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Ozased

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ozased: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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OZASED 2 mg/ml soluzione orale in contenitore monodose.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di OZASED contiene 2 ml di midazolam.

Ogni fiala da 5 ml di OZASED contiene 10 ml di midazolam.

Eccipiente(i) con effetti noti: etanolo (inferiore a 100 mg per fiala), sodio (inferiore a 1 mmol (23 mg) per fiala), ciclodextrina (400 mg per fiala e inferiore al livello di esposizione consentito di 20 mg/kg/giorno alla dose raccomandata).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione orale in contenitore monodose.

Soluzione da limpida a opalescente, di colore da giallo chiaro a marrone chiaro, con un pH compreso tra 3.6 e 4.2.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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OZASED è indicato nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni, per la sedazione moderata prima di una procedura terapeutica o diagnostica o come premedicazione prima dell’anestesia.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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OZASED deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. Prima della sedazione, devono essere rispettate le linee guida generali sul digiuno. Posologia

La dose deve essere adattata al peso del paziente.

OZASED deve essere somministrato per via orale con una dose singola di 0,25 mg/kg nei bambini con un’età pari o superiore a sei mesi.

La dose massima non deve superare 20 mg di midazolam (corrispondenti a 2 fiale) anche per i bambini con un peso superiore a 80 kg.

Nei bambini obesi, la dose deve essere somministrata in base al peso corporeo effettivo, fino al limite di 20 mg.

Popolazione speciale

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di OZASED nei bambini di età inferiore a sei mesi non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1).

Danno renale

OZASED deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica poiché l’eliminazione di midazolam potrebbe essere ritardata e i suoi effetti prolungati.

Compromissione epatica

La compromissione epatica riduce la clearance di midazolam, che a sua volta aumenta l’emivita terminale (di eliminazione), nonché la biodisponibilità. Dopo la somministrazione di midazolam in questi pazienti, è necessario monitorare accuratamente tali effetti e i segni vitali (vedere paragrafo 4.4).

OZASED è controindicato nei pazienti affetti da compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione

OZASED è esclusivamente per uso orale e deve essere somministrato mediante l’applicatore orale fornito

graduato in kg.

OZASED deve essere somministrato 30 minuti (in media) prima della procedura o dell’anestesia.

La dose deve essere adattata al peso del paziente.. L’applicatore orale è graduato in chilogrammi, da 3 kg a 40 kg di peso corporeo, (vedere Paragrafo 6.6, n. 6), con tre tipi di linee di graduazione:

Una linea di graduazione piccola corrispondente a 1 kg, ovvero 0,25 mg di midazolam.

Una linea di graduazione intermedia corrispondente a 5 kg, ovvero 1,25 mg di midazolam.

Una linea di graduazione grande corrispondente a 10 kg, ovvero 2,5 mg di midazolam.

Per i pazienti di peso superiore a 40 kg, sono necessarie 2 fiale. La dose minima da prelevare da una fiala deve corrispondere a una dose da 3 kg. Per i pazienti che pesano 41 e 42 kg e che hanno bisogno di più di una fiala, prelevare una dose inferiore a 40 kg nella prima fiala e integrare la dose nella seconda fiala; vedere esempi di seguito:

Per un paziente di 41 kg, si raccomanda di prelevare 30 kg nella prima fiala e 11 kg nella seconda fiala.

Per un paziente di 42 kg, prelevare una dose corrispondente a 30 kg nella prima fiala e a 12 kg nella seconda fiala.

L’applicatore orale e la cannuccia sono dispositivi di prelievo e somministrazione monouso. Dopo l’uso, la fiala, l’applicatore orale e la cannuccia devono essere eliminati.

Per istruzioni complete, vedere il paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Nei pazienti affetti da:

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ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

miastenia grave;

insufficienza respiratoria grave;

anomalia anatomica del tratto respiratorio o malattia polmonare; sindrome da apnea notturna;

compromissione epatica grave.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Midazolam deve essere somministrato esclusivamente da operatori sanitari in un ambiente completamente attrezzato per il monitoraggio e il supporto delle funzioni respiratorie e cardiovascolari e da persone specificamente addestrate al riconoscimento e alla gestione degli eventi avversi previsti, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiaca. Sono stati segnalati gravi eventi avversi cardiorespiratori. Questi hanno incluso depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. Tali incidenti potenzialmente letali hanno maggiori probabilità di verificarsi quando viene somministrato un dosaggio elevato.

Somministrazione nei pazienti ad alto rischio

Midazolam deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza respiratoria cronica poiché potrebbe aggravare la depressione respiratoria.

Midazolam deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da compromissione epatica lieve o moderata, insufficienza cardiaca o insufficienza renale cronica. Midazolam o i suoi metaboliti possono accumularsi nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica o da insufficienza epatica; la clearance di midazolam può essere ridotta nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca.

Midazolam orale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti in cattivo stato di salute, poiché sono maggiormente sensibili agli effetti delle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale.

Modifiche all’eliminazione di midazolam

Midazolam orale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti trattati con medicinali noti per inibire o indurre il CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Uso concomitante di alcol/depressori del sistema nervoso centrale

Evitare l’uso combinato di midazolam e alcol e/o depressori del sistema nervoso centrale. È probabile che questa combinazione aumenti gli effetti clinici di midazolam, comportando una profonda sedazione o depressione respiratoria clinicamente significativa (vedere paragrafo 4.5).

Storia di alcolismo o tossicodipendenza

Come altre benzodiazepine, midazolam non deve essere usato in pazienti con una storia di alcolismo o tossicodipendenza.

Amnesia

Midazolam provoca amnesia anterograda.

Condizioni per le dimissioni

Alle dimissioni, i pazienti che hanno ricevuto midazolam devono essere accompagnati da un adulto e devono lasciare la stanza solo su autorizzazione del medico.

Eccipienti:

Alla dose singola raccomandata di 0,25 mg/kg (con una singola dose massima di 20 mg), la quantità di γ- ciclodestrina è 10 mg/kg (con una dose singola massima di 800 mg). Questa quantità di γ-ciclodestrina è inferiore all’esposizione giornaliera consentita (200 mg/kg/giorno e 20 mg/kg/giorno per i bambini di età inferiore ai 2 anni). Pertanto, anche se OZASED venisse inavvertitamente usato con una dose di 0,5 mg/kg, la quantità di γ-ciclodestrina non supererebbe l’esposizione giornaliera consentita.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Interazioni farmacocinetiche

Poiché midazolam viene metabolizzato prevalentemente dall’enzima CYP3A4, gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono aumentare o ridurre rispettivamente le concentrazioni plasmatiche, con conseguenti aumento o riduzione degli effetti clinici di midazolam e aumento o riduzione della sua durata d’azione. Si raccomanda pertanto il monitoraggio accurato degli effetti clinici e dei segni vitali del paziente in seguito alla somministrazione di midazolam con un inibitore del CYP3A4, anche dopo una singola dose.

In caso di inibizione o inibizione irreversibile di CYP3A4, l’effetto sulla farmacocinetica di midazolam potrebbe persistere per un periodo compreso tra diversi giorni e diverse settimane successivi alla somministrazione del modulatore del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, eritromicina, inibitori delle proteasi dell’HIV, verapamil, diltiazem, atorvastatin, aprepitant).

Durante la co-somministrazione di etinilestradiolo e norgestrel utilizzato come contraccettivo orale, l’esposizione a midazolam non viene alterata in modo significativo.

Inibitori del CYP3A4:

Antifungini azolici: chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo, posaconazolo. Inibitori della proteasi dell’HIV: saquinavir e altri inibitori di proteasi, comprese le combinazioni contenenti ritonavir.

Antibiotici macrolidi: claritromicina, eritomicina, telitromicina, roxitromicina; la roxitromicina

aumenta l’emivita terminale di midazolam somministrato per via orale sotto forma di compressa del 30%.

Calcioantagonisti: diltiazem, verapamil; verapamil e diltiazem moltiplicano le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale di 3 e 4 volte rispettivamente e aumentano l’emivita terminale rispettivamente del 41% e del 49%.

Antagonisti della sostanza P: aprepitant; aprepitant causa un aumento dose-dipendente nelle concentrazioni plasmatiche di midazolam orale. Dopo 80 mg/giorno di aprepitant, la concentrazione plasmatica viene moltiplicata per 3,3, mentre l’emivita terminale per 2.

H2 antagonisti: cimetidina, ranitidina.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina: fluvoxamina. Anticolinergici: propiverina.

Altri farmaci (atorvastatina, nefazodone, aprepitant, ivacaftor).

Prodotti vegetali: succo d’uva, Echinacea purpurea, rizoma di curcuma.

Induttori del CYP3A4:

Antibiotici rifamicine: rifampicina; la rifampicina riduce la concentrazione plasmatica di midazolam orale del 96% nei soggetti sani con una scomparsa quasi totale degli effetti psicomotori di midazolam.

Farmaci antiepilettici: carbamazepina, fenitoina; la somministrazione ripetuta di carbamazepina o fenitoina riduce la concentrazione plasmatica di midazolam orale di circa il 90% e ne riduce l’emivita terminale del 60%.

Inibitori della trascrittasi inversa: efavirenz; il rapporto di α-idrossimidazolam (metabolita generato dal CYP3A4) viene incrementato di un fattore di cinque rispetto a midazolam, confermando l’effetto di induzione di efavirenza sul CYP3A4.

Iperico (Hypericum perforatum).

L’alterazione della farmacocinetica di altri medicinali da parte di midazolam non è nota. Interazioni farmacodinamiche

È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri agenti sedativi/ipnotici e depressori del sistema nervoso centrale aumenti la sedazione e la depressione respiratoria.

Tali agenti sedativi/ipnotici includono l’alcol (compresi i medicinali contenenti alcol), oppiacei/oppioidi (se utilizzati come analgesici, antitosse o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine utilizzate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato, sedativi antidepressivi, antistaminici, antiepilettici e antipertensivi ad azione centrale. Midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (Minimum Alveolar Concentration, MAC) degli anestetici per inalazione.

L’effetto combinato dell’alcool e di midazolam, nonché il consumo di alcol quando si somministra midazolam, devono essere rigorosamente evitati, (vedere ì paragrafì 4.4 e 4.9).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti per la valutazione della sicurezza dell’uso di midazolam in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano un effetto teratogenico, tuttavia è stata osservata fetotossicità con altre benzodiazepine. Non sono disponibili dati sull’uso orale di midazolam in gravidanza.

Se midazolam viene somministrato per ragioni chirurgiche al termine della gravidanza, occorre valutare i rischi nei neonati.

Allattamento

Midazolam passa in piccole quantità nel latte materno. Durante l’allattamento, alle madri dovrebbe essere indicato

di sospendere l’allattamento nelle 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.

Fertilità

Gli studi animali non hanno dimostrato una riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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OZASED compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Sedazione, amnesia anterograda, attenzione compromessa e alterazioni della funzione muscolare possono compromettere momentaneamente la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Prima di somministrare OZASED, il paziente deve essere avvertito di non guidare o utilizzare macchinari fino al completo recupero. Sarà il medico a decidere quando sarà possibile riprendere tali attività. Alle dimissioni, si raccomanda che il paziente venga accompagnato a casa da un adulto.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Durante la somministrazione di midazolam, sono state osservate le seguenti reazioni avverse a una frequenza non nota, che non può essere stimata in base ai dati disponibili:

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa al farmaco: frequenza non
nota
Patologie cardiache Tachicardia, bradicardia.
Disturbi psichiatrici Reazioni paradosse (agitazione, eccitazione, allucinazioni, aggressività, disinibizione,
disforia, comportamento anomalo, ansietà), disturbi del sonno, movimenti involontari,
acatisia, instabilità di deambulazione, tremori.
Patologie del sistema nervoso Sedazione prolungata/eccessiva, torpore,
sonnolenza, vertigini, atassia, vertigini, disartria, secchezza delle fauci, salivazione, enuresi, mal
di testa, amnesia anterograda.
Patologie dell’occhio (Generalmente minori) Visione annebbiata,
diplopia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Ipossiemia, desaturazione transitoria,
laringospasmo, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, ronchi/respiro
rumoroso, singhiozzo, dispnea.
Patologie gastrointestinali Vomito, nausea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, reazione orticarioide, esantema della cute.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Alterazioni del controllo muscolare.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza inusuale, sensazione di debolezza.
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità, angiodema.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionaledi segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una- sospetta-reazione-avversa.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Come tutte le benzodiazepine, midazolam causa comunemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosaggio di midazolam rappresenta raramente un rischio per la vita se il prodotto viene assunto da solo, ma un sovradosaggio può causare areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e, in rari casi, coma. Gli effetti depressivi respiratori delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti affetti da malattie respiratorie o cardiache o se il farmaco è usato in combinazione ad altri depressori del sistema nervoso centrale, compreso l’alcol.

Trattamento

Nella maggior parte dei casi, è necessario il monitoraggio dei segni vitali.

In caso di sovradosaggio, deve essere prestata particolare attenzione alle funzioni respiratorie e cardiovascolari in terapia intensiva.

In caso di sovradosaggio, è necessario indurre il vomito (nel più breve tempo possibile e, in ogni caso, entro un’ora dalla somministrazione per via orale di midazolam) se il paziente è cosciente, oppure eseguire la lavanda gastrica mentre si proteggono le vie respiratorie se il paziente non è cosciente. Se la lavanda gastrica non risulta efficace, per ridurre l’assorbimento è necessario somministrare del carbone attivo.

Flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, è indicato nel caso di grave intossicazione accompagnata da depressione respiratoria o coma. Tale trattamento deve essere somministrato esclusivamente sotto stretta supervisione. L’emivita di flumazenil è breve (circa un’ora), pertanto è necessario il monitoraggio dopo che l’effetto di questo prodotto sarà esaurito. È richiesta estrema cautela nell’uso di flumazenil in caso di sovradosaggio a seguito di somministrazione concomitante di diversi farmaci in un paziente e in pazienti affetti da epilessia già trattati con benzodiazepine. Flumazenil deve essere usato con estrema cautela in pazienti trattati con antidepressivi triciclici o con farmaci epilettogeni e in pazienti con anomalie dell’ECG (prolungamento dell’intervallo QRS o QT).

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: benzodiazepine, codice ATC: N05CD08 Meccanismo d’azione

Midazolam è un derivato del gruppo delle imidazobenzodiazepine. Gli effetti farmacologici delle benzodiazepine derivano da interazioni reversibili con il recettore dell’acido γ-ammino butirrico (GABA) delle benzodiazepine nel sistema nervoso centrale, il principale neurotrasmettitore inibitorio presente nel sistema nervoso centrale.

Effetti farmacodinamici

Le proprietà farmacodinamiche di midazolam e dei suoi metaboliti, simili a quelle di altre benzodiazepine, comprendono effetti sedativi, ansiolitici, amnesici (amnesia anterograda), ipnotici, miorilassanti e anticonvulsivanti.

L’azione farmacologica del midazolam è caratterizzata da una breve durata d’azione dovuta alla rapida trasformazione metabolica. L’azione di midazolam viene facilmente annullata dall’antagonista del recettore delle benzodiazepine, flumazenil.

Efficacia e sicurezza clinica

I dati dei rapporti di studi pubblicati su pazienti pediatrici dimostrano chiaramente che midazolam orale agisce come sedativo e ansiolitico prima di una procedura chirurgica che richiede l’anestesia e in altre procedure mediche che richiedono la sedazione senza anestesia.

Sono stati condotti diversi studi su centinaia di bambini che richiedevano sedazione moderata prima della premedicazione anestetica o della procedura medica. Questi bambini hanno ricevuto una singola dose di midazolam orale (non in combinazione con un altro farmaco depressore del sistema nervoso centrale). La sedazione massima è stata generalmente raggiunta entro 30-45 minuti dalla somministrazione di midazolam per una dose di midazolam compresa tra 0,25 e 1,0 mg/kg. Dati simili sono stati ottenuti per l’effetto ansiolitico. Gli effetti sedativi sono stati ottenuti per concentrazioni plasmatiche di midazolam comprese tra 30 e 160 ng/ml e un EC50 compreso tra 18 e 171 ng/ml, in base al metodo utilizzato per la valutazione della sedazione (dati pediatrici e relativi ad adulti).

È stato condotto uno studio su OZASED in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 17 anni che richiedevano una premedicazione anestetica. I risultati di questo studio sono coerenti con quelli della letteratura. Gli effetti sedativi ed ansiolitici sono stati osservati entro 30 minuti dalla somministrazione orale di una singola dose di OZASED pari a un valore medio di 0,269 mg/kg e una concentrazione plasmatica di midazolam compresa tra 15 e 65 ng/ml. Un EC50 pari a 53,82 ng/ml è stato osservato dopo la somministrazione orale di OZASED a una dose di 15 mg (0,245 mg/kg in media) a soggetti adulti sani. Non sono disponibili dati in bambini non a digiuno con età compresa tra 6 mesi e 17 anni ai quali è stata somministrata una singola dose orale di OZASED.

La sicurezza e l’efficacia di OZASED nei bambini di età inferiore a sei mesi non sono state ancora stabilite. Pertanto, OZASED non è raccomandato nei neonati (nati a termine e prematuri) e nei bambini con età inferiore a 6 mesi.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Midazolam viene assorbito rapidamente e completamente dopo la somministrazione orale.

Dati della letteratura

La concentrazione plasmatica di picco (Cmax) viene raggiunta entro 30-60 minuti (Tmax) dalla somministrazione orale di midazolam. Dopo la somministrazione di una dose di 15 mg in adulti sani è stata osservata una Cmax compresa tra 70 e 154 ng/ml. È stata riportata una Cmax compresa tra 30 e 200 ng/ml a seconda della dose somministrata (da 0,25 a 1,0 mg/kg) e dell’età del bambino (compresa tra 6 mesi e 17 anni).

La biodisponibilità varia tra il 30 e il 50% a seconda dello studio e della formulazione orale utilizzata.

Dati su OZASED

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Dopo la somministrazione di una singola dose di OZASED per via orale, la Cmax è stata raggiunta entro 35-45 minuti (Tmax mediano) in soggetti adulti e adolescenti rispettivamente. Dall’analisi farmacocinetica della popolazione (Pop-PK), compresi i dati pediatrici e relativi ad adulti, midazolam viene assorbito in gran parte entro 30 minuti dalla somministrazione di OZASED.

Dopo una dose orale di OZASED da 15 mg (0,245 mg/kg in media), è stata ottenuta una Cmax pari a 113 ng/ml in soggetti adulti sani. Con una dose di OZASED compresa tra 0,12 e 0,30 mg/kg, è stata raggiunta una Cmax media di 40,8 ng/ml nei bambini.

La biodisponibilità assoluta di midazolam somministrato per via orale negli adulti che hanno ricevuto una dose di OZASED da 15 mg è del 39,4%.

Distribuzione

La distribuzione tissutale di midazolam orale è molto rapida e, nella maggior parte dei casi, la fase di distribuzione non è evidente o viene sostanzialmente completata entro 1-2 ore dalla somministrazione orale. Midazolam presenta un’elevata lipofilia e un’ampia distribuzione, nonché si lega in elevata percentuale alle proteine plasmatiche (nella regione del 96-98%) e principalmente all’albumina.

Il passaggio di midazolam nel liquido cerebrospinale è lento e insignificante. Nell’uomo midazolam attraversa la barriera placentare e lentamente raggiunge la circolazione fetale. Sono stati rilevate piccole quantità di midazolam nel latte materno.

Dati della letteratura

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso tra 1,0 e 2,5 l/kg, fino a un massimo di 6,6 l/kg.

Dati su OZASED

Il volume di distribuzione di midazolam in soggetti adulti sani è di 4,7 l/kg.

Dall’analisi farmacocinetica della popolazione, il volume centrale di distribuzione e il volume periferico di distribuzione sono stati stimati rispettivamente a 27,9 l e a 413 l, per un soggetto tipico con un peso di 34 kg.

Biotrasformazione

Midazolam viene quasi completamente eliminato tramite biotrasformazione. Midazolam è idrossilato dall’enzima CYP3A4 e il principale metabolita urinario e plasmatico è α-idrossimidazolam. Le concentrazioni plasmatiche di α-idrossimidazolam sono il 30-50% di quelle delle molecole progenitrici. α-idrossimidazolam è farmacologicamente attivo e contribuisce in modo significativo (34% circa) agli effetti del midazolam orale.

Dati della letteratura

In seguito alla somministrazione orale, il metabolismo epatico di primo passaggio è stimato intorno al 30- 60%.

In seguito alla somministrazione orale nei bambini, il rapporto dell’area sotto la curva (AUC) da α- idrossimidazolam a midazolam varia da 0,38 a 0,75.

Dati su OZASED

Circa il 40% dell’esposizione di α-idrossidazolam è dovuto all’effetto di primo passaggio epatico.

Il rapporto metabolico è compreso tra 0,504, 0,364 e 0,313 rispettivamente in bambini, adolescenti e adulti.

Eliminazione

Nei soggetti adulti sani, la clearance plasmatica è compresa tra 300 e 500 ml/min (o tra 4 e 13 ml/min/kg). Midazolam viene eliminato principalmente per escrezione renale; il 60-80% della dose somministrata viene escreta entro 24 ore dalla somministrazione e ritrovata sotto forma di a-idrossimidazolam glucuronidato. Meno dell’1% della dose somministrata si ritrova nelle urine in forma immodificata. L’emivita di eliminazione di midazolam è di circa 3 ore e quella di α-idrossimidazolam è di circa 2 ore.

Dati della letteratura

Nei bambini, l’emivita può variare notevolmente, da 0,5 a 7 ore a seconda dello studio, indipendentemente dall’età del bambino e dalla dose di midazolam. La clearance plasmatica è stata stimata tra 1,5 e 3,6 l/h/kg.

Dati su OZASED

L’emivita è stata stimata a 3,6 ore negli adolescenti. Dall’analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance di midazolam è stata stimata a 34,7 l/h, mentre quella di α-idrossimidazolam a 40,6 l/h, per un soggetto tipico con un peso di 34 kg.

Farmacocinetica nelle popolazioni speciali

Neonati e lattanti

OZASED non è stato studiato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi.

Pazienti obesi

L’emivita media di midazolam è più elevata nei pazienti obesi rispetto ai pazienti non obesi (5,9 ore contro 2,3 ore), a causa dell’aumento di circa il 50% del volume di distribuzione corretto per il peso corporeo totale. Non vi è alcuna differenza significativa nella clearance plasmatica tra soggetti obesi e non obesi. Potrebbe essere necessario prolungare il monitoraggio dei pazienti obesi in seguito alla procedura.

Pazienti affetti da compromissione epatica

Nei pazienti affetti da cirrosi, l’emivita di eliminazione può essere più lunga e la clearance inferiore a quella osservata nei soggetti sani a causa del rischio di accumulo di α-idrossimidazolam (vedere paragrafì 4.2 e 4.3).

Pazienti affetti da compromissione renale

L’emivita di eliminazione nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica è simile a quella osservata nei soggetti sani. Tuttavia, il midazolam orale deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Pazienti affetti da insufficienza cardiaca

L’emivita di eliminazione è più lunga nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 4.4).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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In uno studio sulla fertilità condotto con ratti, durante il quale gli animali hanno ricevuto fino a dieci volte la dose clinica, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.

Non sono disponibili dati preclinici di rilievo per il medico prescrivente diversi da quelli già inclusi in altri paragrafi dell’RCP.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Acido citrico monoidrato, gamma-ciclodestrina, sucralosio, aroma arancia (contiene in particolare il 70- 80% di etanolo), idrossido di sodio (per la regolazione del pH), acqua da iniezione.

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

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Prima dell’apertura: 24 mesi.

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Dopo l’apertura: il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura e successivamente smaltito.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Non refrigerare né congelare.

Per proteggerlo dalla luce, questo medicinale deve essere conservato nella confezione originale.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Fiala di vetro ambra da 5 ml (vetro tipo I), una cannuccia e un applicatore orale, confezionati insieme all’interno di un singolo blister

Confezione con 1 fiala, 1 cannuccia e 1 applicatore orale. Confezione con 5 fiale, 5 cannucce e 5 applicatori orale. Confezione con 10 fiale, 10 cannuce e 10 applicatori orale.

L’applicatore orale e la cannuccia sono monouso. L’applicatore orale presenta linee di graduazione in kg corrispondenti al peso corporeo: da 3 a 40 kg, con incrementi di un kg.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Uso nella popolazione pediatrica

OZASED è esclusivamente per uso orale.

Istruzioni per l’uso sicuro della fiala di OZASED, dell’applicatore orale e della cannuccia forniti sul blister. OZASED deve essere somministrato solo con l’applicatore orale specifico dedicato graduato in kg:

Il medicinale deve essere somministrato al paziente tramite l’uso della fiala, della cannucce e dell’applicatore orale.

Collegare la cannuccia all’estremità dell’applicatore orale.

Picchiettare la parte superiore della fiala per assicurarsi che tutto il liquido sia defluito verso il fondo. Coprire la parte superiore della fiala con un panno e posizionare il pollice della mano sul punto bianco.

Mantenere saldamente la fiala con il punto bianco rivolto verso l’alto nella propria direzione. Spingere il collo della fiala in modo da aprirla facilmente.

Inserire la cannuccia nella fiala. Prima di regolare il dosaggio e al fine di eliminare l’eventuale aria presente nel filtro, si consiglia di eseguire un breve pompaggio (riempimento e svuotamento) della soluzione nella fiala con l’applicatore all’interno della fiala.

Mantenendo la fiala in posizione verticale, riempire l’applicatore orale fino alla linea di graduazione corrispondente al peso del paziente in chilogrammi (kg). Allineare la linea di riferimento alla parte superiore dell’aletta per prendere la dose corretta.

Estrarre la cannuccia dall’estremità dell’applicatore orale.

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Svuotare il contenuto dell’applicatore orale nella bocca del paziente. La soluzione deve essere ingerita immediatamente.

Dopo l’uso, smaltire la fiala, la cannuccia, l’applicatore orale e qualsiasi contenuto non utilizzato in un contenitore predisposto a tal fine secondo i requisiti locali per le sostanze e gli accessori farmaceutici controllati.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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DELL’AUTORIZZAZIONE AL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Mariankatu 21 C

00170 Helsinki FINLANDIA

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

A.I.C. n. 045516010 – "2 MG/ ML SOLUZIONE ORALE IN CONTENITORE MONODOSE" 1 FIALA IN VETRO, 1 CANNUCCIA, 1 APPLICATORE ORALE

A.I.C. n. 045516022 – "2 MG/ ML SOLUZIONE ORALE IN CONTENITORE MONODOSE" 5 FIALE IN VETRO, 5 CANNUCCE, 5 APPLICATORI ORALI

A.I.C. n. 045516034 – "2 MG/ ML SOLUZIONE ORALE IN CONTENITORE MONODOSE" 10 FIALE IN VETRO, 10 CANNUCCE, 10 APPLICATORI ORALI

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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<Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}>

<Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>

<[Da completare su base nazionale]>

 

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 21/07/2019

Ultimo aggiornamento A.I.FA.: 24/09/2019

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