Overal: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Overal

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Overal: ultimo aggiornamento pagina: 21/10/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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OVERAL ADULTI 150 mg compresse rivestite con film OVERAL ADULTI 300 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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rivestite con film

Una compressa contiene:

Principio attivo: Roxitromicina 150 mg

OVERAL ADULTI 300 mg compresse rivestite con film Una compressa contiene:

Principio attivo: Roxitromicina 300 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Infezioni provocate da batteri sensibili, specialmente nelle affezioni:

O.R.L.

Broncopolmonari.

Odontostomatologiche.

Genitali, ad eccezione delle infezioni gonococciche.

Cutanee.

Nella profilassi della meningite da meningococco nei contatti a rischio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti:

300 mg al giorno: una compressa (150 mg) ogni 12 ore oppure una compressa (300 mg) in una unica somministrazione ogni 24 ore, preferibilmente prima dei pasti.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, ad altri macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Associazione con prodotti a base di ergotamina o con altri alcaloidi della segale cornuta (vedere 4.4 e 4.5).

Co-somministrazione con medicinali aventi un indice terapeutico ristretto che sono substrati del CYP3A4 (ad es. astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina) (vedere 4.4 e 4.5)

In pazienti con insufficienza epatica grave le compresse da 300 mg sono controindicate.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Avvertenze

Sono stati riportati casi di grave vasocostrizione (ergotismo) con possibile necrosi delle estremità in caso di associazione di antibiotici macrolidi con alcaloidi vasocostrittori della segale cornuta. Pertanto è sempre necessario verificare che non vi sia una terapia in corso con tali farmaci prima di prescrivere roxitromicina (vedere 4.5).

Reazioni bollose severe

Sono stati riportati casi di reazioni cutanee bollose severe quali sindrome di Stevens

Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e pustolosi esantematica acuta

generalizzata (AGEP) associate all’uso della roxitromicina. Se sono presenti sintomi

o segni di AGEP, SJS o TEN (ad esempio, eruzione cutanea progressiva spesso con

vesciche o lesioni delle mucose), il trattamento con roxitromicina deve essere

sospeso.

Precauzioni d’impiego

Nei pazienti con grave insufficienza epatica l’uso di roxitromicina non è raccomandato.

Roxitromicina deve essere usata con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve-moderata.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.

L’escrezione per via renale di roxitromicina e dei suoi metaboliti avviene per circa il 10% della dose orale somministrata. Il dosaggio deve rimanere immodificato nei pazienti con insufficienza renale.

Medicinali col potenziale di prolungare l’intervallo QT. Si richiede cautela quando roxitromicina è somministrata a pazienti che assumono altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT (vedere 4.5). Questi includono antiaritmici di classe IA (es. chinidina, procainamide, disopiramide) e di classe III (es. dofetilide, amiodarone), citalopram, antidepressivi triciclici, metadone, alcuni antipsicotici (es. fenotiazine), fluorochinoloni (es. moxifloxacina), alcuni antimicotici (es. fluconazolo, pentamidina) e alcuni antivirali (es. telaprevir).

In alcune condizioni, i macrolidi, compresa la roxitromicina, possono prolungare l’intervallo QT. Quindi la roxitromicina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con prolungamento congenito dell’intervallo QT, in presenza di situazioni che favoriscono l’aritmia (ad esempio ipokaliemia o ipomagnesiemia non corrette, bradicardia clinicamente significativa).

Cosi come noto per altri macrolidi, la roxitromicina può aggravare la miastenia grave.

Si raccomanda di controllare periodicamente gli indici di funzionalità epatica e renale e la formula ematica, soprattutto durante un trattamento a lungo termine (ad es. più di 2 settimane) (vedere 4.8).

Malattia associata a Clostridium difficile: diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo il trattamento con roxitromicina, può essere sintomatica di colite pseudomembranosa. Se si sospetta una colite pseudomembranosa, si deve interrompere immediatamente il trattamento con roxitromicina.

I pazienti con rari disordini ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp- lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio non dovrebbero assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Associazioni controindicate

Alcaloidi vasocostrittori della segale cornuta (vedere 4.3. e 4.4). Roxitromicina è un debole inibitore del CYP3A4.

Astemizolo, cisapride, pimozide

Altri farmaci quali astemizolo, cisapride o pimozide, metabolizzati dall’isozima CYP3A epatico, sono stati associati ad allungamento del tratto QT e/o ad aritmie cardiache (tipicamente torsioni di punta) come risultato dell’aumentata concentrazione sierica dovuta ad interazione con farmaci che inibiscono significativamente l’isozima, compresi alcuni antibiotici macrolidi. Anche se la roxitromicina possiede una capacità minima o nulla di legarsi al CYP3A, e dunque di inibire il metabolismo di altri farmaci da parte dell’isozima, non è possibile stabilire con certezza il potenziale di interazione clinica di roxitromicina con i farmaci sopra elencati. Pertanto non si raccomanda l’associazione di roxitromicina con tali farmaci.

Terfenadina

Alcuni macrolidi mostrano un’interazione farmacocinetica con terfenadina che porta ad aumentati livelli sierici di quest’ultima. Ciò può determinare gravi aritmie ventricolari, tipicamente torsioni di punta. Anche se tale interazione non è stata dimostrata con roxitromicina e studi condotti in un numero limitato di volontari sani non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche o alterazioni elettrocardiografiche rilevanti, l’associazione di roxitromicina e terfenadina non è raccomandata.

Associazioni sconsigliate

Medicinali col potenziale di prolungare l’intervallo QT

Si richiede cautela quando roxitromicina è somministrata a pazienti che assumono altri medicinali col potenziale di prolungare l’intervallo QT (vedere 4.4). Questi includono antiaritmici di classe IA (es. chinidina, procainamide, disopiramide) e di classe III (es. dofetilide, amiodarone), citalopram, antidepressivi triciclici, metadone, alcuni antipsicotici (es. fenotiazine), fluorochinoloni (es. moxifloxacina), alcuni antimicotici (es. fluconazolo, pentamidina) e alcuni antivirali (es. telaprevir).

Warfarina e altri anticoagulanti

Non è stata rilevata alcuna interazione con warfarina in studi nei volontari sani; tuttavia, nei pazienti trattati con roxitromicina e antagonisti della vitamina K, sono stati riportati aumenti del tempo di protrombina o del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) che possono essere causati anche dall’episodio infettivo. Si

considera prudente monitorare l’INR durante il trattamento concomitante con roxitromicina e antagonisti della vitamina K.

Disopiramide

Uno studio in vitro ha dimostrato che roxitromicina può spostare la disopiramide dal legame con le proteine plasmatiche; tale effetto può risultare in vivo in aumentati livelli sierici di disopiramide libera. Di conseguenza si devono monitorare l’ECG e, se possibile, i livelli sierici della disopiramide.

Precauzioni per l’uso

Digossina ed altri glicosidi cardioattivi

Uno studio nel volontario sano ha dimostrato che roxitromicina può aumentare l’assorbimento di digossina. Tale effetto, comune anche agli altri macrolidi, molto raramente può dare origine ad episodi di tossicità dei glicosidi cardioattivi. Ciò si può manifestare con sintomi quali nausea, vomito, diarrea, cefalea o capogiri; la tossicità dei glicosidi cardioattivi può anche condurre a disturbi della conduzione e/o del ritmo cardiaci. Pertanto nei pazienti trattati con roxitromicina e digossina, o altro glicoside cardioattivo, si deve effettuare un monitoraggio elettrocardiografico e se possibile dei livelli sierici del glicoside; ciò diventa obbligatorio in caso di comparsa di sintomi che possono suggerire un sovradosaggio dei glicosidi cardioattivi.

La roxitromicina, come altri macrolidi, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che assumono antiaritmici di classe IA e III (vedere 4.4).

Associazioni da considerare

La co-somministrazione di roxitromicina (300 mg/die) e midazolam (15 mg per os) ha

aumentato l’AUC di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) del 47%, ciò può portare ad un potenziamento degli effetti del midazolam.

Non vi sono dati conclusivi circa un’interazione tra roxitromicina e triazolam.

É stato rilevato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di teofillina o ciclosporina A, ma ciò in genere non richiede modifiche del normale dosaggio.

Roxitromicina può aumentare l’AUC e le concentrazioni plasmatiche di bromocriptina, il che può portare ad un aumento del rischio di effetti avversi del prodotto.

In uno studio clinico per valutare gli effetti di roxitromicina sull’esposizione a ciclosporina, 8 pazienti sottoposti a trapianto cardiaco trattati con ciclosporina per almeno 1 mese hanno ricevuto roxitromicina 150 mg bid per 11 giorni. Roxitromicina ha provocato un aumento del 50% delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina che sono diminuite progressivamente con l’interruzione di roxitromicina.

Roxitromicina può aumentare la concentrazione plasmatica di rifabutina.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi

Quando roxitromicina e un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina) sono somministrati in concomitanza, vi è un potenziale rischio di eventi avversi a carico

del sistema muscoloscheletrico, come la rabdomiolisi, a causa di una possibile aumentata esposizione alla statina.

Si deve prestare cautela quando una statina è somministrata in concomitanza alla roxitromicina e i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.

Altre associazioni

Non vi è interazione clinicamente significativa con carbamazepina, ranitidina, alluminio o idrossido di magnesio.

Vi sono studi di interazione clinica negativi per valutare gli effetti di roxitromicina e contraccettivi orali contenenti estrogeni e progestinici, anche se effettuati su pochissimi soggetti.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Studi condotti in varie specie animali non hanno dimostrato effetti teratogeni o fetotossici a dosi fino a 200 mg/kg/die, o 40 volte la dose terapeutica nell’uomo.

La sicurezza di roxitromicina per il feto durante la gravidanza umana non è stata stabilita.

Se ne sconsiglia comunque l’uso nel primo trimestre di gravidanza. Nei restanti periodi il prodotto va somministrato nei casi di effettiva necessità, sotto il diretto controllo del medico.

Allattamento

Piccole quantità di roxitromicina vengono escrete nel latte materno; pertanto è necessario interrompere l’allattamento al seno o la terapia nella madre.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Deve essere prestata particolare attenzione nella guida per la possibilità del manifestarsi di sensazioni vertiginose.

Compromissione visiva e visione offuscata possono alterare la capacità di guidare e di utilizzare macchinari (vedere 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (>1/10)	Comune (da >1/100 a <1/10)	Non comune (da >1/1000 a <1/100)	Non nota (non può essere stimata dai dati disponibili)
Infezioni e infestazioni				Superinfezione (con l’uso prolungato) Colite da costridium difficile (colite pseudomembranosa ) Crescita di organismi non sensibili
Patologie del sistema			Eosinofilia	Agranulocitosi Neutropenia

emolinfopoietic o			Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Shock anafilattico
Disturbi psichiatrici			Allucinazioni Stato confusionale (confusione)
Patologie del sistema nervoso	Capogiri Mal di testa		Parestesia Disgeusia (disturbi del gusto) Ageusia Parosmia (alterazioni dell’olfatto) Anosmia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Broncospasmo
Patologie gastrointestinali	Nausea Vomito Dispepsia Gastralgia (dolore epigastrico) Diarrea		Diarrea emorragica Pancreatite
Patologie epatobiliari			Epatite colestatica (epatite colestatica o epatocellulare acuta) Ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash	Eritema multiforme Orticaria	Angioedema Porpora Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)
Esami diagnostici			Aumento dell’aspartato amino transferasi (ASAT) Aumento dell’alanina amino transferasi (ALAT) Aumento della

				fosfatasi alcalina ematica
Patologie cardiache (1)				Prolungamento dell’intervallo QT Tachicardia ventricolare Torsione di punta
Patologie dell’orecchio e del labirinto				Sordità transitoria Ipoacusia Vertigini Tinnito
Patologie dell’occhio				Compromissione visiva Visione offuscata

(1) Come con altri macrolidi, anche con la roxitromicina sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare e torsioni di punta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare- una-sospetta-reazione-avversa

04.9 Sovradosaggio

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Nel cane, dopo somministrazione orale di una dose unica di 2000 mg/kg, sono stati osservati: vomito considerevole, diarrea, apatia, diminuzione dell’attività motoria.

In caso di sovradosaggio, si consiglia un lavaggio gastrico ed un trattamento sintomatico.

Non esiste un antidoto specifico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antimicrobici generali – antibatterici per uso sistemico

– macrolidi.

Codice A.T.C.: J01FA06

La Roxitromicina é un antibiotico antibatterico semisintetico appartenente alla famiglia dei macrolidi.

Lo spettro antibiotico della roxitromicina è descritto di seguito:

Ceppi generalmente sensibili in vitro (MIC < 1 mg/L)

Bordetella pertussis

Borrelia burgdorferi

Branhamella catarrhalis

Campylobacter coli *

Campylobacter jejuni

Chlamydia trachomatis, psittaci e pneumoniae

Clostridium

Clostridium perfringens

Corynebacterium diphtheriae

Enterococcus

Gardnerella vaginalis

Helicobacter pylori

Legionella pneumophila

Listeria monocytogenes

Meti-S staphylococcus

Mobiluncus

Mycoplasma pneumoniae

Neisseria meningitidis

Pasteurella multocida

Peptostreptococcus *

Porphyromonas

Propionibacterium acnes

Rhodococcus equi

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus spp.

* La sensibilità del ceppo dipende dall’epidemiologia e dai livelli di resistenza del paese.

Ceppi moderatamente sensibili (1 mg/L < MIC < 4 mg/L)

Haemophilus influenzae

Ureaplasma urealyticum

Vibrio cholerae

Ceppi resistenti (MIC > 4 mg/L)

Acinetobacter spp.

Bacteroides fragilis

Enterobacteriaceae

Fusobacterium

Meti-R staphylococcus (S. aureus e coagulasi negativo)

Mycoplasma hominis

Nocardia

Pseudomonas spp.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Roxitromicina viene rapidamente assorbita. É stabile in ambiente acido e l’antibiotico viene ritrovato nel siero già 15 minuti dopo la somministrazione. Il picco dei livelli plasmatici si raggiunge 2,2 ore dalla somministrazione di 150 mg in soggetti a digiuno. Poiché l’assorbimento di roxitromicina viene ridotto dalla presenza di cibo, se ne raccomanda la somministrazione prima dei pasti.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale di una dose singola di 150 mg a volontari sani adulti, i parametri farmacocinetici sono risultati: C_max 6,6 mg/L, C_min 1,8 mg/L (a 12 ore dalla somministrazione orale) ed emivita di eliminazione media di 10,5 ore.

Dopo somministrazione orale di una dose singola di 300 mg il picco delle concentrazioni plasmatiche medio è di 9,7 mg/L. Tale valore si raggiunge in circa 1,5 ore (T_max). Il livello plasmatico è di 2,9 mg/L dopo 12 ore dalla somministrazione e di 1,2 mg/L dopo 24 ore.

Con somministrazioni ripetute di roxitromicina nel soggetto sano (150 mg ogni 12 ore per 10 giorni) lo steady state viene raggiunto tra il secondo ed il quarto giorno. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono: C_max 9,3 mg/L e C_min 3,6 mg/L. Dopo somministrazione orale di 300 mg ogni 24 ore per 11 giorni, la C_max è di 10,9 mg/L, mentre allo steady state la C_min dopo 24 ore è di 1,7 mg/L.

Roxitromicina penetra bene nei tessuti e nei fluidi corporei, particolarmente nei tessuti polmonari, delle tonsille e prostatici dopo 6-12 ore dalla somministrazione di dosi ripetute.

Il legame proteico è del 96% e roxitromicina si lega principalmente all’alfa-1 glicoproteina acida. Tale legame è saturabile e diminuisce quando le concentrazioni plasmatiche del farmaco superano i 4 mg/L.

Roxitromicina è limitatamente escreta nel latte materno: meno dello 0,05% della dose somministrata.

Biotrasformazione

Roxitromicina è limitatamente metabolizzata e più della metà della dose viene escreta in forma immodificata. Sono stati identificati tre metaboliti nelle urine e nelle feci: il metabolita principale è descladinosio roxitromicina, mentre i metaboliti minori sono N-monodemetil roxitromicina e N-didemetil roxitromicina. Il farmaco ed i suoi tre derivati vengono ritrovati nelle urine e nelle feci in proporzioni simili.

Escrezione

Negli adulti con funzionalità epatica e renale normali, la roxitromicina viene eliminata principalmente nelle feci dopo somministrazione orale (65%); a 72 ore dalla somministrazione di 14-C-roxitromicina, la radioattività urinaria rappresenta solo il 12% del totale escreto nelle urine e nelle feci.

Negli adulti con insufficienza renale, l’escrezione per via renale di roxitromicina avviene per il 10% circa della dose orale. Il dosaggio non richiede alterazioni in caso di insufficienza renale.

Negli adulti con insufficienza epatica, l’emivita risulta prolungata (25 ore) e la C_max

risulta aumentata dopo somministrazione orale di una dose di 150 mg.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Le prove di tossicità hanno messo in evidenza una bassa tossicità con somministrazione acuta (DL₅₀ di circa 750 mg/kg nel topo, di 1000 – 1700 mg/kg nel ratto e > 2000 mg/kg nel cane).

Dopo somministrazioni ripetute, i principali organi bersaglio sono stati il fegato ed il pancreas. Gli effetti sul fegato sono stati più evidenti nel cane che nel ratto e precisamente, nel corso di studi equivalenti, a dosi di 180 mg/kg/die per 1 mese e 100 mg/kg/die per 6 mesi nel cane rispetto a 400 e 125 mg/kg/die nel ratto. Gli effetti ritrovati a queste dosi sono stati inoltre più pronunciati nel cane che nel ratto. Gli effetti pancreatici sono stati rilevati nel tessuto endocrino del ratto, ma in misura maggiore nel tessuto esocrino del cane: gli effetti sono stati rilevati a dosi elevate o dopo somministrazione a lungo termine. Inoltre nel ratto sono stati rilevati effetti sui denti.

I dati di tossicologia hanno dimostrato che roxitromicina non é teratogena nel topo, ratto e coniglio e non ha dimostrato neppure potenziale mutageno.

La roxitromicina, come anche l’eritromicina, si è dimostrata in grado di causare in vitro un allungamento, concentrazione-dipendente, della durata del potenziale d’azione cardiaco. Tale effetto si manifesta a concentrazioni sovraterapeutiche; pertanto è molto improbabile che si dimostri rilevante alle concentrazioni sieriche raggiunte nell’uomo durante la terapia con roxitromicina.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Polossamero; Povidone; Idrossipropilcellulosa; Silice colloidale anidra; Amido di mais; Magnesio stearato; Talco; Propilenglicole; Glucosio anidro; Ipromellosa; Titanio diossido.