo dosaggi ripetuti di Naprossene e esomeprazolo ABDI, due volte al giorno, la C era di 2-3 volte più max elevata, e l’AUC 4-5 volte più elevata, rispetto al primo giorno di trattamento. Ciò è probabilmente dovuto in parte a un maggior assorbimento dovuto all’effetto farmacodinamico di esomeprazolo con maggior pH intragastrico, che porta ad una minore degradazione acida di esomeprazolo nello stomaco. Una diminuzione del metabolismo di primo passaggio e della clearance sistemica di esomeprazolo con dosaggio ripetuto, contribuisce anche a raggiungere concentrazioni plasmatiche più elevate allo stato stazionario (vedere Linearità/non linearità).

Sebbene l’intervallo AUC allo stato stazionario fosse paragonabile per NEXIUM 20 mg una volta al giorno e Naprossene e esomeprazolo ABDI due volte al giorno: rispettivamente 292,0 – 2 279,0 ng/ml e 189,0 – 2 931,0 ng/ml, l’esposizione media era maggiore del 60% (CI: 1,28 – 1,93) per Naprossene e esomeprazolo ABDI. Questo è prevedibile a causa della dose totale diversa di esomeprazolo somministrata come Naprossene e esomeprazolo ABDI o come NEXIUM (40 rispetto a 20 mg). C era maggiore del 60% (CI:

max 1,27 – 2,02) per Naprossene e esomeprazolo ABDI, risultato atteso per una formulazione IR.

Somministrazione concomitante con cibo La somministrazione di Naprossene e esomeprazolo ABDI insieme a cibo non incide sulla quantità di assorbimento di naprossene, ma ritarda significativamente l’assorbimento di circa 8 ore e riduce il picco di concentrazione plasmatica di circa il 12%.

La somministrazione di Naprossene e esomeprazolo ABDI insieme a cibo non ritarda l’assorbimento di esomeprazolo, ma riduce notevolmente la quantità di assorbimento, risultando in riduzioni rispettivamente del 52% e del 75% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica rispetto al tempo e della concentrazione plasmatica di picco.

La somministrazione di Naprossene e esomeprazolo ABDI 30 minuti prima dell’assunzione di cibo ha soltanto effetti minimi o del tutto assenti sulla quantità e sul tempo di assorbimento di naprossene e non ha effetti significativi sul tasso o sulla quantità di assorbimento di esomeprazolo rispetto alla somministrazione a digiuno (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione Naprossene Naprossene ha un volume di distribuzione pari a 0,16 L/kg. A livelli terapeutici naprossene ha un legame all’albumina superiore al 99%. L’anione del naprossene è stato individuato nel latte di donne in fase di allattamento a concentrazioni equivalenti a circa l’1% della concentrazione plasmatica massima di naprossene (vedere paragrafo 4.6).

Esomeprazolo Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario in soggetti sani è di circa 0,22 L/kg di peso corporeo. Esomeprazolo ha un legame alle proteine plasmatiche pari al 97%.

Biotrasformazione Naprossene Il 30% di naprossene è metabolizzato nel fegato dal sistema del citocromo P450 (CYP), principalmente dal CYP2C9, in 6-O-desmetil naprossene. Né il farmaco di origine né i suoi metaboliti inducono gli enzimi metabolizzanti. Sia naprossene che 6-O-desmetil naprossene sono ulteriormente metabolizzati nei rispettivi metaboliti acilglucuronide coniugati.

Esomeprazolo L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del CYP. La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo è dipendente dal polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi- e desmetil dell’esomeprazolo. La parte restante dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfone, il principale metabolita plasmatico. I maggiori metaboliti di esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione acida gastrica.

Eliminazione Naprossene Dopo somministrazione di Naprossene e esomeprazolo ABDI due volte al giorno, l’emivita media di eliminazione di naprossene è rispettivamente di circa 9 ore e 15 ore a seguito della dose mattutina e serale, senza variazioni a seguito di somministrazioni ripetute.

La clearance di naprossene è di 0,13 mL/min/kg. Indipendentemente dalla dose, circa il 95% di una dose qualsiasi di naprossene viene escreto nell’urina, principalmente come naprossene (<1%), 6-O-desmetil naprossene (<1%) o i loro coniugati (da 66% a 92%). Piccole quantità, 3% o meno della dose somministrata, sono escrete nelle feci. Nei pazienti con insufficienza renale i metaboliti possono accumularsi (vedere paragrafo 4.4).

Esomeprazolo Dopo somministrazione di Naprossene e esomeprazolo ABDI due volte al giorno, l’emivita media di eliminazione di esomeprazolo è di circa 1 ora a seguito della dose mattutina e serale il primo giorno con un’emivita di eliminazione leggermente più lunga allo stato stazionario (1,2-1,5 ore).

La clearance plasmatica totale di esomeprazolo è di circa 17 L/h dopo una dose singola e di circa 9 L/h dopo somministrazione ripetuta.

Quasi l’80% di una dose orale di esomeprazolo viene escreto come metaboliti nell’urina, il resto nelle feci. Nell’urina si ritrova meno dell’1% del farmaco di origine.

Linearità/non linearità Naprossene A dosi di naprossene superiori a 500 mg/giorno si ha un aumento meno che proporzionale nei livelli plasmatici a causa di un aumento nella clearance causato dalla saturazione del legame proteico plasmatico a dosi più elevate (minimo medio Css 36,5, 49,2 e 56,4 mg/L con dosi giornaliere di naprossene rispettivamente da 500, 1 000 e 1 500 mg).

Esomeprazolo L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo di esomeprazolo aumenta con la somministrazione ripetuta di Naprossene e esomeprazolo ABDI. Questo incremento è dose-dipendente e risulta in un rapporto non lineare dose-AUC dopo somministrazioni ripetute. Questa dipendenza dal tempo e dalla dose è in parte dovuta ad una riduzione del metabolismo di primo passaggio e ad una clearance sistemica probabilmente dovute a un’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte di esomeprazolo e/o del suo metabolita sulfone. Un aumento dell’assorbimento di esomeprazolo con somministrazione ripetuta di Naprossene e esomeprazolo ABDI contribuisce probabilmente anche alla dipendenza dal tempo e dalla dose (vedere Assorbimento). Popolazioni speciali Compromissione renale La farmacocinetica di Naprossene e esomeprazolo ABDI non è stata determinata in pazienti con funzionalità renale compromessa.

Naprossene: La farmacocinetica di naprossene non è stata determinata in pazienti con funzionalità renale compromessa.

Dato che naprossene, i suoi metaboliti e coniugati sono principalmente escreti dai reni, esiste la possibilità che in presenza di insufficienza renale i metaboliti del naprossene si accumulino. L’eliminazione di naprossene è ridotta in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. L’uso di Naprossene e esomeprazolo ABDI è controindicato in pazienti affetti da severa compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 mL/min) (vedere paragrafo 4.3).

Esomeprazolo: Non sono stati condotti studi con esomeprazolo in pazienti con funzionalità renale ridotta. Poiché i reni sono responsabili dell’escrezione dei metaboliti di esomeprazolo, ma non dell’eliminazione del composto di origine, non è attesa un’alterazione del metabolismo di esomeprazolo in pazienti con funzionalità renale compromessa.

Compromissione epatica La farmacocinetica di Naprossene e esomeprazolo ABDI non è stata determinata in pazienti con funzionalità epatica compromessa.

Naprossene: La farmacocinetica di naprossene non è stata determinata in pazienti con funzionalità epatica compromessa.

La malattia cronica del fegato da alcoolismo e probabilmente anche altre forme di cirrosi, riducono la concentrazione plasmatica totale di naprossene, ma la concentrazione plasmatica di naprossene libero risulta aumentata. L’implicazione di questo dato per il dosaggio del componente naprossene di Naprossene e esomeprazolo ABDI non è nota, ma è prudente usare la minima dose efficace.

Esomeprazolo: Il metabolismo di esomeprazolo in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata può essere compromesso. La percentuale di farmaco metabolizzato è ridotta nei pazienti con severa compromissione epatica risultante in un raddoppiamento dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo di esomeprazolo.

I pazienti con grave insufficienza epatica non devono assumere Naprossene e esomeprazolo ABDI (vedere paragrafo 4.3).

Anziani Non sono disponibili dati specifici sulla farmacocinetica di Naprossene e esomeprazolo ABDI in pazienti di età superiore ai 65 anni.

Naprossene: Gli studi indicano che, sebbene la concentrazione plasmatica totale di naprossene sia inalterata, la frazione plasmatica libera di naprossene è aumentata nelle persone anziane, tuttavia la frazione libera è <1% della concentrazione totale di naprossene. Il significato clinico di questo risultato non è chiaro, sebbene sia possibile che l’aumento della concentrazione di naprossene libero possa essere associato ad un aumento dell’incidenza di eventi avversi per un determinato dosaggio in alcuni pazienti anziani.

Esomeprazolo: Il metabolismo di esomeprazolo non è modificato in modo significativo nei soggetti anziani (di età compresa fra 71 e 80 anni).

Scarsi metabolizzatori del CYP2C19 Esomeprazolo: Circa il 3% della popolazione ha una mancanza di funzionalità dell’enzima CYP2C19; questi individui vengono denominati metabolizzatori scarsi. In questi soggetti il metabolismo di esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo la somministrazione ripetuta di dosi giornaliere da 40 mg di esomeprazolo (una sola somministrazione al giorno), l’area media sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo era più elevata di circa il 100% nei metabolizzatori scarsi rispetto ai soggetti aventi una funzionalità dell’enzima CYP2C19 (metabolizzatori estesi). La media delle concentrazioni plasmatiche di picco era più elevata di circa il 60%.

Questi risultati non hanno implicazioni per la posologia di Naprossene e esomeprazolo ABDI.

Genere Esomeprazolo: Dopo una dose singola di 40 mg di esomeprazolo l’area media sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo è più elevata di circa il 30% nelle femmine che nei maschi. Non sono state osservate differenze fra i sessi dopo somministrazioni ripetute di singole dosi giornaliere. Questi risultati non hanno alcuna implicazione per la posologia di Naprossene e esomeprazolo ABDI.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono disponibili dati non clinici sulla combinazione di principi attivi. Non sono note interazioni fra naprossene ed esomeprazolo che possano indicare nuove o avverse sinergie di tipo farmacologico, farmaco/tossicocinetico, tossicologico, interazione chimico/fisica o problemi di tollerabilità risultanti dalla loro combinazione.

Naprossene I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di genotossicità, potenziale carcinogenico, tossicità embrio-fetale e fertilità. I risultati principali a dosi elevate in studi sulla tossicità di dosi orali ripetute sugli animali sono stati irritazione gastrointestinale e danno renale, entrambi attribuibili all’inibizione della sintesi di prostaglandine. La somministrazione orale di naprossene a femmine di ratto al terzo trimestre di gravidanza in studi peri- e postnatali è risultata in un travaglio difficile. Questo è un effetto noto per questa categoria di farmaci.

Esomeprazolo Studi preclinici “bridging” non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità per la riproduzione. Studi sulla carcinogenicità nel ratto con la miscela racemica hanno mostrato iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Questi effetti gastrici nel ratto sono il risultato di un’elevata e pronunciata ipergastrinemia secondaria alla ridotta produzione di acido gastrico e sono stati osservati dopo trattamenti a lungo termine nel ratto con inibitori della secrezione acida gastrica.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa Silice colloidale anidra Acido metacrilico-etilacrilato copolimero (1:1) dispersione 30% Polisorbato 80 Glicerolo monostearato 40-55 Trietil citrato Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Sodio stearil fumarato Cellulosa microcristallina tipo 112 Cellulosa microcristallina tipo 302 Magnesio ossido, leggero Povidone K30 Calcio stearato Rivestimento Ipromellosa (E464) Macrogol (E1521) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Conservare nella confezione originale e mantenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Flaconi in HDPE contenenti un essiccante in gel di silice con capsula di chiusura con sigillo a induzione in alluminio. La bustina con l’essiccante contenuta nel flacone non deve essere ingerita. Confezioni: 30 o 60 compresse a rilascio modificato.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Abdi Farma GmbH Donnersbergstraße 4 64646 Heppenheim Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

051521019 – “500 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE; 051521021 – “500 MG/20 MG COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO” 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo