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Orthoclone Okt 3

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Orthoclone Okt 3: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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ORTHOCLONE OKT3

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni fiala da 5 ml di ORTHOCLONE OKT3 contiene 5 mg (1 mg/ml) di muromonab-CD3, un anticorpo monoclonale murino diretto contro l’antigene CD3 delle cellule T umane.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile.

 

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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ORTHOCLONE OKT3 è indicato per il trattamento del rigetto acuto di allotrapianto resistente agli steroidi in pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Solo medici esperti in terapie immunosoppressive e nella cura di pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi devono usare ORTHOCLONE OKT3.

Posologia

La dose raccomandata di ORTHOCLONE OKT3 per il trattamento del rigetto acuto di allotrapianto renale, epatico e cardiaco resistente agli steroidi è di 5 mg al giomo, in dose singola endovenosa (bolus) per 10-14 giorni. Il trattamento deve essere iniziato una volta che sia stato diagnosticato il rigetto acuto resistente agli steroidi.

Modo di somministrazione

Somministrare ORTHOCLONE OKT3 con bolo intravenoso in meno di un minuto. Solo per uso endovenoso. Non somministrare in soluzione con altri farmaci.

Prima della somministrazione di ORTHOCLONE OKT3, deve essere attentamente valutato lo stato dei fluidi del paziente. È fondamentale, specialmente prima delle prime dosi, che venga esclusa la presenza di sovraccarico di fluidi, ipertensione non controllata o insufficienza cardiaca non-compensata, tramite radiografia del torace ed assicurandosi che l’incremento di peso corporeosia ≤ 3% del peso minimo del paziente durante la settimana precedente la prima iniezione. (vedere paragrafo 4.4 Prima del trattamento con ORTHOCLONE OKT3).

Si raccomanda vivamente di effettuare un’iniezione e.v. di 8,0 mg/kg di metilprednisolone sodio succinato 1-4 ore prima della prima dose di ORTHOCLONE OKT3, per diminuire l’incidenza e la gravità di reazioni alla prima dose, che sono state attribuite a sindrome da rilascio di citochine ORTHOCLONE OKT3-mediata (vedere paragrafo 4.4 Sindrome da rilascio di citochine).

Anche la somministrazione contemporanea di paracetamolo e antistaminici può aiutare nel ridurre alcune delle reazioni iniziali (vedere paragrafo 4.8).

Vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni sulla preparazione .

Pazienti pediatrici

L’esperienza sull’uso di Orthoclone OKT3 nei bambini è limitata, non possono quindi essere fornite indicazioni sugli schemi posologici da adottare in funzione del peso corporeo.

 

04.3 Controindicazioni

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ORTHOCLONE OKT3 non deve essere somministrato a pazienti che:

siano ipersensibili a muromonab-CD3 o ad ogni altro prodotto di origine murina o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

abbiano titoli di anticorpo antimurino ≥ 1:1000;

presentino insufficienza cardiaca non compensata, sovraccarico di fluidi come evidenziato dalla radiografia toracica o con aumento di peso superiore del 3% rispetto a quello della settimana precedente alla somministrazione di ORTHOCLONE OKT3;

presentino ipertensione non controllata;

abbiano una storia di convulsioni o siano predisposti alle convulsioni;

siano gravide o con sospetto di gravidanza o in allattamento (vedere paragrafo 4.6)

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvertenze generali

Dopo somministrazione di ORTHOCLONE OKT3 sono state riportate reazioni gravi, talvolta fatali, a livello sistemico, cardiovascolare e del sistema nervoso centrale.

I pazienti trattati con ORTHOCLONE OKT3 devono essere accuratamente monitorati durante le prime 48 ore successive alla somministrazione.

Un paziente che riceve ORTHOCLONE OKT3 deve trovarsi in un ospedale ben attrezzato e fornito di staff esperto nelle pratiche di rianimazione cardiopolmonare.

Il trattamento deve essere sospeso in caso siano rilevati sintomi sospetti di possibile edema cerebrale.

Sindrome da rilascio di citochine

Molti pazienti hanno manifestato una sindrome acuta (Sindrome da rilascio di citochine), cronologicamente associata con la somministrazione delle prime dosi di ORTHOCLONE OKT3 (specialmente le prime due-tre dosi); questa sindrome è stata attribuita al rilascio di citochine da linfociti o monociti attivati (vedere paragrafo 4.8 Sindrome da rilascio di citochine).

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I pazienti a rischio per più gravi complicazioni della sindrome da rilascio di citochine sono quelli con: angina instabile, infarto miocardico recente o ischemia cardiaca sintomatica; insufficienza cardiaca di qualsiasi origine; edema polmonare di qualsiasi origine; qualsiasi forma di malattia ostruttiva polmonare cronica; sovraccarico vascolare intravenoso o deplezione di qualsiasi eziologia (es. eccessiva dialisi, intensa diuresi recente, emorragie, ecc.); malattie cerebrovascolari; pazienti con malattia vascolare sintomatica in uno stadio avanzato o neuropatia; storia di attacchi convulsivi; shock settico. Deve essere fatto ogni sforzo per correggere o rendere stabili le condizioni di fondo prima di iniziare la terapia.

Le manifestazioni della sindrome da rilascio di citochine possono essere prevenute o minimizzate mediante pretrattamento con 8 mg/kg di metilprednisolone (cioè steroidi ad alte dosi), somministrati 1-4 ore prima della prima dose di ORTHOCLONE OKT3 e seguendo strettamente le raccomandazioni circa la posologia e la durata del trattamento. Poichè la Sindrome da Rilascio di Citochine può presentarsi, in caso di sospensione del trattamento, e alla ripresa della terapia, le suddette precauzioni devono essere seguite anche in questo caso.

Nel caso intervenissero alcune delle più gravi manifestazioni della sindrome da rilascio di citochine, può essere necessario un trattamento intensivo che comprende ossigeno, idratazione endovenosa, corticosteroidi, amine pressorie, antistaminici, intubazione, ecc.

Reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità

In pazienti trattati con ORTHOCLONE OKT3 sono state riportate serie e occasionalmente fatali reazioni di ipersensibilità (anafilassi) a comparsa immediata (di solito entro 10 minuti). Le manifestazioni di anafilassi possono sembrare simili a quelle della Sindrome da rilascio di citochine (precedentemente descritta). Può essere impossibile determinare il meccanismo responsabile per le diverse reazioni sistemiche. Reazioni attribuite a ipersensibilità sono state riportate meno frequentemente di quelle attribuite a rilascio di citochine.

Altre reazioni di ipersensibilità segnalate sono state: rash lieve e auto-limitante, prurito, orticaria, inefficacia del trattamento, malattia da siero, artrite, nefrite interstiziale allergica, deposito dell’immunocomplesso con conseguenti glomerulonefrite, vasculite, arterite temporale, ed eosinofilia.

Grave sindrome da rilascio di citochine versus reazioni anafilattiche

Può essere molto difficile, se non impossibile, distinguere tra una reazione di ipersensibilità acuta (es. anafilassi, angioedema, ecc.) e la sindrome da rilascio di citochine. Segni e sintomi potenzialmente gravi, che hanno inizio immediatamente dopo la somministrazione di ORTHOCLONE OKT3 (di solito entro 10 minuti), sono molto probabilmente dovuti ad ipersensibilità acuta; sospendere immediatamente il farmaco. Se si sospetta ipersensibilità, non riprendere la terapia o non riesporre il paziente ad ORTHOCLONE OKT3. Manifestazioni cliniche che hanno inizio circa 30-60 minuti (o più tardi) dopo la somministrazione di ORTHOCLONE OKT3 sono più probabilmente citochino-mediate.

Eventi neuro-psichiatrici

Durante la terapia con ORTHOCLONE OKT3, anche dopo la prima dose, sono stati riportati: convulsioni, encefalopatia ed edema cerebrale, meningite asettica, cefalea, dovuti in parte all’attivazione di linfociti T e al susseguente rilascio sistemico di citochine (vedere paragrafo 4.8 Eventi neuropsichiatrici).

Tra i pazienti predisposti agli attacchi convulsivi si possono includere quelli con le seguenti condizioni: necrosi tubulare acuta/uremia, febbre, infezioni, rapida caduta del calcio sierico, sovraccarico di fluidi, ipertensione, ipoglicemia, anamnesi di convulsioni, squilibrio elettrolitico o pazienti in trattamento concomitante con farmaci che possono, essi stessi, causare convulsioni.

Dal momento che alcuni attacchi convulsivi (e altri eventi gravi a livello del sistema nervoso centrale) dopo somministrazione di ORTHOCLONE OKT3 sono stati fatali, è importante adottare precauzioni anti-convulsioni (es. tenere l’attrezzatura per l’intubazione pronta all’uso in caso di necessità).

Tutti i pazienti, ed in particolare i bambini, devono essere attentamente valutati per una eccessiva ritenzione di fluidi ed ipertensione prima di iniziare la terapia con ORTHOCLONE OKT3 (vedere paragrafo 4.4 Prima del trattamento con ORTHOCLONE OKT3). Uno stretto monitoraggio dei sintomi neuro-psichiatrici deve essere osservato durante le prime 48 ore successive alla prima iniezione di ORTHOCLONE OKT3.

Conseguenze dovute a immunosoppressione

Disordini linfoproliferativi indotti da infezioni/virosi

I pazienti devono essere attentamente osservati per quanto riguarda segni o sintomi che suggeriscano l’ipotesi di disordini linfoproliferativi (LPD) indotti da infezioni/virosi. Deve essere presa in considerazione una profilassi antiinfettiva per i pazienti ad alto rischio. Se si dovesse verificare LPD da infezione o virosi, eseguire una cultura o una biopsia appena possibile e istituire prontamente una terapia anti-infettiva e, se possibile, ridurre o sospendere la terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 4.8 Infezioni).

Quando si usano associazioni di agenti immunosoppressori, la dose di ogni agente, incluso ORTHOCLONE OKT3, deve essere ridotta al minimo livello compatibile con una risposta terapeutica efficace, per diminuire il potenziale rischio e la gravità di infezioni e trasformazioni maligne.

Neoplasie

Non è stato determinato il rischio a lungo termine di neoplasie in pazienti trattati con ORTHOCLONE OKT3 (vedere paragrafo 4.8 Neoplasie).

Prima del trattamento con ORTHOCLONE OKT3

Stato dei fluidi: deve essere attentamente valutato lo stato dei fluidi del paziente. È essenziale, specialmente prima delle prime somministrazioni, che non ci sia evidenza clinica di sovraccarico di fluidi, di ipertensione non controllata o di insufficienza cardiaca non compensata. Deve essere eseguita una radiografia del torace che non deve presentare evidenze di insufficienza cardiaca o sovraccarico di liquidi e l’incremento di peso deve essere £ 3% del peso minimo del paziente durante la settimana precedente l’iniezione. Prima del ritrattamento con ORTHOCLONE OKT3 si deve determinare il titolo di anticorpo antimurino del paziente.

Febbre: se la temperatura del paziente supera 37,8°C, essa deve essere abbassata con antipiretici prima della somministrazione di ogni dose di ORTHOCLONE OKT3. Deve essere valutata la possibilità di infezioni.

Sensibilizzazione

ORTHOCLONE OKT3 è una proteina murina (immunoglobulina) che induce la produzione di anticorpi umani antimurini (cioè sensibilizzazione) in alcuni pazienti dopo la somministrazione (vedere paragrafo 4.8 Risposta agli anticorpi umani antimurini (HAMA)).

A seconda del titolo di anticorpo antimurino, ORTHOCLONE OKT3 è stato usato per bloccare i successivi episodi di rigetto in pazienti con titoli di anticorpo non rilevabili o debolmente positivi (≤ 1:100). Titoli di anticorpo più alti (>1:100) possono precludere un riutilizzo, con esito favorevole, di ORTHOCLONE OKT3.

Non si deve instaurare la terapia nel caso venga trovato un titolo di anticorpo ≥ 1:1000.

I pazienti che ricevono ORTHOCLONE OKT3 per la prima volta devono essere periodicamente monitorati per assicurare adeguati livelli plasmatici di OKT3 (≥ 800 ng/ml) o la clearance delle cellule T (linfociti T CD3 positivi < 25 cellule/mm≥).

Deve essere usata cautela nel caso si prenda in considerazione una ripetizione del trattamento; una riutilizzazione anticipata di ORTHOCLONE OKT3 richiede un monitoraggio prima della terapia per determinare il titolo di anticorpo umano antimurino.

Se la riutilizzazione viene considerata appropriata, si raccomanda un monitoraggio immunologico giornaliero (vedere paragrafo 4.4 Test di laboratorio). Una ridotta clearance di linfociti T o una incapacità di mantenere livelli adeguati di OKT3 richiede un aggiustamento nel dosaggio di ORTHOCLONE OKT3 o una sospensione del trattamento (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Trombosi intravascolare

Come per altre terapie immunosoppressive, in pazienti trattati con ORTHOCLONE OKT3 sono state riportate trombosi arteriose, venose e capillari dell’organo trapiantato o di altri letti vascolari (es. cuore, polmoni, cervello, intestino, ecc.).

Nel decidere di usare ORTHOCLONE OKT3 in pazienti con anamnesi di eventi trombotici o con malattie vascolari deve essere tenuto presente il rischio di trombosi. Deve essere preso in considerazione l’uso concomitante di interventi di profilassi anti-trombotica (es. dosi minime di eparina, ecc.).

Test di laboratorio

Come per molti farmaci potenti, deve essere effettuato un periodico controllo delle funzioni organiche durante il trattamento con ORTHOCLONE OKT3.

Prima e durante la terapia con ORTHOCLONE OKT3

Devono essere monitorati i seguenti parametri:

renali: azotemia, creatinina sierica, ecc.

epatici: transaminasi, fosfatasi alcalina, bilirubina

ematici: leucociti con formula, conta piastrine, ecc.

radiografia del torace da effettuarsi 24 ore prima di iniziare il trattamento con ORTHOCLONE OKT3 per escludere insufficienza cardiaca o sovraccarico di fluidi.

Per l’uso iniziale di ORTHOCLONE OKT3

Durante la terapia con ORTHOCLONE OKT3 devono essere monitorati i seguenti parametri immunologici:

livelli plasmatici di OKT3 (misurabili con metodo ELISA); i livelli di OKT3 dovrebbero essere ≥ 800 ng/ml; oppure

fenotipizzazione quantitativa della superficie dei linfociti T (CD3, CD4, CD8): i linfociti T CD3 positivi dovrebbero essere < 25/mm≥ .

Prima della ripetizione di un trattamento con ORTHOCLONE OKT3

Si raccomanda vivamente di testare i titoli di anticorpo umano antimurino:

titoli di anticorpo umano antimurino (misurabili col metodo ELISA); un titolo >1:100 può impedire una riutilizzazione favorevole; un titolo ≥1:1000 è una controindicazione per l’uso.

Il ritrattamento richiede il monitoraggio giornaliero dei livelli plasmatici di OKT3 o della clearance delle cellule T CD3 positive.

Uso in pediatria

I dati di studi clinici in pediatria sono al momento molto limitati (vedere paragrafo 4.2).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’uso concomitante di farmaci (azatioprina, corticosteroidi, ciclosporina) può aver contribuito all’instaurarsi degli eventi neuropsichiatrici, infettivi, nefrotossici, trombotici e/o neoplastici riportati in pazienti trattati con ORTHOCLONE OKT3.

Inoltre, l’uso di indometacina in alcuni pazienti che avevano contemporaneamente ricevuto ORTHOCLONE OKT3 può aver contribuito all’insorgere di alcune reazioni avverse di tipo encefalopatico o a carico del SNC (vedere paragrafo 4.8).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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ORTHOCLONE OKT3 è controindicato in donne gravide o presunte tali e in quelle in allattamento.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Gli eventi avversi molto comuni (>1/10) osservati in studi clinici con ORTHOCLONE OKT3 su 393 pazienti sono stati piressia/brividi, diarrea, nausea/vomito, mal di testa, ipotensione/ipertensione, tachicardia, dispnea, rash, tremore ed edema.

I seguenti eventi avversi sono stati riportati negli studi clinici con ORTHOCLONE OKT3 coinvolgenti 393 pazienti e in acluni casi considerati con almeno una possibile relazione causale con il trattamento.

Classificazione per sistemi ed organi Effetti indesiderati comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10) Effetti indesiderati non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100)
Esami diagnostici Non riportati Incremento di aspartato aminotransferasi ed alanina aminotransferasi
Patologie cardiache Aritmia Bradicardia Arresto cardiaco Insufficienza cardiaca Infarto miocardico Angina pectoris
Patologie del sistema emolifopoietico Leucopenia Anemia Trombocitopenia Leucocitosi Disturbi della coagulazione Linfopenia Linfoadenopatia
Patologie del sistema nervoso Convulsioni Sonnolenza Vertigini Letargia Coma Encefalopatia Epilessia Ipotonia
Patologie dell’occhio Non riportati Fotofobia Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto Non riportati Ipoacusia Tinnito
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Ipossia, Edema polmonare, Respiro sibilante, Congestione respiratoria, Iperventilazione Suoni toracici anomali Apnea Polmonite
Patologie gastrointestinali Dolore gastrointestinale Dolore addominale Emorragia gastrointestinale
Patologie renali ed urinarie Disturbi renali Anuria Oliguria
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash eritematoso Prurito Vasodilatazione Iperidrosi Non riportati
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Mialgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Non riportati
Infezioni ed infestazioni Meningite Polmonite
Patologie vascolari Occlusione vascolare Shock Trombosi tuazioni della pressione sanguigna
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico, Astenia, Affaticamento, Malessere, Dolore al tronco
Patologie epatobiliari Non riportati Epatite
Disturbi psichiatrici Confusione postoperatoria Nervosismo Depressione Disturbi psicotici Allucinazioni Paranoia Alterazioni dell’umore

Sindrome da rilascio di citochine

La maggior parte dei pazienti ha manifestato una sindrome clinica acuta (Sindrome da rilascio di citochine), cronologicamente associata con la somministrazione delle prime dosi di ORTHOCLONE OKT3 (specialmente le prime due-tre dosi); questa sindrome è stata attribuita al rilascio di citochine da linfociti e o monociti attivati.

Tale sindrome varia da un più frequente lieve, auto-limitante stato simil-influenzale, e a risoluzione spontanea, ad una meno frequente, ma grave, reazione shock-simile, potenzialmente fatale, che può comprendere gravi manifestazioni a carico del sistema cardiovascolare e del sistema nervoso centrale. La sindrome inizia di solito 30-60 minuti circa dopo la somministrazione di una dose di ORTHOCLONE OKT3 (ma può iniziare anche più tardi) e può persistere per parecchie ore. La frequenza e la gravità di questa serie di sintomi è di solito maggiore con la prima dose. Dopo ogni successiva dose di ORTHOCLONE OKT3, sia la frequenza che la gravità della Sindrome da rilascio di citochine tendono a diminuire. L’aumento della dose o la ripresa del trattamento dopo un intervallo può portare a un ripetersi della Sindrome da Rilascio di Citochine.

Le manifestazioni cliniche più comuni della Sindrome da rilascio di citochine possono includere: febbre alta (spesso con punte fino a 41,7°C), brividi/rigidità, cefalea, tremito, nausea/vomito, diarrea, dolore addominale, malessere, dolori muscolari ed articolari, dolori e debolezza generalizzata. Effetti indesiderati riportati con minor frequenza sono: reazioni dermatologiche minori (es. rash, prurito, ecc.) e una gamma di reazioni avverse, spesso gravi, occasionalmente fatali, a livello cardiorespiratorio e neuropsichiatrico (vedere paragrafo 4.8 Eventi neuropsichiatrici).

Gli effetti cardiorespiratori possono includere: dispnea/respiro affannoso, broncospasmo/sibili, tachipnea, arresto/insufficienza/sofferenza respiratoria, collasso cardiovascolare, arresto cardiaco, angina/infarto miocardico, dolore toracico/oppressione toracica, tachicardia, ipertensione, instabilità emodinamica, ipotensione che include shock profondo, insufficienza cardiaca, edema polmonare (di origine cardiaca e non), sindrome da sofferenza respiratoria nell’adulto, ipossiemia, apnea ed aritmie.

Grave edema polmonare è comparso in pazienti con sovraccarico di fluidi e in quelli che apparivano euvolemici. La patogenesi dell’edema polmonare può essere ricercata in tutte o alcune delle seguenti cause: sovraccarico di fluidi, aumentata permeabilità dei vasi polmonari e/o ridotta compliance/contrattilità del ventricolo sinistro (es. disfunzione ventricolare sinistra) (vedere paragrafo 4.4. Sindrome da Rilascio di Citochine, Reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità, Grave sindrome da rilascio di citochine versus reazioni anafilattiche e Prima del trattamento con ORTHOCLONE OKT3).

Durante i primi 3 giorni di terapia con ORTHOCLONE OKT3, alcuni pazienti hanno avuto diminuzione acuta e transitoria della percentuale di filtrato glomerulare (GFR) e una diminuita produzione di urina con successivo aumento del livello di creatinina sierica. Un rilascio massiccio di citochine sembra portare ad un danno reversibile della funzione renale e/o ritardo del funzionamento del trapianto renale. Allo stesso modo, sono stati riportati aumenti transitori delle transaminasi epatiche dopo somministrazione delle prime dosi di ORTHOCLONE OKT3.

Eventi neuropsichiatrici

Durante la terapia con ORTHOCLONE OKT3, anche dopo la prima dose, sono stati riportati: convulsioni, encefalopatia ed edema cerebrale, meningite asettica, cefalea, dovuti in parte all’attivazione di linfociti T e al susseguente rilascio sistemico di citochine.

La cefalea appare di frequente dopo una delle prime dosi e può presentarsi da sola o nell’ambito di sindromi neurologiche di seguito descritte. Attacchi convulsivi, talvolta accompagnati da perdita della coscienza, arresto cardiorespiratorio o morte, si sono presentati indipendentemente o insieme ad alcune delle sindromi neurologiche di seguito descritte.

I segni e i sintomi relativi alla sindrome da meningite asettica, descritta durante l’uso di ORTHOCLONE OKT3, sono stati: febbre, cefalea, meningismo (rigidità dei muscoli del collo) e fotofobia. Circa un terzo dei pazienti con diagnosi di meningite asettica presentavano anche segni e sintomi di encefalopatia. Molti dei pazienti con sindrome da meningite asettica hanno avuto decorso favorevole con successiva guarigione senza nessuna conseguenza permanente sia durante la terapia o successivamente al suo completamento o interruzione.

Manifestazioni di encefalopatia possono includere: alterazioni delle facoltà cognitive, confusione, ottundimento, stato mentale alterato, allucinazioni uditive/visive, psicosi (delirio, paranoia), cambiamenti dell’umore (mania, agitazione, aggressività, ecc.), ipotono diffuso, iperriflessia, mioclono, tremore, asterissi, movimenti involontari, gravi convulsioni motorie, letargia/stato stuporoso/coma e debolezza diffusa. Alcuni pazienti con diagnosi di encefalopatia presentavano anche sintomi di meningismo o cefalea.

In pazienti trattati con ORTHOCLONE OKT3 è stato segnalato edema cerebrale (e altri segni di aumentata permeabilità vascolare ad es. naso ed orecchie chiuse, ecc.) che può accompagnare alcune delle altre manifestazoni neurologiche.

I segni o i sintomi di encefalopatia, meningite, convulsioni ed edema cerebrale, con o senza cefalea, si sono dimostrati solitamente reversibili. Cefalea, meningite asettica, convulsioni e forme meno gravi di encefalopatia si sono risolte in molti pazienti nonostante il trattamento sia continuato. Sono stati riportati alcuni casi fatali di edema cerebrale con o senza ernia cerebrale. Effetti irreversibili associati a gravi eventi a livello del sistema nervoso centrale (es. cecità, sordità, paralisi) sono stati segnalati raramente.

Infezioni

ORTHOCLONE OKT3 è usualmente somministrato in associazione con farmaci immunosoppressivi e può quindi aumentare il grado di immunosoppressione. Questo aumento di attività di immunosoppressione può alterare lo spettro delle infezioni osservate ed aumentare il rischio e la potenziale gravità (morbilità) delle complicanze infettive.

Durante il primo mese dopo il trapianto i pazienti sono esposti a maggior rischio per le seguenti infezioni: (1) quelle già presenti prima del trapianto, probabilmente esacerbate dalla immunosoppressione post-trapianto; (2) le infezioni veicolate dall’organo trapiantato; e (3) le consuete infezioni batteriche post-operatorie a carico dell’apparato urinario, polmonare, della ferita, dovute ai trattamenti endovenosi.

Da uno a sei mesi circa dopo il trapianto i pazienti sono a rischio per le infezioni virali, soprattutto quelle di origine erpetica, che producono gravi malattie sistemiche e che aggravano anche lo stato generale di immunosoppressione.

Infezioni clinicamente significative (es. polmonite, sepsi, ecc.) possono essere provocate da qualsiasi microorganismo. Le infezioni da imputarsi alla diminuita funzionalità delle cellule T, sono associate con tutti i trattamenti immunosoppressivi adottati per il trattamento del rigetto. Cicli intensivi o multipli di preparati di anticorpi anti-linfociti T, incluso ORTHOCLONE OKT3, che producono profonde alterazioni della immunità cellulo-mediata, aumentano ulteriormente il rischio di infezione, specialmente da virus erpetico (HSV,CMV, EBV) e funghi.

Sono stati riportati casi di riattivazione (1-4 mesi dopo il trapianto) di EBV e CMV con la comparsa delle seguenti sindromi: febbre di origine sconosciuta, polmonite, viremia, epatite, disfunzione epatica/renale, gastrite o ulcere gastrointestinali, pancreatite, corioretinite, leucopenia e trombocitopenia.

Quando la somministrazione di un anticorpo antilinfocita, compreso ORTHOCLONE OKT3, è seguita da uno schema di trattamento immunosoppressivo che comprenda la ciclosporina, vi è un aumentato rischio di riattivazione del CMV ed una ridotta capacità di controllo della sua proliferazione, con conseguente malattia sintomatica e disseminata.

L’infezione da EBV, sia essa primaria o riattivata, può giocare un importante ruolo nello sviluppo delle neoplasie post-trapianto.

Neoplasie

Come risultato della depressione dell’immunità cellulo-mediata provocata dai farmaci immunosoppressori, i pazienti sottoposti a trapianto di organo hanno maggiori rischi di sviluppare tumori, soprattutto disordini linfoproliferativi e tumori cutanei. Nei pazienti immunosoppressi, la citotossicità dei linfociti T viene danneggiata permettendo la trasformazione e la proliferazione dei linfociti B infetti da EBV. Si pensa che i linfociti B trasformati inizino il processo oncogeno che culmina nello sviluppo di molti dei disordini linfoproliferativi post-trapianto (vedere paragrafo 4.4 Conseguenze dell’immunosoppressione).

Nei pazienti trattati con ORTHOCLONE OKT3, i disordini linfoproliferativi post-trapianto variavano dalla linfoadenopatia o iperplasia policlonale benigna a cellule B ai linfomi monoclonali a cellule B maligni e spesso fatali.

Nell’esperienza post-marketing un terzo circa dei fenomeni linfoproliferativi riportati era di natura benigna e due terzi maligna. La classificazione di questi linfomi includeva: linfoma a cellule B, linfoma a grandi cellule, a cellule policlonali, non-Hodgkin, linfocitico, a cellule T, linfoma di Burkitt. La maggior parte non è stata classificata istologicamente. È stato riportato che linfomi maligni comparivano subito dopo il trapianto, la maggior parte entro i primi quattro mesi post-trattamento. Molti di questi erano progrediti rapidamente, coinvolgendo l’organo trapiantato, erano ampiamente disseminati al momento della diagnosi e con prognosi fatale. I carcinomi cutanei includevano: carcinoma basocellulare, carcinoma spinocellulare, sarcoma di Kaposi, melanoma e cheratoacantoma. Altre neoplasie riportate con minor frequenza sono mieloma multiplo, leucemia, carcinoma della mammella, adenocarcinoma, colangiocarcinoma e ricadute di epatoma preesistente e carcinoma delle cellule renali.

Il rischio relativo di sviluppo di disordini linfoproliferativi (LPD) è più elevato nei pazienti che ricevono regimi immunosoppressivi più aggressivi; il rischio è associato alla estensione della immunosoppressione senza riferimento allo specifico agente utilizzato.

Risposta agli anticorpi umani antimurini (HAMA)

ORTHOCLONE OKT3 contiene muromonab CD3, un anticorpo monoclonale murino diretto contro l’antigene CD3 dei linfociti T umani.

Il trattamento con ORTHOCLONE OKT3 può provocare una risposta immunitaria con specificità anticorpale per la regione costante del muromonab CD3 o per il sito di riconoscimento dell’antigene (anticorpi anti-idiotipo).

Gli anticorpi anti-idiotipo sono stati associati ad una riduzione dell’efficacia del trattamento, data la capacità di bloccare l’interazione del muromonab CD3 con il suo target (vedere paragrafo 4.4. Sensibilizzazione).

Durante gli studi clinici iniziali nel corso della terapia con ORTHOCLONE OKT3 e basse dosi di prednisone ed azatioprina, sono stati osservati anticorpi anti ORTHOCLONE OKT3 con incidenza del 21% per IgM, 86% per IgG e 29% per IgE. Il tempo medio di comparsa degli anticorpi IgG era di 20 ± 2 giorni (media ± DS). Anticorpi precoci IgG sono comparsi verso la fine della seconda settimana di trattamento nel 3% dei pazienti.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni avverse derivanti dalla formazione di anticorpi a ORTHOCLONE OKT3 comprendono sindromi mediate dal complesso antigene-anticorpo (immunocomplesso) e reazioni mediate da IgE.

Le reazioni da ipersensibilità riportate andavano dal lieve ed autolimitante rash o prurito alle reazioni anafilattiche/shock gravi e potenzialmente fatali o all’angioedema (gonfiore delle labbra e delle palpebre, spasmo laringeo e ostruzione delle vie aeree con ipossia) (vedere paragrafo 4.4 Reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità, Sensibilizzazione).

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Altre reazioni di ipersensibilità comprendevano: inefficacia del trattamento, malattia da siero, artrite, nefrite interstiziale allergica, deposito di immunocomplessi con conseguente glomerulonefrite, vasculite, arterite temporale ed eosinofilia.

Altri Effetti Indesiderati

Altri effetti indesiderati osservati durante la fase post-marketing sono qui sotto elencati, , senza tener conto della loro causalità:

Patologie cardiache: bradicardia, disfunzione ventricolare.

Patologie del sistema emolinfopoietico: pancitopenia, anemia aplastica, neutropenia, linfopenia, leucocitosi e disturbi della coagulazione, inclusa coagulazione intravasale disseminata, anemia emolitica microangiopatica.

Patologie del sistema nervoso: stato epilettico, encefalite, cerebrite, capogiri, afasia, tetraplegia/paraplegia o paraparesi, obnubilazione, accidente cerebrovascolare, emiparesi/plegia, attacco ischemico transitorio, emorragia intracranica, ernia/edema cerebrale, paralisi del VI nervo cranico.

Patologie dell’occhio: visione offuscata, edema papillare, diplopia e congiuntivite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: tinnito, vertigini.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: iperventilazione, suoni toracici anomali, polmonite (batterica, virale, P. carinii, ecc.).

Patologie gastrointestinali: infarto intestinale,emorragia gastrointestinale.

Patologie renali e urinarie: anuria/oliguria, aumento dell’azotemia, insufficienza/danno renale, solitamente transitoria e reversibile, occasionalmente associata con sindrome da rilascio di citochine; anomalie della citologia urinaria con esfoliazione di linfociti danneggiati, cellule del dotto collettore e precipitati cellulari.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: sindrome di Stevens-Johnson, eritema, rossore, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, mialgia e rigidità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia.

Infezioni ed infestazioni: infezioni del sistema nervoso centrale, otite media.

Tumori benigni, maligni e non specificati: tumori maligni del SNC.

Patologie vascolari: vampate, instabilità emodinamica.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento.

Patologie epatobiliari: epatosplenomegalia o epatite, solitamente secondaria ainfezione virale o linfoma.

 

04.9 Sovradosaggio

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I sintomi di sovradosaggio di ORTHOCLONE OKT3 possono comprendere ipertermia, brividi intensi, mialgia, vomito, diarrea, edema, insufficienza renale/ oliguria, edema polomonare e bradicardia. È stata inoltre riportata un’incidenza elevata (5%) di anemia emolitica microangiopatica/sindrome di HUS in pazienti in terapia con 10 mg al giomo di ORTHOCLONE OKT3.

Nel caso di sovradosaggio acuto con ORTHOCLONE OKT3, il paziente deve essere tenuto sotto attento controllo e deve essere instaurata una terapia sintomatica di supporto.

 

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Proprietà farmacodinamiche

Categoria Farmacoterapeutica

Agente immunosoppressivo – ATC L04AA02

ORTHOCLONE OKT3 (muromonab-CD3) è un anticorpo monoclonale murino diretto contro l’antigene CD3 dei linfociti T umani.

L’anticorpo è una immunoglobulina IgG2a, purificata biochimicamente, formata da una catena pesante di circa 50.000 daltons e da una catena leggera di circa 25.000 daltons.

Essendo una preparazione di anticorpo monoclonale, ORTHOCLONE OKT3 è un prodotto omogeneo, riproducibile con consistente e misurabile reattività ai linfociti T umani.

ORTHOCLONE OKT3 inverte il processo di rigetto, bloccando molto probabilmente la funzione di tutti i linfociti T che giocano un ruolo principale nel rigetto acuto. ORTHOCLONE OKT3 reagisce e blocca la funzione di una molecola di 20.000 daltons (CD3) presente sulla membrana dei linfociti T, che è stata associata in vitro con la struttura di riconoscimento dell’antigene dei linfociti T e che è essenziale per la trasduzione del segnale. Il legame di ORTHOCLONE OKT3 con i linfociti T si risolve inizialmente in una attivazione delle cellule T, che porta ad un rilascio di citochine, seguita da un blocco delle funzioni delle cellule T.

La funzione delle cellule T ritorna di solito normale entro una settimana dal termine della terapia con ORTHOCLONE OKT3.

In vivo ORTHOCLONE OKT3 reagisce con la maggior parte dei linfociti T del sangue periferico e dei tessuti, ma non risulta che reagisca con altri elementi emopoietici o altri tessuti.

In tutti i pazienti studiati, pochi minuti dopo la somministrazione di ORTHOCLONE OKT3 è stata osservata una rapida e concomitante diminuzione del numero dei linfociti T circolanti CD2 positivi, CD3 positivi, CD4 positivi e CD8 positivi.

Questa riduzione nel numero di cellule T CD3 positive deriva da una specifica interazione tra ORTHOCLONE OKT3 e l’antigene CD3 presente sulla superficie di tutti i linfociti T.

L’attivazione delle cellule T determina il rilascio di numerose citochine/linfochine che si ritiene siano responsabili di molte delle manifestazioni cliniche acute osservate dopo somministrazione di ORTHOCLONE OKT3.

Fra i giorni 2 e 7 è stato osservato un numero crescente di linfociti CD4 e CD8 positivi circolanti, mentre linfociti CD3 positivi non erano più rilevabili. Non è stato riscontrato che la presenza di questi linfociti CD4 e CD8 positivi abbia influenzato la reversione del rigetto. Dopo il termine della terapia con ORTHOCLONE OKT3 i linfociti CD3 positivi riappaiono rapidamente e raggiungono entro una settimana i livelli pre-trattamento. Tuttavia, in alcuni pazienti è stato osservato un numero crescente di linfociti CD3 positivi prima della fine del trattamento con ORTHOCLONE OKT3. Questa ricomparsa di linfociti CD3 positivi è stata attribuita allo sviluppo di anticorpi anti ORTHOCLONE OKT3, i quali, a loro volta, bloccano la sua abilità nel legare l’antigene CD3 ai linfociti T.

Durante gli studi clinici iniziali nel corso della terapia con ORTHOCLONE OKT3 e basse dosi di prednisone ed azatioprina, sono stati osservati anticorpi anti ORTHOCLONE OKT3 con incidenza del 21% per IgM, 86% per IgG e 29% per IgE. Il tempo medio di comparsa degli anticorpi IgG era di 20 ± 2 giorni (media ± DS). Anticorpi precoci IgG sono comparsi verso la fine della seconda settimana di trattamento nel 3% dei pazienti.

L’esperienza clinica ha mostrato che la dose, la durata ed il tipo di farmaci immunosoppressori usati in associazione con ORTHOCLONE OKT3 possono influire sia sull’incidenza che sull’entità della risposta anticorpale dell’ospite. Inoltre, agenti immunosoppressori usati in concomitanza con ORTHOCLONE OKT3 (es. steroidi, azatioprina, prednisone o ciclosporina) hanno alterato il periodo di tempo di sviluppo dell’anticorpo antimurino e la specificità degli anticorpi formati (es. idiotipici, isotipici, allotipici)

(Vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Risposta agli anticorpi umani antimurini HAMA).

In seguito alla somministrazione di ORTHOCLONE OKT3 in vivo si sono osservati leucociti nel liquido cerebrospinale e peritoneale. Il meccanismo di questo effetto non è completamente noto, ma potrebbe essere correlato al rilascio di citochine che alterano la permeabilità delle membrane.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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I livelli sierici di ORTHOCLONE OKT3 sono misurabili con il metodo ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Durante gli studi clinici iniziali con trattamento di 5 mg al giomo per 14 giorni, i livelli sierici medi del farmaco aumentarono durante i primi 3 giorni e quindi restarono a livelli medi di 900 ng/ml dal giomo 3° al 14°.

Studi clinici successivi hanno dimostrato che livelli sierici circolanti 800 ng/ml di ORTHOCLONE OKT3 bloccano la funzione dei linfociti T citotossici in vitro e in vivo. In pazienti trattati una seconda volta con ORTHOCLONE OKT3 (con e senza anticorpi antimurini) i livelli sierici di OKT3 sono aumentati molto più lentamente che durante il trattamento iniziale e non hanno superato gli 800 ng/ml fino al 7° giomo del secondo ciclo di trattamento. Pazienti ritrattati con ORTHOCLONE OKT3 tendevano anche ad avere una eliminazione più lenta di cellule CD3 positive dalla circolazione periferica.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Non sono stati condotti con ORTHOCLONE OKT3 studi di tossicità riproduttiva nell’animale.

 

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Eccipienti noti per avere un’azione ed un effetto (presenti in questo medicinale a concentrazione < lmmol):

sodio diidrogeno fosfato monoidrato

disodio fosfato eptaidrato

sodio cloruro

 

06.2 Incompatibilità

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Poichè non sono disponibili studi di compatibilità ORTHOCLONE OKT3 non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali. Altri prodotti o sostanze medicinali non devono essere aggiunti o infusi contemporaneamente attraverso la stessa linea endovenosa. Se la stessa linea endovenosa è usata per l’infusione sequenziale di molti farmaci differenti, la linea deve essere lavata con soluzione fisiologica prima e dopo la somministrazione di ORTHOCLONE OKT3.

 

06.3 Periodo di validità

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Nove mesi.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C- 8°C). Non congelare e non agitare.

In questo prodotto non sono presenti agenti batteriostatici; si consiglia di operare in condizioni di asepsi.

Una volta che la fiala è aperta, usare immediatamente e gettare la parte non usata.

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06.5 Natura e contenuto della confezione

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ORTHOCLONE OKT3 è fornito in fiale da 5 ml (USP, tipo 1, vetro borosilicato) contenenti 5 mg di muromonab-CD3, anticorpo monoclonale murino (1 mg/ml).

Astuccio da 1 o 5 fiale.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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ORTHOCLONE OKT3 è una soluzione sterile, limpida, incolore, proteica tamponata a pH di 7,0 ± 0,5. Considerata la natura proteica della soluzione di ORTHOCLONE OKT3 si possono sviluppare particelle traslucide che si sono dimostrate innocue sulla potenza del medicinale. Prima della somministrazione, i medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per la presenza di materiale particolato e decolorazione.

Preparare ORTHOCLONE OKT3 per l’iniezione aspirando la soluzione in una siringa attraverso un filtro a basso legame proteico (se possibile) da 0,2 o 0,22 micrometri (mm). Gettare il filtro e inserire un nuovo ago per l’iniezione endovenosa in bolo.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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JANSSEN-CILAG SpA, via M.Buonarroti, 23 – 20093 Cologno Monzese (MI)

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 025815010

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Dicembre 2004

 

10.0 Data di revisione del testo

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Luglio 2009

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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