Remeron fiale: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

La dose di Remeron concentrato per soluzione per infusione endovenosa richiesta deve essere aggiunta a 500 ml di una soluzione di glucosio al 5%; Remeron deve essere aggiunto al liquido per infusione con una siringa sterile; la soluzione deve essere poi agitata per assicurare la corretta dispersione del farmaco, prima che venga iniziata l’infusione in una vena dell’avambraccio. Può essere utilizzato qualunque set standard per infusione ma è necessario scegliere una cannula o un ago sottile a farfalla che possa essere fissato in posizione. Il trattamento per via endovenosa deve essere effettuato per 7-14 giorni; il dosaggio deve essere gradualmente aumentato da 6 a 21 mg al giorno.

Una volta che la terapia endovenosa ha cominciato a manifestare la sua efficacia, di solito dopo 7-14 giorni, si deve passare alla terapia orale (15-45 mg al giorno), mentre la somministrazione endovenosa deve essere sospesa E’ consigliabile somministrare per via orale circa il doppio della dose endovenosa massima, onde assicurare la risposta terapeutica del paziente.

Adulti: per la somministrazione endovenosa di Remeron deve essere seguito uno schema di dosaggio gradualmente crescente, per esempio 6 mg/die il primo e secondo giorno, 9 mg/die il terzo e quarto, 15 mg/die il quinto e sesto giorno. Nei successivi 8 giorni la dose giornaliera può essere poi gradualmente aumentata, se necessario, fino a 21 mg. La soluzione deve essere infusa lentamente, nell’arco di un periodo di 2 ore.

Anziani: la dose raccomandata è uguale a quella degli adulti. Nei pazienti anziani un aumento del dosaggio deve avvenire sotto stretto controllo medico per assicurare una risposta efficace e sicura. I parametri cardiovascolari debbono essere attentamente monitorati.

Assunzione da parte dei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni:

Remeron non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

Durante l’infusione i pazienti debbono essere attentamente controllati per quanto riguarda gli effetti avversi. Particolare attenzione deve essere rivolta al monitoraggio della pressione sanguigna.

La clearance della mirtazapina può essere ridotta in pazienti con insufficienza renale o epatica; ciò deve essere tenuto presente quando si prescrive Remeron a queste categorie di pazienti.

Poiché l’emivita della mirtazapina somministrata per via endovenosa è di 17-20 ore, Remeron può essere somministrato in dose unica giornaliera.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Durante il trattamento con la maggior parte degli antidepressivi è stata segnalata depressione midollare, di solito sotto forma di granulocitopenia o agranulocitosi; essa si manifesta per lo più dopo 4-6 settimane di terapia ed è in genere reversibile una volta sospeso il trattamento.

Agranulocitosi reversibile è stata segnalata, raramente, anche nel corso degli studi clinici con Remeron somministrato per via orale; questa non è stata osservata con Remeron somministrato per via endovenosa. Il medico deve prestare particolare attenzione a sintomi quali febbre, mal di gola, stomatite od altri segni di infezione; quando questi si presentano, il trattamento deve essere interrotto e deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo.

E’ necessario dosare accuratamente il farmaco e porre sotto stretto controllo i pazienti con:

epilessia e sindrome cerebrale organica; secondo l’esperienza clinica raramente si verificano attacchi nei pazienti trattati con Remeron somministrato per via orale;

insufficienza epatica o renale;

malattie cardiache quali difetti della conduzione, angina pectoris, infarto del miocardio recente; in questi casi debbono essere prese le normali precauzioni e la terapia concomitante deve essere attuata con accortezza;

ipotensione.

Come con altri antidepressivi, vanno seguiti con attenzione pazienti con:

disturbi della minzione da ipertrofia prostatica (sebbene non si prevedano problemi con Remeron, poiché esso possiede un’attività anticolinergica molto debole):

glaucoma acuto ad angolo chiuso ed ipertensione oculare (anche in questi casi la probabilità di problemi con Remeron è scarsa, poiché la sua attività anticolinergica è molto debole);

diabete mellito.

Il trattamento deve essere interrotto se compare ittero.

Inoltre, come con altri antidepressivi, si deve tenere nel dovuto conto che:

quando gli antidepressivi sono somministrati a pazienti con schizofrenia o altri disturbi psicotici, si può verificare un peggioramento dei sintomi psicotici; l’ideazione paranoide si può intensificare;

quando viene trattata la fase depressiva di una psicosi maniaco-depressiva, essa si può trasformare in fase maniacale;

i pazienti anziani sono spesso più sensibili, soprattutto nei confronti degli effetti indesiderati degli antidepressivi. Comunque, durante gli studi clinici condotti con Remeron somministrato per via orale non sono stati segnalati effetti indesiderati più frequenti negli anziani rispetto ai pazienti appartenenti alle altre classi di età; tuttavia l’esperienza finora acquisita è limitata.

Assunzione da parte di bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni:

Remeron non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari. Per di più, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gli adolescenti per quanto concerne la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale.

Suicidio/ideazione suicidaria:

La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio/eventi correlati). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissionesignificativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. È esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento.

Altre patologie psichiatriche per le quali Remeron è prescritto possono anche essere associate ad un aumentato rischio di comportamento suicidario. Inoltre queste patologie possono essere associate al disturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con disturbi depressivi maggiori si devono, pertanto, osservare le stesse precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche.

Pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, o che manifestano un gradosignificativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo.

La terapia farmacologica con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) dovrebbero essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al loro medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Dati in vitro suggeriscono che la mirtazapina è un inibitore competitivo molto debole degli enzimi citocromo P450 CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A. La mirtazapina è ampiamente metabolizzata dal CYP2D6 e dal CYP3A4 e – in misura inferiore – dal CYP1A2. Uno studio sulle interazioni, condotto su volontari sani con Remeron somministrato per via orale, non ha mostrato alcuna influenza della paroxetina, un inibitore del CYP2D6, sulla farmacocinetica della mirtazapina, allo stato stazionario. Non è conosciuto l’effetto di alcun inibitore del CYP3A4 sulla farmacocinetica della mirtazapina in vivo. Particolare attenzione va prestata quando, assieme alla mirtazapina, vengono somministrati potenti inibitori del CYP3A4, quali gli inibitori della HIV-proteasi, gli antifungini azolici, l’eritromicina e il nefazodone. La carbamazepina, un induttore del CYP3A4, aumenta di circa il doppio la clearance della mirtazapina, provocando una riduzione del 45-60% dei livelli plasmatici. Quando la carbamazepina o un altro induttore del metabolismo dei farmaci (quale rifampicina o fenitoina) viene somministrato contemporaneamente alla mirtazapina, può essere necessario aumentare la dose di quest’ultima. Se, viceversa, il trattamento con un induttore viene interrotto, può essere necessario ridurre la dose di mirtazapina. La biodisponibilità della mirtazapina aumenta di oltre il 50% in caso di somministrazione contemporanea di cimetidina. Nel caso in cui venga iniziato un trattamento concomitante con cimetidina, può essere necessario ridurre la dose di mirtazapina oppure aumentarla, quando termina la terapia con cimetidina. In studi sulle interazioni in vivo con Remeron somministrato per via orale, la mirtazapina non ha influenzato la farmacocinetica di risperidone o paroxetina (substrato CYP2D6), carbamazepina (substrato CYP3A4), amitriptilina e cimetidina. Non sono stati osservati effetti clinici rilevanti o modificazioni della farmacocinetica nell’uomo, nel caso di somministrazione contemporanea di mirtazapina e litio.

La mirtazapina può potenziare l’azione depressiva dell’alcool sul sistema nervoso centrale; i pazienti debbono pertanto essere avvisati di evitare di bere alcolici durante il trattamento con Remeron.

Remeron non deve essere somministrato insieme con gli inibitori delle MAO o entro le due settimane successive alla sospensione della terapia con questi farmaci.

La mirtazapina può potenziare gli effetti sedativi delle benzodiazepine; precauzioni debbono essere prese quando questi farmaci sono prescritti unitamente a Remeron.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Benché gli studi condotti negli animali non abbiano dimostrato effetti teratogeni di significato tossicologico, non è stata accertata nella donna gravida la sicurezza di Remeron somministrato per via endovenosa (e orale). Durante la gravidanza Remeron deve essere impiegato solo se ciò è strettamente necessario. Durante l’assunzione di Remeron, le donne fertili che possono andare incontro ad una gravidanza debbono adottare un adeguato metodo contraccettivo.

Sebbene le prove condotte negli animali dimostrino che la mirtazapina è escreta con il latte solo in bassissima quantità, l’uso di Remeron durante l’allattamento al seno non è consigliato poiché non sono disponibili dati relativi alla specie umana.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Remeron può ridurre la capacità di concentrazione e lo stato di vigilanza. I pazienti trattati con antidepressivi devono evitare lavori potenzialmente pericolosi che richiedono vigilanza e buona concentrazione, come guidare un veicolo a motore o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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I pazienti depressi manifestano un certo numero di sintomi che sono dovuti alla malattia stessa. E’ pertanto difficile, talvolta, accertare quali sintomi siano espressione della malattia e quali il risultato del trattamento con Remeron.

L’effetto indesiderato più comunemente riportato durante il trattamento con Remeron per via endovenosa è:

sonnolenza/sedazione (N.B.: la riduzione del dosaggio di solito non porta a minore sedazione ma può compromettere l’efficacia antidepressiva).

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati (1-10%) durante il trattamento oralecon Remeron sono:

aumento dell’appetito e del peso corporeo;

sonnolenza (che può ridurre la capacità di concentrazione), di solito durante le prime settimane di trattamento (N.B.: la riduzione del dosaggio di solito non porta a minore sedazione ma può compromettere l’efficacia antidepressiva);

edema generalizzato o localizzato e conseguente aumento di peso;

vertigini;

mal di testa.

Rari: ideazione/comportamento suicidario (vedi Sezione 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego).

Raramente (0,01-0,1%) si possono presentare i seguenti effetti indesiderati:

ipotensione (ortostatica);

mania;

convulsioni (attacchi), tremori, mioclono;

depressione midollare acuta (eosinofilia, granulocitopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e trombocitopenia; vedere anche la sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso);

aumento dei livelli sierici delle transaminasi;

esantema;:ù

parestesia;

sindrome delle gambe irrequiete;

artralgia/mialgia;

affaticamento;

incubi notturni/sogni vividi.

04.9 Sovradosaggio

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Studi di tossicità condotti negli animali dimostrano che dopo sovradosaggio con Remeron non si hanno fenomeni cardiotossici rilevanti. Le prove cliniche e l’esperienza post-marketing, sebbene limitata, con Remeron somministrato per via orale hanno dimostrato che al sovradosaggio di Remeron non sono associate reazioni avverse gravi. Sono stati riportati depressione del sistema nervoso centrale con disorientamento e sedazione prolungata, insieme a tachicardia e lieve iper- o ipotensione. La sicurezza clinica di Remeron somministrato per via endovenosa, dopo sovradosaggio, non è stata stabilita.

I casi di sovradosaggio dopo somministrazione orale debbono essere trattati con lavanda gastrica e con appropriata terapia sintomatica e di sostegno delle funzioni vitali.

Non è stato riportato sovradosaggio dopo somministrazione endovenosa di Remeron. Non esiste specifico antidoto e, in caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con terapia sintomatica e di sostegno delle funzioni vitali.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Remeron (mirtazapina) è un antidepressivo che può essere impiegato nel trattamento degli episodi di depressione maggiore. La presenza di sintomi quali anedonia, inibizione psicomotoria, disturbi del sonno (risveglio precoce) e perdita di peso aumenta la possibilità di una risposta positiva al farmaco. Altri sintomi sono: perdita di interesse, ideazione suicida e variazioni dell’umore (migliore alla sera piuttosto che al mattino). Remeron inizia ad esercitare il proprio effetto in genere dopo 1-2 settimane di trattamento.

La mirtazapina è un antagonista dei recettori alfa₂ a livello presinaptico centrale e come tale induce un aumento della neurotrasmissione noradrenergica centrale. L’aumento della neurotrasmissione serotoninergica è specificatamente mediato dai recettori 5-HT₁ , giacché i recettori 5-HT₂ e 5-HT₃ vengono bloccati dalla mirtazapina. Si presume che entrambi gli enantiomeri della mirtazapina contribuiscano all’attività antidepressiva, l’enantiomero S(+) bloccando i recettori alfa₂ e 5-HT₂e l’enantiomero R(-) bloccando i recettori 5-HT₃.

L’attività antagonista verso i recettori H₁-istaminergici è responsabile delle proprietà sedative della mirtazapina.

La mirtazapina non ha praticamente attività anticolinergica e, alle dosi terapeutiche, non ha effetti sul sistema cardiovascolare.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Dopo somministrazione orale di compresse di Remeron, il principio attivo mirtazapina è rapidamente e ben assorbito (biodisponibilità ‘50%); il picco dei livelli plasmatici viene raggiunto dopo circa 2 ore. Il legame della mirtazapina con le proteine plasmatiche è dell’85% circa. L’emivita media di eliminazione è di 20-40 ore; occasionalmente sono stati registrati valori più elevati, fino a 65 ore, e – nei giovani – valori inferiori. L’emivita di eliminazione è tale da giustificare il trattamento con dosaggio unico giornaliero.

Lo stato di equilibrio è raggiunto dopo 3-4 giorni, dopo i quali non vi è ulteriore accumulo.

Nel range di dosi raccomandato, la mirtazapina mostra una cinetica lineare.

Dopo somministrazione orale la mirtazapina è ampiamente metabolizzata ed eliminata attraverso le urine e le feci, in pochi giorni. La biotrasformazione avviene essenzialmente per demetilazione ed ossidazione, seguite da coniugazione. Il metabolita demetilato è farmacologicamente attivo e mostra lo stesso profilo farmacocinetico della sostanza madre.

La clearance della mirtazapina può risultare ridotta, in conseguenza di un’insufficienza renale od epatica.

Dopo somministrazione endovenosa di Remeron a giovani soggetti maschi è stata osservata una emivita media di eliminazione di 17-20 ore. Può pertanto essere effettuata una monosomministrazione giornaliera.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi sulla tollerabilità dopo trattamento cronico, condotti nel ratto e nel cane, o negli studi di tossicità della riproduzione, condotti nel ratto e nel coniglio, la mirtazapina non ha indotto effetti clinici di rilievo.

In una serie di test di mutazione genica e di danno cromosomico e del DNA, la mirtazapina non si è rivelata genotossica.

I tumori della tiroide riscontrati in uno studio di carcinogenesi nel ratto e la neoplasia epatocellulare rilevata in uno studio di carcinogenesi nel topo, sono considerate risposte specie-specifiche non genotossiche associate al trattamento a lungo termine con dosi elevate di induttori degli enzimi epatici.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Remeron concentrato per soluzione per infusione per uso endovenoso contiene L-metionina, acido citrico monoidrato, cloruro di sodio, idrossido di sodio o acido cloridrico (per aggiustare il pH a 4) ed acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

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Remeron (concentrato per soluzione per infusione per uso endovenoso), alle concentrazioni di 6 e 30 mcg per ml di fluido per infusione è compatibile con una soluzione di glucosio al 5% per infusione, per un periodo di tempo fino a 2 ore. Per la somministrazione di Remeron per infusione non debbono essere impiegati altri tipi di fluidi per infusione.

06.3 Periodo di validità

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La validità di Remeron concentrato per soluzione per infusione endovenosa (3 mg/ml) è di 3 anni, se conservato nel contenitore originale per tenerlo al riparo dalla luce, a temperatura non superiore a 30°C o in frigorifero (2-8°C).

Le fiale di Remeron non debbono essere utilizzate dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Le fiale di Remeron concentrato per soluzione per infusione per uso endovenoso devono essere conservate nel contenitore originale per tenerlo al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Remeron (concentrato per soluzione per infusione per uso endovenoso) è confezionato in fiale di vetro trasparente contenenti 2 ml o 5 ml di concentrato per soluzione per infusione.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

astuccio contenente 10 fiale da 2 ml

astuccio contenente 12 fiale da 5 ml.