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Nimvastid 6 mg capsule rigide: Scheda Tecnica

Nimvastid 6 mg capsule rigide

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Nimvastid 6 mg capsule rigide: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Nimvastid 6 mg capsule rigide: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Nimvastid 6 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna capsula contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 6 mg di rivastigmina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule rigide.

Polvere da quasi bianca a bianca in una capsula con corpo di colore arancio e testa di colore rosso bruno.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento sintomatico della demenza di Alzheimer da lieve a moderatamente grave. Trattamento sintomatico della demenza da lieve a moderatamente grave in pazienti con malattia di Parkinson idiopatica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer o della demenza associata alla malattia di Parkinson. La diagnosi deve essere effettuata in accordo con le attuali linee guida. La terapia con rivastigmina deve essere iniziata solo se sono disponibili le persone che assistono abitualmente il paziente che controllino regolarmente l’assunzione del medicinale da parte del paziente.

Posologia

La rivastigmina va somministrata due volte al giorno, a colazione e a cena. Le capsule vanno deglutite intere.

Dose iniziale

1,5 mg due volte al giorno.

Titolazione del dosaggio

La dose iniziale è di 1,5 mg due volte al giorno. Se questa dose risulta ben tollerata per almeno due settimane di trattamento, potrà essere aumentata a 3 mg due volte al giorno. Successivi aumenti a

4,5 mg e poi a 6 mg due volte al giorno dovranno sempre basarsi sulla buona tollerabilità, per almeno due settimane, della dose in corso di somministrazione.

Se durante il trattamento compaiono reazioni avverse (es. nausea, vomito, dolore addominale, perdita dell’appetito), perdita di peso o peggioramento dei sintomi extrapiramidali (es. tremore) nei pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson, queste potrebbero rispondere alla sospensione di una o più dosi del medicinale. In caso di persistenza delle reazioni avverse la dose giornaliera deve essere temporaneamente ridotta alla dose precedente ben tollerata, oppure può essere interrotto il trattamento.

Dose di mantenimento

La dose efficace è da 3 a 6 mg due volte al giorno; per raggiungere il massimo beneficio terapeutico i

pazienti devono essere mantenuti al più alto dosaggio ben tollerato. La dose massima raccomandata è di 6 mg due volte al giorno.

Il trattamento di mantenimento può essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio terapeutico. Pertanto il beneficio clinico della rivastigmina deve essere rivalutato regolarmente, in particolare per i pazienti trattati con dosi inferiori a 3 mg due volte al giorno. Se dopo 3 mesi di terapia con la dose di mantenimento il peggioramento dei sintomi della demenza non viene influenzato positivamente, il trattamento deve essere interrotto. Anche nel caso in cui non sia più riscontrabile un effetto terapeutico, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. La risposta individuale alla rivastigmina non è prevedibile. Comunque un maggiore effetto terapeutico è stato riscontrato nei pazienti con malattia di Parkinson con demenza di grado moderato. Alla stessa maniera un più ampio effetto è stato osservato nei pazienti con malattia di Parkinson con allucinazioni visive (vedere paragrafo 5.1).

Non è stato studiato l’effetto terapeutico in studi clinici controllati verso placebo della durata di oltre 6 mesi.

Reintroduzione della terapia

Se si interrompe il trattamento per più di tre giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno. La titolazione del dosaggio deve poi essere eseguita come descritto sopra.

Compromissione della funzionalità renale e epatica

Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica da lieve a moderata. Tuttavia, a causa dell’aumentata esposizione al medicinale in questi pazienti la posologia deve essere accuratamente titolata a seconda della tollerabilità individuale, poichè i pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica clinicamente significativa possono manifestare più reazioni avverse dose dipendenti. I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono stati studiati: Nimvastid capsule può comunque essere utilizzato in questa popolazione di pazienti purchè siano attentamente monitorati (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Nimvastid nella popolazione pediatrica nel trattamento della malattia di Alzheimer.

04.3 Controindicazioni

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L’uso di questo medicinale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo rivastigmina, ad altri derivati del carbammato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Precedenti episodi di reazioni al sito di applicazione verificatisi con rivastigmina cerotto, riconducibili a dermatite allergica da contatto (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’incidenza e la gravità delle reazioni avverse generalmente aumenta con le dosi più alte. Se si interrompe il trattamento per più di tre giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno per ridurre il rischio di reazioni avverse (es. vomito).

Con rivastigmina cerotto si possono verificare reazioni cutanee al sito di applicazione, solitamente di intensità da lieve a moderata. Queste reazioni non sono necessariamente un segnale di sensibilizzazione. Tuttavia l’uso di rivastigmina cerotto può portare allo sviluppo di dermatite allergica da contatto.

Si deve sospettare una dermatite allergica da contatto se le reazioni al sito di applicazione si estendono oltre la zona in cui è stato applicato il cerotto, se c’è evidenza di una reazione locale più intensa (per esempio eritema in aumento, edema, papule, vescicole) e se i sintomi non migliorano significativamente nelle 48 ore successive alla rimozione del cerotto. In questi casi il trattamento deve

essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti in cui si verificano reazioni al sito di applicazione riconducibili a dermatite allergica da contatto dovuta a rivastigmina cerotto e che richiedono ancora il trattamento con rivastigmina devono passare alla somministrazione orale di rivastigmina solo dopo aver verificato la negatività al test allergologico e sotto stretto controllo medico. E’ possibile che alcuni pazienti sensibilizzati a rivastigmina in seguito all’esposizione a rivastigmina cerotto non siano in grado di assumerla in alcuna forma.

Dopo la commercializzazione sono stati segnalati rari casi di dermatite allergica (disseminata) indipendentemente dalla via di somministrazione (orale, transdermica) di rivastigmina. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti e coloro che assistono abitualmente i pazienti devono essere adeguatamente istruiti in merito.

Titolazione del dosaggio: subito dopo l’aumento della dose sono state osservate reazioni avverse (es. ipertensione e allucinazioni in pazienti con demenza di Alzheimer e peggioramento dei sintomi extrapiramidali, in particolare tremore, in pazienti con demenza associata a malattia di Parkinson). Queste possono essere sensibili ad una riduzione della dose. In altri casi, la somministrazione di rivastigmina è stata interrotta (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea sono dose-dipendenti e si possono verificare in modo particolare all’inizio del trattamento e/o in occasione di incrementi posologici (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni avverse si verificano più frequentemente nelle donne. I pazienti che mostrano segni o sintomi di disidratazione in seguito a vomito o diarrea prolungati possono essere trattati con fluidi endovena e con la riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento, se riconosciuti e trattati tempestivamente. La disidratazione può essere associata ad eventi gravi.

I pazienti con malattia di Alzheimer tendono a perdere peso. L’uso degli inibitori delle colinesterasi, rivastigmina compresa, è stato associato a perdita di peso in questi pazienti. Durante la terapia il peso corporeo dei pazienti deve essere controllato.

Qualora si verificassero, in associazione al trattamento con rivastigmina, episodi di vomito di grado severo, si deve procedere con opportuni aggiustamenti della dose come raccomandato al paragrafo 4.2. Alcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedere paragrafo 4.8). Tali episodi si sono verificati in particolare dopo incrementi del dosaggio di rivastigmina o dopo la somministrazione di alte dosi.

Rivastigmina può causare bradicardia che rappresenta un fattore di rischio per l’insorgenza di torsione di punta, principalmente in pazienti con fattori di rischio. Si raccomanda cautela in pazienti a maggior rischio di sviluppare torsione di punta; per esempio quelli con insufficienza cardiaca scompensata, recente infarto del miocardio, bradiaritmia, predisposizione all’ipokaliemia o all’ipomagnesiemia, o che assumono in concomitanza medicinali noti per indurre prolungamento del QT e/o torsione di punta (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).

Si deve prestare attenzione alla somministrazione di rivastigmina in pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8).

La rivastigmina può provocare un aumento delle secrezioni acide gastriche. Si raccomanda particolare prudenza nel trattamento di pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o in pazienti predisposti.

Gli inibitori delle colinesterasi devono essere prescritti con cautela a pazienti con anamnesi positiva di asma o broncopneumopatia ostruttiva.

I colinomimetici possono causare o peggiorare ostruzioni urinarie e crisi epilettiche. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti predisposti a questo tipo di disturbi.

L’impiego di rivastigmina in pazienti con grave demenza di Alzheimer o demenza associata alla malattia di Parkinson, in altri tipi di demenza, o in altri tipi di disturbi della memoria (es. declino cognitivo correlato all’età) non è stato oggetto di studio, e pertanto si sconsiglia l’uso in queste popolazioni di pazienti.

Come altri colinomimetici, la rivastigmina può peggiorare o indurre sintomi extrapiramidali. Un peggioramento (comprendente bradicinesia, discinesia, andatura anormale) ed un’aumentata incidenza o gravità del tremore sono stati osservati in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson (vedere paragrafo 4.8). Tali eventi hanno portato, in alcuni casi, alla sospensione di rivastigmina (es. interruzione causata dal tremore nell’1,7% dei pazienti con rivastigmina verso 0% in placebo). Si raccomanda il monitoraggio clinico per queste reazioni avverse.

Popolazioni particolari

I pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica clinicamente significativa possono manifestare più reazioni avverse (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). La posologia deve essere accuratamente titolata a seconda della tollerabilità individuale. I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono stati studiati. Nimvastid può comunque essere utilizzato in questi pazienti ed è necessario un attento monitoraggio.

I pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg possono manifestare più reazioni avverse ed è più probabile che interrompano il trattamento a causa di reazioni avverse.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Essendo un inibitore della colinesterasi, rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l’anestesia. Si raccomanda cautela nella scelta degli anestetici. Se necessario, si possono prendere in considerazione aggiustamenti della dose o la sospensione temporanea del trattamento.

Per i suoi effetti farmacodinamici e i possibili effetti additivi, rivastigmina non va somministrata in associazione con altre sostanze colinomimetiche. Rivastigmina può interferire con l’attività di medicinali anticolinergici (es. ossibutinina, tolterodina).

Effetti additivi che portano a bradicardia (che può determinare sincope) sono stati riportati con l’uso combinato di diversi beta bloccanti (compreso atenololo) e rivastigmina. I beta bloccanti cardiovascolari dovrebbero essere associati ad un rischio maggiore, ma sono state ricevute segnalazioni riferite anche in pazienti in trattamento con altri beta bloccanti. Pertanto si raccomanda cautela quando rivastigmina è utilizzata in combinazione con beta bloccanti e anche con altri agenti bradicardizzanti (es. antiaritmici di classe III, antagonisti del canale del calcio, glicoside digitalico, pilocarpina).

Poiché la bradicardia costituisce un fattore di rischio per l’insorgenza di torsione di punta, quando rivastigmina viene associata a medicinali che possono provocare torsione di punta come antipsicotici quali alcune fenotiazine (clorpromazina, levomepromazina), benzamidi (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, aloperidolo, droperidolo, cisapride, citalopram, difemanile, eritromicina e.v., alofantrina, mizolastina, metadone, pentamidina e moxifloxacina, si deve prestare cautela e può anche essere richiesto il monitoraggio clinico (ECG).

In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina. L’aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è modificato dalla somministrazione di rivastigmina. Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca.

Considerando il suo metabolismo, appaiono improbabili interazioni farmacometaboliche con altri

medicinali, sebbene rivastigmina possa inibire il metabolismo di altre sostanze mediato dalle butirrilcolinesterasi.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

In animali gravidi, rivastigmina e/o i suoi metaboliti hanno attraversato la placenta. Non è noto se questo accada nell’uomo. Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione in gravidanza. In studi peri-postnatali nel ratto, è stato osservato un aumento del tempo di gestazione. Rivastigmina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Negli animali, la rivastigmina viene escreta nel latte. Non è noto se la rivastigmina sia escreta nel latte umano e quindi le donne trattate con rivastigmina non devono allattare.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi di rivastigmina sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva nei ratti (vedere paragrafo 5.3). Non sono noti gli effetti di rivastigmina sulla fertilità dell’uomo..

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere l’abilità di usare macchinari. Inoltre la rivastigmina può indurre capogiri e sonnolenza, soprattutto all’inizio del trattamento o in concomitanza con l’aumento della dose. Di conseguenza, rivastigmina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quindi la capacità dei pazienti con demenza trattati con rivastigmina di continuare a guidare o utilizzare macchinari complessi deve essere regolarmente valutata dal medico.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse (ADR) segnalate più comunemente sono di natura gastrointestinale e comprendono nausea (38%) e vomito (23%), soprattutto durante la fase di titolazione. Negli studi clinici le donne sono risultate più sensibili degli uomini alle reazioni gastrointestinali e alla perdita di peso.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse in Tabella 1 e in Tabella 2 sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per classe di frequenza. Le classi di frequenza sono definite utilizzando i seguenti parametri convenzionali: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥1/10.000; <1/1.000), molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La Tabella 1 mostra le reazioni avverse raccolte in pazienti con demenza di Alzheimer trattati con rivastigmina.

Tabella 1

Infezioni ed infestazioni
Molto raroInfezioni urinarie
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comuneAnoressia
Non notaDisidratazione
Disturbi psichiatrici
ComuneAgitazione
ComuneConfusione
ComuneAnsia
Non comuneInsonnia
Non comuneDepressione
Molto raroAllucinazioni
Non notaAggressività, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Molto comuneCapogiri
ComuneCefalea
ComuneSonnolenza
ComuneTremori
Non comuneSincope
RaroCrisi convulsive
Molto raroSintomi extrapiramidali (incluso un peggioramento della malattia di Parkinson)
Patologie cardiache
RaroAngina pectoris
Molto raroAritmia cardiaca (es. bradicardia, blocco atrio-ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardia)
Non notaSindrome del nodo del seno
Patologie vascolari
Molto raroIpertensione
Patologie gastrointestinali
Molto comuneNausea
Molto comuneVomito
Molto comuneDiarrea
ComuneDolore addominale e dispepsia
RaroUlcera gastrica e duodenale
Molto raroEmorragia gastrointestinale
Molto raroPancreatite
Non notaAlcuni episodi gravi di vomito sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedi paragrafo 4.4)
Patologie epatobiliari
Non comuneAlterazione dei test di funzionalità epatica
Non notaEpatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
ComuneIperidrosi
RaroRash cutanei
Non notaPrurito, reazioni di ipersensibilità cutanee disseminate
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
ComuneFatica ed astenia
ComuneMalessere
Non comuneCadute accidentali
Esami diagnostici
ComunePerdita di peso

La Tabella 2 mostra le reazioni avverse segnalate in studi clinici condotti in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson trattati con rivastigmina capsule.

Tabella 2

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
ComuneDiminuzione dell’appetito
ComuneDisidratazione
Disturbi psichiatrici
ComuneInsonnia
ComuneAnsia
ComuneIrrequietezza
ComuneAllucinazioni visive
ComuneDepressione
Non notaAggressività
Patologie del sistema nervoso
Molto comuneTremori
ComuneCapogiri
ComuneSonnolenza
ComuneCefalea
ComunePeggioramento della malattia di Parkinson
ComuneBradicinesia
ComuneDiscinesia
ComuneIpocinesia
ComuneRigidità a ruota dentata
Non comuneDistonia
Patologie cardiache
ComuneBradicardia
Non comuneFibrillazione atriale
Non comuneBlocco atrio-ventricolare
Non notaSindrome del nodo del seno
Patologie vascolari
ComuneIpertensione
Non comuneIpotensione
Patologie gastrointestinali
Molto comuneNausea
Molto comuneVomito
ComuneDiarrea
ComuneDolore addominale e dispepsia
ComuneIpersecrezione salivare
Patologie epatobiliari
Non notaEpatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
ComuneIperidrosi
Non notaReazioni di ipersensibilità con eruzioni cutanee disseminate
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuneCadute
ComuneFatica ed astenia
ComuneDisturbi dell’andatura
ComuneAndatura parkinsoniana

Nella Tabella 3 sono elencati il numero e la percentuale dei pazienti che hanno partecipato ad uno specifico studio clinico della durata di 24 settimane, condotto in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson trattati con rivastigmina, in cui si sono verificati eventi avversi pre-definiti che potrebbero riflettersi in un peggioramento dei sintomi parkinsoniani.

Tabella 3

Eventi avversi pre-definiti che potrebbero riflettersi in un peggioramento dei sintomi parkinsoniani in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson Rivastigmina Placebo
N (%) N (%)
Totale pazienti studiati362 (100)179 (100)
Totale pazienti con eventi avversi pre-definiti99 (27,3)28 (15,6)
Tremore37 (10,2)7 (3,9)
Cadute21 (5,8)11 (6,1)
Malattia di Parkinson (peggioramento)12 (3,3)2 (1,1)
Ipersecrezione salivare5 (1,4)0
Discinesia5 (1,4)1 (0,6)
Parkinsonismo8 (2,2)1 (0,6)
Ipocinesia1 (0,3)0
Disturbi del movimento1 (0,3)0
Bradicinesia9 (2,5)3 (1,7)
Distonia3 (0,8)1 (0,6)
Andatura anormale5 (1,4)0
Rigidità muscolare1 (0,3)0
Disturbi dell’equilibrio3 (0,8)2 (1,1)
Rigidità muscolo-scheletrica3 (0,8)0
Irrigidimento1 (0,3)0
Disfunzioni motorie1 (0,3)0

Segnalazioni di sospette reazioni avverse

Riportare le segnalazioni di sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale.

Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso il sistema di monitoraggio nazionale di cui all’appendice V.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

La maggior parte degli episodi di sovradosaggio accidentale sono stati asintomatici e quasi tutti i pazienti interessati hanno proseguito il trattamento con rivastigmina 24 ore dopo l’episodio di sovradosaggio.

E’ stata segnalata tossicità colinergica con sintomi muscarinici che si osservano in caso di moderato avvelenamento, come miosi, vampate di calore, disturbi digestivi inclusi dolore addominale, nausea, vomito e diarrea, bradicardia, broncospasmo e aumento delle secrezioni bronchiali, iperidrosi, minzione e/o defecazione involontarie, lacrimazione, ipotensione e ipersecrezione salivare.

Nei casi più gravi si possono sviluppare effetti nicotinici come debolezza muscolare, fascicolazioni, crisi epilettiche e arresto respiratorio con possibile esito fatale.

Inoltre dopo la commercializzazione sono stati riportati episodi di capogiri, tremore, cefalea, sonnolenza, stato confusionale, ipertensione, allucinazioni e malessere.

Gestione

Poiché la rivastigmina ha un’emivita plasmatica di circa 1 ora e la durata dell’inibizione dell’acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di non somministrare altre dosi di rivastigmina nelle successive 24 ore. Nei casi di sovradosaggio accompagnati da nausea e vomito gravi, si deve prendere in considerazione l’uso di antiemetici. In caso di comparsa di altra sintomatologia, si dovrà predisporre un opportuno trattamento sintomatico. Nei casi di grave sovradosaggio si può utilizzare atropina. Si raccomanda una dose iniziale di

0,03 mg/kg per via intravenosa di solfato di atropina, con successivi adeguamenti posologici conformemente alla risposta clinica. È sconsigliato l’uso di scopolamina come antidoto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, anticolinesterasici. Codice ATC: N06DA03.

La rivastigmina è un inibitore dell’acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita la neurotrasmissione colinergica rallentando degradazione dell’acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri. La rivastigmina può quindi esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione colinergica nella demenza associata alla malattia di Alzheimer e alla malattia di Parkinson.

La rivastigmina interagisce con i suoi enzimi bersaglio formando un complesso a legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi. Nei volontari sani giovani, una dose orale di 3 mg riduce l’attività dell’ acetilcolinesterasi (AChE) a livello del liquido cerebrospinale di circa il 40% nella prima ora e mezza dalla somministrazione. L’attività dell’enzima ritorna ai livelli basali dopo circa 9 ore dal raggiungimento dell’effetto inibitorio massimo. Nei pazienti con malattia di Alzheimer, l’inibizione dell’ AChE a livello del liquido cerebrospinale ad opera della rivastigmina è risultata dose- dipendente fino a 6 mg somministrata due volte al giorno, che costituisce la dose massima testata. In 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina l’inibizione dell’attività della butirrilcolinesterasi a livello del liquido cerebrospinale è risultata simile a quella osservata per l’AChE.

Studi clinici nella demenza di Alzheimer

La valutazione dell’efficacia di rivastigmina è stata effettuata mediante l’uso di tre strumenti di valutazione indipendenti e dominio specifici, verificati ad intervalli regolari durante periodi di trattamento della durata di 6 mesi. Questi strumenti sono la ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, una valutazione della capacità cognitiva), la CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, una valutazione globale del paziente da parte del medico considerando quanto riportato anche dalla persona che assiste abitualmente il paziente), e la PDS (Progressive Deterioration Scale, una valutazione effettuata dalla persona che assiste abitualmente il paziente delle normali attività quotidiane quali l’igiene personale, la capacità di alimentarsi, di vestirsi, di effettuare faccende domestiche, di fare acquisti, il mantenimento della capacità di orientarsi nell’ambiente circostante come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro, ecc.).

I pazienti studiati avevano un punteggio di MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24.

I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa, emersi dall’analisi combinata di due degli studi, a dose flessibile, al di fuori dei tre studi pivotal multicentrici della durata di 26 settimane, condotti in pazienti affetti da demenza di Alzheimer di grado lieve o moderatamente grave, sono indicati nella Tabella 4, riportata più avanti. In questi studi era stato definito a priori, quale miglioramento rilevante dal punto di vista clinico, un miglioramento di almeno 4 punti della ADASCog, un miglioramento della CIBIC-Plus o un miglioramento di almeno il 10% della PDS.

Viene inoltre fornita, nella stessa tabella, una definizione a posteriori della risposta. La definizione secondaria della risposta richiedeva un miglioramento di 4 punti o più della ADAS-Cog, con nessun peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS. La dose media nei responders del gruppo 6-12 mg, corrispondente a questa definizione, era di 9,3 mg. È importante notare che le scale utilizzate in questa indicazione variano, e il confronto diretto dei risultati per agenti terapeutici differenti non è valido.

Tabella 4

Pazienti con risposta clinicamente significativa (%)
Intent to Treat Ultima osservazione effettuata
Misurazione della risposta Rivastigmina 6-12 mg Placebo Rivastigmina 6-12 mg N=379 Placebo
N=473 N=472 N=379 N=444
ADAS-Cog: miglioramento di almeno 4 punti21***1225***12
CIBIC-Plus: miglioramento29***1832***19
PDS: miglioramento di almeno il 10%26***1730***18
Miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog senza peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS10*612**6

*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001

Studi clinici nella demenza associata alla malattia di Parkinson

L’efficacia della rivastigmina nella demenza associata alla malattia di Parkinson è stata dimostrata in uno studio multicentrico in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, e nella sua fase di estensione in aperto della durata di 24 settimane. I pazienti arruolati in questo studio avevano un punteggio di MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24. La valutazione dell’efficacia è stata effettuata mediante l’uso di due scale indipendenti, valutate ad intervalli regolari durante il periodo di trattamento della durata di 6 mesi, come riportato nella sottostante Tabella 5: la ADAS-Cog (una scala di valutazione della capacità cognitiva), e la valutazione generale ADCS-CGIC (una scala di valutazione globale del paziente da parte del medico).

Tabella 5

Demenza associata con la malattia di Parkinson ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC
Rivastigmina Placebo Rivastigmina Placebo
ITT + popolazione RDO (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)
Media basale ± DS23,8 ± 10,224,3 ± 10,5n/an/a
Variazione media alla 24ma settimana ± DS 2,1 ± 8,2-0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,44,3 ± 1,5
Differenza a terapia accomodata P verso placebo2,88¹n/a
<0,001¹0,007²
ITT + popolazione LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (=158)
Media basale ± DS24,0 ± 10,324,5 ± 10,6n/an/a
Variazione media alla 24ma settimana ± DS 12,5 ± 8,4-0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,44,3 ± 1,5
Differenza a terapia accomodata P verso placebo3,54¹n/a
<0,001¹<0,001²

¹ In base all’ANCOVA con il trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell’ADASCog come covariata. Un cambiamento positivo indica miglioramento.

² Valori medi presentati per comodità, analisi per categorie eseguita con test di van Elteren.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward Sebbene l’effetto del trattamento sia stato dimostrato nella totalità della popolazione studiata, i dati suggeriscono che un effetto più ampio relativo al placebo è stato visto nel sottogruppo di pazienti con demenza di grado moderato associata alla malattia di Parkinson. Allo stesso modo è stato osservato un effetto più importante del trattamento in quei pazienti con allucinazioni visive (vedere Tabella 6).

Tabella 6

Demenza associata con la malattia di Parkinson ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-Cog ADCS-Cog
Rivastigmina Placebo Rivastigmina Placebo
Pazienti con allucinazioni visive Pazienti senza allucinazioni visive
ITT + popolazione RDO (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)
Media basale ± DS25,4 ± 9,927,4 ± 10,423,1 ± 10,422,5 ± 10,1
Variazione media alla 24ma settimana ± DS 1,0 ± 9,2-2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,60,1 ± 6,9
Differenza a terapia accomodata P verso placebo4,27¹2,09¹
0,002¹0,015¹
Pazienti con demenza di grado moderato (MMSE 10-17) Pazienti con demenza di grado lieve (MMSE 10-24)
ITT + popolazione RDO (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)
Media basale ± DS32,6 ± 10,433,7 ± 10,320,6 ± 7,920,7 ± 7,9
Variazione media alla 24ma settimana ± DS2,6 ± 9,4-1,8 ± 7,21,9 ± 7,7-0,2 ± 7,5
Differenza a terapia accomodata P verso placebo4,73¹2,14¹
0,002¹0,010¹

¹ In base all’ANCOVA con il trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell’ADAS-Cog come covariata. Un cambiamento positivo indica miglioramento.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivastigmina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della demenza di Alzheimer e per il trattamento della demenza in pazienti con malattia di Parkinson idiopatica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

La rivastigmina viene assorbita in modo rapido e completo. Il picco delle concentrazioni nel plasma viene raggiunto entro 1 ora circa. Come conseguenza dell’interazione tra la rivastigmina ed il suo enzima bersaglio, l’aumento della biodisponibilità è circa 1,5 volte superiore rispetto a quello atteso con l’aumento della dose. Alla dose di 3 mg la biodisponibilità assoluta risulta del 36% ± 13% circa. L’assunzione di rivastigmina con il cibo ritarda l’assorbimento (tmax) di 90′, riduce i valori di Cmax ed aumenta l’AUC di circa il 30%.

Distribuzione

Circa il 40% di rivastigmina si lega alle proteine plasmatiche. Attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/kg.

Biotrasformazione

La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi. In vitro, questo metabolita mostra un trascurabile effetto di inibizione dell’acetilcolinesterasi (<10%).

In base agli studi in vitro, non sono previste interazioni farmacocinetiche con i medicinali metabolizzati dai seguenti isoenzimi citocromici: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6. In base agli studi sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina. Dopo

somministrazione intravenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/h e si riduce a 70 l/h dopo somministrazione intravenosa di 2,7 mg.

Eliminazione

Non è stata rilevata la rivastigmina immodificata nell’urina; l’escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione. Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l’eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (>90%) nelle 24 ore. Meno dell’1% della dose somministrata viene escreto nelle feci. Non si evidenzia alcun accumulo di rivastigmina o del metabolita decarbamilato in pazienti con malattia di Alzheimer.

Un’analisi di farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che l’uso di nicotina aumenta la clearance orale di rivastigmina del 23% in pazienti con malattia di Alzheimer (n=75 fumatori e 549 non fumatori) dopo somministrazione orale di rivastigmina capsule a dosi fino a 12 mg/die.

Popolazione anziana

Sebbene la biodisponibilità della rivastigmina sia maggiore nei soggetti anziani rispetto a volontari sani giovani, gli studi condotti su pazienti Alzheimer di età compresa fra 50 e 92 anni non hanno mostrato nessuna modifica della biodisponibilità con l’età.

Compromissione della funzionalità epatica

I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono rispettivamente del 60% circa e più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.

Compromissione della funzionalità renale

I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono più di due volte superiori nei soggetti con compromissione della funzionalità renale moderata rispetto ai soggetti sani: tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in soggetti con compromissione della funzionalità renale grave non sono modificati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti, topi e cani hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un’eccessiva azione farmacologica. Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio. A causa della sensibilità dei modelli animali usati non sono stati raggiunti margini di sicurezza relativi all’esposizione nell’uomo.

La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di tests in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani alla dose di 104 volte la massima dose somministrata in clinica. Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo. Anche il principale metabolita NAP226-90 non ha mostrato potenziale genotossico.

Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi in topi, ratti alla dose massima tollerata, sebbene l’esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti sia stata inferiore rispetto all’esposizione nell’uomo. Se rapportata alla superficie corporea, l’esposizione alla rivastigmina ed ai suoi metaboliti è

risultata approssimativamente equivalente alla dose massima giornaliera consigliata nell’uomo di 12 mg; tuttavia, in confronto alla dose massima nell’uomo, nell’animale è stato raggiunto un valore multiplo di circa 6 volte.

Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte. Studi per via orale in ratte e coniglie gravide non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina. Negli studi in cui rivastigmina è stata somministrata per via orale a ratti maschi e femmine, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva sia nei genitori che nella prole.

In uno studio condotto nel coniglio rivastigmina è stata identificata potenzialmente in grado di provocare una lieve irritazione di occhi/mucose.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della capsula Cellulosa microcristallina Ipromellosa

Silice colloidale anidra Magnesio stearato

Rivestimento della capsula Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172) Gelatina

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna istruzione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Astuccio con Blister (PVC/PVDC, foglio Al) contenenti: 28, 30, 56, 60, o 112 capsule rigide. Contenitore in HDPE: 200 o 250 capsule rigide in un astuccio.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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28 capsule rigide: EU/1/09/525/020 30 capsule rigide: EU/1/09/525/021 56 capsule rigide: EU/1/09/525/022 60 capsule rigide: EU/1/09/525/023 112 capsule rigide: EU/1/09/525/024 200 capsule rigide: EU/1/09/525/050 250 capsule rigide: EU/1/09/525/025

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 11.5.2009.

Data del rinnovo più recente: 16.1.2014

10.0 Data di revisione del testo

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27/03/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Nimvastid – 56 Cps 6 mg (Rivastigmina Idrogeno Tartrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 85 Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, DA ATC: N06DA03 AIC: 041673221 Prezzo: 43,15 Ditta: Krka Farmaceutici Milano Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983