Persantin fiale: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Come alternativa nella diagnostica per immagini alla perfusione miocardica con tallio sotto sforzo e nella diagnostica per immagini ecocardiogragrafica da stress per la valutazione delle patologie a carico delle arterie coronarie, in particolare nei pazienti che non possono affrontare esercizi fisici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La dose di Persantin soluzione per infusione in aggiunta all’imaging in perfusione miocardica con tallio deve essere aggiustata in funzione del peso corporeo del paziente.

La dose raccomandata è 0,142 mg/kg/minuto (0,567 mg/kg totali) infusi in 4 minuti. La dose massima è 0,84 mg/kg infusi in 6-10 minuti. Si raccomanda di non superare la dose massima.

Prima della somministrazione, Persantin soluzione per infusione, deve essere diluito in un rapporto di almeno 1:2 con sodio cloruro 0,45% o 0,9% o con glucosio 5% ad un volume totale di ca. 20-50 ml.

L’infusione non diluita di Persantin può dare irritazione locale. Il tallio-201 deve essere iniettato entro 5 minuti dopo l’infusione di 4 minuti di Persantin soluzione per infusione.

Persantin soluzione per infusione non deve essere miscelato nella stessa siringa o sacca infusionale con altri medicinali.

Durante le 24 ore precedenti l’inizio dell’esame i pazienti dovranno astenersi dal consumare cibi e/o bevande contenenti derivati xantinici, quali caffè, the, cacao o coca-cola (vedi anche paragrafo 4.5).

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata definita. Non si raccomanda l’uso in tali casi.

04.3 Controindicazioni

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L’impiego di Persantin soluzione per infusione è controindicato nei seguenti casi:

ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

ipersensibilità nota alla teofillina o altre metilxantine;

pazienti con aritmie importanti (p.e. tachicardia ventricolare) o disturbi della conduzione quali blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado o malattia del nodo del seno (a meno che essi non abbiano un pacemaker funzionante);

bradicardia < 40 battiti/minuto;

pazienti con ipotensione basale (pressione sistolica < 90 mmHg), sincope di natura non diagnosticata recente (entro 1 mese) o con attacchi ischemici transitori recenti;

pazienti emodinamicamente instabili, come può essere in caso di infarto miocardico acuto o

recente (entro 1 mese), angina instabile o infarto imminente, insufficienza cardiaca scompensata (classi NYHA III e IV);

stenosi subvalvolare aortica serrata o altri disordini valvolari gravi;

ipertensione arteriosa polmonare di grado severo;

asma bronchiale o tendenza al broncospasmo; broncopneumopatia cronica ostruttiva di grado severo;

miastenia gravis (vedi anche paragrafo 4.5);

gravidanza (vedi anche paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Le potenziali informazioni cliniche ottenibili con la somministrazione di Persantin soluzione per infusione usato come medicinale aggiuntivo nella diagnostica per immagini miocardica devono essere valutate considerando il rischio per il paziente.

Possono verificarsi reazioni simili a quelle indotte dallo stress dello sforzo fisico, e quindi è indicato un appropriato monitoraggio elettrocardiografico.

I pazienti con una storia pregressa di grave patologia a carico delle coronarie possono essere soggetti a rischi maggiori, come anche i pazienti con anamnesi positiva per asma bronchiale. Quando la diagnostica per immagini miocardica viene effettuata con Persantin soluzione per infusione, dovrebbe essere prontamente disponibile aminofillina per uso parenterale in modo da alleviare gli effetti indesiderati come il broncospasmo o il dolore al torace.

I segni vitali devono essere monitorati durante l’infusione di Persantin e nei 10 – 15 minuti che seguono e si deve ottenere un tracciato elettrocardiografico utilizzando almeno una derivazione toracica.

Se dovesse manifestarsi intenso dolore toracico o broncospasmo, si può somministrare aminofillina in dosi da 50 a 240 mg per via endovenosa lenta (50-100 mg in 30-60 secondi). L’esperienza clinica suggerisce che i pazienti in trattamento con dipiridamolo per via orale che debbano essere anche sottoposti ad un test in condizioni di stress farmacologico con dipiridamolo per via endovenosa, dovrebbero sospendere la terapia orale 24 ore prima di sottoporsi al test stesso. La mancata osservanza di questa avvertenza può compromettere la sensibilità del test.

Nel caso di ipotensione grave, prima di somministrare aminofillina per via parenterale, il paziente deve essere messo in posizione supina e con la testa in posizione declive, se necessario.

Se 240 mg di aminofillina non alleviano i sintomi del dolore al torace entro pochi minuti, si può somministrare nitroglicerina per via sublinguale. Se il dolore al torace persiste nonostante l’uso di aminofillina e nitroglicerina, si deve considerare la possibilità di un infarto miocardico.

Se la condizione clinica del paziente con un effetto indesiderato permette un ritardo di un minuto nella somministrazione di aminofillina per via parenterale, tallio-201 può essere iniettato e messo in circolazione per un minuto, prima di somministrare aminofillina. Questo permetterà di effettuare un’iniziale imaging in perfusione con tallio prima che siano annullati gli effetti farmacologici di Persantin sulla circolazione coronarica.

Deve essere usata cautela nei pazienti con pre-esistente blocco atrioventricolare di 1° grado noto.

Nei pazienti con miastenia grave, si deve considerare la possibilità dell’interazione tra il dipiridamolo e gli inibitori della colinesterasi (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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I derivati xantinici (che si trovano per esempio nel caffè e nel the) possono ridurre l’effetto vasodilatatorio del dipiridamolo e devono essere quindi evitati nelle 24 ore precedenti l’imaging miocardica con Persantin soluzione per infusione.

Dipiridamolo aumenta i livelli plasmatici e gli effetti cardiovascolari dell’adenosina. Dipiridamolo può aumentare l’effetto ipotensivo dei medicinali antiipertensivi e può

contrastare l’effetto anticolinesterasico degli inibitori della colinesterasi e quindi potenzialmente aggravare la miastenia grave.

L’esperienza clinica suggerisce che la sensibilità del test da sforzo condotto con dipiridamolo somministrato per via endovenosa, può essere compromessa se i pazienti sono già in trattamento con dipiridamolo per via orale.

Il trattamento con dipiridamolo orale dovrebbe essere sospeso 24 ore prima del test.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non è stata dimostrata la sicurezza di impiego di Persantin nella donna durante la gravidanza. Gli studi non clinici non hanno evidenziato alcun rischio (vedere paragrafo 5.3). Ciò nondimeno, Persantin non dovrebbe essere usato durante la gravidanza, particolarmente nei primi tre mesi di gestazione, a meno che i benefici attesi siano superiori ai possibili rischi per il feto. Per tale motivo, l’impiego diagnostico di Persantin soluzione per infusione non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Poiché il dipiridamolo si ritrova nel latte materno, Persantin va impiegato nelle donne che allattano solo se considerato indispensabile dal medico.

Fertilità

Non sono stati condotti studi con Persantin soluzione per infusione sull’effetto sulla fertilità umana. Gli studi non clinici con il dipiridamolo non indicano effetti nocivi diretti o indiretti in relazione all’indice di fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Tuttavia i pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di effetti indesiderati quali vertigini durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8) ed invitati ad usare cautela durante la guida o l’utilizzo di macchinari. Se i pazienti avvertono vertigini devono evitare attività potenzialmente rischiose quali la guida e l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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In circa il 47% dei pazienti ai quali viene somministrato dipiridamolo per via endovenosa si verifica un evento avverso, di cui lo 0,26% di tipo grave.

Gli effetti indesiderati sono di seguito elencati per classificazione per sistemi e organi e per frequenza, secondo le seguenti categorie:

Molto comune ≥ 1/10

Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1.000 < 1/100

Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Molto raro < 1/10.000

Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Disturbi del sistema immunitario Raro: ipersensibilità.

Molto raro: reazione anafilattica. Non nota: angioedema.

Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea, vertigini. Comune: parestesia.

Raro: attacchi ischemici transitori, eventi cerebrovascolari. Molto raro: accidente cerebrovascolare, convulsioni.

Patologie cardiache

Molto comune: dolore al torace/angina pectoris. Comune: aritmia, tachicardia.

Non comune: infarto del miocardio, bradicardia. Molto raro: arresto cardiaco, fibrillazione ventricolare.

Non nota: sincope, arresto sinusale, blocco atrioventricolare.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, vampate di calore, ipertensione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: broncospasmo.

Non nota: laringospasmo.

Patologie gastrointestinali Comune: nausea.

Non comune: dolore addominale, dispepsia. Non nota: diarrea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota: orticaria, eruzioni cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota: mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: astenia.

Raro: morte.

Non nota: edema.

Esami diagnostici

Comune: alterazioni del tratto ST o dell’onda T dell’ECG. Non nota: alterazioni dell’ECG.

Ad alte dosi di dipiridamolo e.v. come nella imaging cardiaca, sono stati riportati più frequenti e gravi effetti indesiderati rispetto a quanto segnalato durante l’uso e.v. od orale del medicinale alle dosi raccomandate. Nondimeno, tutti i dati disponibili suggeriscono che il rapporto rischio/beneficio è almeno favorevole quanto il rapporto rischio/beneficio dei convenzionali test da sforzo.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi:

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio in questa indicazione. È improbabile che possa accadere un caso di sovradosaggio per la natura stessa della applicazione e condizioni d’uso (cioè una singola somministrazione e.v. in situazione controllata). Sono attesi i segni e i sintomi descritti nel paragrafo "Effetti indesiderati" che potrebbero essere persino più gravi in singoli casi.

Terapia:

Si consiglia una terapia sintomatica.

Se dovesse manifestarsi intenso dolore al torace o broncospasmo, si può somministrare aminofillina in dosi da 50 a 240 mg per via endovenosa lenta (50-100 mg in 30-60 secondi). A causa della sua elevata distribuzione ai tessuti e della sua eliminazione prevalentemente

epatica, è improbabile che il dipiridamolo sia accessibile alle procedure per aumentare l’eliminazione.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC07.

Il dipiridamolo inibisce la captazione di adenosina da parte degli eritrociti, delle piastrine e delle cellule endoteliali in vivo e in vitro; l’inibizione raggiunge al massimo l’80% e si verifica alle concentrazioni di 0,5–2 mcg/ml, in modo dose-dipendente. Come conseguenza, aumenta la concentrazione locale di adenosina che può agire sul recettore A₂delle piastrine, stimolando l’adenilatociclasi piastrinica e quindi aumentando i livelli di cAMP delle piastrine. In tal modo viene inibita l’aggregazione piastrinica in risposta a vari stimoli, quali PAF, collagene, ADP. La ridotta aggregazione piastrinica riporta il consumo di piastrine ai livelli normali; inoltre l’adenosina ha un effetto vasodilatatore e questo è uno dei meccanismi mediante i quali il dipiridamolo causa vasodilatazione.

Presumibilmente a causa di un effetto di emostorno, la vasodilatazione indotta da Persantin soluzione per infusione nelle dosi usate nelle tecniche di imaging cardiaca porta ad una ridistribuzione regionale del flusso del circolo coronarico e può portare ad anormalità nella distribuzione del tallio e nella funzione ventricolare in pazienti portatori di malattie coronariche. I vasi normali si dilatano con un flusso aumentato, lasciando una pressione ed un flusso relativamente ridotti nelle aree di stenosi coronariche emodinamicamente importanti.

Il dipiridamolo inibisce le fosfodiesterasi (PDE) in diversi tessuti. Livelli terapeutici inibiscono la cGMP-PDE, incrementando l’aumento in cGMP indotto dall’EDRF (fattore rilasciante di origine endoteliale, identificato con l’ossido di azoto), mentre l’inibizione di cAMP-PDE è debole.

Il dipiridamolo stimola inoltre la biosintesi e il rilascio di prostaciclina da parte dell’endotelio.

Il dipiridamolo riduce la trombogenicità delle strutture subendoteliali aumentando la concentrazione del mediatore protettivo 13-HODE (acido idrossiottadecadienico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Distribuzione

A causa della sua elevata lipofilia, log P 3,92 (n-ottanolo/0,1 N, NaOH), il dipiridamolo si distribuisce in molti organi. Dopo somministrazione endovenosa (60 mg/75 min), secondo un modello tricompartimentale, si osserva una fase alfa rapida, con un’emivita di circa 3 minuti, che presumibilmente riflette la distribuzione del medicinale dal compartimento centrale ai compartimenti periferici. Il volume apparente di distribuzione del compartimento centrale (V_c) è di circa 5 l (simile al volume plasmatico). Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 100 l e riflette la distribuzione ai vari compartimenti.

Gli studi non clinici indicano che il dipiridamolo si distribuisce preferenzialmente nel fegato, quindi nei polmoni, nei reni, nella milza e nel cuore, non attraversa in quantità rilevanti la barriera emato-encefalica e il passaggio attraverso la placenta è minimo. I dati non clinici hanno anche mostrato che il dipiridamolo può essere eliminato nel latte materno. Il legame del dipiridamolo con le proteine è di circa il 97-99% e avviene principalmente con la glicoproteina alfa 1-acida e con l’albumina.

Metabolismo

Il metabolismo del dipiridamolo avviene nel fegato. Il dipiridamolo viene metabolizzato per coniugazione con l’acido glicuronico a formare principalmente un monoglicuronide e

soltanto piccole quantità di diglicuronide. Dopo trattamento per via endovenosa, la quantità di glicuronidi è di circa il 10% del totale del medicinale somministrato.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa (60 mg/75 min), secondo un modello tricompartimentale, si osservano una fase beta, con un’emivita di circa 40 minuti (emivita dominante) e una fase di eliminazione terminale prolungata ( ) con un’emivita di circa 15 ore. Secondo questo modello, la fase beta rappresenta l’eliminazione della maggior parte del medicinale somministrato ed è responsabile di circa il 70% (insieme alla fase alfa) dell’AUC totale, mentre la fase di eliminazione terminale (circa il 30% dell’AUC totale) rappresenta probabilmente la ridiffusione di una porzione più piccola della dose somministrata dai tessuti a bassa capacità poco accessibili verso il compartimento centrale.

L’eliminazione renale del composto originale è trascurabile (<0,5%). L’eliminazione urinaria del metabolita glicuronide è bassa (<8%), i metaboliti vengono eliminati in massima parte (circa il 95%) nelle feci attraverso la bile, con qualche traccia di ricircolo enteroepatico. La clearance totale è di circa 200 ml/min e il tempo medio di residenza è di 6,4 ore.

Farmacocinetica nei pazienti anziani

Le concentrazioni plasmatiche (determinate come AUC) negli anziani (> 65 anni) sono risultate superiori di circa il 30-50% per il trattamento orale rispetto a soggetti più giovani (< 55 anni). La differenza è dovuta principalmente alla clearance ridotta.

Si attende una più lenta diminuzione della concentrazione plasmatica a seguito del trattamento e.v.

Farmacocinetica nei pazienti con disfunzioni epatiche

I pazienti affetti da insufficienza epatica non mostrano alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di dipiridamolo, a parte un aumento dei glicuronidi (farmacodinamicamente a bassa attività). Si suggerisce di dosare il dipiridamolo senza restrizioni, fintanto che non vi siano prove cliniche di insufficienza epatica.

Farmacocinetica nei pazienti con disfunzioni renali

Dato che l’eliminazione renale è molto bassa (5%), non si prevede alcuna variazione della farmacocinetica nei casi di insufficienza renale. Nello studio clinico ESPS2 nei pazienti con clearance di creatinina compresa tra circa 15 ml/min e >100 ml/min non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica di dipiridamolo o del suo metabolita glucoronide se i dati vengono rapportati all’età dei pazienti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Il dipiridamolo ha una tossicità acuta orale molto bassa con una LD₅₀ ≥ 6 g/kg nei roditori e 300-400 mg/kg nei cani. La tossicità nettamente superiore dopo somministrazione endovenosa tra 60 e 200 mg/kg nei cani e nei ratti, rispettivamente, suggerisce uno scarso assorbimento dopo somministrazione orale di alti dosaggi. Le uniche lesioni riscontrate agli organi nei cani sono state delle ulcere gastriche. Si ritiene che la causa del decesso sia stata l’insufficienza cardiovascolare acuta.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute il dipiridamolo è risultato ben tollerato in tutte le specie studiate. I NOAEL ottenuti negli studi orali sono stati 10 mg/kg/die nei cani, 50 mg/kg/die nei ratti e 60 mg/kg/die nei babbuini. Nei ratti anche dosi maggiori fino a 600 mg/kg non hanno rivelato effetti tossici gravi ma solo un ridotto incremento del peso corporeo ed un leggero aumento del peso del fegato, anche dopo 18 mesi di somministrazione giornaliera. Nello studio sulle scimmie non è stato raggiunto l’intervallo di tossicità. Negli studi sui cani sono state osservate alterazioni tossiche dipendenti dalla dose a carico di cuore, vasi e reni a dosaggi ≥ 20 mg/kg/die. Le alterazioni nel cuore e nei vasi sotto

forma di lesioni da getto e panarterite sono stati descritti per gli inibitori della fosfodiesterasi e i vasodilatatori e si ritiene che riflettano una particolare sensibilità del cane in seguito al disturbo prolungato dei meccanismi omeostatici, dovuto ad effetti farmacodinamici esagerati. Non si attendono effetti comparabili nell’uomo come mostrato negli studi con minoxidil. La tossicità renale si è manifestata clinicamente con creatinina plasmatica aumentata e albuminuria e si ritiene essa sia secondaria a modifiche nei parametri emodinamici.

Gli studi orali sulla tossicità riproduttiva non hanno rivelato alcun effetto embrio/fetotossico durante l’organogenesi o nella fase perinatale. I NOAEL per l’embrio/fetotossicità sono stati 40 mg/kg/die nei conigli, 125 mg/kg/die nei topi e 1000 mg/kg/die nei ratti. Nello studio perinatale nei ratti dosi superiori a 100 mg/kg/die hanno mostrato un aumento della mortalità perinatale e un ridotto sviluppo del peso corporeo della progenie. La fertilità dei ratti non è stata compromessa fino a 1250 mg/kg/die. Le indagini autoradiografiche nei ratti hanno mostrato che la progenie era esposta alla sostanza in esame in una bassa proporzione della dose. E’ stato stimato che circa lo 0,032% di una dose complessiva di dipiridamolo di 25 mg viene eliminata nel latte materno di femmine di coniglio.

Gli studi di genotossicità in-vitro e in-vivo non hanno rivelato alcun effetto mutageno o clastogenico fino alle massime concentrazioni possibili. Gli studi di cancerogenesi nei ratti e topi fino a 75 mg/kg/die non hanno mostrato alcuna indicazione di potenziale tumorigenico.