Solifenacina E Tamsulosin Mylan
Solifenacina E Tamsulosin Mylan
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Solifenacina E Tamsulosin Mylan: ultimo aggiornamento pagina: 21/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Solifenacina e Tamsulosin Mylan 6 mg/0,4 mg compresse a rilascio modificato
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa a rilascio modificato contiene 6 mg di solifenacina succinato, corrispondenti a 4,5 mg di solifenacina, e 0,4 mg di tamsulosina cloridrato, corrispondenti a 0,37 mg di tamsulosina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa a rilascio modificato Ogni compressa è rossa, rivestita con film, rotonda, biconvessa, di circa 9 mm di diametro e ha inciso “T7S” su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dei sintomi di riempimento (urgenza, aumentata frequenza della minzione) da moderati a gravi e sintomi di svuotamento associati a iperplasia prostatica benigna (IPB) negli uomini che non rispondono adeguatamente al trattamento in monoterapia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Uomini adulti, inclusi gli anziani
Una compressa di Solifenacina e Tamsulosin Mylan (6 mg/0,4 mg) da assumere una volta al giorno per via orale con o senza cibo. La dose massima giornaliera è una compressa di Solifenacina e Tamsulosin Mylan (6 mg/0,4 mg).
Popolazioni speciali
Compromissione renale
L’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di Solifenacina e Tamsulosin Mylan non è stato studiato. Tuttavia, l’effetto sulla farmacocinetica dei singoli principi attivi è ben noto (vedere paragrafo 5.2). Solifenacina e Tamsulosin Mylan può essere usato in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 30 mL/min). I pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 mL/min) devono essere trattati con cautela e la dose giornaliera massima in questi pazienti è una compressa di Solifenacina e Tamsulosin Mylan (6 mg/0,4 mg) (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di Solifenacina e Tamsulosin Mylan non è stato studiato. Tuttavia, l’effetto sulla farmacocinetica dei singoli principi attivi è ben noto (vedere paragrafo 5.2). Solifenacina e Tamsulosin Mylan può essere utilizzato nei pazienti con lieve compromissione epatica (punteggio di Child-Pugh ≤ 7). I pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) devono essere trattati con cautela e la dose giornaliera massima in questi pazienti è una compressa di Solifenacina e Tamsulosin Mylan (6 mg/0,4 mg). Nei pazienti con compromissione epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9), l’uso di Solifenacina e Tamsulosin Mylan è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori moderati e forti del citocromo P450 3A4
La dose massima giornaliera di Solifenacina e Tamsulosin Mylan deve essere limitata a una compressa (6 mg/0,4 mg). Solifenacina e Tamsulosin Mylan deve essere usato con cautela in pazienti trattati contemporaneamente con moderati o forti inibitori del citocromo CYP3A4, come verapamil, ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Solifenacina e Tamsulosin Mylan nei bambini e negli adolescenti.
Modo di somministrazione
La compressa deve essere deglutita intera, intatta, senza essere morsa o masticata. Non frantumare la compressa.
04.3 Controindicazioni
Pazienti con ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione renale grave in trattamento concomitante con un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4, ad esempio ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con compromissione epatica moderata in trattamento concomitante con un forte inibitore del CYP3A4, ad esempio ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con condizioni gastrointestinali gravi (incluso megacolon tossico), con miastenia grave o glaucoma ad angolo stretto e pazienti a rischio per tali condizioni.
Pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato deve essere usato con cautela nei pazienti con: compromissione renale grave
rischio di ritenzione urinaria
disturbi ostruttivi gastrointestinali
rischio di ridotta motilità gastrointestinale
ernia iatale/reflusso gastroesofageo e/o nel soggetto che assume in concomitanza farmaci (come i bifosfonati) che possono essere la causa o possono aggravare una esofagite neuropatia autonomica.
Il paziente deve essere valutato per escludere la presenza di altre condizioni, che possano causare gli stessi sintomi dell’iperplasia prostatica benigna.
Prima di iniziare il trattamento con solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato devono essere accertate cause diverse di minzione frequente (scompenso cardiaco o malattia renale). In presenza di infezione delle vie urinarie, deve essere attivata una terapia antibatterica appropriata.
Nei pazienti con fattori di rischio, quali una pre-esistente sindrome del QT lungo e ipokaliemia, che sono trattati con solifenacina succinato sono stati osservati prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta.
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina succinato e tamsulosina è stato segnalato angioedema con ostruzione delle vie respiratorie. Se si manifesta angioedema, la terapia con solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato deve essere interrotta e non deve essere più reintrodotta. Devono essere adottate terapie e/o misure appropriate.
In alcuni pazienti trattati con solifenacina succinato sono stati riportati casi di reazione anafilattica. In pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche, solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato deve essere interrotto e devono essere adottate terapie e/o misure appropriate.
Come con altri antagonisti dei recettori alfa1-adrenergici, durante il trattamento con tamsulosina, si può avere in casi particolari una riduzione della pressione arteriosa che, raramente, può dar luogo a sincope. I pazienti che iniziano il trattamento con solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato devono essere cautelativamente avvisati di sedersi o sdraiarsi ai primi segni di ipotensione ortostatica (capogiro, debolezza) fino alla scomparsa dei sintomi.
Durante l’intervento chirurgico di cataratta e glaucoma, in alcuni pazienti in corso di trattamento o precedentemente trattati con tamsulosina cloridrato è stata osservata “Sindrome dell’iride a bandiera intraoperatoria” (intraoperative, floppy eye syndrome, IFIS, una variante della sindrome della pupilla piccola). L’IFIS può aumentare il rischio di complicanze oculari durante e dopo l’intervento chirurgico. Perciò, l’inizio del trattamento con solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato non è raccomandato in pazienti per i quali è stato programmato un intervento chirurgico di cataratta o glaucoma. L’interruzione del trattamento con solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato 1-2 settimane prima dell’intervento chirurgico di cataratta o glaucoma è considerato utile dal punto di vista empirico, tuttavia il beneficio della sospensione del trattamento non è stato ancora stabilito. Durante la valutazione pre-operatoria, l’oftalmologo e l’équipe chirurgica devono prendere in considerazione se il paziente in attesa dell’intervento chirurgico di cataratta o glaucoma è in trattamento o è stato trattato con solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato in modo da assicurare che possano essere adottate le misure appropriate per gestire l’IFIS durante l’intervento.
Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato deve essere usato con cautela in associazione con moderati e forti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5) e non deve essere somministrato in associazione con forti inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, in pazienti che sono di fenotipo metabolizzatore lento del CYP2D6 o che stanno assumendo forti inibitori del CYP2D6, come paroxetina.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il trattamento concomitante con altri medicinali con proprietà anticolinergiche può dare origine a effetti terapeutici ed effetti indesiderati più pronunciati. Prima di iniziare un’altra terapia anticolinergica, occorre attendere circa una settimana dopo l’interruzione del trattamento con solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato. L’effetto terapeutico di solifenacina può essere ridotto in caso di somministrazione concomitante di farmaci agonisti dei recettori colinergici.
Interazione con inibitori di CYP3A4 e CYP2D6
La somministrazione concomitante di solifenacina con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) (200 mg/die) ha determinato un aumento di 1,4 e 2,0 volte della Cmax e dell’area sotto la curva (AUC) di solifenacina, mentre una dose di ketoconazolo pari a 400 mg/die ha determinato un aumento di 1,5 e 2,8 volte della Cmax e dell’AUC di solifenacina.
La somministrazione concomitante di tamsulosina con ketoconazolo a una dose di 400 mg/die ha determinato un aumento rispettivamente di 2,2 e 2,8 volte della Cmax e dell’AUC di tamsulosina.
Poiché l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir e itraconazolo, può portare a un’aumentata esposizione sia a solifenacina sia a tamsulosina, solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato deve essere utilizzato con cautela in associazione con forti inibitori del CYP3A4.
Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato non deve essere somministrato in associazione con forti inibitori del CYP3A4 in pazienti che sono anche di fenotipo metabolizzatore lento del CYP2D6 o che stanno già assumendo forti inibitori del CYP2D6.
La somministrazione concomitante di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato con verapamil (un inibitore moderato del CYP3A4) ha determinato un aumento di circa 2,2 volte della Cmax e dell’AUC di tamsulosina e di circa 1,6 volte della Cmax e dell’AUC di solifenacina. Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato deve essere usato con cautela in associazione con inibitori moderati del CYP3A4.
La somministrazione concomitante di tamsulosina con cimetidina, un debole inibitore del CYP3A4, (400 mg ogni 6 ore) ha determinato un aumento di 1,44 volte dell’AUC di tamsulosina, mentre la Cmax non è stata modificata significativamente. Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato può essere utilizzato con deboli inibitori del CYP3A4.
La somministrazione concomitante di tamsulosina con paroxetina (20 mg/die), un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC di tamsulosina, rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte. Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato può essere utilizzato con inibitori del CYP2D6.
Gli effetti dell’induzione enzimatica sulla farmacocinetica di solifenacina e tamsulosina non sono stati studiati. Poiché solifenacina e tamsulosina sono metabolizzate dal CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con induttori del CYP3A4 (per esempio rifampicina), che possono determinare diminuzione della concentrazione plasmatica di solifenacina e tamsulosina.
Altre interazioni
I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli principi attivi.
Solifenacina
Solifenacina può ridurre l’effetto dei farmaci stimolatori della motilità del tratto gastrointestinale, quali metoclopramide e cisapride.
Studi in vitro hanno dimostrato che, alle concentrazioni terapeutiche, solifenacina non inibisce CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. Pertanto, non si ritiene che solifenacina possa interagire con i farmaci metabolizzati dai suddetti enzimi CYP.
L’assunzione di solifenacina non ha determinato un’alterazione della farmacocinetica degli isomeri R- warfarin o S-warfarin né del loro effetto sul tempo di protrombina.
L’assunzione di solifenacina non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica della digossina.
Tamsulosina
La somministrazione concomitante con altri antagonisti dei recettori alfa1-adrenergici può determinare effetti ipotensivi.
In vitro, diazepam, propranololo, triclormetiazide, clormadinone, amitriptilina, diclofenac, glibenclamide, simvastatina o warfarin non determinano cambiamenti della frazione libera di tamsulosina nel plasma umano. Tamsulosina non modifica la frazione libera di diazepam, propranololo, triclormetiazide e clormadinone. Tuttavia diclofenac e warfarin possono determinare l’aumento della velocità di eliminazione di tamsulosina.
La somministrazione concomitante di furosemide determina un abbassamento dei livelli di tamsulosina nel plasma, tuttavia i livelli plasmatici rimangono nell’intervallo terapeutico, quindi l’uso concomitante è accettabile.
Studi in vitro hanno dimostrato che, alle concentrazioni terapeutiche, tamsulosina non inibisce CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. Pertanto, non si ritiene che tamsulosina possa interagire con i farmaci metabolizzati dai suddetti enzimi CYP.
Non sono state osservate interazioni quando tamsulosina cloridrato è stato assunto in concomitanza con atenololo, enalapril, o teofillina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Fertilità
L’effetto di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato sulla fertilità non è stato stabilito. Studi sugli animali con solifenacina o tamsulosina non indicano effetti nocivi sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale iniziale (vedere paragrafo 5.3).
In studi clinici a breve e lungo termine con tamsulosina sono stati osservati disturbi dell’eiaculazione. Casi di disturbi dell’eiaculazione, eiaculazione retrograda e mancanza di eiaculazione sono stati riportati in studi di fase post-autorizzativa.
Gravidanza e allattamento
Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato non è indicato per l’uso nelle donne.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sull’effetto di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, il paziente deve essere a conoscenza dell’eventualità che possano insorgere capogiro, visione offuscata, stanchezza e, raramente, sonnolenza che possono alterare la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato può produrre effetti indesiderati anticolinergici in forma generalmente lieve o moderata. Le reazioni avverse segnalate più frequentemente durante lo studio clinico effettuato per lo sviluppo di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato sono state secchezza orale (9,5%), seguita da stipsi (3,2%) e dispepsia (incluso dolore addominale; 2,4%). Altri effetti indesiderati comuni sono capogiro (incluse vertigini; 1,4%), visione offuscata (1,2%), stanchezza (1,2%) e disturbo dell’eiaculazione (inclusa eiaculazione retrograda; 1,5%). La reazione avversa più grave osservata con il trattamento con solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato durante gli studi clinici è stata la ritenzione acuta di urina (0,3% non comune).
Tabella delle reazioni avverse
Nella tabella sottostante la colonna ‘Frequenza solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato’ riporta le reazioni avverse da farmaci che sono state osservate durante studi clinici in doppio-cieco effettuati per lo sviluppo di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato (basati sulle segnalazioni degli effetti indesiderati correlati al trattamento, che sono stati riportati da almeno due pazienti e si sono verificati a una frequenza superiore rispetto al placebo negli studi in doppio cieco).
Le colonne ‘frequenza solifenacina’ e ‘frequenza tamsulosina’ riportano le reazioni avverse da farmaci (ADR) già riportate per ogni singolo principio attivo (come presenti nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto rispettivamente di solifenacina 5 mg e 10 mg e tamsulosina 0,4 mg), che potrebbero verificarsi anche assumendo solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato (alcune di queste non sono state osservate durante lo il programma di sviluppo clinico di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato).
La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi (SOC)/Termine preferito (PT) | Frequenza delle ADR osservate durante lo sviluppo di solifenacina succinato/ tamsulosina cloridrato | Frequenza delle ADR osservate con i singoli principi attivi | |
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Solifenacina 5 mg e 10 mg# |
Tamsulosina 0,4 mg# | ||
| Infezioni ed infestazioni | |||
| Infezione delle vie urinarie | Non comune | ||
| Cistite | Non comune | ||
| Disturbi del sistema immunitario | |||
| Reazione anafilattica | Non nota* | ||
| Disturbi del metabolismo e della | |||
| Appetito ridotto | Non nota* | ||
| Iperkaliemia | Non nota* | ||
| Disturbi psichiatrici | |||
| Allucinazioni | Molto raro* | ||
| Stato confusionale | Molto raro* | ||
| Delirio | Non nota* | ||
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Capogiri | Comune | Raro* | Comune |
| Sonnolenza | Non comune | ||
| Disgeusia | Non comune | ||
| Cefalea | Raro* | Non comune | |
| Sincope | Raro | ||
| Patologie dell’occhio | |||
| Visione offuscata | Comune | Comune | Non nota* |
| Sindrome dell’iride a bandiera intraoperatoria (IFIS) | Non nota** | ||
| Secchezza oculare | Non comune | ||
| Glaucoma | Non nota* | ||
| Compromissione della visione | Non nota* | ||
| Patologie cardiache | |||
| Palpitazioni | Non nota* | Non comune | |
| Torsione di punta | Non nota* | ||
| Prolungamento dell’intervallo QT (ECG) | Non nota* | ||
| Fibrillazione atriale | Non nota* | Non nota* | |
| Aritmia | Non nota* | ||
| Tachicardia | Non nota* | Non nota* | |
| Patologie vascolari | |||
| Ipotensione ortostatica | Non comune | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Classificazione per sistemi e organi (SOC)/Termine preferito (PT) | Frequenza delle ADR osservate durante lo sviluppo di solifenacina succinato/ tamsulosina cloridrato | Frequenza delle ADR osservate con i singoli principi attivi | |
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Solifenacina 5 mg e 10 mg# |
Tamsulosina 0,4 mg# | ||
| Rinite | Non comune | ||
| Secchezza nasale | Non comune | ||
| Dispnea | Non nota* | ||
| Disfonia | Non nota* | ||
| Epistassi | Non nota* | ||
| Patologie gastrointestinali | |||
| Secchezza delle fauci | Comune | Molto comune | |
| Dispepsia | Comune | Comune | |
| Stipsi | Comune | Comune | Non comune |
| Nausea | Comune | Non comune | |
| Dolore addominale | Comune | ||
| Malattia da reflusso gastroesofageo | Non comune | ||
| Diarrea | Non comune | ||
| Gola secca | Non comune | ||
| Vomito | Raro* | Non comune | |
| Ostruzione del colon | Raro | ||
| Impatto fecale | Raro | ||
| Ileo | Non nota* | ||
| Fastidio addominale | Non nota* | ||
| Patologie epatobiliari | |||
| Patologia epatica | Non nota* | ||
| Test funzionalità epatica anormale | Non nota* | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Prurito | Non comune | Raro* | Non comune |
| Cute secca | Non comune | ||
| Eruzione cutanea | Raro* | Non comune | |
| Orticaria | Molto raro* | Non comune | |
| Angioedema | Molto raro* | Raro | |
| Sindrome di Stevens-Johnson | Molto raro | ||
| Eritema multiforme | Molto raro* | Non nota* | |
| Dermatite esfoliativa | Non nota* | Non nota* | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Debolezza muscolare | Non nota* | ||
| Patologie renali e urinarie | |||
| Classificazione per sistemi e organi (SOC)/Termine preferito (PT) | Frequenza delle ADR osservate durante lo sviluppo di solifenacina succinato/ tamsulosina cloridrato | Frequenza delle ADR osservate con i singoli principi attivi | |
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Solifenacina 5 mg e 10 mg# |
Tamsulosina 0,4 mg# | ||
| Ritenzione urinaria*** | Non comune | Raro | |
| Difficoltà alla minzione | Non comune | ||
| Compromissione renale | Non nota* | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |||
| Disturbi dell’eiaculazione incluse eiaculazione retrograda e mancanza di eiaculazione | Comune | Comune | |
| Priapismo | Molto raro | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Stanchezza | Comune | Non comune | |
| Edema periferico | Non comune | ||
| Astenia | Non comune | ||
#: le ADR di solifenacina e tamsulosina riportate in questa tabella sono quelle elencate nei Riassunti delle caratteristiche del prodotto di entrambi i medicinali.
*: dalla segnalazione successiva alla commercializzazione. Essendo eventi avversi riportati spontaneamente dopo la commercializzazione in tutto il mondo, la frequenza di questi eventi e il ruolo di solifenacina e tamsulosina e il loro effettivo nesso di causalità non possono essere determinati in modo attendibile.
**: dalla segnalazione successiva alla commercializzazione, osservata durante interventi chirurgici di cataratta e glaucoma.
***: vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.
Sicurezza a lungo-termine di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato
Il profilo degli effetti indesiderati osservato per il trattamento protratto fino a 1 anno è stato simile a quello osservato nello studio di durata di 12 settimane. Il prodotto è ben tollerato e non sono state osservate reazioni avverse specifiche associate all’uso a lungo termine.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Per la ritenzione urinaria vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.
Anziani
L’indicazione terapeutica di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato, sintomi da moderati a gravi di riempimento (urgenza, aumentata frequenza della minzione) e di svuotamento associati a iperplasia prostatica benigna IPB), è una patologia che colpisce gli uomini anziani. Lo studio clinico di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato ha coinvolto pazienti di età compresa tra 45 e 91 anni, con un’età media di 65 anni. Le reazioni avverse manifestatesi negli anziani sono state simili a quelle che si sono presentate nella popolazione più giovane.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio dell’associazione di solifenacina e tamsulosina può potenzialmente portare a effetti anticolinergici gravi con ipotensione acuta. Durante uno studio clinico, la dose più alta assunta accidentalmente è stata di 126 mg di solifenacina succinato e di 5,6 mg di tamsulosina cloridrato. Questo dosaggio è stato ben tollerato, l’unico evento avverso riportato è stata la secchezza orale per 16 giorni.
Trattamento
In caso di sovradosaggio da solifenacina e tamsulosina, il paziente deve essere trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se eseguita entro un’ora, evitando tuttavia di indurre il vomito.
Come per gli altri anticolinergici, i sintomi da sovradosaggio dovuti alla solifenacina, possono essere trattati nel seguente modo: Gravi effetti anticolinergici centrali quali allucinazioni o marcata eccitazione: trattare con fisostigmina o carbacolo.
Convulsioni o marcata eccitazione: trattare con benzodiazepine.
Insufficienza respiratoria: trattare con respirazione artificiale.
Tachicardia: trattare sintomaticamente se necessario. I beta-bloccanti devono essere usati con cautela, dal momento che il concomitante sovradosaggio di tamsulosina potrebbe provocare grave ipotensione.
Ritenzione urinaria: trattare con cateterizzazione.
Come per gli altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, occorre valutare attentamente i pazienti a rischio noto di un prolungamento dell’intervallo QT (ad esempio ipokaliemia, bradicardia e somministrazione concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT) e con notevoli disturbi cardiaci preesistenti (ad esempio ischemia miocardica, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).
Il sovradosaggio dovuto alla tamsulosina cloridrato può provocare ipotensione acuta, che deve essere trattata sintomaticamente. L’emodialisi è di scarsa utilità in quanto tamsulosina si lega fortemente alle proteine plasmatiche.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dei recettori alfa-adrenergici, codice ATC: G04CA53 Meccanismo d’azione Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato è una compressa contenente un’associazione a dose fissa di due principi attivi, solifenacina e tamsulosina. Questi farmaci hanno un meccanismo d’azione indipendente e complementare nel trattamento dei sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) associati a IPB, con sintomi di riempimento.
Solifenacina è un antagonista competitivo e specifico dei recettori muscarinici e con affinità non importante per vari altri recettori e canali ionici testati. Solifenacina ha la più alta affinità per i recettori muscarinici M 3, seguiti dai recettori muscarinici M1 e M2.
Tamsulosina è un antagonista dei recettori alfa1 adrenergici (AR). Si lega selettivamente e in maniera competitiva agli AR alfa1, in particolare ai sottotipi alfa1A e alfa1D ed è un potente antagonista nei tessuti delle basse vie urinarie.
Effetti farmacodinamici
Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato compresse contiene due principi attivi con effetti indipendenti e complementari sui LUTS associati a IPB, con sintomi di riempimento.
Solifenacina migliora i problemi di riempimento correlati con il rilascio non neuronale di acetilcolina che attiva i recettori M3 nella vescica. L’acetilcolina, rilasciata per via non neuronale, attiva la funzione dei sensori uroteliali e provoca urgenza e frequenza urinaria.
Tamsulosina migliora i sintomi di svuotamento (aumenta la velocità del flusso urinario massimo), alleviando l’ostruzione rilassando la muscolatura liscia della prostata, del collo della vescica e dell’uretra. Inoltre migliora i sintomi di riempimento.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia è stata dimostrata in uno studio clinico pilota di fase 3 in pazienti con LUTS associati a IPB con sintomi di svuotamento (ostruttivo) e almeno i seguenti livelli di sintomi di riempimento (irritativo): ≥8 minzioni/24 ore e ≥2 episodi di urgenza/24 ore.
Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi dal basale alla fine dello studio rispetto al placebo nei due endpoint primari, punteggio internazionale totale dei sintomi della prostata (Total International Prostate Symptom Score, IPSS) e punteggio TUFS (Total Urgency and Frequency Score) e negli endpoint secondari di urgenza, frequenza della minzione, volume medio di svuotamento per minzione, nicturia, sotto-punteggio IPSS relativo allo svuotamento, sotto-punteggio IPSS relativo al riempimento, IPSS QoL (relativo alla qualità della vita), punteggio Bother del questionario OAB-q (OverActive Bladder questionnaire) e punteggio della qualità della vita correlata alla salute dell’OAB-q (Health Related Quality of Life, HRQoL), compresi tutti i sotto-punteggi (adattamento, preoccupazione, sonno e funzionamento sociale). Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato ha mostrato un miglioramento superiore rispetto a tamsulosina OCAS sul punteggio Total Urgency and Frequency Score, cosi come sulla frequenza della minzione, sul volume medio di svuotamento per minzione e sul sotto-punteggio IPSS relativo alriempimento. Questo era accompagnato da un miglioramento significativo nel punteggio totale IPSS QoL e OAB-Q HRQoL, compresi tutti i sotto-punteggi. Inoltre, solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato si è dimostrato non inferiore a tamsulosina OCAS per l’IPSS totale (p<0,001), come atteso.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato
Le informazioni sottostanti riportano i dati farmacocinetici dopo somministrazione multipla di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato.
Uno studio di biodisponibilità relativa a dosi multiple ha dimostrato che la somministrazione di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato determina un’esposizione paragonabile a quella ottenuta dalla co- somministrazione di compresse distinte dello stesso dosaggio di solifenacina e tamsulosina OCAS.
Assorbimento
Dopo somministrazioni multiple di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato, il tmax di solifenacina variava tra 4,27 ore e 4,76 ore in studi diversi; il tmax di tamsulosina variava tra 3,47 ore e 5,65 ore. I valori corrispondenti della Cmax di solifenacina variavano tra 26,5 ng/mL e 32,0 ng/mL, mentre la Cmax di tamsulosina variava tra 6,56 ng/mL e 13,3 ng/mL. I valori di AUC di solifenacina variavano tra 528 ng.h/mL e 601 ng.h/mL e quelli di tamsulosina tra 97,1 ng.h/mL e 222 ng.h/mL. La biodisponibilità assoluta di solifenacina è circa il 90%, mentre per tamsulosina si stima sia assorbito dal 70% al 79%.
É stato effettuato uno studio a dose singola sull’effetto dell’alimentazione con solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato somministrato in condizioni di digiuno, dopo una colazione ipolipidica e ipocalorica e dopo una colazione iperlipidica e ipercalorica. Dopo una colazione iperlipidica e ipercalorica per tamsulosina contenuta in solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato è stato osservato un aumento del 54% della Cmax e del 33% dell’AUC rispetto alla condizione a digiuno. Una colazione ipolipidica e ipocalorica non ha influenzato la farmacocinetica di tamsulosina. La farmacocinetica di solifenacina non è stata influenzata né dalla colazione ipolipidica e ipocalorica, né da quella iperlipidica e ipercalorica.
La somministrazione concomitante di solifenacina e tamsulosina OCAS ha determinato un aumento di 1,19 volte della Cmax e di 1,24 volte dell’AUC di tamsulosina rispetto all’AUC di tamsulosina OCAS compresse somministrata singolarmente. Non c’è stata nessuna indicazione di un effetto di tamsulosina sulla farmacocinetica di solifenacina.
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato, il t1/2 di solifenacina variava tra 49,5 ore e 53,0 ore e quello di tamsulosina tra 12,8 ore e 14,0 ore.
Dosi multiple di verapamil 240 mg q.d. co-somministrate con solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato hanno determinato un aumento del 60% della Cmax e un aumento del 63% dell’AUC di solifenacina, mentre la Cmax di tamsulosina è aumentata del 115% e l’AUC del 122%. Le variazioni della Cmax e dell’AUC non sono considerate clinicamente rilevanti.
L’analisi farmacocinetica della popolazione dello studio di fase 3 ha mostrato che la variabilità intra-individuale nella farmacocinetica di tamsulosina era correlata a differenze nell’età, nell’altezza e alla concentrazione plasmatica di α1-glicoproteina acida. L’aumento dell’età e della α1-glicoproteina acida era associato a un aumento dell’AUC, mentre un aumento dell’altezza era associato a una diminuzione dell’AUC. Gli stessi fattori hanno portato agli stessi effetti sulla farmacocinetica di solifenacina. Inoltre, un aumento della gamma-glutamil- transpeptidasi era associato a valori più elevati di AUC. Queste variazioni dell’AUC non sono considerate clinicamente rilevanti.
Informazioni derivanti dai singoli principi attivi usati come prodotti separati completano il profilo farmacocinetico di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato: Solifenacina
Assorbimento
Per solifenacina compresse, il tmax è indipendente dalla dose e viene raggiunto 3-8 ore dopo la somministrazione multipla. La Cmax e l’AUC aumentano in proporzione alla dose tra 5 e 40 mg. La biodisponibilità assoluta è di circa il 90%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente di solifenacina in seguito a somministrazione per via endovenosa è di circa 600 litri. Circa il 98% di solifenacina è legato a proteine plasmatiche, principalmente alla α1-glicoproteina acida.
Biotrasformazione
Solifenacina ha un basso effetto di primo passaggio, essendo metabolizzata lentamente. Solifenacina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo CYP3A4. Tuttavia esistono vie metaboliche alternative, che possono contribuire al metabolismo di solifenacina. La clearance sistemica di solifenacina è di circa 9,5 L/h. Dopo la somministrazione orale, nel plasma sono stati identificati, oltre a solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossi solifenacina) e tre metaboliti inattivi di solifenacina (N- glucuronide, N-ossido e 4R-idrossi-N-ossido).
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione di 10 mg di solifenacina [marcata con 14C], è stata rilevata la presenza di circa il 70% della radioattività nell’urina e il 23% nelle feci nei 26 giorni seguenti. Nell’urina circa l’11% della radioattività viene recuperata come sostanza attiva immodificata, circa il 18% come metabolita N-ossido, il 9% come metabolita 4R-idrossi-N-ossido e l’8% come metabolita 4R-idrossi (metabolita attivo).
Tamsulosina
Assorbimento
Per tamsulosina OCAS, il tmax viene raggiunto dopo 4-6 ore dopo la somministrazione multipla di 0,4 mg/die. La Cmax e l’AUC aumentano in proporzione alla dose tra 0,4 e 1,2 mg. La biodisponibilità assoluta stimata è di circa il 57%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di tamsulosina in seguito a somministrazione per via endovenosa è di circa 16 litri. Circa il 99% di tamsulosina è legato a proteine plasmatiche, principalmente alla α1-glicoproteina acida.
Biotrasformazione
Tamsulosina ha un basso effetto di primo passaggio, essendo metabolizzata lentamente. Tamsulosina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente da CYP3A4 e CYP2D6. La clearance sistemica di tamsulosina è di circa 2,9 L/h. Tamsulosina è presente nel plasma soprattutto sotto forma di principio attivo immodificato.
Nessuno dei metaboliti è più attivo del farmaco originale.
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione di 0,2 mg di tamsulosina [marcata con 14C], è stata rilevata la presenza di circa il 76% della radioattività nell’urina e il 21% nelle feci nella settimana seguente. Nell’urina, circa il 9% della radioattività viene recuperata come tamsulosina immodificata, circa il 16% come solfato di tamsulosina o- deetilata e l’8% come metabolita acido o-etossifenossi acetico.
Caratteristiche in specifici gruppi di pazienti
Anziani
Negli studi clinici di farmacologia e biofarmaceutica, l’età dei soggetti varia fra 19 e 79 anni. Dopo la somministrazione di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato, i massimi valori di esposizione media sono stati trovati negli anziani, anche se c’era una sovrapposizione quasi completa i valori trovati nei soggetti più giovani. Questi dati sono stati confermati dall’analisi farmacocinetica sulle popolazioni degli studi di fase 2 e 3. Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato può essere utilizzato nei pazienti anziani.
Compromissione renale
Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato
Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato può essere utilizzato nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, ma deve essere usato con cautela nei pazienti con una compromissione renale grave.
La farmacocinetica di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato non è stata studiata nei pazienti con compromissione renale.
I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli principi attivi riguardo la compromissione renale.
Solifenacina
L’AUC e la Cmax di solifenacina nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non differiscono in modo significativo da quelle osservate nei volontari sani. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina ≤30 mL/min), l’esposizione a solifenacina è risultata significativamente superiore rispetto ai controlli, con aumenti della Cmax di circa il 30%, dell’AUC di oltre il 100% e del t1/2 di oltre il 60%. Tra la clearance della creatinina e la clearance di solifenacina è stata rilevata una correlazione statisticamente significativa.
La farmacocinetica non è stata studiata nei pazienti in emodialisi.
Tamsulosina
La farmacocinetica di tamsulosina è stata confrontata in 6 soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (CrCl ≤30 <70 mL/min/1,73 m2) o grave (<30 mL/min/1,73 m2) e in 6 soggetti sani (CrCl >90 mL/min/1,73 m2). Mentre si è osservato un cambio della concentrazione plasmatica totale di tamsulosina come risultato di un legame alterato alla α1- glicoproteina acida, la concentrazione di tamsulosina cloridrato libera (attiva), come anche la clearance intrinseca, sono rimaste relativamente costanti. I pazienti con patologia renale in fase avanzata (CrCl <10 mL/min/1,73 m2) non sono stati studiati.
Compromissione epatica
Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato
Solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato può essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, ma è controindicato nei pazienti con una compromissione epatica grave.
La farmacocinetica di solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica. I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli principi attivi riguardo la compromissione epatica.
Solifenacina
Nei pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) non si sono rilevate variazioni della Cmax, l’AUC è aumentata del 60% e il t è raddoppiato. La farmacocinetica di solifenacina nei pazienti con compromissione epatica grave non è stata studiata.
Tamsulosina
La farmacocinetica di tamsulosina è stata confrontata in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) e in 8 soggetti sani. Mentre si è osservata una variazione della concentrazione plasmatica totale di tamsulosina, come risultato di un legame alterato alla α 1-glicoproteina acida, la concentrazione di tamsulosina libera (attiva) non è variata significativamente e si è osservata solo una variazione modesta (32%) della clearance intrinseca di tamsulosina libera. Tamsulosina non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati condotti studi preclinici su solifenacina succinato/tamsulosina cloridrato. Solifenacina e tamsulosina sono state ampiamente valutate singolarmente con studi di tossicità sugli animali e quanto riscontrato è coerente con le azioni farmacologiche note. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, fertilità, sviluppo embriofetale, genotossicità e potenziale cancerogeno e non rilevano rischi di potenziamento o sinergismo degli eventi avversi se solifenacina e tamsulosina sono utilizzati in associazione.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Parte interna della compressa Calcio idrogeno fosfato Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E468) Ferro ossido rosso (E172) Magnesio stearato (E470b) Macrogol ad alto peso molecolare Silice colloidale anidra Rivestimento della compressa Ipromellosa (E464) Ferro ossido rosso (E172) Macrogol Titanio biossido (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
12 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25°C
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in oPA/Alu/PVC/Alu contenenti 30, 90, 100 o 200 compresse a rilascio modificato. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano, Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050653017 – "6 Mg/0,4 Mg Compresse A Rilascio Modificato" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 050653029 – "6 Mg/0,4 Mg Compresse A Rilascio Modificato" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 050653031 – "6 Mg/0,4 Mg Compresse A Rilascio Modificato" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al 050653043 – "6 Mg/0,4 Mg Compresse A Rilascio Modificato" 200 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 20 Settembre 2023
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/11/2023