Tiotropio Glenmark
Tiotropio Glenmark (Tiotropio Bromuro Monoidrato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tiotropio Glenmark: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Tiotropio Glenmark
01.0 Denominazione del medicinale
Tiotropio Glenmark 18 microgrammi polvere per inalazione, capsula rigida
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene 22,5 microgrammi di tiotropio bromuro monoidrato equivalenti a 18 microgrammi di tiotropio.
La dose rilasciata (dose che viene rilasciata dal boccaglio del dispositivo Vertical-Haler) è di 10 microgrammi di tiotropio.
Eccipiente con effetti noti:
Ogni capsula contiene 5,2 milligrammi di lattosio (come monoidrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per inalazione, capsula rigida.
Capsule rigide in gelatina di colore verde opaco contenenti la polvere bianca per inalazione.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tiotropio Glenmark è indicato per la terapia broncodilatatoria di mantenimento per il sollievo dei sintomi di pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il dosaggio raccomandato di tiotropio bromuro è l’inalazione del contenuto di una capsula una volta al giorno, allo stesso orario, effettuata con il dispositivo Vertical-Haler. Per ciascuna capsula devono essere eseguite due manovre di inalazione.
La dose raccomandata non deve essere superata.
Popolazioni speciali
Anziani I pazienti anziani possono utilizzare il tiotropio bromuro alla dose raccomandata.
Compromissione renale I pazienti con compromissione renale possono utilizzare il tiotropio bromuro alla dose raccomandata. Per pazienti con compromissione renale da moderata a severa (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) vedere il paragrafo 4.4 e il paragrafo 5.2. Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica possono utilizzare il tiotropio bromuro alla dose raccomandata (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
BPCO Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico nella popolazione pediatrica (al di sotto dei 18 anni) per l’indicazione descritta al paragrafo 4.1.
Fibrosi cistica La sicurezza e l’efficacia di Tiotropio Glenmark 18 microgrammi nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Il medicinale è destinato esclusivamente all’uso inalatorio e non per assunzione orale.
Le capsule di tiotropio bromuro non devono essere ingerite.
Tiotropio bromuro deve essere inalato solo con il dispositivo Vertical-Haler.
Istruzioni per la manipolazione e l’uso
Per garantire una corretta somministrazione del medicinale il paziente deve essere istruito sull’utilizzo dell’inalatore da parte del medico o di altro operatore sanitario.
| Destinazione d’uso: L’inalatore è stato sviluppato per assistere nell’inalazione di medicinali inalabili in forma di polvere secca contenuta in capsule; tale dispositivo viene attivato per mezzo di aspirazione orale (inalatore a polvere secca attivato dal respiro-DPI). Le capsule contenenti il medicinale vengono conservate separatamente dall’inalatore. Non deve essere utilizzato per assumere altri medicinali. Il dispositivo Vertical-Haler può essere utilizzato fino a 90 giorni per assumere il medicinale. | |
| A B E D | Parti del dispositivo: A- Cappuccio / Copertura B- Boccaglio C- Corpo D- Pulsante laterale E- Apertura F- Camera per le capsule Ogni capsula, contenente una dose singola, deve essere inserita nella camera dell’inalatore solo al momento dell’utilizzo. Una volta inserita nella camera dell’inalatore e perforata dal pulsante a pressione, appena prima dell’inalazione, il medicinale può essere inalato del paziente. L’inalatore deve essere commercializzato solo insieme al medicinale. Controindicazioni: Pazienti che non riescono a controllare la respirazione in maniera indipendente. |
| Fig (1) | 1) Rimuovere il cappuccio Le mani devono essere pulite e asciutte quando si utilizza l’inalatore. Tenere la base dell’inalatore saldamente e rimuovere il cappuccio tirando dal lato verso l’alto come mostrato sotto (Fig.1). |
| Fig(2) | 2) Aprire il dispositivo Vertical-Haler Per aprire l’inalatore, tenerlo saldamente dalla base. Premere l’area contrassegnata con “ ” verso l’alto con la punta del dito (Fig.2). |
| Fig(3) | 3) Estrarre la capsula Rimuovere la pellicola protettiva per estrarre la capsula dalla confezione blister (Fig.3) |
| Fig(4) | 4) Inserire la capsula Tenere l’inalatore aperto in posizione verticale. Inserire la capsula nella cavità (Fig.4). |
| Fig(5) | 5) Controllare il corretto posizionamento della capsula: La capsula deve trovarsi dentro lo scomparto (Fig.5) |
| Fig(6) | 6) Chiudere il dispositivo Vertical-Haler Tenere il dispositivo Vertical-Haler in posizione verticale e ribaltare il boccaglio all’indietro. Un “click” conferma che il Vertical-Haler è chiuso correttamente (Fig.6) |
| Fig(7) | 7) Forare la capsula Tenere l’inalatore in posizione verticale (Fig.7) |
| Fig(8) | Premere il pulsante laterale con decisione fino in fondo. Una leggera resistenza conferma che la capsula è stata perforata con successo (Fig.8) Se è necessario ripetere il passaggio 5, aprire lo scomparto della capsula (Fig. 2) per assicurarsi che la capsula sia posizionata correttamente nella cavità (Fig. 5). |
| Fig(9) Fig (10) | 8) Espirare profondamente Tenere l’inalatore lontano dalla bocca ed espirare con calma e profondamente (Fig.9). Trattenere il respiro. Non soffiare nell’inalatore. L’aria umidificata all’interno dell’inalatore può ridurre la dose inalata. |
| Fig(11) Fig(12) | 9) Inalazione Mettere il boccaglio tra i denti stringendolo saldamente con le labbra. Inalare il più lentamente e profondamente possibile (Fig.11). Il suono di una vibrazione conferma che il trattamento è corretto. NON bloccare la valvola di aspirazione dell’aria situata direttamente sotto il boccaglio. Altrimenti il rilascio ottimale del medicinale non è assicurato. Il suono di una rotazione assicura una corretta inalazione. NON premere il pulsante laterale durante l’inalazione, poiché blocca il rilascio del medicinale. Il suono di una rotazione assicura una corretta inalazione 10) Trattenere il respiro Trattenere il respiro per almeno 10 secondi. Rimuovere l’inalatore dalla bocca, poi respirare normalmente (Fig.9). Questo garantisce il deposito del medicinale all’interno dei polmoni. |
| Ripetere i passaggi da 8 a 10 ancora una volta per essere sicuri di inalare tutto il medicinale. 11) Controllare che la capsula sia vuota Aprire il dispositivo Vertical-Haler e controllare la capsula per eventuali residui di polvere medicinale. Se è ancora presente della polvere nella capsula, ripetere i passaggi 8 – 11. | |
| Fig(13) | 12) Svuotare il dispositivo Vertical-Haler Rimuovere la capsula vuota (Fig.13). La capsula potrebbe essersi rotta in piccoli frammenti e questi frammenti potrebbero finire in bocca o in gola. Non c’è da preoccuparsi poiché i componenti della capsula sono edibili e non sono pericolosi. 13) Pulizia del dispositivo Vertical-Haler Il dispositivo Vertical-Haler deve essere pulito una volta a settimana. Pulire l’ugello dell’inalatore e lo scomparto della capsula con un panno asciutto e pulito. In alternativa, si può utilizzare uno spazzolino morbido e pulito per rimuovere eventuali residui che possono essere rimasti all’interno dell’inalatore. Chiudere il dispositivo Vertical-Haler. Rimettere il cappuccino sul boccaglio, ciò garantirà che il dispositivo resti pulito e sicuro. NON usare acqua o altri agenti aggressivi per pulire il dispositivo. 14) Sciacquare la bocca Sciacquare la bocca con acqua senza deglutire. 15) Smaltimento Il dispositivo Vertical-Haler è progettato per essere utilizzato esclusivamente con il medicinale fornito e non oltre. Se riceve una nuova confezione con un nuovo dispositivo Vertical-Haler assicurarsi di smaltire il vecchio inalatore. Avvertenze aggiuntive: NON scambiare il dispositivo Vertical-Haler con alter persone. C’è un grave rischio di infezione crociata. Smaltimento ordinario nei rifiuti domestici. Utilizzare l’inalatore solo con il medicinale specifico come indicato. NON aprire la capsula e non entrare in contatto con la formulazione. NON inserire più di una capsula nella camera dell’inalatore o mischiare due diversi medicinali. Un ambiente rumoroso può rendere difficile l’ascolto. Si raccomanda di utilizzare il dispositivo in una stanza silenziosa. |
Per maggiori informazioni sull’uso dell’inalatore, si rivolga al medico o al farmacista.
NON smontare l’inalatore.
Le capsule di Tiotropio Glenmark contengono solo una piccola quantità di polvere, quindi la capsula è riempita solo in parte.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o all’atropina o ai suoi derivati, ad esempio ipratropio o ossitropio.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tiotropio bromuro, usato una volta al giorno come broncodilatatore di mantenimento, non deve essere utilizzato nel trattamento iniziale degli episodi acuti di broncospasmo, ovvero come terapia di emergenza.
Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità immediata dopo la somministrazione di tiotropio bromuro polvere per inalazione.
In linea con la sua attività anticolinergica, il tiotropio bromuro deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica o ostruzione del collo della vescica (vedere paragrafo 4.8).
I medicinali somministrati per via inalatoria possono causare broncospasmo indotto dall’inalazione.
Il tiotropio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con infarto miocardico recente, da meno di 6 mesi; in caso di una qualsiasi aritmia instabile o potenzialmente letale o un’aritmia cardiaca che abbia richiesto un intervento o una modifica della terapia farmacologica nell’anno precedente; in caso di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca (Classe NYHA III o IV) nell’ultimo anno. Tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici e queste condizioni possono essere influenzate dal meccanismo di azione anticolinergico.
Poiché la concentrazione plasmatica aumenta al diminuire della funzionalità renale, nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min), il tiotropio bromuro deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Non ci sono dati a lungo termine in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti devono essere avvisati di evitare che la polvere per inalazione venga a contatto con gli occhi. Devono essere informati che ciò può determinare la comparsa o il peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, dolore o disturbo oculare, temporaneo offuscamento della vista, aloni visivi o immagini colorate in associazione ad occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale. Se si dovesse sviluppare una qualsiasi combinazione di questi sintomi oculari, i pazienti devono sospendere l’utilizzo di tiotropio bromuro e consultare immediatamente uno specialista.
La bocca secca che è stata osservata con il trattamento con anticolinergici, a lungo termine può essere associata a carie dentaria. Tiotropio bromuro non deve essere utilizzato più frequentemente di una volta al giorno (vedere paragrafo 4.9).
Eccipienti:
Tiotropio Glenmark contiene 5,2 mg di lattosio monoidrato. Questa quantità normalmente non causa problemi nei pazienti intolleranti al lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. L’eccipiente lattosio monoidrato può contenere piccole quantità di proteine del latte che possono causare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Benché non siano stati effettuati studi formali di interazione farmacologica, tiotropio bromuro polvere per inalazione è stato utilizzato in concomitanza con altri medicinali senza evidenza clinica di interazioni farmacologiche. Questi comprendono broncodilatatori simpaticomimetici, metilxantine, steroidi orali e per inalazione, comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO.
Non è emerso che l’uso di LABA o ICS alteri l’esposizione a tiotropio.
La co-somministrazione di tiotropio bromuro ed altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza I dati relativi all’uso di tiotropio in donne in gravidanza sono molto limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti con riferimento alla tossicità riproduttiva a dosi clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Tiotropio Glenmark durante la gravidanza.
Allattamento Non è noto se il tiotropio bromuro sia escreto nel latte materno. Nonostante gli studi effettuati sui roditori abbiano dimostrato che solo una piccola quantità di tiotropio bromuro è escreta nel latte materno, l’uso di Tiotropio Glenmark non è raccomandato durante l’allattamento. Il tiotropio bromuro è una sostanza a lunga durata d’azione. La decisione di continuare o sospendere l’allattamento piuttosto che continuare o sospendere la terapia con Tiotropio Glenmark deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e della terapia con Tiotropio Glenmark per la madre.
Fertilità Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per tiotropio. Uno studio non clinico condotto con tiotropio non ha messo in evidenza alcun effetto avverso sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il verificarsi di capogiro, visione offuscata o cefalea può influire sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Molti degli effetti indesiderati elencati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche di Tiotropio Glenmark.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La frequenza assegnata agli effetti indesiderati sotto elencati è basata sui tassi grezzi di incidenza delle reazioni avverse al medicinale (cioè eventi attribuiti a tiotropio) osservati nel gruppo trattato con tiotropio (9.647 pazienti), ottenuti raggruppando i dati derivanti da 28 studi clinici controllati verso placebo che prevedevano periodi di trattamento compresi tra quattro settimane e quattro anni.
La frequenza è definita sulla base della seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito MedDRA | Frequenza |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Disidratazione | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Capogiro | Non comune |
| Cefalea | Non comune |
| Disturbi del gusto | Non comune |
| Insonnia | Raro |
| Patologie dell’occhio | |
| Visione offuscata | Non comune |
| Glaucoma | Raro |
| Pressione intraoculare aumentata | Raro |
| Patologie cardiache | |
| Fibrillazione atriale | Non comune |
| Tachicardia sopraventricolare | Raro |
| Tachicardia | Raro |
| Palpitazioni | Raro |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Faringite | Non comune |
| Disfonia | Non comune |
| Tosse | Non comune |
| Broncospasmo | Raro |
| Epistassi | Raro |
| Laringite | Raro |
| Sinusite | Raro |
| Patologie gastrointestinali | |
| Bocca secca | Comune |
| Malattia da reflusso gastroesofageo | Non comune |
| Stipsi | Non comune |
| Candidiasi orofaringea | Non comune |
| Ostruzione intestinale, incluso ileo paralitico | Raro |
| Gengivite | Raro |
| Glossite | Raro |
| Disfagia | Raro |
| Stomatite | Raro |
| Nausea | Raro |
| Carie dentaria | Non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Eruzione cutanea | Non comune |
| Orticaria | Raro |
| Prurito | Raro |
| Angioedema | Raro |
| Infezione della cute, ulcera cutanea | Non nota |
| Cute secca | Non nota |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Tumefazione articolare | Non nota |
| Patologie renali e urinarie | |
| Disuria | Non comune |
| Ritenzione urinaria | Non comune |
| Infezione delle vie urinarie | Raro |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità (incluse reazioni immediate) | Raro |
| Reazione anafilattica | Non nota |
Descrizione di reazioni avverse selezionate Negli studi clinici controllati, gli effetti indesiderati comunemente osservati erano quelli anticolinergici, come la bocca secca che si è verificata in circa il 4% dei pazienti.
In 28 studi clinici, la bocca secca ha portato all’interruzione del trattamento da parte di 18 dei 9.647 pazienti trattati con tiotropio (0,2%).
Effetti indesiderati gravi coerenti con gli effetti anticolinergici includono glaucoma, stipsi ed ostruzione intestinale compreso ileo paralitico così come ritenzione urinaria.
Altre popolazioni speciali
Un’aumentata incidenza degli effetti anticolinergici può verificarsi con l’aumentare dell’età.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Dosi elevate di tiotropio bromuro possono indurre la comparsa di segni e sintomi anticolinergici.
Tuttavia, nei volontari sani non sono stati osservati effetti avversi sistemici anticolinergici a seguito dell’inalazione di una dose unica fino a 340 microgrammi di tiotropio bromuro. Inoltre, non sono stati osservati effetti avversi rilevanti, oltre alla bocca secca, dopo somministrazione di tiotropio bromuro fino a 170 microgrammi per 7 giorni. In uno studio a dosi multiple condotto in pazienti con BPCO, trattati con una dose massima giornaliera di 43 microgrammi di tiotropio bromuro per 4 settimane, non sono stati osservati effetti indesiderati significativi.
È improbabile che l’ingestione involontaria delle capsule per via orale possa causare un’intossicazione acuta, a causa della bassa biodisponibilità orale del tiotropio bromuro.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri medicinali per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per aerosol, anticolinergici
Codice ATC: R03B B04
Meccanismo d’azione Il tiotropio bromuro è un antagonista a lunga durata d’azione, specifico, dei recettori muscarinici, nella pratica clinica spesso definito come anticolinergico. Attraverso il legame con i recettori muscarinici della muscolatura liscia bronchiale, il tiotropio bromuro inibisce gli effetti colinergici (broncocostrittori) dell’acetilcolina, rilasciata dalle terminazioni nervose parasimpatiche. Presenta un’affinità simile per i sottotipi dei recettori muscarinici da M a M . Nelle vie aeree, il tiotropio 1 5 bromuro antagonizza in modo competitivo e reversibile i recettori M inducendo rilassamento. L’effetto era dose-dipendente ed è durato per più di 24 ore. La lunga durata è probabilmente dovuta alla sua dissociazione molto lenta dal recettore M , mostrando un’emivita di dissociazione significativamente maggiore rispetto a quella dell’ipratropio. Essendo un anticolinergico Nquaternario il tiotropio bromuro è (bronco-) selettivo a livello topico se somministrato per via inalatoria dimostrando un intervallo terapeutico accettabile prima dell’insorgenza di effetti sistemici anticolinergici.
Effetti farmacodinamici La broncodilatazione è principalmente un effetto locale (sulle vie aeree), e non un effetto sistemico. La dissociazione dai recettori M è più rapida rispetto ai recettori M e ciò ha determinato negli studi 2 3 funzionali in vitro, una selettività (cineticamente controllata) per il sottotipo recettoriale M rispetto al sottotipo M . L’elevata potenza e la lenta dissociazione dal recettore si riflettono clinicamente in una broncodilatazione significativa e di lunga durata in pazienti con BPCO.
Elettrofisiologia cardiaca Elettrofisiologia: in uno studio specifico sul QT condotto in 53 volontari sani, il tiotropio alla dose di 18 mcg e 54 mcg (cioè tre volte la dose terapeutica) somministrato per 12 giorni non ha prolungato in modo significativo gli intervalli QT dell’ECG.
Efficacia e sicurezza clinica Il programma di sviluppo clinico includeva quattro studi della durata di un anno e due studi della durata di sei mesi, randomizzati, in doppio cieco in 2.663 pazienti (1.308 trattati con tiotropio bromuro). Il programma di un anno consisteva in due studi controllati verso placebo e due studi verso un controllo attivo (ipratropio). I due studi di sei mesi erano entrambi controllati verso salmeterolo e placebo. Questi studi includevano la valutazione della funzione polmonare e della dispnea, delle riacutizzazioni e della qualità della vita correlata allo stato di salute.
Funzione polmonare Tiotropio bromuro, somministrato una volta al giorno, ha prodotto un miglioramento significativo della funzione polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV , e capacità vitale forzata, FVC) entro 30 minuti dalla prima dose che si è mantenuto per 24 ore. La farmacodinamica allo stato stazionario è stata raggiunta entro una settimana con il maggior effetto di broncodilatazione osservato entro il terzo giorno. Tiotropio bromuro ha significativamente migliorato il picco di flusso espiratorio (PEF) mattutino e serale misurato dalle registrazioni giornaliere dei pazienti. Gli effetti broncodilatatori di tiotropio bromuro si sono mantenuti nel corso dell’anno di somministrazione senza evidenza di tolleranza.
Uno studio clinico randomizzato, controllato verso placebo, condotto su 105 pazienti affetti da BPCO ha dimostrato che la broncodilatazione, rispetto al placebo, si manteneva nelle 24 ore di intervallo terapeutico, indipendentemente dal fatto che il medicinale venisse somministrato la mattina o la sera.
Studi clinici (fino a 12 mesi)
Dispnea, tolleranza allo sforzo Tiotropio bromuro ha migliorato significativamente la dispnea (valutata utilizzando l’indice di dispnea transitorio). Questo miglioramento si è mantenuto per la durata del trattamento.
L’effetto del miglioramento della dispnea sulla tolleranza allo sforzo è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo condotti su 433 pazienti affetti da BPCO da moderata a severa. In questi studi, il trattamento per sei settimane con tiotropio ha prodotto un miglioramento significativo del tempo di resistenza allo sforzo limitato dai sintomi misurato al cicloergometro al 75% della capacità di lavoro massimale, pari al 19,7%, (studio A) e al 28,3% (studio B) rispetto a placebo.
Qualità della vita correlata allo stato di salute In uno studio della durata di 9 mesi, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo condotto su 492 pazienti, tiotropio ha migliorato la qualità della vita correlata allo stato di salute, come determinato dal punteggio totale del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). La percentuale di pazienti trattata con tiotropio che ha ottenuto un miglioramento significativo nel punteggio totale dell’SGRQ (cioè > 4 unità) era superiore del 10,9% rispetto a quella trattata con placebo (59,1% nel gruppo trattato con tiotropio verso 48,2% nel gruppo trattato con placebo (p=0,029)). La differenza media tra i due gruppi era di 4,19 unità (p=0,001; intervallo di confidenza: 1,69 – 6,68). I miglioramenti dei sottodomini del punteggio SGRQ sono stati di 8,19 unità per “sintomi”, di 3,91 unità per “attività” e di 3,61 unità per “impatto sulla vita quotidiana”. I miglioramenti di tutti questi singoli sottodomini erano statisticamente significativi.
Riacutizzazioni della BPCO In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo condotto su 1.829 pazienti con BPCO da moderata a severa, tiotropio bromuro ha ridotto in modo statisticamente significativo la percentuale di pazienti che ha manifestato riacutizzazioni della BPCO (da 32,2% a 27,8%) e ha ridotto in modo statisticamente significativo il numero di riacutizzazioni del 19% (da 1,05 a 0,85 eventi per anno-paziente di esposizione). Inoltre, il 7,0% dei pazienti nel gruppo trattato con tiotropio bromuro e il 9,5% dei pazienti nel gruppo che ha assunto il placebo sono stati ospedalizzati per riacutizzazioni della BPCO (p=0,056). Il numero di ospedalizzazioni dovute alla BPCO è stato ridotto del 30% (da 0,25 a 0,18 eventi per anno-paziente di esposizione). Uno studio clinico della durata di un anno, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, a gruppi paralleli, ha confrontato l’effetto del trattamento con 18 microgrammi di tiotropio una volta al giorno con l’effetto del trattamento con 50 microgrammi di salmeterolo somministrato due volte al giorno con inalatore pressurizzato predosato (HFA pMDI), sull’incidenza di riacutizzazioni moderate e severe in 7.376 pazienti con BPCO e una storia di riacutizzazioni nell’anno precedente.
Tabella 1: Riassunto degli endpoint della riacutizzazione
| Endpoint | Tiotropio 18 microgrammi N = 3.707 | Salmeterolo 50 microgrammi (HFA pMDI) N = 3.669 | Rapporto (IC 95%) | Valore di p |
| Tempo [giorni] alla prima riacutizzazione† | 187 | 145 | 0,83 (0,77 – 0,90) | <0,001 |
| Tempo alla prima riacutizzazione severa (ricovero ospedaliero)§ | – | – | 0,72 (0,61 – 0,85) | <0,001 |
| Pazienti con riacutizzazione ≥1, n (%)* | 1.277 (34,4) | 1.414 (38,5) | 0,90 (0,85 – 0,95) | <0,001 |
| Pazienti con riacutizzazione severa (ricovero ospedaliero) ≥1, n (%)* | 262 (7,1) | 336 (9,2) | 0,77 (0,66 – 0,89) | <0,001 |
† Tempo [giorni] si riferisce al primo quartile di pazienti. L’analisi del tempo all’evento è stata effettuata utilizzando il modello di Cox della regressione dei rischi proporzionali con centro (aggregato) e trattamento come covariate; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio.
§ L’analisi del tempo all’evento è stata effettuata utilizzando il modello di Cox della regressione dei rischi proporzionali con centro (aggregato) e trattamento come covariate; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio. Il tempo [giorni] per il primo quartile di pazienti non può essere calcolato, perché la percentuale di pazienti con riacutizzazione severa era troppo bassa.
* Il numero di pazienti con evento è stato valutato utilizzando il test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per centro aggregato; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio.
Rispetto a salmeterolo, tiotropio ha aumentato il tempo alla prima riacutizzazione (187 giorni rispetto a 145 giorni), con un 17% di riduzione del rischio (rapporto di rischio, 0,83; 95% intervallo di confidenza [IC], da 0,77 a 0,90; p<0,001). Tiotropio ha aumentato anche il tempo alla prima riacutizzazione severa (ricovero ospedaliero) (rapporto di rischio, 0,72; 95% IC, da 0,61 a 0,85; p<0,001).
Studi clinici a lungo termine (più di 1 anno, fino a 4 anni)
In uno studio clinico della durata di 4 anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e condotto su 5.993 pazienti (3.006 trattati con placebo e 2.987 trattati con tiotropio), il miglioramento del FEV dovuto alla somministrazione di tiotropio, rispetto al placebo, rimaneva costante per i 4 anni. Una maggiore percentuale di pazienti ha completato ≥ 45 mesi di trattamento nel gruppo trattato con tiotropio rispetto al gruppo trattato con placebo (63,8% vs. 55,4%, p<0,001). La velocità annualizzata di declino del FEV confrontata con il placebo era simile per tiotropio e per il placebo. Durante il trattamento, si è verificata una riduzione del rischio di morte del 16%. Il tasso di incidenza di mortalità era di 4,79 per 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo rispetto al 4,10 per 100 anni-paziente nel gruppo trattato con tiotropio (hazard ratio (tiotropio/placebo) = 0,84, 95% IC = 0,73, 0,97). Il trattamento con tiotropio ha ridotto il rischio di insufficienza respiratoria (come indicato dalla registrazione degli eventi avversi) del 19% (2,09 vs. 1,68 casi per 100 anni-paziente, rischio relativo (tiotropio/placebo) = 0,81, 95% IC = 0,65, 0,999).
Studio controllato con il principi attivo tiotropio
È stato condotto uno studio a lungo termine, su larga scala, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo con un periodo di osservazione fino a 3 anni, per confrontare l’efficacia e la sicurezza di tiotropio bromuro polvere per inalazione e tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione fine (5.694 pazienti trattati con tiotropio bromuro polvere per inalazione; 5.711 pazienti trattati con tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione fine). Gli endpoint primari erano il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO, il tempo alla morte per tutte le cause e, in un sotto studio (906 pazienti), il FEV di valle (pre-dose).
Il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO era numericamente simile durante lo studio con tiotropio bromuro polvere per inalazione e tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione fine (hazard ratio (tiotropio bromuro polvere per inalazione/tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione fine) 1,02 con 95% IC da 0,97 a 1,08). Il numero mediano di giorni alla prima riacutizzazione della BPCO era di 719 giorni per tiotropio bromuro polvere per inalazione e di 756 giorni per tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione fine.
L’effetto broncodilatatore di tiotropio bromuro polvere per inalazione perdurava per 120 settimane ed era simile a quello di tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione fine. La differenza media del FEV di valle di tiotropio bromuro polvere per inalazione rispetto a quello di tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione fine era di 0,010 L (95% IC da -0,018 a 0,038 l).
Nello studio post-marketing, che confrontava tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione fine e tiotropio bromuro polvere per inalazione, la mortalità per tutte le cause, incluso il follow up dello stato vitale era simile durante lo studio con tiotropio bromuro polvere per inalazione e tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione fine (hazard ratio (tiotropio bromuro polvere per inalazione/tiotropio bromuro inalatore a nebulizzazione fine) 1,04 con 95% IC da 0,91 a 1,19).
Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tiotropio Glenmark in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per BPCO e fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Introduzione generale
Tiotropio bromuro è un composto ammonio quaternario non chirale ed è moderatamente solubile in acqua. Tiotropio bromuro è somministrato come polvere secca per inalazione. Generalmente tramite inalazione, la maggior parte della dose rilasciata si deposita nel tratto gastrointestinale, e in quantità minore nell’organo bersaglio che è il polmone. Molti dei dati farmacocinetici qui di seguito descritti sono stati ottenuti con dosi superiori rispetto a quelle raccomandate per la terapia.
Caratteristiche generali del principio attivo dopo somministrazione del medicinale
Assorbimento Dopo inalazione della polvere secca da parte di volontari sani giovani, la biodisponibilità assoluta del 19,5% suggerisce che la frazione che raggiunge il polmone è altamente biodisponibile. Le soluzioni orali di tiotropio bromuro hanno una biodisponibilità assoluta del 2-3%. Le concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio bromuro sono state osservate 5-7 minuti dopo l’inalazione.
Allo stato stazionario, i picchi plasmatici di tiotropio in pazienti con BPCO erano pari a 12,9 pg/ml e decrescevano rapidamente in modo multi-compartimentale. Le concentrazioni di valle allo stato stazionario erano pari a 1,71 pg/ml.
L’esposizione sistemica a seguito dell’inalazione di tiotropio tramite l’inalatore a polvere secca era simile a quella di tiotropio inalato tramite l’inalatore a nebulizzazione fine.
Distribuzione
Il tiotropio ha un legame alle proteine plasmatiche del 72% e mostra un volume di distribuzione di 32 L/kg. Non sono note le concentrazioni locali nel polmone, ma la modalità di somministrazione suggerisce concentrazioni considerevolmente più elevate nel polmone. Studi effettuati nei ratti hanno dimostrato che tiotropio bromuro non attraversa la barriera emato-encefalica in misura rilevante.
Biotrasformazione
L’entità della biotrasformazione è scarsa. Ciò si evince dall’escrezione urinaria del 74% del medicinale immodificato dopo somministrazione endovenosa in volontari sani giovani. L’estere di tiotropio bromuro è scisso per via non enzimatica nell’alcool (N-metilscopina) e nel composto acido (acido ditienilglicolico) che sono inattivi sui recettori muscarinici. Esperimenti in-vitro con microsomi epatici ed epatociti umani suggeriscono che un’ulteriore quantità di medicinale (< 20% della dose dopo somministrazione endovenosa) è metabolizzata con ossidazione citocromo P450 (CYP) dipendente e successiva coniugazione con glutatione in una varietà di metaboliti di Fase-II.
Studi in vitro su microsomi epatici rivelano che la via enzimatica può essere inibita dagli inibitori del CYP 2D6 (e 3A4), chinidina, ketoconazolo e gestodene. Pertanto il citocromo CYP 2D6 e 3A4 sono coinvolti nella via metabolica che è responsabile dell’eliminazione di una parte più piccola della dose. Tiotropio bromuro anche a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche non inibisce il CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A nei microsomi epatici umani.
Eliminazione
L’emivita effettiva di tiotropio è compresa tra 27 e 45 ore nei pazienti con BPCO. La clearance totale è stata di 880 ml/min dopo una dose endovenosa in volontari sani giovani. Somministrato per via endovenosa il tiotropio è principalmente escreto in forma immodificata nelle urine (74%). Dopo assunzione per via inalatoria della polvere secca da parte di pazienti con BPCO, allo stato stazionario il 7% (1,3 μg) della sostanza immodificata è escreto per via urinaria nelle 24 ore e la quantità rimanente, essendo un medicinale principalmente non assorbito dall’intestino, viene eliminata con le feci. La clearance renale di tiotropio supera la clearance della creatinina, indicando secrezione nelle urine. Dopo l’inalazione giornaliera cronica da parte di pazienti con BPCO, lo stato stazionario farmacocinetico è stato raggiunto entro 7 giorni senza accumuli successivi.
Linearità/non linearità
Tiotropio dimostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo terapeutico indipendente dalla formulazione.
Caratteristiche nei pazienti
Anziani Come previsto per tutti i medicinali escreti principalmente per via renale, l’avanzare dell’età è stato associato ad una diminuzione della clearance renale di tiotropio (da 365 ml/min nei pazienti affetti da BPCO di età < 65 anni fino a 271 ml/min in pazienti affetti da BPCO di età ≥ 65 anni). Ciò non ha determinato un corrispondente aumento nell’AUC o dei valori della C . 0-6,ss max,ss
Compromissione renale Dopo somministrazione singola giornaliera per via inalatoria di tiotropio allo stato stazionario in pazienti con BPCO, la compromissione renale lieve (CL 50-80 ml/min) ha determinato una AUC CR 0-6,ss lievemente maggiore (tra 1,8 e 30% maggiore) e valori simili della C rispetto ai pazienti con max,ss funzione renale normale (CL > 80 ml/min). CR
Nei pazienti con BPCO con compromissine renale da moderata a severa (CL < 50 ml/min), la CR somministrazione endovenosa di tiotropio ha determinato un raddoppio della esposizione totale (AUC maggiore dell’82% e C maggiore del 52%) rispetto ai pazienti con BPCO e funzione 0-4h max renale normale, che è stato confermato dalle concentrazioni plasmatiche a seguito di inalazione della polvere secca.
Compromissione epatica Si suppone che l’insufficienza epatica non abbia influenza rilevante sulla farmacocinetica di tiotropio. Tiotropio è principalmente escreto per via renale (74% nei volontari sani giovani) e attraverso una semplice dissociazione non enzimatica dell’estere in prodotti farmacologicamente inattivi.
Pazienti giapponesi con BPCO Nello studio trasversale di confronto, le medie delle concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio 10 minuti dopo la somministrazione allo stato stazionario erano dal 20% al 70% maggiori nei pazienti giapponesi con BPCO rispetto ai pazienti caucasici con BPCO dopo inalazione di tiotropio, ma non c’era indicazione di maggior mortalità o rischio cardiaco nei pazienti giapponesi rispetto a quelli caucasici. Per le altre etnie o razze i dati di farmacocinetica disponibili sono insufficienti.
Pazienti in età pediatrica: vedere paragrafo 4.2.
Relazioni tra farmacocinetica e farmacodinamica Non esiste una correlazione diretta tra farmacocinetica e farmacodinamica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Molti effetti osservati negli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e tossicità della riproduzione, possono essere spiegati dalle proprietà anticolinergiche del tiotropio bromuro. In genere, negli animali sono stati osservati ridotto consumo di cibo, incremento ponderale inibito, bocca secca e naso secco, lacrimazione e salivazione ridotte, midriasi ed aumento della frequenza cardiaca. Altri effetti rilevanti notati negli studi di tossicità a dosi ripetute sono stati:
irritazione lieve del tratto respiratorio nel ratto e nel topo evidenziata da rinite e alterazioni dell’epitelio della cavità nasale e della laringe, prostatite accompagnata da depositi di natura proteica e litiasi nella vescica del ratto.
Effetti dannosi per la gravidanza, per lo sviluppo embrionale/fetale, per il parto o per lo sviluppo postnatale possono essere dimostrati solo a dosaggi tossici per la madre. Tiotropio bromuro non era teratogeno nei ratti o nei conigli. In uno studio generale sulla riproduzione e sulla fertilità condotto nei ratti, non vi era alcuna indicazione di eventuali effetti avversi sulla fertilità e sulla capacità di accoppiamento sia dei genitori trattati che della loro prole a qualsiasi dosaggio.
Alterazioni respiratorie (irritazione) ed urogenitali (prostatite) e tossicità della riproduzione sono state osservate dopo esposizioni locali o sistemiche più di cinque volte superiori rispetto all’esposizione terapeutica. Studi sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato (che può contenere piccole quantità di proteine del latte).
Capsule rigide di gelatina; Gelatina Acqua purificata Macrogol 4000 Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Blu 1 FD&C/Blu brillante FCF (E133)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni Smaltire il dispositivo Vertical-Haler dopo 90 mesi dal primo utilizzo. La capsula deve essere utilizzata direttamente dopo l’apertura del blister.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PA/Alluminio/PVC/Alluminio contenente 10 capsule. Il blister è fornito in una scatola di cartone con o senza inalatore.
Il Vertical-Haler è un dispositivo per inalazione monodose costituito da materiale plastico in acrilonitrile-butadiene-stirene (ABS) e acciaio inossidabile. I materiali che entrano in contatto diretto con il prodotto al momento dell’inalazione sono: acciaio inossidabile 304 (aghi che forano la capsula), acrilonitrile-butadiene-stirene (ABS) (che costituisce il boccaglio attraverso il quale il medicinale fluisce e la camera della capsula).
Confezioni:
- Scatola di cartone esterna contenente (scatola di cartone interna da 30 capsule (3 blister) +
inalatore a polvere secca)
- Scatola di cartone esterna contenente (scatola di cartone interna da 60 capsule (6 blister) +
inalatore a polvere secca)
- Scatola di cartone esterna contenente (scatola di cartone interna da 90 capsule (9 blister) +
inalatore a polvere secca)
- Scatola di cartone contenente 30 capsule (3 blister)
- Scatola di cartone contenente 60 capsule (6 blister).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Glenmark Arzneimittel GmbH Industriestr. 31 82194 Gröbenzell Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
052111010 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 30 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL CON INALATORE 052111022 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 60 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL CON INALATORE 052111034 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 90 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL CON INALATORE 052111046 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 30 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 052111059 – “18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULE RIGIDE” 60 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL AIC n.
