Sigrolem: Scheda tecnica e prescrivibilità

Sigrolem - Rosuvastatina Sale Di Calcio - Trattamento dell’ipercolesterolemia

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Sigrolem

Sigrolem (Rosuvastatina Sale Di Calcio)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Sigrolem: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Sigrolem

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Sigrolem 5 mg compresse rivestite con film Sigrolem 10 mg compresse rivestite con film Sigrolem 15 mg compresse rivestite con film Sigrolem 20 mg compresse rivestite con film Sigrolem 30 mg compresse rivestite con film Sigrolem 40 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Sigrolem 5 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 48 mg di lattosio.

Sigrolem 10 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 95 mg di lattosio.

Sigrolem 15 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa contiene 15 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 143 mg di lattosio.

Sigrolem 20 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 190 mg di lattosio.

Sigrolem 30 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa contiene 30 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 128 mg di lattosio.

Sigrolem 40 mg compresse rivestite con film:

Ogni compressa contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 171 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Sigrolem 5 mg compresse rivestite con film:

Compressa rivestita con film rotonda, biconvessa, gialla, con impresso su un lato il numero “5” e liscia sull’altro lato, diametro: 5,5 mm.

Sigrolem 10 mg compresse rivestite con film:

Compressa rivestita con film rotonda, biconvessa, rosa con una linea di incisione su un lato e sull’altro lato con impresso “10”, diametro: 7 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Sigrolem 15 mg compresse rivestite con film:

Compressa rivestita con film rotonda, convessa, gialla, con impresso “15” su un lato e liscia sull’altro, diametro: 8 mm.

Sigrolem 20 mg compresse rivestite con film:

Compressa rivestita con film rotonda, biconvessa, rosa, con una linea di incisione su un lato e sull’altro lato con impresso “20”, diametro: 9 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Sigrolem 30 mg compresse rivestite con film:

Compressa rivestita con film rotonda, convessa, gialla con una linea di incisione su un lato e l’altro lato con impresso “30”, diametro: 8 mm. La linea di incisione non è destinata alla rottura della compressa.

Sigrolem 40 mg compresse rivestite con film:

Compressa rivestita con film ovale, biconvessa, rosa con una linea di incisione su un lato e l’altro lato con impresso “40”, dimensioni: 11,5 x 7 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipercolesterolemia

Adulti, adolescenti e bambini, di età pari o superiore a 6 anni, con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa inclusa l’ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) come adiuvante di un regime alimentare e quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non-farmacologici (ad es. esercizio fisico, riduzione del peso) risulti inadeguata.

Adulti, adolescenti e bambini di età superiore o uguale a 6 anni con ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti considerati ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come adiuvante per la correzione di tali fattori di rischio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Prima dell’inizio del trattamento il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipemizzante che deve continuare durante il trattamento. La dose deve essere stabilita individualmente sulla base dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente, tenendo presente le linee guida terapeutiche attualmente in uso.

Sigrolem può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

Trattamento dell’ipercolesterolemia La dose iniziale raccomandata è di 5 o 10 mg per via orale, una volta al giorno, sia nei pazienti mai trattati con statine, che nei pazienti che passano da una terapia con un altro inibitore della HMG-CoA riduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione i livelli di colesterolo del paziente e il futuro rischio cardiovascolare, così come il potenziale rischio di reazioni avverse (vedere di seguito). Un adattamento del dosaggio alla dose successiva può essere effettuato, se necessario, dopo 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Alla luce dell’aumento delle reazioni avverse segnalate con la dose da 40 mg, rispetto alle dosi inferiori (vedere paragrafo 4.8), una titolazione finale fino alla dose di 30 mg o alla dose massima di 40 mg deve essere considerata nei pazienti con grave ipercolesterolemia, ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare), che non raggiungono il loro obbiettivo di trattamento con 20 mg e in cui sarà svolto un follow-up di routine (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialista quando si inizia una dose di 30 mg o 40 mg.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari In uno studio di riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari, la dose utilizzata era di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica L’uso pediatrico deve essere effettuato da uno specialista.

Bambini e adolescenti da 6 a 17 anni (Stadiazione di Tanner <II-V) Ipercolesterolemia familiare eterozigote Nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose di partenza usuale è di 5 mg al giorno.

  • Nei bambini da 6 a 9 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’intervallo usuale

della dose è di 5-10 mg per via orale, una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 10 mg non sono state studiate in questa popolazione.

  • Nei bambini da 10 a 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’intervallo usuale

della dose è di 5-20 mg per via orale, una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione.

Nei pazienti pediatrici, la titolazione della dose deve essere effettuata sulla base della risposta individuale e della tollerabilità, così come raccomandato nelle linee guida per il trattamento pediatrico (vedere paragrafo 4.4). Bambini e adolescenti devono essere sottoposti ad una dieta ipocolesterolemizzante standard, prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; la dieta deve proseguire durante il trattamento con rosuvastatina.

Ipercolesterolemia familiare omozigote Nei bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, la dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno.

Si consiglia una dose iniziale da 5 a 10 mg una volta al giorno, in base ad età, peso e precedente utilizzo di statine. L’aggiustamento del dosaggio fino ad una dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato sulla base della risposta individuale e della tollerabilità, così come raccomandato nelle linee guida per il trattamento pediatrico (vedere paragrafo 4.4). Bambini e adolescenti devono essere sottoposti ad una dieta ipocolesterolemizzante standard, prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; la dieta deve proseguire durante il trattamento con rosuvastatina. Sono disponibili dati limitati per dosaggi superiori a 20 mg in questa popolazione.

Le compresse da 30 e da 40 mg non sono adatte per l’uso in pazienti pediatrici.

Bambini di età inferiore a 6 anni La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Per questo motivo l’uso di Sigrolem va evitato nei bambini di età inferiore a 6 anni.

Uso negli anziani Una dose iniziale di 5 mg è raccomandata in pazienti di età superiore a 70 anni (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in relazione all’età.

Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min), la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. Le dosi di 30 mg e 40 mg sono controindicate nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di Sigrolem in pazienti con grave compromissione renale è controindicato per tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Dosaggio in pazienti con compromissione epatica Non c’è aumento nell’esposizione sistemica a rosuvastatina in pazienti con punteggio Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, l’aumento dell’esposizione sistemica è stato osservato in soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti si deve considerare una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non c’è esperienza in pazienti con punteggio di Child-Pugh superiore a 9. Sigrolem è controindicato nei pazienti con patologie del fegato in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).

Etnia L’aumento dell’esposizione sistemica è stato osservato in soggetti asiatici (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg, per i pazienti di origine asiatica. Le dosi di 30 mg e 40 mg sono controindicate in questi pazienti.

Polimorfismo genetico Sono note specifiche tipologie di polimorfismi genetici che causano un aumento dell’esposizione a rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per pazienti noti per essere portatori di specifiche tipologie di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera di Sigrolem inferiore.

Dose in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia La dose iniziale raccomandata è di 5 mg nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia (vedere paragrafo 4.4). Le dosi di 30 mg e 40 mg sono controindicate in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Terapia concomitante Rosuvastatina è un substrato di varie proteine di trasporto (come ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta quando Sigrolem è somministrato in concomitanza ad alcuni farmaci che possono aumentarne la concentrazione plasmatica a causa dell’interazione con tali proteine di trasporto (ad es. ciclosporina e alcuni inibitori delle proteasi, incluse le combinazioni di ritonavir ed atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Se possibile, si devono considerare alternative terapeutiche e, se necessario, considerare la temporanea interruzione della terapia con Sigrolem. In situazioni dove la contemporanea somministrazione di tali medicinali con Sigrolem è inevitabile, devono essere attentamente considerati i benefici ed i rischi di un trattamento concomitante e un adattamento della dose di Sigrolem (vedere paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni

Sigrolem è controindicato:

  • in pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
  • in pazienti con patologie epatiche in fase attiva, inclusi aumenti inspiegabili e persistenti delle

transaminasi sieriche e ogni aumento delle transaminasi sieriche che superano di 3 volte il limite normale superiore (ULN).

  • in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min).
  • in pazienti con miopatia.
  • in pazienti in trattamento contemporaneo con la combinazione di

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5).

  • in pazienti in trattamento contemporaneo con ciclosporina.
  • durante la gravidanza e l’allattamento e in donne in età fertile che non usano adeguate misure

contraccettive.

Le dosi di 30 mg e 40 mg sono controindicate in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

  • compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min)
  • ipotiroidismo
  • storia personale o familiare di patologie muscolari ereditarie
  • storia pregressa di tossicità muscolare con un altro inibitore di HMG-CoA reduttasi o con fibrati
  • abuso di alcol
  • situazioni nelle quali possa verificarsi un aumento nei livelli di plasma
  • pazienti asiatici
  • uso contemporaneo di fibrati

(vedere paragrafi 4.4, 4.5 and 5.2)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Effetti a carico del rene In pazienti trattati con alte dosi di Sigrolem, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria o intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di patologia renale acuta o progressiva (vedere paragrafo 4.8). Nella fase successiva alla commercializzazione, la frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose da 40 mg e durante i controlli di routine, deve essere presa in considerazione, la valutazione della funzionalità renale.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica Effetti a carico della muscolatura scheletrica, quali mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi, sono stati osservati in pazienti trattati con tutte le dosi di Sigrolem, in particolare con quelle maggiori di 20 mg. Sono stati osservati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in combinazione con inibitori di HMG-CoA reduttasi. Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e la loro somministrazione contemporanea deve essere usata con cautela. Come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, nella fase successiva alla commercializzazione, la frequenza di rabdomiolisi associata a Sigrolem è più elevata con la dose da 40 mg.

Dosaggio della creatinchinasi Il dosaggio della creatinchinasi non deve essere effettuato dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di una possibile causa alternativa di aumento della creatinchinasi, che potrebbero confondere l’interpretazione dei risultati. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5xULN), un test di conferma deve essere effettuato entro 5 – 7 giorni. Se il test ripetuto conferma un livello basale di CK >5xULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Prima del trattamento Sigrolem, come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

  • danno renale
  • ipotiroidismo
  • storia personale o familiare di patologie muscolari ereditarie
  • precedenti di tossicità muscolare con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi o fibrati
  • abuso di alcol
  • età superiore a 70 anni
  • casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2)
  • uso concomitante di fibrati.

In tali pazienti il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5xULN) il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento Deve essere chiesto ai pazienti di riferire immediatamente ogni inspiegabile dolore muscolare, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere o febbre. In questi pazienti, devono essere misurati i livelli di CK. La terapia deve essere interrotta se i livelli di CK sono marcatamente elevati (> 5xULN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xULN). Se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano normali, si deve considerare il ritorno alla somministrazione di Sigrolem o di un inibitore alternativo di HMG-CoA reduttasi alle dosi più basse e sotto stretto monitoraggio. Non è raccomandato un controllo di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici. Durante o dopo il trattamento con statine, incluso rosuvastatina, sono stati osservati casi molto rari di miopatia necrotizzante immuno-mediata (MNIM). La MNIM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale ed elevati valori sierici di creatinchinasi, che persistono anche dopo l’interruzione del trattamento con la statina.

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi rosuvastatina deve essere interrotta. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

Nei trials clinici condotti su un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e terapia concomitante, non ci sono state evidenze di aumento di effetti a carico del sistema muscolo scheletrico. Tuttavia, un aumento dell’incidenza di miosite e miopatia è stato osservato in pazienti trattati con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, insieme a derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato contemporaneamente con alcuni inibitori di HMG-CoA reduttasi. Per tale motivo, va evitata la combinazione di Sigrolem e gemfibrozil. Il beneficio di ulteriori modifiche dei livelli lipidici derivate dall’uso combinato di Sigrolem con fibrati o niacina, deve essere attentamente valutato, rispetto al potenziale rischio di tale combinazione. Le dosi da 30 mg e 40 mg sono controindicate con il contemporaneo uso di fibrato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Acido fusidico Sigrolem non deve essere co-somministrato con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi alla fine del trattamento con acido fusidico. In pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni ad esito fatale) in pazienti trattati con acido fusidico in combinazione con statine (vedere paragrafo 4.5). Si devono avvisare i pazienti di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui avvertano sintomi come debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia a base di statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, laddove sia necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, come per esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di una co-somministrazione di Sigrolem e acido fusidico deve essere presa in considerazione solo a seguito di valutazione caso per caso e sotto stretta supervisione medica.

Sigrolem non deve essere utilizzato nei pazienti con condizioni acute o, gravi che portino a ipotizzare miopatia o che predispongano allo sviluppo di compromissione renale secondaria a rabdomiolisi (quali sepsi, ipotensione, chirurgia maggiore, traumi, gravi patologie metaboliche, squilibri endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate).

Reazioni avverse cutanee gravi Gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, Sigrolem deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l’uso di Sigrolem, il trattamento con Sigrolem non deve essere riavviato in questo paziente in nessun momento.

Effetti a carico del fegato Come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, Sigrolem deve essere utilizzato con cautela nei pazienti consumatori di eccessive quantità di alcol e/o che hanno una storia di malattie epatiche. Si raccomanda di effettuare il test di funzionalità epatica prima e dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. La somministrazione di Sigrolem deve essere interrotta o la dose deve essere ridotta nel caso in cui i livelli delle transaminasi sieriche siano 3 volte maggiori del limite normale superiore. Nell’uso successivo alla commercializzazione, la frequenza di eventi epatici gravi osservati (consistenti principalmente nell’aumento delle transaminasi epatiche), è risultato maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la patologia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Sigrolem.

Etnia Studi farmacocinetici hanno mostrato un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici rispetto ai caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Inibitori delle proteasi È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina nei soggetti trattati contemporaneamente con vari inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Nei pazienti con HIV, che ricevono inibitori delle proteasi, si deve tenere in considerazione, sia il beneficio della riduzione del livello dei lipidi, determinato dall’uso di Sigrolem, che il potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia il trattamento e si titola la dose di Sigrolem nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. Va evitato l’uso contemporaneo con gli inibitori delle proteasi, a meno che non si adatti la dose di rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Malattia polmonare interstiziale Con l’uso di alcune statine, sono stati osservati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni possono includere dispnea, tosse non produttiva, e deterioramento dello stato di salute generale (fatica, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una patologia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso ad una terapia antidiabetica. Il rischio, comunque, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e perciò non c’è ragione di interrompere il trattamento con la statina. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, aumento dei trigliceridi, ipertensione), devono essere monitorati sia clinicamente che biochimicamente in accordo alle linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza globale di diabete mellito segnalata, era del 2.8% con rosuvastatina e del 2.3% con placebo, principalmente nei pazienti con glicemia a digiuno tra 5.6 e 6.9 mmol/L.

Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici tra i 6 e i 17 anni, che assumono la rosuvastatina, la valutazione della crescita lineare (altezza), del peso, dell’indice di massa corporea (IMC) e dei caratteri secondari dello sviluppo sessuale secondo l’indice di Tanner, è limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di studio di tale trattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso, IMC e maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che hanno ricevuto rosuvastatina per 52 settimane, l’aumento dei valori di CK superiori a 10xULN (Valore Normale Superiore) e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o aumento dell’attività fisica, erano osservati con più frequenza rispetto alle osservazioni effettuate durante studi clinici negli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Eccipienti Lattosio I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti della co-somministrazione di altri medicinali su rosuvastatina

Inibitori della proteina di trasporto: rosuvastatina è un substrato di alcune proteine di trasporto che includono il trasportatore della captazione epatica OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione contemporanea di Sigrolem con farmaci che inibiscono tali proteine di trasporto, può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina ed un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).

Ciclosporina: durante il trattamento con Sigrolem e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina erano mediamente 7 volte più elevati di quelli osservati nei volontari sani (vedere tabella 1). Sigrolem è controindicata nei pazienti che ricevono contemporaneamente la somministrazione di ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La contemporanea somministrazione non modifica le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

Inibitori delle proteasi: sebbene l’esatto meccanismo di azione dell’interazione non sia noto, il contemporaneo uso di un inibitore delle proteasi può incrementare fortemente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, condotto su volontari sani, la contemporanea somministrazione di 10 mg di rosuvastatina e una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir), era associata ad un incremento dei valori di rosuvastatina pari a tre volte per AUCe di 7 volte perC , rispettivamente. L’uso contemporaneo di max Sigrolem con alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione degli adattamenti della dose di Sigrolem sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione a rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5 Tabella 1).

Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso contemporaneo di Sigrolem e gemfibrozil ha provocato un aumento pari a 2 volte di C e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). max

Sulla base dei dati ottenuti da specifici studi di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1 g/die) di niacina (acido nicotinico), aumentano il rischio di miopatia quando somministrati contemporaneamente con inibitori di HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono provocare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. È controindicato l’uso contemporaneo delle dosi da 30 mg e 40 mg con fibrati (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg.

Ezetimibe: nei soggetti ipercolesterolemici, l’uso contemporaneo di 10 mg di Sigrolem e di 10 mg di ezetimibe determina un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina (Tabella 1). Una interazione farmacodinamica tra Sigrolem ed ezetimibe, in termini di effetti avversi, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di Sigrolem e di una sospensione antiacida contenente alluminio e magnesio idrossido, provoca una riduzione di circa il 50% della concentrazione plasmatica di rosuvastatina. Tale effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo Sigrolem. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata. Eritromicina: l’uso contemporaneo di Sigrolem e di eritromicina causa una diminuzione dell’AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della C del 30%. Tale interazione può essere causata max dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.

Ticagrelor: Ticagrelor potrebbe influenzare l’escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene l’esatto meccanismo non sia noto, in alcuni casi, l’uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzione renale, aumento del livello di CPK e rabdomiolisi.

Enzimi del citocromo P450: I risultati degli studi condotti in vitro e in vivo evidenziano che rosuvastatina non è né un inibitore, né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per tali isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono adattamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1):

quando è necessario somministrare contemporaneamente Sigrolem con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, le dosi di Sigrolem devono essere adattate. Bisogna iniziare con una dose di 5 mg di Sigrolem una volta al giorno, se il previsto aumento nell’esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o più. La dose massima giornaliera di Sigrolem deve essere adeguata in modo che l’esposizione attesa di rosuvastatina non superi, verosimilmente, quella che si avrebbe con una dose da 40 mg al giorno di Sigrolem, assunta senza interazioni con altri medicinali, ad esempio, una dose di 20 mg di Sigrolem con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di Sigrolem con combinazione di ritonavir/atazanavir (aumento di 3,1 volte).

Se si osserva che il medicinale aumenta l’ AUC di rosuvastatina meno di 2 volte, la dose iniziale non deve essere ridotta ma si deve prestare cautela in caso di aumento della dose di Sigrolem al di sopra dei 20 mg.

Tabella 1. Effetto della somministrazione contemporanea di medicinali sull’esposizione da rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza), da studi clinici pubblicati

Aumento della AUC di rosuvastatina di 2 volte o maggiore di 2 volte

Regime posologico del farmaco Regime posologico di Modifica interagente rosuvastatina dell’AUC* di rosuvastatina

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 10 mg, dose singola 7.4-volte  mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni

Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 10 mg OD, 10 giorni 7.1-volte  6 mesi

Darolutamide 600 mg BID, 5 giorni 5 mg dose singola 5.2-volte ↑

Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni 5 mg dose singola 3.8-volte ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 10 mg, dose singola 3.1- volte  giorni

Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, dose singola 2.7-volte ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ 5 mg, dose singola 2.6-volte ↑ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni

Teriflunomide Non disponibile 2.5-fold ↑

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg OD, 11 10 mg, dose singola 2.3-volte ↑ giorni

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg 5 mg OD, 7 giorni 2.2-volte ↑ OD, 7 giorni

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 20 mg OD, 7 giorni 2.1- volte  giorni

Capmatinib 400 mg BID 10 mg, dose singola 2.1-volte ↑

Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguita 20 mg, dose singola 2-volte  da 75 mg a 24 h

Fostamatinib 100 mg due volte al giorno 20 mg, dose singola 2.0-volte ↑

Febuxostat 120mg OD 10 mg, dose singola 1.9-volte ↑

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola 1.9- volte 

Aumento della AUC di rosuvastatina minore di 2 volte

Regime posologico del farmaco Regime posologico di Modifica interagente rosuvastatina dell’AUC* di rosuvastatina

Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1.6-volte ↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 10 mg OD, 7 giorni 1.5-volte ↑ giorni

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 10 mg, dose singola 1.4-volte ↑ 11 giorni

Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1.4-volte ↑

Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1.4-volte ↑**

Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg, OD, 14 giorni 1.2-volte↑**

Diminuzione della AUC di rosuvastatina

Regime posologico del farmaco Regime posologico di Modifica dell’AUC interagente rosuvastatina di rosuvastatina

Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, dose singola 20% ↓

Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola 47% ↓ *I dati riportati come modifica di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina da sola. I dati riportati come modifica % rappresentano la differenza % relativa alla rosuvastatina da sola. L’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione con “↓”. **Diversi studi di interazione sono stati condotti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo. AUC = area sotto la curva; OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

I seguenti medicinali/combinazioni non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla proporzione di rosuvastatina durante co-somministrazione:

Aleglitazar 0,3 mg somministrazione per 7 giorni; Fenofibrato 67 mg somministrazione per 7 giorni TID; Fluconazolo 200 mg somministrazione per 11 giorni OD; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg somministrazione per 8 giorni BID; Ketoconazolo 200 mg somministrazione per 7 giorni BID; Rifampicina 450 mg somministrazione per 7 giorni OD; Silimarin 140 mg somministrazione per 5 giorni TID.

Effetto di rosuvastatina sulla contemporanea somministrazione di altri medicinali

Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento della dose di Sigrolem in pazienti sottoposti contemporaneamente a terapia con antagonisti della vitamina K (ad es., warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può provocare un aumento dei valori del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR International Normalized Ratio). L’interruzione del trattamento o una riduzione della dose di Sigrolem può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso contemporaneo di Sigrolem e di un contraccettivo orale causa un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil-estradiolo e di norgestrel, rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente Sigrolem e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva (TOS) e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.

Altri medicinali Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina.

Acido fusidico: non sono stati effettuati studi di interazione con rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi può aumentare a seguito del contemporaneo uso di acido fusidico, per via sistemica, con una statina. Il meccanismo di questa interazione (sia farmacodinamico che farmacocinetico o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali), in pazienti che ricevono tale combinazione.

Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con Sigrolem deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Popolazione pediatrica:

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota.

04.6 Gravidanza e allattamento

Sigrolem è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Poiché il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione di HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove di limitata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con rosuvastatina risulta essere in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi per determinare gli effetti di Sigrolem sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Tuttavia, considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che Sigrolem abbia effetti su tale capacità. Quando si guida o si utilizzano macchinari, si deve tenere conto che durante il trattamento si possono verificare capogiri.

04.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate con Sigrolem sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con Sigrolem ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse.

Tabella delle reazioni avverse Sulla base dei dati ottenuti da studi clinici e da un’ampia esperienza successiva alla commercializzazione, la seguente tabella riporta il profilo delle reazioni avverse per rosuvastatina. Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC).

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1,000, <1/100); Raro (≥1/10,000, <1/1,000); Molto raro (<1/10,000); Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse sulla base dei dati ottenuti da studi clinici e dall’esperienza successiva alla immissione in commercio

Classificazione per organi e sistemi Comune Non comune Raro Molto raro Non noto
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema
Patologie endocrine Diabete mellito1
Disturbi psichiatrici Depressione
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiri Polineuropatia Perdita di memoria Neuropatia periferica Disturbi del sonno
(compresi insonnia e incubi) Miastenia gravis
Patologie dell’occhio Miastenia oculare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse, Dispnea
Patologie gastrointestinali Stipsi, Nausea, Dolore addominale Pancreatite Diarrea
Patologie epatobiliari Aumento delle transaminasi epatiche Ittero, Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, Eruzione cutanea, Orticaria Sindrome di Stevens Johnson; Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Miopatia (compresa miosite), Rabdomiolisi, Sindrome simil- lupoide, Lesione muscolare Artralgia Patologie dei tendini, a volte complicate da rottura, Miopatia necrotizzante immuno- mediata
Patologie renali e urinarie Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Edema

1 La frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥5,6 mmol/L, IMC>30kg/m2, aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione). Come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con Sigrolem è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Un aumento della presenza di proteine nelle urine, il passaggio da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre, è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti, talora durante il trattamento con dosi da 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un aumento inferiore nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall’esperienza successiva alla immissione in commercio, non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Ematuria è stata osservata in pazienti trattati con Sigrolem e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con Sigrolem, a tutte le dosi, ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati osservati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza compromissione renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si è trattato di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK superiori a 5 volte il Limite Normale Superiore (>5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si è trattato di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

  • disfunzione sessuale
  • casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante la terapia a lungo

termine (vedere paragrafo 4.4).

La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche), è più elevata con la dose da 40 mg.

Popolazione pediatrica: Incrementi di creatinchinasi >10 volte il limite normale superiore e sintomi muscolari dopo esercizio fisico o un aumento dell’attività fisica, sono stati osservati più frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane, condotto su bambini ed adolescenti, rispetto a quanto osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.4). Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina è stato simile nei bambini e negli adolescenti, rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

04.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, non è disponibile un trattamento specifico. Nel caso si verificasse una tale evenienza, si dovrà instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta essere di utilità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori di HMG-CoA reduttasi Codice ATC: C10A A07

Meccanismo d’azione Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo di HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi- 3-metilglutaril coenzima-A a mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione di rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.

Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL e LDL.

Effetti farmacodinamici Rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo-LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il colesterolo-HDL. Inoltre riduce i livelli di ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG e aumenta l’ApoA-I (vedere Tabella 3). Rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti di C-LDL/C-HDL, colesterolo totale/C-HDL, colesterolo non HDL/C-HDL e ApoB/ApoA-I.

Tabella 3. Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (di tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media aggiustata rispetto al basale)

Dose N C-LDL C-Totale C-HDL TG C-nonHDL ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

L’effetto terapeutico viene ottenuto entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90% della risposta massima viene raggiunto in 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene successivamente mantenuta.

Efficacia e sicurezza clinica Rosuvastatina è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indifferentemente da etnia, sesso o età e in popolazioni particolari quali i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare.

Dai dati raccolti negli studi di Fase III, rosuvastatina ha mostrato essere efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti affetti da ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (concentrazione basale media di C-LDL pari a circa 4,8 mmol/L), in accordo con quanto stabilito dalle linee guida dell’European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto gli obiettivi di C-LDL indicati in tali linee guida (<3 mmol/L).

In un ampio studio condotto su 435 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, è stata somministrata una dose di rosuvastatina da 20 fino a 80 mg, secondo un disegno di titolazione forzata della dose. Tutte le dosi hanno mostrato avere un effetto benefico sui parametri lipidici e di facilitare il raggiungimento degli obiettivi fissati. Dopo aumento della dose fino a dosi giornaliere di 40 mg (12 settimane di trattamento), il livello di C-LDL veniva ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi riportati nelle linee guida EAS per i livelli di C-LDL (< 3 mmol/LL).

In uno studio condotto in aperto, con titolazione forzata della dose, condotto su 42 pazienti (inclusi 8 pazienti pediatrici) affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, è stata valutata la risposta al trattamento con rosuvastatina, alle dosi di 20-40 mg. Nella popolazione complessiva la riduzione media dei livelli di C-LDL è stata pari al 22%.

In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, la rosuvastatina ha mostrato avere un effetto additivo nell’abbassare i livelli di trigliceridi, quando utilizzata in combinazione con fenofibrato e nell’aumentare i livelli di C-HDL, quando usato in combinazione con niacina (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio clinico multicentrico, condotto in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti di età compresa tra 45 e 70 anni e a basso rischio di malattia coronarica (definiti con un rischio di Framingham < 10% in 10 anni), con un livello medio di C-LDL di 4,0 mmol/L (154,5 mg/dl), ma con aterosclerosi subclinica (valutata attraverso l’ispessimento dell’intima media della carotide (Carotid Intima Media Thickness – CIMT)), sono stati randomizzati e trattati con 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno o con placebo, per due anni. Rosuvastatina ha significativamente ritardato la velocità di progressione massima del CIMT per i 12 siti dell’arteria carotide rispetto al placebo di 0,0145 mm/anno (95% CI -0,0196, -0,0093; p<0.0001]. Per rosuvastatina, la variazione rispetto al valore basale è stata di

  • 0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno – non significativa), comparata con quella di +0,0131 mm/anno (1,12

%/anno (p <0.0001)), ottenuta con il placebo. La correlazione diretta tra la diminuzione del CIMT e la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari non è stata al momento dimostrata. La popolazione studiata nello studio METEOR è a basso rischio di malattia coronarica e non rappresenta la popolazione di riferimento di rosuvastatina 40 mg. La dose da 40 mg deve essere prescritta unicamente a pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2).

Nello studio “Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)”), è stato valutato l’effetto di rosuvastatina sull’insorgenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici maggiori in 17.802 uomini (di età ≥ 50 anni) e donne (di età ≥ 60 anni).

I partecipanti allo studio sono stati randomizzati per ricevere placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.

La concentrazione di colesterolo-LDL si è ridotta del 45% (p<0.001) nel gruppo trattato con rosuvastatina, rispetto al gruppo trattato con placebo.

In un’analisi “post-hoc” effettuata su un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con un punteggio basale per il rischio di Framingham > 20% (1558 soggetti), è stata osservata una significativa riduzione dell’“endpoint” combinato, comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,028), nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto del tasso di eventi per 1000 pazienti/anni è stata pari a 8,8. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,193). In un’analisi “post-hoc” di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio (9302 soggetti totali), con un valore di rischio basale SCORE ≥ 5% (estrapolato per includere i soggetti sopra i 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa dell’“endpoint” combinato comprendente morte per cause cardiovascolari, ictus ed infarto miocardico (p=0,0003), nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione del rischio assoluto del tasso di eventi era pari a 5,1 per 1000 pazienti/anni. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,076).

Nello studio JUPITER, il 6,6% dei pazienti trattati con rosuvastatina ed il 6,2% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto l’assunzione del farmaco a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati i seguenti: mialgia (0,3% con rosuvastatina, 0,2% con placebo), dolore addominale (0,03% con rosuvastatina, 0,02% con placebo) e eruzione cutanea (0,02% con rosuvastatina, 0,03% con placebo). Gli eventi avversi più comuni con un tasso di incidenza superiore o uguale a quello con placebo sono stati: infezione delle vie urinarie (8,7% con rosuvastatina, 8,6% con placebo), nasofaringite (7,6% con rosuvastatina, 7,2% con placebo), dolore dorsale (7,6% con rosuvastatina, 6,9% con placebo) e mialgia (7,6% con rosuvastatina, 6,6% con placebo).

Popolazione pediatrica In uno studio multicentrico, condotto in doppio-cieco, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 12 settimane (n=176, 97 maschi e 79 femmine), seguito da una fase di titolazione della dose di rosuvastatina, condotta in aperto per un periodo di 40 settimane (n=173, 96 maschi e 77 femmine), pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (stadio di Tanner II-V, ragazze con menarca risalente ad almeno 1 anno prima), affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, hanno ricevuto quotidianamente rosuvastatina alla dose di 5, 10 o 20 mg, oppure placebo, per un periodo di 12 settimane e successivamente sono stati tutti trattati, quotidianamente, con rosuvastatina per 40 settimane. All’arruolamento per lo studio, circa il 30% dei pazienti aveva un’età compresa tra 10 e 13 anni e approssimativamente il 17%, 18%, 40% e 25% rientrava rispettivamente negli stadi di Tanner II, III, IV e V.

Il colesterolo-LDL si è ridotto, rispettivamente, del 38,3%, 44,6% e 50,0%, con le dosi di rosuvastatina da 5, 10 e 20 mg, rispetto allo 0,7% del placebo.

Alla fine della fase in aperto di 40 settimane, con titolazione della dose fino al raggiungimento dell’obiettivo, per un massimo di 20 mg al giorno, 70 dei 173 pazienti (40,5%) aveva raggiunto il livello desiderato di colesterolo-LDL, inferiore a 2,8 mmol/L.

Dopo 52 settimane di studio del trattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso corporeo, indice di massa corporea o maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4). Il disegno di questo studio (n=176) non prevedeva il confronto degli eventi avversi rari del farmaco.

Rosuvastatina è stata valutata in uno studio clinico, condotto in aperto, della durata di due anni, di titolazione della dose in funzione dell’obiettivo, condotto su 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa fra 6 e 17 anni (88 maschi e 110 femmine, stadio di Tanner <IIV). La dose iniziale per tutti i pazienti era di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Per i pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni (n = 64), la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 10 mg, una volta al giorno, e per i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (n = 134), la dose poteva essere titolata fino a un massimo di 20 mg una volta al giorno.

Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione percentuale media LS dal valore basale di colesterolo LDL è stata di -43% (valore basale: 236 mg/dl, al mese 24: 133 mg/dl). Per ogni fascia di età, le riduzioni percentuali medie LS dai valori basali di colesterolo-LDL sono state di -43% (valore basale: 234 mg/dl, al mese 24: 124 mg/dl), di -45% (valore basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), e di -35% (valore basale: 241 mg/dl, al mese 24: 153 mg/dl), nei gruppi di età da 6 a <10, da 10 a <14 e da 14 a <18, rispettivamente.

Rosuvastatina 5 mg, 10 mg, e 20 mg ha inoltre portato a cambiamenti medi, statisticamente significativi, rispetto al basale per le seguenti variabili secondarie lipidiche e lipoproteiche: colesterolo-HDL, colesterolo totale (TC), colesterolo non-HDL, colesterolo-LDL/colesterolo-HDL, colesterolo totale/colesterolo-HDL, trigliceridi/colesterolo-HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ognuno di questi cambiamenti ha portato ad un miglioramento delle risposte del profilo lipidico e si è mantenuto per oltre due anni.

Nessun effetto su crescita, peso, BMI o maturazione sessuale è stata rilevata dopo 24 mesi di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Rosuvastatina è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato verso placebo, multicentrico, cross-over con 20 mg una volta al giorno verso placebo in 14 bambini e adolescenti (dai 6 ai 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote. Questo studio includeva una fase iniziale attiva di 4 settimane di dieta durante le quali i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase di cross-over che consisteva in un periodo di 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di trattamento di 6 settimane con placebo, e una fase di mantenimento di 12 settimane durante le quali i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 20 mg. I pazienti che, al momento dell’ingresso dello studio erano in terapia con ezetimibe o aferesi hanno continuato il trattamento per tutta la durata dello studio.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p=0.005) di LDL-C (22.3%, 85.4 mg/dL o 2.2 mmol/L) dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg verso il placebo. Riduzioni statisticamente significative sono state osservate in C-totale (20.1%, p=0.003), non-HDL-C (22.9%, p=0.003) e ApoB (17.1%, p=0.024). Dopo sei settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg verso il placebo, sono state osservate anche riduzioni di TG, LDL-C/HDL-C, C-Totale/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C e ApoB/ApoA-1. La riduzione di LDL-C dopo sei settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, seguito dal trattamento di 6 settimane con placebo, era stata mantenuta durante l’intero periodo di trattamento di 12 settimane. Un paziente ha avuto un’ulteriore riduzione di LDL-C (8.0%), C-totale (6.7%) e non HDL-C (7.4%) nelle 6 settimane successive al trattamento con 40 mg dopo titolazione.

Nel corso di un’estensione in aperto del trattamento, in 9 di questi pazienti trattati con 20 mg di rosuvastatina fino a 90 settimane, la riduzione di LDL-C è stata mantenuta in un range da -12.1% a – 21.3%.

In uno studio in aperto con aggiustamento del dosaggio forzato (si veda sopra), in 7 pazienti bambini e adolescenti valutabili (dagli 8 ai 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, il tasso di riduzione di LDL-C (21.0%), C-totale (19.2%) e non-HDL-C (21.0%) rispetto al basale dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg, era stato consistente rispetto a quanto osservato nello studio sopramenzionato in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rosuvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia primaria combinata (mista), e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacodinamiche

Assorbimento: La massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione: Rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell’LDL-C. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.

Metabolismo: La rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo in vitro su epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il metabolismo basato sul citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti Ndesmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è il 50% circa meno attivo di rosuvastatina, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi circolante.

Eliminazione: Rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata con le feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta con le urine. Circa il 5% viene escreto con le urine in forma immodificata. L’emivita di eliminazione è di circa 19 ore e non aumenta con l’aumentare della dose. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina. Linearità: L’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in maniera proporzionale con la dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere.

Popolazioni speciali:

Età e sesso: non è stato rilevato alcun effetto clinicamente rilevante dato dall’età o dal sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica di rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sembra essere simile a quella dei pazienti adulti con dislipidemia. (Vedere “Popolazione pediatrica” di seguito).

Etnia: studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e di Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani), se confrontati con i soggetti caucasici; i soggetti indiani-asiatici mostrano un aumento di circa 1.3 volte dei valori mediani di AUC media e di Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi etnici caucasici e neri.

Insufficienza renale: In uno studio condotto in soggetti con diverso grado di compromissione renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.

Insufficienza epatica: in uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh uguale o inferiore a 7. Tuttavia, due soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 hanno mostrato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina di almeno 2 volte, rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh superiori a 9.

Polimorfismi genetici: L’assorbimento epatico degli inibitori di HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP), vi è il rischio di un aumento dell’esposizione a rosuvastatina. Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, sono associati ad una maggiore esposizione a rosuvastatina (AUC), se comparati con i genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non è stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti noti per essere portatori di tali polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera di Sigrolem più bassa.

Popolazione pediatrica: Due studi di farmacocinetica con rosuvastatina (somministrata in compresse) condotti su pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote, di età fra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni (per un totale di 214 pazienti), ha evidenziato che l’esposizione nei pazienti pediatrici è comparabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina è stata prevedibile con riferimento alla dose e al tempo, durante un periodo superiore a due anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale carcinogenico. Test specifici per gli effetti su hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma evidenziate negli animali, a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute, sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta, alle dosi più alte, è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza del cucciolo, osservata alle dosi tossiche materne, dove le esposizioni sistemiche sono state più volte sopra il livello terapeutico di esposizione.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Crospovidone Idrossipropilcellulosa Idrogeno carbonato di sodio Magnesio stearato

Rivestimento della compressa Lattosio monoidrato Ipromellosa Titanio diossido (E 171) Triacetina Ferro ossido, giallo (E 172) in Sigrolem 5 mg, 15 mg e 30 mg compresse rivestite con film Ferro ossido, rosso (E 172) in Sigrolem 10 mg, 20 mg e 40 mg compresse rivestite con film

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

36 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Blister PVC/PVDC-Alluminio da 28 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

S.F. Group Srl Via Tiburtina, 1143 00156 – Roma

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

051621011 – “”5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM”” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL 051621023 – “”10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM”” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL 051621035 – “”15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM”” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL 051621047 – “”20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM”” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL 051621050 – “”30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM”” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL 051621062 – “”40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM”” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

Data del rinnovo più recente:

10.0 Data di revisione del testo