Tapentadolo Grunenthal

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tapentadolo Grunenthal: ultimo aggiornamento pagina: 13/02/2022 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Tapentadolo Grünenthal 20 mg/ml soluzione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 ml di soluzione orale contiene 20 mg di tapentadolo (come cloridrato). Eccipienti con effetto noto: Tapentadolo Grünenthal 20mg/ml soluzione orale contiene glicole propilenico e sodio. Vedere paragrafo 4.4 Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione orale Soluzione limpida, incolore pH 3.5 – 4.5

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Tapentadolo Grünenthal è indicato per il trattamento, in bambini dai 2 anni d’età con peso corporeo superiore ai 16 Kg e negli adulti, del dolore acuto da moderato a severo che può essere trattato in modo adeguato solo con analgesici oppioidi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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L’uso di Tapentadolo Grünenthal nei bambini è limitato all’ambiente ospedaliero in cui sono disponibili adeguate apparecchiature per il supporto respiratorio.

Il regime posologico va personalizzato in funzione dell’intensità del dolore che viene trattato, delle terapie precedenti e delle possibilità di monitorare il paziente.

Adulti

I pazienti devono iniziare il trattamento con dosi singole di 50 mg di tapentadolo soluzione orale, somministrate ogni 4-6 ore. Dosi iniziali più elevate possono essere necessarie tenendo in considerazione l’intensità del dolore e le precedenti terapie analgesiche.

Il primo giorno di trattamento è possibile assumere una dose aggiuntiva dopo un’ora dalla precedente assunzione, nel caso in cui il controllo del dolore non sia stato raggiunto. La dose va titolata, su base individuale, ad un livello che produca un’analgesia adeguata e riduca al minimo gli effetti indesiderati, sotto la stretta supervisione del medico prescrittore.

Dosi totali giornaliere superiori a 700 mg durante il primo giorno di terapia e superiori a 600 mg come dose di mantenimento, non sono state studiate e per tale ragione non sono raccomandate.

Tabella posologica di Tapentadolo Grünenthal 20 mg/ml soluzione orale

dose singola di tapentadolo prescritta Volume (ml) da somministrare
25 mg 1,25 ml
50 mg 2,5 ml
75 mg 3,75 ml
100 mg 5 ml

Durata del trattamento

La soluzione orale è indicata per le situazioni di dolore acuto. Nel caso si preveda o si renda necessario, un trattamento a più lungo termine negli adulti e si è ottenuto un effettivo sollievo dal dolore in assenza di effetti indesiderati intollerabili con Tapentadolo Grünenthal, occorre valutare la possibilità di passare alla terapia con Tapentadolo Grünenthal compresse rilascio prolungato. Come per tutti i trattamenti sintomatici, l’uso continuato di tapentadolo deve essere valutato caso per caso.

Interruzione del trattamento

In seguito a improvvisa interruzione del trattamento con tapentadolo, possono verificarsi sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.8). Qualora un paziente non richieda più la terapia con tapentadolo, è consigliabile ridurre la dose in maniera graduale al fine di prevenire la comparsa di sintomi di astinenza.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Nei pazienti con danno renale lieve o moderato non occorre modificare il dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Con Tapentadolo Grünenthal non sono disponibili studi di efficacia, controllati, in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto l’utilizzo del farmaco in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con danno epatico lieve non occorre modificare la dose (si veda paragrafo 5.2). Tapentadolo Grünenthal va usato con cautela nei pazienti che presentano danno epatico moderato. In questi pazienti il trattamento va iniziato con 25 mg di tapentadolo soluzione orale e somministrato con frequenza non superiore a una volta ogni 8 ore. All’inizio della terapia una dose giornaliera superiore a 150 mg di tapentadolo non è raccomandata. Ulteriori trattamenti devono rispecchiare il mantenimento dell’analgesia con tollerabilità accettabile riducendo o allungando gli intervalli fra le dosi (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Tapentadolo Grünenthal non è stato studiato nei pazienti con danno epatico severo; pertanto l’utilizzo non è raccomandato in tale popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti anziani (soggetti di età pari o superiore ai 65 anni)

In generale, nei pazienti anziani non è richiesto un adattamento della dose; tuttavia, dato che gli anziani sono più soggetti ad una riduzione della funzionalità renale ed epatica, occorre essere cauti nel selezionare il dosaggio raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Le dosi raccomandate per i bambini variano in relazione all’età e al peso corporeo.

Nei bambini e negli adolescenti dai 2 anni d’età fino a meno di 18 anni, la dose singola raccomandata è di 1,25 mg per Kg di peso corporeo ogni 4 ore.

La dose massima giornaliera è 7,5 mg per Kg di peso corporeo (≙ 6 x dose singola).

La dose massima per bambini ed adolescenti con un alto IMC (Indice di Massa Corporea) non deve superare la dose massima calcolata per un peso corporeo al 97,5 percentile per l’età corrispondente.

Successive riduzioni del dosaggio possono essere prese in considerazione con la riduzione dell’intensità del dolore acuto.

Dosi raccomandate per bambini con peso corporeo superiore a 16 Kg (Tapentadolo Grünenthal 20 mg/ml soluzione orale)

da 2 anni a meno di 18 anni peso corporeo superiore a 16 kg
1.25 mg/kg ogni 4 ore
Tapentadolo Grünenthal 20mg/ml soluzione orale (utilizzare la siringa dosatrice da 5 ml annessa)
kg (peso corporeo) ml (Dose Volume) kg (peso corporeo) ml (Dose Volume)
16.1 – 17.5 1.0 49.6 – 51.1 3.1
17.6 – 19.1 1.1 51.2 – 52.7 3.2
19.2 – 20.7 1.2 52.8 – 54.3 3.3
20.8 – 22.3 1.3 54.4 – 55.9 3.4
22.4 – 23.9 1.4 56.0 – 57.5 3.5
24.0 -25.5 1.5 57.6 – 59.1 3.6
25.6 -27.1 1.6 59.2 – 60.7 3.7
27.2 -28.7 1.7 60.8 – 62.3 3.8
28.8 – 30.3 1.8 62.4 – 63.9 3.9
30.4 – 31.9 1.9 64.0 – 65.5 4.0
32.0 – 33.5 2.0 65.6 – 67.1 4.1
33.6 – 35.1 2.1 67.2 – 68.7 4.2
35.2 – 36.7 2.2 68.8 – 70.3 4.3
36.8 – 38.3 2.3 70.4 – 71.9 4.4
38.4 – 39.9 2.4 72.0 – 73.5 4.5
40.0 – 41.5 2.5 73.6 – 75.1 4.6
41.6 – 43.1 2.6 75.2 – 76.7 4.7
43.2 – 44.7 2.7 76.8 – 78.3 4.8
44.8 – 46.3 2.8 78.4 – 79.9 4.9
46.4 – 47.9 2.9 ≥ 80.0 5.0
48.0 – 49.5 3.0

Tapentadolo Grünenthal 20 mg/ml non è raccomandato per l’uso in bambini con peso corporeo inferiore o uguale a 16 Kg a causa della elevata concentrazione di tapentadolo.

La sicurezza e l’efficacia di Tapentadolo Grünenthal in bambini di età inferiore ai 2 anni non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2 ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia nei bambini al di sotto dei 2 anni d’età.

Durata del trattamento

La soluzione orale è indicata per le situazioni di dolore acuto. Come per tutti i trattamenti sintomatici, l’uso continuato di tapentadolo deve essere valutato su base continuativa. Nei bambini la durata del trattamento non deve superare i 3 giorni in quanto non sono già disponibili dati di sicurezza ed efficacia per trattamenti più prolungati.

Interruzione del trattamento

In seguito ad improvvisa interruzione del trattamento con tapentadolo, possono verificarsi sintomi di astinenza (vedere paragrafo 4.8). Qualora un paziente non richieda più la terapia con tapentadolo, è consigliabile ridurre la dose in maniera graduale al fine di prevenire la comparsa di sintomi di astinenza.

Insufficienza renale

Tapentadolo Grünenthal non è stato studiato in bambini ed adolescenti con insufficienza renale, pertanto non è raccomandato l’uso in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

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Insufficienza epatica

Tapentadolo Grünenthal non è stato studiato in bambini ed adolescenti con insufficienza epatica, pertanto non è raccomandato l’uso in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione

Tapentadolo Grünenthal è per uso orale.

Tapentadolo Grünenthal può essere assunto con o senza cibo.

Tapentadolo Grünenthal può essere assunto sia come tale sia diluito in acqua o in liquidi non alcolici. Nella confezione è inserita una siringa dosatrice munita di un adattatore, da utilizzare per prelevare dal flacone l’esatta quantità di farmaco corrispondente alla singola dose prescritta di tapentadolo.

Tapentadolo Grünenthal può essere somministrato tramite tubo nasogastrico in poliuretano, silicone o polivinil cloruro (questi materiali sono stati testati ed hanno dimostrato di non avere interferenze o effetti di degradazione su tapentadolo).

04.3 Controindicazioni

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Tapentadolo Grünenthal è controindicato

nei pazienti con ipersensibilità al tapentadolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1) nelle situazioni in cui sono controindicate molecole con attività agonista sui recettori μ-oppioidi, come pazienti con significativa depressione respiratoria (in condizioni di non monitoraggio o in assenza di apparecchiature per la rianimazione), e in pazienti con asma bronchiale acuta o grave o ipercapnia in pazienti in cui è presente o si sospetti l’ileo paralitico

Nei pazienti con intossicazione acuta da alcol, ipnotici, sostanze analgesiche ad azione centrale o sostanze attive psicotrope (vedere paragrafo 4.5)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Potenziale di abuso e tolleranza/dipendenza

Tapentadolo Grünenthal ha un potenziale di abuso e dipendenza. Tale evenienza va presa in considerazione nel prescrivere o dispensare Tapentadolo Grünenthal in situazioni nelle quali insorgano preoccupazioni circa un aumentato rischio di uso improprio, abuso, dipendenza psichica o uso non terapeutico.

Tutti i pazienti trattati con farmaci che presentino attività agonista dei recettori μ-oppioidi vanno monitorati con attenzione per l’eventuale comparsa di segni di abuso e di dipendenza psichica.

Rischi derivanti dall’uso concomitante di farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine e sostanze correlate L’uso concomitante di Tapentadolo Grünenthal e farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine, o sostanze correlate, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci ad azione sedativa deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili alternative terapeutiche. Se si decide di prescrivere Tapentadolo Grünenthal insieme a farmaci sedativi, si deve prendere in considerazione la riduzione di dosaggio di uno o di entrambi i farmaci e la durata della terapia concomitante deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Pertanto si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi li assiste che devono prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Depressione respiratoria

A dosi elevate o nei pazienti sensibili agli agonisti del recettore μ-oppioide, Tapentadolo Grünenthal può indurre depressione respiratoria dose correlata; per questo motivo, nei pazienti con disturbi della funzione respiratoria, occorre usare cautela nel somministrare Tapentadolo Grünenthal. È necessario prendere in considerazione degli analgesici alternativi, non agonisti dei recettori mu, e, in tali pazienti, Tapentadolo Grünenthal va impiegato solo sotto attenta supervisione medica e alla più bassa dose efficace. In caso si manifesti depressione respiratoria, questa va trattata come una qualsiasi depressione respiratoria indotta da agonisti dei recettori μ-oppioidi (vedere paragrafo 4.9).

Lesioni craniche e pressione intracranica aumentata

Tapentadolo Grünenthal non va usato nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili agli effetti intracranici dell’accumulo del biossido di carbonio, come ad esempio coloro i quali presentano evidenze di aumento della pressione intracranica, alterazioni dello stato di coscienza o coma. Gli analgesici con attività di agonisti sui recettori μ-oppioidi possono mascherare il decorso clinico dei pazienti con lesioni craniche. Occorre cautela nell’impiegare Tapentadolo Grünenthal in pazienti con lesioni craniche o tumore encefalico.

Convulsioni

Nei pazienti soggetti a convulsioni Tapentadolo Grünenthal non è stato sottoposto a una valutazione sistematica, e tali soggetti sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche. Tuttavia, come nel caso di altri analgesici dotati di attività agonista sui recettori μ-oppioidi, Tapentadolo Grünenthal non è raccomandato per pazienti con anamnesi di convulsioni o a rischio di convulsioni. Inoltre, Tapentadolo Grünenthal può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti in terapia con farmaci che abbassano la soglia convulsivogena (vedere paragrafo 4.5).

Insufficienza renale

Tapentadolo Grünenthal non è stato studiato nel corso di sperimentazioni controllate di efficacia in pazienti con grave insufficienza renale, pertanto non è raccomandato l’uso in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Insufficienza epatica

Soggetti con lieve o moderata insufficienza epatica, presentano un aumento da 2 a 4.5 volte della concentrazione ematica rispetto a soggetti con funzione epatica normale.

Tapentadolo Grünenthal va usato con attenzione nei pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafo 4.2 e 5.2), specialmente all’inizio del trattamento.

Tapentadolo Grünenthal non è stato studiato nei pazienti con grave insufficienza epatica perciò in questa popolazione se ne sconsiglia l’utilizzo (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2).

Uso nelle malattie pancreatiche/del tratto biliare

I farmaci con attività di agonista sui recettori μ-oppiacei possono indurre spasmo dello sfintere di Oddi. Tapentadolo Grünenthal deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi del tratto biliare, pancreatite acuta inclusa.

Disturbi della respirazione correlati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi.

Oppioidi con azione mista agonista/antagonista

Occorre cautela nell’utilizzare Tapentadolo Grünenthal con farmaci agonisti/antagonisti dei recettori μ-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) od agonisti parziali dei recettori μ-oppioidi (come buprenorfina). In pazienti trattati con buprenorfina per il trattamento della dipendenza da oppioidi, occorre prendere in considerazione trattamenti alternativi (come la sospensione temporanea della buprenorfina), nel caso in cui la somministrazione di μ-agonisti completi (come tapentadolo) sia necessaria in condizione di dolore acuto. Con l’uso concomitante di buprenorfina, è stata segnalata una richiesta di dosaggi più alti del farmaco agonista completo dei recettori μ-oppioidi e pertanto, in questa situazione, è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi come la depressione respiratoria.

Tapentadolo Grünenthal 20 mg/ml contiene glicole propilenico e sodio

Questo medicinale contiene 10 mg di glicole propilenico in 5 ml (dose singola massima) equivalente a 2,0 mg/ml.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per dose singola massima, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Popolazione pediatrica

Le medesime avvertenze e precauzioni sono valide anche per l’uso di Tapentadolo Grünenthal nei bambini, con le seguenti ulteriori considerazioni: Tapentadolo Grünenthal non è stato studiato in bambini e adolescenti con insufficienza renale o epatica, pertanto il suo uso in queste popolazioni non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Tapentadolo Grünenthal non è raccomandato per bambini di età inferiore a 2 anni (vedere paragrafo 4.1).

Tapentadolo Grünenthal 20 mg/ml non è raccomandato in bambini con peso corporeo inferiore o uguale a 16 Kg (vedere paragrafo 4.2) Tapentadolo Grünenthal non è stato sistematicamente valutato nei bambini e negli adolescenti affetti da obesità, pertanto i pazienti pediatrici con obesità devono essere attentamente monitorati e non si deve superare la dose massima raccomandata per l’età.

Tapentadolo Grünenthal è indicato per il trattamento del dolore acuto e pertanto è stato studiato nel trattamento a breve termine. Non ci sono dati di sicurezza a lungo termine in bambini (per esempio sulla crescita o lo sviluppo).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Farmaci sedativi come benzodiazepine e sostanze correlate

L’uso concomitante di oppioidi con farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine o altri farmaci ad azione depressiva sul SNC e sulla respirazione (altri oppioidi, antitosse o trattamenti sostitutivi, barbiturici, antipsicotici, H1-antistaminici, alcol) aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. Pertanto, ove si contempli una terapia combinata con Tapentadolo Grünenthal e una sostanza ad azione depressiva sul SNC o sull’apparato respiratorio, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose di uno o di entrambi i farmaci e la durata del trattamento concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4).

Oppioidi con azione mista agonista/antagonista

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Occorre cautela nell’associare Tapentadolo Grünenthal con farmaci agonisti/antagonisti dei recettori μ-oppioidi (come pentazocina, nalbufina) o agonisti parziali dei recettori μ-oppioidi (come buprenorfina) (vedere paragrafo 4.4.).

Tapentadolo Grünenthal può indurre convulsioni ed aumentare il potenziale convulsivogeno degli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs), degli inibitori del re-uptake della serotonina- noradrenalina (SNRIs), degli antidepressivi triciclici, degli antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivogena.

In pazienti adulti sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in connessione temporale all’utilizzo di Tapentadolo Grünenthal in combinazione con farmaci serotoninergici come gli inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs), inibitori del re-uptake della serotonina-noradrenalina (SNRIs), antidepressivi triciclici. La sindrome serotoninergica è probabile quando si osserva una delle condizioni seguenti: mioclono spontaneo

clono inducibile o oculare con agitazione o diaforesi

tremori e iperriflessia

ipertermia e temperatura corporea >38° e clono oculare inducibile.

La sospensione del farmaco serotoninergico porta, in genere, ad un rapido miglioramento della sintomatologia. Il trattamento dipende dalla natura ed alla gravità dei sintomi.

La principale via di metabolizzazione di tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico, attraverso l’enzima uridina difosfato glucuroniltransferase (UGT), principalmente le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7. Quindi la somministrazione concomitante con potenti inibitori di questi isoenzimi (come ketoconazolo, fluconazolo, acido meclofenamico) può portare ad un aumento dell’esposizione sistemica al tapentadolo (vedere paragrafo 5.2).

Dato che la principale via di eliminazione è la coniugazione con acido glucuronico, il potenziale di interazioni è basso negli adulti.

Inoltre tapentadolo, in vitro, non ha indotto o inibito nessuno dei principali enzimi CYP, incluso CYP3A4.

Nei pazienti in trattamento con tapentadolo occorre cautela quando si inizia o si termina la somministrazione contemporanea di farmaci forti induttori enzimatici [come rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni (iperico perforato)] in quanto si potrebbe verificare, rispettivamente, una riduzione dell’efficacia e rischio di effetti indesiderati.

Il trattamento con Tapentadolo Grünenthal va evitato nei pazienti che stanno assumendo inibitori della monoammino ossidasi (MAO) o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, a causa dei potenziali effetti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina, che possono determinare eventi avversi cardiovascolari come ad esempio crisi ipertensive.

Popolazione pediatrica

Dato che la principale via di eliminazione è la coniugazione con acido glucuronico, il potenziale di interazioni è basso nei bambini oltre i 5 mesi di vita (vedere paragrafo 4.2).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati sull’utilizzo nelle donne in gravidanza sono molto limitati.

Studi effettuati sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni; tuttavia, ritardo nello sviluppo ed embriotossicità sono stati osservati a dosi farmacologicamente eccessive (effetti sul SNC correlati all’attività μ-oppioide collegati a dosaggi superiori al range terapeutico). Effetti sullo sviluppo post- natale sono stati riportati a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3).

In gravidanza, Tapentadolo Grünenthal va usato solo nel caso in cui il potenziale beneficio giustifichi il possibile rischio per il feto.

Travaglio e parto

Negli esseri umani non si conosce l’effetto del tapentadolo sul travaglio e sul parto. L’uso di Tapentadolo Grünenthal non è raccomandato immediatamente prima o durante il parto. A causa dell’attività di μ-agonista di tapentadolo, i neonati le cui madri hanno assunto tapentadolo vanno monitorati per la depressione respiratoria.

Allattamento

Non vi sono informazioni circa l’escrezione del tapentadolo nel latte materno umano. Da uno studio eseguito su cuccioli di ratto allattati da madri alle quali era stato somministrato tapentadolo si è concluso che quest’ultimo è escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Per tale ragione, non è possibile escludere dei rischi anche per il lattante. Tapentadolo Grünenthal non deve essere usato durante il periodo di allattamento con latte materno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Tapentadolo Grünenthal può avere effetti marcati sulla capacità di guida e di impiego di macchinari, perché può influenzare in maniera negativa le funzioni del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8). Ciò è da attendersi in particolare all’inizio del trattamento, ad ogni modifica del dosaggio cosi come in associazione all’uso di alcol o di tranquillanti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati se sia loro permesso guidare o utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse al farmaco riferite dai pazienti adulti nel corso degli studi clinici controllati con placebo, condotti con Tapentadolo Grünenthal sono state in prevalenza di entità lieve o moderata. Gli effetti indesiderati più frequenti hanno riguardato il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale (nausea, vomito, sonnolenza, capogiri, cefalea).

Le reazioni avverse più gravi sono sedazione, depressione respiratoria e reazioni allergiche.

La tabella sottostante riporta le reazioni avverse al farmaco identificate nel corso di studi clinici condotti negli adulti con un’altra formulazione a rilascio immediato di tapentadolo (Tapentadolo Grünenthal compresse rivestite con film) e nella valutazione post-marketing negli adulti. Sono elencate per classe e frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (1/10); comune (1/100 e <1/10); non comune (1/1000 e <1/100); rara (1/10,000 e <1/1000); molto rara (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

EFFETTI INDESIDERATI

Classificazione per sistemi e organi Frequenza
Molto comune Comune Non comune Raro Non noto
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità al farmaco *
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Calo dell’appetito
Disturbi psichiatrici Ansia, stato confusionale, allucinazioni, disordini del sonno,
sogni anomali.
depressione, disorientamento, agitazione, nervosismo,
inquietudine, euforia
Pensieri anomali Delirio **
Patologie del sistema nervoso Vertigini, sonnolenza, cefalea Tremori Disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, presincope, sedazione, atassia, disartria, ipoestesia, parestesie, contrazioni
muscolari involontarie
Convulsioni, riduzione del livello di coscienza. anomalie della coordinazione
Patologie dell’occhio Disturbi visivi
Patologie cardiache Aumento della frequenza cardiaca, palpitazioni Diminuzione della frequenza
cardiaca
Patologie
vascolari
Vampate di calore Riduzione della
pressione arteriosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Depressione respiratoria, riduzione della saturazione dell’ossigeno,
dispnea
Patologie Nausea, Stipsi, diarrea, Fastidio a livello Rallentamento

EFFETTI INDESIDERATI

Classificazione per sistemi e organi Frequenza
Molto comune Comune Non comune Raro Non noto
gastrointestinali vomito dispepsia, secchezza
delle fauci
addominale dello
svuotamento gastrico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, iperidrosi,
rash
Orticaria
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Senso di pesantezza
Patologie renali e urinarie Difficoltà della minzione,
pollachiuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, affaticamento, sensazione di variazione della temperatura corporea Sindrome da astinenza, edema, sensazione di malessere, sensazione di ubriachezza,
irritabilità, senso di rilassamento
*Post-marketing: sono stati riportati rari eventi di angioedema, anafilassi e shock anafilattico
**Sono stati osservati casi post-marketing di delirio in pazienti con ulteriori fattori di rischio come il cancro e l’età avanzata

Studi clinici condotti con altre formulazioni a rilascio immediato di tapentadolo (Tapentadolo Grünenthal compresse rivestite con film) con trattamento dei pazienti fino a 90 giorni hanno dimostrato un basso rischio di sviluppo di sintomi da astinenza in seguito a interruzioni improvvise, e generalmente sono stati classificati di lieve entità. In ogni caso i medici devono prestare attenzione all’insorgenza di eventuali sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.2) e conseguentemente trattare i pazienti in caso tali sintomi dovessero palesarsi.

Il rischio di ideazione suicidarie e di tentato suicidio è noto essere più elevato in pazienti con dolore cronico. Inoltre, sostanze con una pronunciata influenza sul sistema monoaminergico sono state associate ad un aumentato rischio di suicidio in pazienti sofferenti di depressione, specialmente all’inizio del trattamento. I dati derivati dagli studi clinici e dai rapporti di post-marketing, non rilevano un aumento del rischio con tapentadolo.

Popolazione pediatrica

La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti trattati con Tapentadolo Grünenthal dovrebbero essere gli stessi degli adulti trattati con Tapentadolo Grünenthal. Per nessuno dei sottogruppi di età esaminati sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza da studi pediatrici completati.

Non sono disponibili studi clinici sui sintomi di astinenza nei bambini trattati con tapentadolo formulazione a rilascio immediato, tuttavia i medici devono vigilare sui sintomi di astinenza dopo somministrazione ripetuta di tapentadolo e la sua interruzione improvvisa (vedere paragrafo 4.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Per quanto concerne il sovradosaggio di tapentadolo, le esperienze sull’uomo sono molto limitate. Dati preclinici suggeriscono che, in seguito a intossicazione con tapentadolo è da attendere l’insorgenza di sintomi analoghi a quelli causati da altri analgesici centrali con attività di agonista sui recettori μ- oppioidi. Da un punto di vista clinico questi sintomi comprendono: miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disordini dello stato di coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio.

Gestione

La gestione del sovradosaggio deve essere incentrata sul trattamento dei sintomi conseguenti all’azione agonista sui recettori μ-oppioidi. Quando vi sia il sospetto di un sovradosaggio di tapentadolo, occorre in primo luogo garantire la pervietà delle vie aeree e istituire una ventilazione assistita o controllata.

Gli antagonisti puri dei recettori oppioidi, come il naloxone, rappresentano degli antidoti specifici per la depressione respiratoria dovuta a sovradosaggio di un oppioide. La depressione respiratoria conseguente a sovradosaggio può avere una durata superiore rispetto a quella dell’antagonista del recettore μ-oppiaceo. La somministrazione di un antagonista non costituisce un’alternativa al monitoraggio continuo delle vie aeree, della funzione respiratoria e della funzione cardiovascolare dopo sovradosaggio di un oppioide. Se la risposta agli antagonisti del recettore degli oppioidi è subottimale o soltanto di breve durata, è necessario somministrare un altro antagonista attenendosi alle istruzioni fornite dal produttore del farmaco.

La decontaminazione gastrointestinale può essere presa in considerazione per eliminare la sostanza attiva non assorbita. La decontaminazione gastrointestinale con carbone attivato o mediante lavanda gastrica deve essere presa in considerazione entro 2 ore dall’assunzione. Prima di tentare la decontaminazione gastrointestinale, però, bisogna prestare attenzione a garantire la pervietà delle vie aeree.

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05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: analgesici; oppioidi; altri oppioidi Codice ATC: N02AX06

Tapentadolo è un potente analgesico che possiede un’attività agonista sui recettori μ-oppioidi e di inibizione della ricaptazione della noradrenalina. Il tapentadolo esercita i propri effetti analgesici in modo diretto senza alcun metabolita farmacologicamente attivo.

Il tapentadolo ha dimostrato efficacia in modelli preclinici di dolore nocicettivo, neuropatico, viscerale e infiammatorio. L’efficacia di tapentadolo è stata valutata nel corso di studi clinici negli adulti effettuati con un’altra formulazione a rilascio immediato (compresse rivestite con film) su pazienti con dolore nocicettivo, incluso dolore post-operatorio di tipo ortopedico e addominale, cosi come nel dolore cronico dovuto ad osteoartrosi dell’anca o del ginocchio. In genere l’effetto analgesico di tapentadolo negli studi sul dolore nociocettivo negli adulti era simile a quello osservato con un oppiaceo forte di confronto.

Effetti sul sistema cardiovascolare: nel corso di uno specifico studio sugli effetti di tapentadolo sull’intervallo QT condotto nell’adulto, non si sono evidenziati effetti sull’intervallo QT dopo somministrazione di dosi multiple e oltre il dosaggio terapeutico di tapentadolo. Analogamente tapentadolo non ha mostrato effetti rilevanti sugli altri parametri ECG (frequenza cardiaca, intervallo PR, durata QRS, morfologia dell’onda T o dell’onda U).

Popolazione pediatrica

L’efficacia di tapentadolo soluzione orale, assunto per un massimo di 72 ore, è stata dimostrata in bambini e adolescenti (età compresa da 2 a meno di 18 anni), nel dolore post-operatorio.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La biodisponibilità stimata tramite i valori di Cmax e AUC e gli altri parametri farmacocinetici, dopo somministrazione di 100 mg di tapentadolo soluzione orale, erano simili ai valori raggiunti con le compresse rivestite con film 100 mg (altra formulazione a rilascio immediato). Pertanto le informazioni sottostanti, basate su studi effettuati con le compresse rivestite con film, sono valide anche per la soluzione orale.

Assorbimento

Tapentadolo viene assorbito rapidamente e completamente dopo somministrazione orale di Tapentadolo Grünenthal.

La biodisponibilità media assoluta di tapentadolo dopo somministrazione in singola dose (a digiuno) di Tapentadolo Grünenthal è del 32% circa per via di un esteso metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni sieriche massime di tapentadolo si osservano circa 1,25 ore dopo la somministrazione di compresse rivestite con film. In seguito a somministrazione di compresse rivestite con film è stato dimostrato un incremento dei valori di Cmax e AUC .

Uno studio multi dose (ogni 6 ore) con dosaggi da 75 a 175 mg di tapentadolo, somministrato come compresse rivestite con film, ha dimostrato un rapporto di accumulo compreso fra 1.4 e 1.7 per la molecola attiva e fra 1.7 e 2.0 per il principale metabolita tapentadolo-0-glucuronide, determinato dall’intervallo fra le dosi e l’emivita apparente di tapentadolo e del suo metabolita. Le concentrazioni sieriche di tapentadolo allo steady state vengono raggiunte al secondo giorno del regime di trattamento.

Effetto del cibo

Quando compresse rivestite con film sono state somministrate dopo una colazione ad alto contenuto di grassi e di calorie, l’AUC e la Cmax aumentavano, rispettivamente, del 25% e del 16%. Il Tmax della concentrazione plasmatica era ritardato di 1,5 ore in queste condizioni. Basandosi sui dati di efficacia ottenuti durante gli studi di fase II/III, l’effetto del cibo non sembra avere rilevanza clinica.

Tapentadolo Grünenthal può essere assunto sia a stomaco pieno che a digiuno.

Distribuzione

Il tapentadolo è ampiamente distribuito in tutto l’organismo. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) per il tapentadolo è 540 +/- 98 l. Il legame con le proteine plasmatiche è basso, circa il 20%, principalmente legato all’albumina.

Metabolismo

Circa il 97% della molecola viene metabolizzato. La via principale di metabolismo del tapentadolo è la coniugazione con acido glucuronico con produzione di glucuronidi. In seguito a somministrazione orale, circa il 70% della dose è escreto nelle urine come forme coniugate (55% di glucuronide e 15% di solfato di tapentadolo). L’enzima primario implicato nella glucuronidazione è l’uridina difosfato glucuroniltrasferasi (UGT) (in prevalenza le isoforme UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Un totale pari al 3% della sostanza attiva è escreto nelle urine come farmaco inalterato. Il tapentadolo è inoltre metabolizzato a N-desmetiltapentadolo (13%) da CYP2C9 e CYP2C19, e a idrossitapentadolo (2%) da CYP2D6, che vengono ulteriormente metabolizzati per coniugazione; perciò il metabolismo della sostanza attiva mediato dal sistema del citocromo P450 ha un’importanza minore rispetto alla glucuronidazione.

Nessuno dei metaboliti contribuisce all’attività analgesica.

Eliminazione

L’escrezione del tapentadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi esclusivamente (99%) per via renale. La clearance totale è di 1530 +/- 177 ml/min dopo somministrazione endovenosa.

Popolazioni particolari Pazienti anziani

In uno studio clinico condotto su soggetti anziani (65-78 anni di età), l’esposizione media (AUC) al tapentadolo è risultata simile a quella di giovani adulti (19-43 anni di età), con una Cmax media inferiore del 16% osservata nel gruppo degli anziani rispetto ai giovani adulti.

Insufficienza renale

L’AUC e la Cmax del tapentadolo sono risultati simili in soggetti con gradi variabili di funzionalità renale (da normale fino a molto compromessa). All’aumentare del livello di insufficienza renale è stato osservato un aumento dell’esposizione al tapentadolo-0-glucuronide. Nei soggetti con danno renale lieve, moderato e severo, le AUC del tapentadolo-0-glucuronide sono, rispettivamente, 1,5, 2,5 e 5,5 volte superiori rispetto a quelle che si rilevano in soggetti con funzione renale nella norma.

Insufficienza epatica

La somministrazione di tapentadolo ha comportato concentrazioni ematiche più elevate nei soggetti con funzione epatica compromessa rispetto agli individui con funzionalità epatica normale. In caso di insufficienza epatica lieve o moderata rispetto a soggetti con funzionalità nella norma il rapporto dei parametri farmacocinetici del tapentadolo, era rispettivamente 1,7 e 4,2 per l’AUC, e 1,4 e 2,5 per la Cmax e rispettivamente 1,2 e 1,4 per il t1/2. Le percentuali di tapentadolo-0-glucuronide sono risultate inferiori nei soggetti con compromissione epatica più accentuato.

Interazioni farmacocinetiche

Il tapentadolo viene metabolizzato prevalentemente tramite glucuronidazione e solo una piccola quota è metabolizzata attraverso vie ossidative.

Dato che la glucuronidazione è un sistema ad alta capacità/bassa affinità, che non si satura facilmente anche in corso di malattia, e dal momento che le concentrazioni terapeutiche delle sostanze attive sono in generale ben al di sotto di quelle che occorrono per una potenziale inibizione della glucuronidazione, è poco probabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti conseguenti alla glucuronidazione. In diversi studi di interazione con paracetamolo, naproxene, acido acetilsalicilico e probenecid, è stata valutata una eventuale interferenza di queste molecole sulla glucuronidazione del tapentadolo.

Gli studi con naproxene (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) e probenecid (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) hanno evidenziato incrementi dell’AUC del tapentadolo pari, rispettivamente, al 17% e al 57%. Nel complesso, in questi studi non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo.

Oltre a ciò, sono stati condotti studi di interazione di tapentadolo con metoclopramide e omeprazolo al fine di valutare i possibili effetti di queste molecole sull’assorbimento di tapentadolo, ma anche queste ricerche non hanno mostrato effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni sieriche di tapentadolo. Studi in vitro non hanno rivelato alcuna capacità del tapentadolo di inibire o indurre gli enzimi del citocromo P450; pertanto, è improbabile che si manifestino interazioni clinicamente rilevanti mediate dal sistema.

Il legame del tapentadolo alle proteine plasmatiche è basso (approssimativamente il 20%); per tale ragione, la probabilità di interazioni farmacocinetiche tra farmaci dovuta allo spiazzamento è bassa.

Popolazione pediatrica

Assorbimento

Nella popolazione pediatrica le concentrazioni massime sieriche sono state osservate in tempi simili a quelli degli adulti, senza modifiche legate all’età.

Effetti sul cibo

Uno specifico studio sugli effetti del cibo non è stato effettuato in bambini e adolescenti. Nello studio di fase III condotto in bambini e adolescenti, la soluzione orale di tapentadolo è stata somministrata indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Sulla base dei dati di efficacia ottenuti durante lo studio di fase III in bambini e adolescenti, l’effetto del cibo non sembra essere di rilevanza clinica. Tapentadolo Grünenthal può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione per fascia d’età nei bambini dopo somministrazione orale di tapentadolo, derivato dal modello farmacocinetico di popolazione (Pop PK), è riportato nella seguente tabella

fascia d’età Volume apparente di distribuzione (V/F) dopo somministrazione orale (L)
Media +/- ES
Da 12 anni a meno di 18
anni
923 +/- 36
Da 6 anni a
meno di 12 anni
534 +/- 25
Da 2 anni a
meno di 6 anni
276 +/- 17

Parametri basati su un nuovo modello combinato

Metabolismo

Nell’uomo dal 5° mese in poi, il metabolismo del tapentadolo è esteso.

Eliminazione

Nella popolazione pediatrica la clearance di tapentadolo dopo somministrazione orale e derivata dai modelli Pop PK per le diverse fasce d’età è presentata nella tabella sottostante

Fascia d’età Clearance apparente di tapentadolo (CL/F) dopo somministrazione orale
(L/h) Media +/- ES
Da 12 anni a meno
di 18 anni
212 +/- 7
Da 6 anni a meno
di 12 anni
149 +/- 7
Da 2 anni a meno
di 6 anni
80 +/- 5

Parametri basati su un nuovo modello combinato

Popolazioni speciali Insufficienza renale ed epatica

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Tapentadolo Grünenthal non è stato studiato in bambini ed adolescenti con insufficienza renale o epatica.

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione fra farmaci in bambini e adolescenti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Al test di Ames, il tapentadolo non è risultato genotossico sui batteri. Riscontri ambigui sono stati osservati in un test di aberrazione cromosomica in vitro, ma quando questo è stato ripetuto i risultati sono stati chiaramente negativi. Usando i due endpoint dell’aberrazione cromosomica e della sintesi non programmata di DNA, il tapentadolo, analizzato fino alla massima dose tollerata, non è risultato genotossico in vivo. Gli studi a lungo termine sugli animali non hanno identificato rischi di potenziale carcinogenico relativi all’uomo.

Nei ratti il tapentadolo non presentava alcuna influenza sulla fertilità maschile o femminile, ma ad alte dosi ha ridotto la sopravvivenza in utero. Non è noto se ciò sia mediato per via maschile o femminile. Tapentadolo ha dimostrato di non avere effetti teratogeni nei ratti e nei conigli dopo esposizione endovenosa e sottocutanea. Tuttavia, sono stati osservati ritardo dello sviluppo e tossicità embrionale a seguito di somministrazione di dosi che portavano ad effetti farmacologici esagerati (effetti sull’attività μ-oppioide a livello del SNC collegati a dosaggi superiori al range terapeutico). Dopo somministrazione endovenosa nei ratti, è stata notata una riduzione della sopravvivenza in utero. Il tapentadolo induceva un aumento della mortalità dei neonati F1 che subivano un’esposizione diretta attraverso il latte tra i giorni 1 e 4 dopo il parto già a dosaggi che non provocavano tossicità materna. Non vi era alcun effetto eurocomportamentale.

L’escrezione nel latte materno è stata studiata in cuccioli di ratto allattati da madri trattate con tapentadolo: i neonati erano esposti in maniera dose-dipendente al tapentadolo e al tapentadolo O- glucuronide. Se ne conclude che il tapentadolo viene escreto nel latte.

Ratti giovani sono stati trattati dal giorno post-natale 6 al giorno post-natale 90, coprendo il periodo di sviluppo corrispondente alla prima infanzia, all’infanzia e all’adolescenza nell’uomo. Durante i primi 3 giorni di trattamento si è osservata una incidenza numericamente maggiore della mortalità a dosi ≥ 25 mg/kg/die con esposizione plasmatica di tapentadolo a valori di LOAEL simili all’esposizione plasmatica clinicamente prevista nei bambini. Tapentadolo è stato ben tollerato nei cuccioli oltre i 10 giorni di vita. Non sono stati riscontrati segni clinici correlati al trattamento, effetti sul peso, consumo di cibo, pre-svezzamento o sviluppo riproduttivo, crescita delle ossa lunghe, attività motoria, comportamento o apprendimento e memoria. Il peso degli organi e la valutazione macro o microscopica hanno mostrato l’assenza di modifiche legate al trattamento. Tapentadolo non ha influenzato lo sviluppo sessuale l’accoppiamento ed i parametri della gravidanza negli animali trattati.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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acido citrico monoidrato, sucralosio (E 955), aroma lampone, contenente glicole propilenico (E 1520) sodio idrossido (per aggiustare il pH), acqua purificata.

06.2 Incompatibilità

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Non pertinenti

06.3 Periodo di validità

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5 anni Dopo la prima apertura del flacone, la soluzione deve essere utilizzata entro 6 settimane.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Flacone chiuso: questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Dopo la prima apertura: conservare il flacone in posizione verticale.

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06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), saldato con un foglio di alluminio e chiuso con tappo in polietilene ad alta densità (HDPE)/polipropilene (PP), con chiusura di sicurezza a prova di bambino. Ogni flacone di soluzione orale è munito di siringa dosatrice ed un adattatore.

Tapentadolo Grünenthal 20 mg/ml – la scala della siringa dosatrice da 5 ml è suddivisa in intervalli di 0,1 ml. Inoltre la scala di destra mostra la dose singola per adulti.

Tapentadolo Grünenthal 20 mg/ml – Flaconi da 100 e 200 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

Per altro tipo di manipolazione vedere paragrafo 4.2.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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GRÜNENTHAL ITALIA S.r.l. via Vittor Pisani, 16 20124 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 041572025 – "20 mg/ml soluzione orale" 1 flacone in HDPE da 100 ml con chiusura a prova di bambino e siringa con adattatore AIC n. 041572037 – "20 mg/ml soluzione orale" 1 flacone in HDPE da 200 ml con chiusura a prova di bambino e siringa con adattatore

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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2 Dic. 2017

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 08/02/2022


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