Pemetrexed Zentiva
Pemetrexed Zentiva
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Pemetrexed Zentiva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Pemetrexed Zentiva 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un ml di concentrato contiene 25 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina).
Un flaconcino da 4 ml di concentrato contiene 100 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina). Un flaconcino da 20 ml di concentrato contiene 500 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina). Un flaconcino da 40 ml di concentrato contiene 1.000 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla o marrone, giallo marrone o giallo verde. Il pH del concentrato è compreso tra 8,3 e 9,0.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Mesotelioma pleurico maligno
Pemetrexed Zentiva in associazione con cisplatino è indicato nel trattamento chemioterapico di pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno non resecabile.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
Pemetrexed Zentiva in associazione con cisplatino è indicato come prima linea di trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).
Pemetrexed Zentiva è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose in pazienti la cui malattia non ha progredito immediatamente dopo la chemioterapia basata sulla somministrazione di platino (vedere paragrafo 5.1).
Pemetrexed Zentiva è indicato in monoterapia nel trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Pemetrexed Zentiva deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un medico qualificato per l’uso della chemioterapia antitumorale.
Pemetrexed Zentiva in associazione con cisplatino
La dose raccomandata di Pemetrexed Zentiva è di 500 mg/m2di superficie corporea (BSA) da somministrare per infusione endovenosa (EV) in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose di cisplatino raccomandata è di 75 mg/m2 di superficie corporea da somministrare per infusione in 2 ore, circa 30 minuti dopo aver completato l’infusione di pemetrexed il primo giorno di ciascun ciclo idratazione prima e/o dopo aver ricevuto cisplatino (vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del cisplatino per le specifiche raccomandazioni sulla somministrazione).
Pemetrexed Zentiva in monoterapia
Nei pazienti trattati per il carcinoma polmonare non a piccole cellule dopo una precedente chemioterapia, la dose raccomandata di Pemetrexed Zentiva è di 500 mg/m2 di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa (EV) in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni.
Schema di pre-medicazione
Per ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee, deve essere somministrato un corticosteroide il giorno precedente, il giorno stesso e il giorno successivo alla somministrazione di pemetrexed. Il corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone somministrato per via orale due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Per ridurre la tossicità, i pazienti trattati con pemetrexed devono inoltre ricevere un’integrazione vitaminica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono assumere giornalmente per via orale acido folico o un prodotto multivitaminico contenente acido folico (350-1000 microgrammi). Almeno cinque dosi di acido folico devono essere assunte nei 7 giorni che precedono la prima dose di pemetrexed e l’integrazione deve continuare durante l’intero periodo di terapia e per 21 giorni dopo l’ultima dose di pemetrexed. I pazienti devono inoltre ricevere un’iniezione intramuscolare di vitamina B12 (1000 microgrammi) nella settimana precedente la prima dose di pemetrexed e successivamente una volta ogni 3 cicli. Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere somministrate lo stesso giorno di pemetrexed.
Monitoraggio
I pazienti che ricevono pemetrexed devono essere sottoposti prima di ogni somministrazione ad un controllo con un esame ematologico completo, comprendente la conta leucocitaria con formula (WCC) e la conta piastrinica. Prima della somministrazione di ogni chemioterapia devono essere effettuati gli esami chimici ematologici per valutare la funzionalità renale ed epatica. Prima di iniziare un ciclo di chemioterapia, è necessario che i pazienti abbiano i seguenti valori: la conta totale dei neutrofili (ANC) deve essere 1.500 cellule/mm3 e le piastrine devono essere 100.000 cellule/mm3.
La clearance della creatinina deve essere 45 ml/min.
La bilirubina totale deve essere 1,5 volte il limite superiore del valore normale. La fosfatasi alcalina (AP), l’aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) e l’alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) devono essere 3 volte il limite superiore del valore normale. Fosfatasi alcalina, AST e ALT 5 volte il limite superiore del valore normale sono accettabili se il fegato è sede di metastasi.
Aggiustamenti della dose
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TABELLA 1 – Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Tossicità ematologica |
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ANC al nadir < 500 /mm3 e piastrine al nadir 50.000 /mm3 |
75 % della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino). |
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Piastrine al nadir < 50.000 /mm3 indipendentemente dall’ANC al nadir |
75 % della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino). |
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Piastrine al nadir < 50.000 /mm3 associato a sanguinamentoa, indipendentemente dall’ANC al nadir |
50 % della dose precedente (sia pemetrexed che cisplatino). |
Gli aggiustamenti della dose all’inizio di un ciclo successivo devono essere effettuati in base alla conta ematologica al nadir o al massimo grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia. Il trattamento può essere ritardato per consentire un periodo sufficiente di recupero. Una volta che i pazienti si sono ristabiliti, devono essere sottoposti di nuovo al trattamento secondo le linee guida indicate nelle Tabelle 1, 2 e 3 che sono applicabili per Pemetrexed Zentiva usato come singolo farmaco o in associazione con cisplatino.
a Sanguinamento ≥ di Grado 2 in accordo con i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
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TABELLA 2 – Tabella di variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Tossicità non-ematologica a, b |
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| Dose di pemetrexed (mg/m2) | Dose di cisplatino (mg/m2) | |
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Qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 eccetto mucosite |
75 % della dose precedente | 75 % della dose precedente |
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Qualsiasi diarrea che ha richiesto ospedalizzazione (indipendentemente dal grado) o diarrea di grado 3 o 4 |
75 % della dose precedente | 75 % della dose precedente |
| Mucosite di grado 3 o 4 | 50 % della dose precedente | 100 % della dose precedente |
Se i pazienti sviluppano tossicità non-ematologiche al grado 3 (neurotossicità esclusa), Pemetrexed Zentiva deve essere sospeso fino a quando non ritorna un valore inferiore o uguale a quello che il paziente aveva prima della terapia. Il trattamento deve essere ricominciato secondo le linee guida indicate nella Tabella 2.
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) b Neurotossicità esclusa
| TABELLA 3 – Variazione della dose per pemetrexed (come singolo farmaco o in associazione) e cisplatino – Neurotossicità | ||
| Grado CTCa | Dose di pemetrexed (mg/m2) | Dose di Cisplatino (mg/m2) |
| 0–1 | 100 % della dose precedente | 100 % della dose precedente |
| 2 | 100 % della dose precedente | 50 % della dose precedente |
In caso di neurotossicità, l’aggiustamento della dose raccomandata per pemetrexed e cisplatino è descritta nella Tabella 3. I pazienti devono interrompere la terapia se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4.
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) Il trattamento con Pemetrexed Zentiva deve essere interrotto se un paziente manifesta una qualsiasi tossicità ematologica o non-ematologica di grado 3 o 4 dopo 2 riduzioni della dose o immediatamente se viene osservata neurotossicità di grado 3 o 4.
Popolazioni speciali
Anziani
Negli studi clinici, non c’è stata evidenza che pazienti di 65 anni o più siano ad aumentato rischio per le reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani di 65 anni. Non sono necessarie riduzioni della dose oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Pemetrexed Zentiva nella popolazione pediatrica con mesotelioma pleurico maligno e con carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Compromissione renale
(formula standard di Cockcroft e Gault oppure metodo per il calcolo della filtrazione glomerulare misurata con Tc99m-DPTA): Pemetrexed viene principalmente eliminato immodificato per escrezione renale. Negli studi clinici, pazienti con clearance della creatinina 45 ml/min non hanno richiesto aggiustamenti del dosaggio oltre a quelli raccomandati per tutti i pazienti. Non esistono dati sufficienti sull’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min; pertanto l’uso di pemetrexed non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Non sono state identificate relazioni tra la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia non sono stati specificatamente studiati pazienti con compromissione epatica, come quelli con bilirubina 1,5 volte il limite superiore del valore normale e/o con aminotransferasi 3,0 volte il limite superiore del valore normale (in assenza di metastasi epatica) o 5,0 volte il limite superiore del valore normale (in presenza di metastasi epatica).
Modo di somministrazione
Pemetrexed Zentiva è per uso endovenoso.
Pemetrexed Zentiva deve essere somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti il primo giorno di ciascun ciclo di 21 giorni.
Per le istruzioni sulla diluizione di Pemetrexed Zentiva prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Per le precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione di Pemetrexed Zentiva, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Il pemetrexed può sopprimere la funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia (o pancitopenia) (vedere paragrafo 4.8). La mielosoppressione è di solito la tossicità dose limitante. I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la mielosoppressione durante la terapia e il pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti finché la conta totale dei neutrofili (ANC) non ritorna 1500 cellule/mm3 e la conta piastrinica 100.000 cellule/mm3. Le riduzioni di dose per i cicli successivi sono in base all’ANC al nadir, alla conta piastrinica e al massimo grado di tossicità non-ematologica osservato durante il precedente ciclo di terapia (vedere paragrafo 4.2).
Quando è stato somministrato un pre-trattamento con acido folico e vitamina B12 sono state riportate una tossicità inferiore e una riduzione delle tossicità non-ematologica ed ematologica di grado 3/4, quali neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3/4. Pertanto, a tutti i pazienti trattati con pemetrexed devono essere date istruzioni per prendere acido folico e vitamina B12 come misura profilattica per ridurre la tossicità correlata al trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni cutanee sono state riportate in pazienti non pretrattati con un corticosteroide. Il pretrattamento con desametasone (o farmaco equivalente) può ridurre l’incidenza e la gravità delle reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.2).
È stato studiato un numero insufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min. Pertanto l’uso di pemetrexed in pazienti con clearance della creatinina 45 ml/min non è consigliato (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) devono evitare di assumere farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come ibuprofene e acido acetilsalicilico (> 1,3 g/die) nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5).
Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata idonei alla terapia con pemetrexed, i FANS con lunga emivita di eliminazione devono essere interrotti almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.5).
Gravi eventi renali, compresa l’insufficienza renale acuta, sono stati riportati con pemetrexed da solo o in associazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti in cui questi eventi si sono verificati presentava fattori di rischio per lo sviluppo di eventi renali tra cui disidratazione, preesistente ipertensione o diabete. Nella fase successiva all’immissione in commercio sono stati segnalati diabete insipido nefrogenico e necrosi tubulare renale durante il trattamento con pemetrexed in monoterapia o in associazione ad altri agenti chemioterapici. La maggior parte di questi eventi si è risolta dopo la sospensione di pemetrexed. I pazienti devono essere periodicamente monitorati in relazione a necrosi tubulare acuta, funzione renale ridotta e segni e sintomi di diabete insipido nefrogenico (ad esempio ipernatriemia).
L’effetto sul pemetrexed dell’accumulo di liquidi nel terzo spazio, quali versamento pleurico o ascite, non è definito completamente. Uno studio di fase 2 con pemetrexed in 31 pazienti con tumore solido con accumulo stabile di liquidi nel terzo spazio non ha mostrato alcuna differenza nelle concentrazioni o clearance plasmatiche di pemetrexed, normalizzate per la dose, quando confrontate con pazienti senza raccolte di liquidi nel terzo spazio. Di conseguenza, prima del trattamento con pemetrexed deve essere preso in considerazione il drenaggio della raccolta di liquidi nel terzo spazio, anche se potrebbe non essere necessario.
È stata osservata grave disidratazione a seguito della tossicità gastrointestinale di pemetrexed somministrato in associazione con cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere un adeguato trattamento antiemetico e un’appropriata idratazione prima e/o dopo aver ricevuto il trattamento.
Gravi eventi cardiovascolari, compreso infarto del miocardio, ed eventi cerebrovascolari sono stati riportati non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in associazione con un altro agente citotossico. La maggior parte dei pazienti in cui sono stati osservati questi eventi presentava preesistenti fattori di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.8).
L’immunodepressione è comune nei pazienti con neoplasia. Di conseguenza, l’uso contemporaneo di vaccini vivi attenuati non è consigliato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Il pemetrexed può avere effetti dannosi a livello genetico. I maschi sessualmente maturi sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Si raccomandano misure contraccettive o l’astinenza. A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.
Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento con pemetrexed (vedere paragrafo 4.6).
Casi di polmonite attinica sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo l’infusione di pemetrexed. Deve essere posta particolare attenzione a questi pazienti, cosi come all’uso di altri agenti radiosensibilizzanti.
Casi di fenomeno di recall da radiazioni sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con radioterapia nelle settimane o negli anni precedenti.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il pemetrexed è principalmente eliminato immodificato a livello renale per secrezione tubulare e in misura minore per filtrazione glomerulare. La somministrazione contemporanea di farmaci nefrotossici (per es. aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti con platino, ciclosporina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. Questa associazione deve essere usata con cautela. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente.
La somministrazione contemporanea di sostanze che sono secrete anche a livello tubulare (per es. probenecid, penicillina) potrebbero potenzialmente determinare una clearance ritardata del pemetrexed. E’consigliata cautela nell’impiego di questi farmaci in associazione con pemetrexed. Se necessario, la clearance della creatinina deve essere monitorata attentamente.
In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina 80 ml/min), dosi elevate di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, come ibuprofene a dosi > 1600 mg/die) ed acido acetilsalicilico ad alte dosi ( 1,3 g/die) possono ridurre l’eliminazione del pemetrexed e di conseguenza aumentare il verificarsi delle reazioni avverse al pemetrexed. Pertanto, si consiglia cautela nel somministrare dosi più elevate di FANS o acido acetilsalicilico ad alte dosi contemporaneamente a pemetrexed a pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina 80 ml/min).
In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 45 a 79 ml/min) la somministrazione contemporanea di pemetrexed con FANS (per es. ibuprofene) o acido acetilsalicilico a dosi più alte deve essere evitata nei 2 giorni precedenti, il giorno stesso e nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4).
In assenza di dati relativi alla potenziale interazione con i FANS ad emivita più lunga, come piroxicam o rofecoxib, la somministrazione contemporanea con pemetrexed in pazienti con compromissione renale da moderata a grave deve essere interrotta almeno nei 5 giorni precedenti, il giorno stesso e almeno nei 2 giorni successivi alla somministrazione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4). Se è necessaria la somministrazione contemporanea di FANS, i pazienti devono essere strettamente monitorati per la tossicità, soprattutto mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.
Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il pemetrexed non avrebbe causato un’inibizione clinicamente significativa della clearance metabolica dei farmaci metabolizzati dai citocromi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.
Interazioni comuni a tutti i citotossici
A causa dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumore, è frequente l’uso di una terapia anticoagulante. Se viene deciso di trattare il paziente con anticoagulanti orali, l’elevata variabilità intra- individuale della coagulazione nel corso delle malattie e la possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale richiede una maggior frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Uso contemporaneo controindicato: Vaccino per la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata da vaccino ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3).
Uso contemporaneo non consigliato: Vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino per la febbre gialla, per il quale l’uso contemporaneo è controindicato): rischio di malattia sistemica eventualmente con esito fatale. Il rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa della malattia sottostante. Usare un vaccino inattivato quando esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento con pemetrexed. Il pemetrexed può avere degli effetti dannosi a livello genetico. I maschi sessualmente maturi sono consigliati di non procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi. Si raccomandano misure contraccettive o l’astinenza.
Non esistono dati sull’uso del pemetrexed in donne in gravidanza, ma il pemetrexed come altri anti- metaboliti si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il pemetrexed non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, dopo un’attenta valutazione dei bisogni della madre e del rischio per il feto (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento
Non è noto se il pemetrexed venga secreto nel latte umano e non possono essere escluse reazioni avverse nei bambini allattati al seno. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con pemetrexed (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
A seguito della possibilità che il trattamento con pemetrexed causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di conservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. È stato tuttavia riportato che pemetrexed causa affaticamento. Pertanto, se questo evento si verifica, i pazienti devono essere messi in guardia per quanto riguarda la guida di veicoli e l’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Sommario del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati più comunemente riportati correlati a pemetrexed, quando usato in monoterapia o in associazione, sono la soppressione della funzione del midollo osseo che si manifesta con anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia; e tossicità gastrointestinali che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, faringite, mucosite e stomatite. Altri effetti indesiderati includono tossicità renale, aumento delle aminotransferasi, alopecia, affaticamento, disidratazione, eruzione cutanea, infezione/sepsi e neuropatia. Eventi osservati raramente includono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi tossica epidermica.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La tabella 4 elenca gli eventi avversi al farmaco indipendentemente dalla causalità, associati a pemetrexed usato in monoterapia o in terapia combinata con cisplatino, provenienti da studi pivotal registrativi (JMCH, JMEI, JMDB, JMEN and PARAMOUNT) e dal periodo post-marketing.
Le ADRs (reazioni avverse al farmaco) sono elencate in base alla classificazione secondo MedDRA per sistemi e organi. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione: molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1.000, < 1/100); raro (1/10.000, <1/1.000); molto raro. (<1/10.000) e non noto (che non può essere stimato dai dati disponibili).
| Tabella 4. Frequenza di eventi avversi al farmaco di tutti i gradi indipendentemente dalla causalità dagli studi registrativi pivotal: JMEI (pemetrexed vs docetaxel), JMDB (pemetrexed + cisplatino vs. gemcitabina + cisplatino), JMCH (pemetrexed + cisplatino vs. cisplatino), JMEN e PARAMOUNT (pemetrexed + migliore terapia di supporto vs. placebo + migliore terapia di supporto) e dal periodo post marketing. | ||||||
| Classificazion | Molt | Comune | Non | Raro | Molto | No |
| e per sistemi e | o | Comu | raro | n | ||
| organi | comu | ne | not | |||
| (MedDRA) | ne | o | ||||
| Infezioni e | Infezio | Sepsib | Dermo- | |||
| infestazion | nea | ipoderm | ||||
| i | Faringit | ite | ||||
| e | ||||||
| Patologie del | Neutropen | Neutropen | Pancito | Anemia | ||
| sistema | ia | ia febbrile | pe- nia | emolitica | ||
| emolinfopoietic | Leucopeni | Diminuzio | autoimmu | |||
| o | a | ne della | ne | |||
| Diminuzio | conta | |||||
| ne | piastrinica | |||||
| dell’emogl | ||||||
| o bina | ||||||
|
Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità |
Shock anafilatti co |
||||
|
Patologie del metabolismo e della nutrizione |
Deidratazione | |||||
| Patologie del | Disturbi | Accide | ||||
| sistema | del gusto | nte | ||||
| nervoso | Neuropat | cerebro | ||||
| ia | ||||||
| motoria | vascola | |||||
| periferica | re Ictus | |||||
| Neuropat | ischemi | |||||
| ia | co | |||||
| sensitiva | Emorra | |||||
| periferica | – gia | |||||
| Vertigini | intracra | |||||
| ni- ca | ||||||
| Patologie dell’occhi o |
Congiuntivi te Occhio secco Aumento della lacrimazione Cheratocongi un- |
||||||
|
tivite secca Edema della palpebra Malattia della superficie oculare |
|||||||
| Patolog | Insufficienza | Angin | |||||
| ie | Cardiaca | a | |||||
| cardiac | Aritmia | Infarto | |||||
| he | cardia | ||||||
| coMal | |||||||
| attia | |||||||
| corona | |||||||
| ri ca | |||||||
| Aritmi | |||||||
| a | |||||||
| soprav | |||||||
| entric | |||||||
| olare | |||||||
| Patologie vascolari | Ischemia periferica c | ||||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Embolia Polmona- re Polmonite interstizia- |
||||||
| lebd | |||||||
| Patologie | Stomatite | Dispepsia | Emorragia | ||||
| gastrointestinali | Anoressia Vomito | Costipazione Dolore | rettale Emorragia | ||||
|
Diarrea Nausea |
addominale |
gastrointe- stinale |
|||||
| Perforazio- | |||||||
| ne intesti- | |||||||
| nale | |||||||
| Esofagite | |||||||
| Colitee | |||||||
| Patologie | Aumento | Epatite | |||||
| epatobiliari | dell’alanina | ||||||
| aminotransferas | |||||||
| i | |||||||
| Aumento | |||||||
| dell’aspartato | |||||||
| aminotransferas | |||||||
| i | |||||||
| Patologie della cute e del tessuto | Rash Esfoliazione | Iperpigmenta- zione | Eritema | Sindrome di Stevens- | |||
| sottocutaneo | della pelle | Prurito | Johnson b | ||||
| Eritema | Necrolisi | ||||||
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multiforme Alopecia Orticaria |
epidermica tossicab Pemfigoid e Dermatite bollosa Epidermoli si bollosa acquisita Edema eritemato- sof |
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Pseudo- cellulite Dermati te Eczema Prurigo |
||||||
| Patologie renali e urinarie | Diminuzio ne della clearance della creatinina Aumento della creatinina ematicae | Insufficienza renale Diminuzione del grado di filtrazione glomerulare |
Diabe te insipi do nefrog e- nico Necro si tubula re renale |
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| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | Stanchezza |
Piressia Dolore Edema Dolore polmona re Infiammazio ne della mucosa |
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| Esami diagnostici |
Aumento della gamma glutamil transferasi |
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| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Esofagit e da radiazio ni Polmoni te da radiazioni |
Fenomeno di richiamo |
a con o senza neutropenia
b in alcuni casi fatale
c alcune volte porta alla necrosi delle estremità
d con insufficienza respiratoria
eosservato solo in combinazione con cisplatino
f principalmente degli arti inferiori
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
04.9 Sovradosaggio
I sintomi di sovradosaggio riportati comprendono neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, polineuropatia sensitiva e reazione cutanea. Le complicazioni attese del sovradosaggio includono soppressione della funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono essere osservate infezione con o senza febbre, diarrea e/o mucosite. Nel caso di sospetto sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a controlli con conte ematiche e devono ricevere una terapia di supporto come richiesto. Nel trattamento del sovradosaggio da pemetrexed deve essere preso in considerazione l’uso di folinato di calcio/acido folinico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Analoghi dell’acido folico, codice ATC: L01BA04.
Meccanismo d’azione
Pemetrexed è un agente antifolato antitumorale multi-target che esplica la sua azione interferendo sui processi metabolici fondamentali folato-dipendenti essenziali per la replicazione cellulare.
Effetti farmacodinamici
Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed agisce come agente antifolato multi-target inibendo la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamide-ribonucleotide-formil transferasi (GARFT) che sono enzimi chiave folato-dipendenti per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidina e purina. Il pemetrexed è trasportato all’interno delle cellule sia per mezzo del carrier del folato ridotto che dai sistemi di trasporto delle proteine di membrana leganti il folato. Una volta all’interno della cellula, il pemetrexed è rapidamente ed efficacemente convertito alle forme poliglutammate tramite l’enzima foli-poliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate sono trattenute nelle cellule e sono inibitori ancora più potenti della TS e della GARFT. La poliglutammazione è un processo tempo e concentrazione dipendente che si verifica nelle cellule tumorali e in misura minore nei tessuti normali. I metaboliti poliglutammati hanno un’emivita intracellulare maggiore che determina un’azione prolungata del farmaco nelle cellule maligne.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con pemetrexed in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nelle indicazioni autorizzate (vedere paragrafo 4.2).
Efficacia clinica
Mesotelioma
EMPHACIS, uno studio di fase 3 in cieco, multicentrico, randomizzato di pemetrexed + cisplatino verso cisplatino su pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno, ha dimostrato che i pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno avuto un vantaggio clinicamente significativo di 2,8 mesi nella sopravvivenza mediana rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo cisplatino.
Durante lo studio, basse dosi di acido folico e vitamina B12 sono state aggiunte alla terapia dei pazienti per ridurre la tossicità. L’analisi primaria di questo studio è stata condotta sulla popolazione di tutti i pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata ad un braccio di trattamento che riceveva il farmaco in studio (randomizzati e trattati). Un’analisi di sottogruppo è stata effettuata sui pazienti che avevano ricevuto un’integrazione di acido folico e vitamina B12 durante l’intero periodo di terapia dello studio (integrati per tutta la durata del trattamento). I risultati di queste analisi di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:
| Tabella 5. Efficacia di pemetrexed + cisplatino vs. cisplatino nel mesotelioma pleurico maligno | ||||
| Pazienti randomizzati e trattati | Pazienti integrati per tutta la durata del trattamento | |||
| Parametro di efficacia |
Pemetrexed/ cisplatino (N = 226) |
Cisplatino (N = 222) |
Pemetrexed/ cisplatino (N = 168) |
Cisplatino (N = 163) |
|
Sopravvivenza mediana globale (mesi) (95 % CI) |
12,1 (10,0 – 14,4) |
9,3 (7,8 – 10,7) |
13,3 (11,4 – 14,9) |
10,0 (8,4 – 11,9) |
| Log Rank p-valuea | 0,020 | 0,051 | ||
|
Tempo della progressione tumorale mediano (mesi) (95 % CI) |
5,7 (4,9 – 6,5) |
3,9 (2,8 – 4,4) |
6,1 (5,3 – 7,0) |
3,9 (2,8 – 4,5) |
| Log Rank p-valuea | 0,001 | 0,008 | ||
| Tempo al fallimento del | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
|
trattamento (mesi) (95 % CI) |
(3,9 – 4,9) | (2,1 – 2,9) | (4,3 – 5,6) | (2,2 – 3,1) |
| Log Rank p-valuea | 0,001 | 0,001 | ||
|
Percentuale di risposta globaleb (95 % CI) |
41,3 % (34,8 – 48,1) |
16,7 % (12,0 – 22,2) |
45,5 % (37,8 – 53,4) |
19,6 % (13,8 – 26,6) |
| Fisher’s exact p-valuea | < 0,001 | < 0,001 | ||
Abbreviazione: CI = intervallo di confidenza
a p-value riferito al confronto tra i due bracci.
b Nel braccio pemetrexed/cisplatino, randomizzati e trattati (N = 225) e integrati per tutta la durata del trattamento (N = 167) È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi clinicamente specifici (dolore e dispnea) associati al mesotelioma pleurico maligno nel braccio pemetrexed/cisplatino (212 pazienti) rispetto al braccio solo cisplatino (218 pazienti) utilizzando la Lung Cancer Symptom Scale. Inoltre, sono state osservate differenze statisticamente significative nei test della funzionalità polmonare. La distinzione tra i bracci di trattamento è stata realizzata valutando il miglioramento della funzionalità polmonare nel braccio pemetrexed/cisplatino e il peggioramento della funzionalità polmonare nel corso del tempo nel braccio di controllo.
Esistono dati clinici limitati sui pazienti con mesotelioma pleurico maligno trattati con pemetrexed da solo. Pemetrexed alla dose di 500 mg/m2 è stato studiato come singolo farmaco su 64 pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno. La percentuale di risposta complessiva è stata del 14,1 %.
NSCLC, trattamento di seconda linea
Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed verso docetaxel su pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia ha dimostrato tempi di sopravvivenza mediana di 8,3 mesi per pazienti trattati con pemetrexed (Intent To Treat pazienti n = 283) e di 7,9 mesi per pazienti trattati con docetaxel (ITT n = 288). Una precedente chemioterapia non includeva pemetrexed. Un’analisi dell’impatto dell’istologia del NSCLC sull’effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale è risultata a favore di pemetrexed rispetto a docetaxel per gli istotipi a predominanza non squamosa (n = 399, 9,3 verso 8,0 mesi, HR corretto = 0,78; 95 % CI = 0,61 – 1.00, p = 0,047) ed è risultata a favore di docetaxel per gli istotipi squamosi (n = 172, 6,2 verso 7,4 mesi, HR corretto = 1,56; 95 % CI = 1,08 – 2.26, p = 0,018). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza di pemetrexed non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i sottogruppi istologici.
| Tabella 6. Efficacia di pemetrexed vs docetaxel in NSCLC Popolazione ITT | ||
| Pemetrexed | Docetaxel | |
|
Sopravvivenza (mesi) Mediana (m) 95 % CI per mediana HR 95 % CI per HR p-value (HR) di non-inferiorità |
(n = 283) 8,3 (7,0 – 9,4) |
(n = 288) 7,9 (6,3 – 9,2) |
|
0,99 (0,82 – 1,20) 0,226 |
||
|
Sopravvivenza libera da progressione (mesi) Mediana HR (95 % CI) |
(n = 283) 2,9 |
(n = 288) 2,9 |
| 0,97 (0,82 – 1,16) | ||
|
Tempo al fallimento del trattamento (TTTF – mesi) Mediana HR (95 % CI) |
(n = 283) 2,3 |
(n = 288) 2,1 |
| 0,84 (0,71 – 0,997) | ||
|
Risposta (n: valutabili per risposta) Percentuale di risposta (%) (95 % CI) Stabilità di malattia (%) |
(n = 264) 9,1 (5,9 – 13,2) 45,8 |
(n = 274) 8,8 (5,7 – 12,8) 46,4 |
Dati clinici limitati ottenuti da un singolo studio controllato, randomizzato, di fase 3, suggeriscono che i dati di efficacia (sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione) di pemetrexed sono simili tra i pazienti precedentemente pretrattati con docetaxel (n = 41) ed i pazienti che non sono stati precedentemente trattati con docetaxel (n = 540).
Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = grandezza NSCLC, trattamento di prima linea
Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di pemetrexed + cisplatino verso gemcitabina + cisplatino su pazienti non pretrattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico (stadio IIIb o IV) ha mostrato che pemetrexed + cisplatino (popolazione Intent-To-Treat [ITT] n = 862) ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un’efficacia clinica simile a quella di gemcitabina + cisplatino (ITT n = 863) nella sopravvivenza globale (hazard ratio corretto 0,94; 95 % CI 0,84 – 1,05). Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG.
L’analisi primaria di efficacia si basava sulla popolazione ITT. Anche le analisi di sensibilità dei principali obiettivi di efficacia sono state valutate sulla popolazione Protocol Qualified (PQ). Le analisi di efficacia che utilizzano la popolazione PQ sono consistenti con le analisi sulla popolazione ITT e supportano la non inferiorità di AC verso GC.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) ed il tasso di risposte obiettive sono risultate simili tra i due bracci di trattamento: la PFS mediana era di 4,8 mesi per pemetrexed + cisplatino rispetto ai 5,1 mesi per gemcitabina + cisplatino (hazard ratio corretto 1,04; 95 % CI 0,94 – 1,15), ed il tasso di risposte obiettive era del 30,6 % (95 % CI 27,3 – 33,9) per pemetrexed + cisplatino rispetto a 28,2 % (95 % CI 25,0 – 31,4) per gemcitabina + cisplatino. I dati di PFS sono stati parzialmente confermati da una revisione indipAednedneonctear(c4i0n0o/1m.7a25 pazienti sono stati seleCziaorncaintioimn amaangierraancdaiscueallleupleer la revisione).
Ne1l.0 NSCLC l’analisi dell’impatto dell’istologi1a.0 sulla sopravvivenza complessiva ha dimostrato 0.9 0.9 dif0f×e8renze clinicamente significati AaCsGecConda del0t.i8po istologico, vedere la tabelluACi dGiCseguito.
0.7 0.7 0.6 0.6 Ta0b.5ella 7. Efficacia di pemetrexed + cisplatino v0s.5. gemcitabina + cisplatino come trattamento di prima linea 0.4 de0l.3NSLC-ITT 0.1 P0o.2polazione 0.4 0.3 0.1 Sopravvivenza globale me0d×i2a in mesi (95 % CI) Hazard ratio Superiorità
I0T.0T e sottogruppi istologici
0.0 Pemetrexed + cisplatino Gemcitabina + cisplatino
(HR)
corretto (95
% CI)
p-value
Popolazione ITT 10,3
(N =0611271285243006121824309,8 – 11,2)
n = 862
10,3
(9,6 – 10,9)
n = 863
0,94a
(0,84 – 1,05)
0.259 Tempo di sopravvivenza (mesi)Tempo di sopravvivenza (mesi)
|
Adenocarcinoma (N = 847) |
12,6 (10,7 – 13,6) |
n = 436 |
10,9 (10,2 – 11,9) |
n = 411 |
0,84 (0,71 – 0,99) |
0.033 |
| Grandi cellule | 10,4 | n = 76 | 6,7 | n = 77 | 0,67 | 0.027 |
| (N = 153) | (8,6 – 14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48 – 0,96) | |||
| Altri | 8,6 | n = 106 | 9,2 | n = 146 | 1,08 | 0.586 |
| (N = 252) | (6,8 – 10,2) | (8,1 – 10,6) | (0,81 – 1,45) | |||
|
Cellule squamose |
9,4 (8,4 – 10,2) |
n = 244 |
10,8 (9,5 – 12,1) |
n = 229 |
1,23 (1,00 – 1,51) |
0.050 |
| (N = 473) |
Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; N = dimensione della popolazione globale.
aStatisticamente significativo per la non-inferiorità, con l’intero intervallo di confidenza per l’HR abbondantemente sotto il margine di non-inferiorità di 1,17645 (p <0,001).
Adenocarcinoma Carcinoma a grandi cellule
1.0 z a 0.9 AC
1.0 z a 0.9 AC
di Kaplan Meier per la sopravvivenza complessiva in base all’istologia
v 0.8 GC ne
Curvei
ne 0.8 GC v i v 0.7 v 0.7 v
ra ar
s di
it ibl a b ro
s di
it ibl a b ro
o o p 0.6 p 0.6 Pr 0.5 Pr 0.5 ab ob 0.4 ilit 0.3 ob ab ilit
0.4 0.3 à 0.2 à 0.2 Non sono state osservate differenze clinicamente significative relativamente al profilo di sicurezza di pemetrexed +cisplatino all’interno dei sottogruppi istologici.
I pazienti trattati con pemetrexed e cisplatino hanno richiesto un minor numero di trasfusioni (16,4% verso 28,9 %, p < 0.001), trasfusioni di globuli rossi (16,1 % verso 27,3 %, p <0.001) e trasfusioni di piastrine (1,8 % verso 4,5 %, p = 0.002). Si sono rese inoltre necessarie un minor numero di somministrazioni di eritropoietina/darbepoietina (10,4 % verso 18,1 %, p <0.001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % verso 6,1 %, p = 0,004), e ferro derivati (4,3 % verso 7,0 %, p = 0,021)
NSCLC, trattamento di mantenimento
JMEN
Uno studio di Fase 3 (JMEN) controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza del trattamento di mantenimento con pemetrexed associato alla miglior terapia di supporto (BSC) (n = 441) con l’efficacia e la sicurezza del trattamento con placebo associato alla BSC (n = 222) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) che non hanno progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea contenente cisplatino o carboplatino in associazione con gemcitabina, paclitaxel, o docetaxel. Nella prima linea di terapia con doppio farmaco non era contenuto pemetrexed. Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. I pazienti hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia. L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal tempo di randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 5 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 3,5 cicli di placebo. Un totale di 213 pazienti (48,3%) hanno completato ≥ 6 cicli e un totale di 103 pazienti (23,4%) hanno completato ≥ 10 cicli di trattamento con pemetrexed.
Lo studio ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento della PFS nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (n = 581, popolazione revisionata indipendentemente; mediana di 4,0 mesi e 2,0 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). La revisione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS . La sopravvivenza globale (OS) mediana dell’intera popolazione (n = 663) è stata di 13,4 mesi per il braccio pemetrexed e 10,6 mesi per il braccio placebo, hazard ratio = 0,79 (95% CI: da 0,65 a 0,95; p = 0,01192).
Nello studio JMEN è stata osservata una differenza nell’efficacia in accordo all’istologia del NSCLC, coerentemente con altri studi con pemetrexed. Per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 430, popolazione revisionata indipendentemente) la PFS mediana è stata di 4,4 mesi per il braccio pemetrexed e di 1,8 mesi per il braccio placebo, hazard ratio = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001). La OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (n = 481) è stata di 15,5 mesi per il braccio pemetrexed e di 10,3 mesi per il braccio placebo hazard ratio = 0,70 (95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Aggiungendo anche la fase d’induzione, la OS mediana per pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose è stata di 18,6 mesi per il braccio pemetrexed e di 13,6 mesi per il braccio placebo hazard ratio =0,71 (95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).
I risultati della PFS e della OS in pazienti con istotipi squamosi non suggerivano alcun vantaggio per pemetrexed rispetto a placebo.
Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti osservate per il profilo di sicurezza di pemetrexed all’interno dei sottogruppi istologici.
JMEN: Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e per la sopravvivenza complessiva di pemetrexed rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose Sopravvivenza Libera da Progressione Sopravvivenza Globale
Pemetrexed Placebo
1.0 0.9 0.8 0.7 1.0 Pemetrexed Placebo
Pr 0.9 ob 0.8 ab 0.7 Pr 0.6 ob 0.5 0.4 ab ilit
ilit à di so
0.6 0.5 0.4 à 0.3 P 0.2 0.1 0.0 018 6 12
Tempo PFS (mesi)
pr 0.3 av 0.2 viv 0.1
en 0.0 06 121824303642
Tempo di sopravvivenza (mesi)
PARAMOUNT
Uno studio di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo (PARAMOUNT), ha comparato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con pemetrexed in mantenimento più BSC (n = 359) con quelle del trattamento con placebo più BSC (n = 180) in pazienti con NSCLC localmente avanzato (Stadio IIIB) o metastatico (Stadio IV) ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose che non ha progredito dopo 4 cicli di terapia di prima linea con pemetrexed in combinazione con cisplatino. Dei 939 pazienti trattati in induzione con pemetrexed + cisplatino, 539 pazienti sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento con pemetrexed o placebo. Dei pazienti randomizzati, il 44,9% ha ottenuto una risposta completa/parziale e il 51,9% stabilità di malattia, dopo induzione con pemetrexed + cisplatino. Tutti i pazienti randomizzati al trattamento di mantenimento dovevano avere un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG. Il tempo mediano dall’inizio della terapia di induzione con pemetrexed + cisplatino all’inizio del mantenimento è stato di 2,96 mesi sia nel braccio pemetrexed che nel braccio placebo. I pazienti randomizzati hanno ricevuto il trattamento di mantenimento fino a progressione della malattia. L’efficacia e la sicurezza sono state misurate dal momento della randomizzazione dopo il completamento della terapia di prima linea (induzione). I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed e 4 cicli di placebo. Un totale di 169 pazienti (47,1%) ha completato ≥ 6 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed, rappresentando almeno 10 cicli totali di pemetrexed.
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un incremento statisticamente significativo della PFS nel braccio pemetrexed rispetto al braccio placebo (n = 472, popolazione sottoposta a revisione indipendente; mediana di 3,9 mesi e 2,6 mesi, rispettivamente) (hazard ratio = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). La revisione indipendente degli esami radiologici dei pazienti ha confermato quanto rilevato dagli sperimentatori riguardo alla valutazione di PFS. Per i pazienti randomizzati, quando misurati dall’inizio del trattamento di pemetrexed + cisplatino in prima linea (induzione), la PFS mediana rilevata dallo sperimentatore è stata di 6,9 mesi per il braccio pemetrexed e 5,6 mesi per il braccio placebo (hazard ratio = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
Dopo induzione con pemetrexed + cisplatino (4 cicli), il trattamento con pemetrexed ha dimostrato un incremento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento con placebo (mediana 13,9 mesi versus 11.0 mesi, hazard ratio=0,78, 95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). Al momento dell’analisi finale di sopravvivenza il 28,7% dei pazienti nel braccio pemetrexed era vivo o perso al follow-up rispetto al 21,7% nel braccio con placebo. L’effetto relativo del trattamento con pemetrexed era consistente in tutti i sottogruppi (comprendenti stadio di malattia, risposta al trattamento d’induzione, performance status secondo la scala ECOG, status di fumatore, genere, istologia ed età), e simile a quello osservato nell’analisi complessiva della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS). I tassi di sopravvivenza ad 1 e 2 anni per i pazienti trattati con pemetrexed sono risultati rispettivamente 58% e 32% rispetto a 45% e 21% per i pazienti trattati sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata 16,9 mesi per i pazienti nel braccio pemetrexed e 14 mesi per i pazienti nel braccio placebo (hazard ratio=0,78, 95%CI=0,64-0,96). La percentuale di pazienti che hanno ricevuto un trattamento successivo a quello in studio è stato il 64,3% di quelli nel braccio pemetrexed e il 71,7% di quelli nel braccio placebo.
PARAMOUNT: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e Sopravvivenza Globale (OS) per la continuazione di pemetrexed in mantenimento rispetto a placebo in pazienti con NSCLC ad eccezione dell’istologia a predominanza di cellule squamose (misurata dalla randomizzazione) Sopravvivenza libera da progressione Sopravvivenza Globale
<.. image removed ..> <.. image removed ..> I profili di sicurezza del trattamento di mantenimento con PEMETREXED ZENTIVA nei due studi JMEN e PARAMOUNT sono risultati essere simili.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed come singolo farmaco sono state valutate in 426 pazienti oncologici, con una diversità di tumori solidi, a dosi tra 0,2 e 838 mg/m2 somministrate per infusione in un periodo di 10 minuti. Il pemetrexed ha un volume di distribuzione allo steady-state di 9 l/m2. Studi in vitro indicano che il pemetrexed si lega alle proteine plasmatiche per circa l’81 %. Il legame non è particolarmente modificato da variabili gradi di insufficienza renale. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico. Il pemetrexed viene principalmente eliminato nelle urine, con il 70 % – 90 % della dose somministrata che è ritrovata immodificata nelle urine nelle prime 24 ore dopo la somministrazione. Gli studi in vitro indicano che il pemetrexed è eliminato attivamente dal trasportatore degli anioni organici OAT3. La clearance totale sistemica del pemetrexed è di 91,8 ml/min e l’emivita di eliminazione plasmatica è 3,5 ore in pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina di 90 ml/min). La variabilità della clearance tra i pazienti è modesta essendo pari al 19,3 %. L’esposizione totale sistemica (AUC) e la massima concentrazione plasmatica del pemetrexed aumentano in modo proporzionale alla dose. La farmacocinetica di pemetrexed è costante durante i cicli di trattamento multipli.
Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed non sono influenzate dalla somministrazione contemporanea di cisplatino. L’integrazione di acido folico per via orale e vitamina B12 per via intramuscolare non influenza la farmacocinetica del pemetrexed.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La somministrazione di pemetrexed a topi in gravidanza ha determinato una riduzione dell’attività fetale, una riduzione del peso del feto, un’incompleta ossificazione di alcune strutture scheletriche e la fissurazione del palato.
La somministrazione di pemetrexed a topi maschi ha determinato un danno sulla capacità riproduttiva caratterizzato da una riduzione del grado di fertilità e atrofia testicolare. Uno studio condotto sul cane beagle, somministrando per 9 mesi boli endovenosi di pemetrexed, ha evidenziato alterazioni testicolari (degenerazione/necrosi dell’epitelio seminifero). Ciò suggerisce che il pemetrexed possa alterare la fertilità maschile. L’effetto sulla fertilità femminile non è stato studiato.
Il pemetrexed non è risultato mutagenico né nel test in vitro di aberrazione cromosomica su cellule di ovaio di criceto cinese né nel test di Ames. Il pemetrexed ha dimostrato di essere clastogenico nel test in vivo sul micronucleo nel topo.
Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogenico di pemetrexed.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
L-arginina L-cisteina Glicole propilenico Acido citrico Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Pemetrexed è incompatibile fisicamente con i solventi che contengono calcio, compresi Ringer lattato per preparazioni iniettabili e Ringer per preparazioni iniettabili. In assenza di altri studi di compatibilità questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.
Pemetrexed Zentiva contiene L-Arginina come eccipiente. La L-arginina è incompatibile con il cisplatino con conseguente degradazione del cisplatino. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Le linee endovenose devono essere lavate dopo la somministrazione di Pemetrexed Zentiva.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino chiuso 2 anni.
Soluzioni diluite – validità in uso e condizioni di conservazione:
La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione per infusione di pemetrexed diluite con destrosio al 5% in sacca per infusione in polivinilcloruro o in poliolefina e diluite con soluzione per infusione allo 0,9% di sodio cloruro (salina) in sacca per infusione in polivinilcloruro è stata dimostrata per 24 ore al buio a temperatura refrigerata (da 2 °C a 8 °C).
La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione per infusione di pemetrexed diluita con soluzione per infusione allo 0,9% di sodio cloruro (salina) in sacca per infusione in poliolefina è stata dimostrata per 3 giorni al buio a temperatura refrigerata (da 2 °C a 8 °C).
Siringhe per chemioterapia – validità in uso e condizioni di conservazione:
La stabilità chimica e fisica in uso di Pemetrexed 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione inserito con una siringa per chemioterapia in una fiala è stata dimostrata per 7 giorni al buio a temperatura refrigerata (da 2 °C a 8 °C).
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
Conservare al riparo dalla luce.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Flaconcino chiuso Questo medicinale non richiede alcuna condizione speciale di conservazione. Non congelare.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Pemetrexed Zentiva è fornito in flaconcini di vetro di tipo I contenenti 4 ml, 20 ml o 40 ml di concentrato. I flaconcini sono chiusi con un tappo di gomma (bromobutile), un cappuccio e con un’apertura flip-top.
Un flaconcino da 4 ml di concentrato (con apertura flip-top avorio) contiene 100 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina).
Un flaconcino da 20 ml di concentrato (con apertura flip-top blu) contiene 500 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina).
Un flaconcino da 40 ml di concentrato (con apertura flip-top verde) contiene 1.000 mg di pemetrexed (come pemetrexed diarginina).
Confezione da 1 flaconcino.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Durante la diluizione del pemetrexed per la somministrazione dell’infusione endovenosa usare le tecniche di asepsi.
Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Pemetrexed Zentiva necessari. Ogni flaconcino contiene un eccesso di pemetrexed per facilitare l’erogazione della quantità indicata in etichetta. Ciascun flaconcino contiene una soluzione contenente 25 mg/ml di pemetrexed.
L’appropriato volume di soluzione di pemetrexed deve essere ulteriormente diluito a 100 ml con una soluzione di cloruro di sodio (0,9 %) o 5% destrosio per preparazioni iniettabili, senza conservanti e somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti.
Le soluzioni d’infusione di pemetrexed preparate come sopra indicato sono compatibili con sacche per infusione e set per la somministrazione rivestiti in polivinilcloruro e poliolefine.
Prima della somministrazione, i medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e variazioni di colore. Non eseguire la somministrazione se viene osservata la presenza di particelle.
Le soluzioni di pemetrexed sono esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente per gli agenti citotossici.
Precauzioni per la preparazione e la somministrazione: come con altri agenti antitumorali potenzialmente tossici, deve essere usata cautela nel maneggiare e preparare le soluzioni per l’infusione di pemetrexed. È raccomandato l’uso dei guanti. Se una soluzione di pemetrexed entra in contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se soluzioni di pemetrexed entrano in contatto con mucose, lavare accuratamente con acqua. Il pemetrexed non è vescicante. Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di pemetrexed. Sono stati riportati alcuni casi di stravaso di pemetrexed che non sono stati considerati gravi dallo sperimentatore. Lo stravaso deve essere gestito secondo le procedure standard come per altri agenti non vescicanti.
Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zentiva Italia S.r.l. Via P. Paleocapa, 7 20121 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
049869011 – "25 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 4 ML 049869023 – "25 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 20 ML 049869035 – "25 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 40 ML
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: Data dell’ultimo Rinnovo:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 15/12/2023