Ivacaftor Teva
Ivacaftor Teva (Ivacaftor)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ivacaftor Teva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Ivacaftor Teva
01.0 Denominazione del medicinale
Ivacaftor Teva 150 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di ivacaftor.
Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 173,6 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa) Compressa rivestita con film di colore blu, di forma ovale (16,7 mm × 8,5 mm), con impresso “TV” su un lato e “L15” sul lato opposto.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ivacaftor Teva compresse è indicato:
- In monoterapia per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6
anni e di peso pari o superiore a 25 kg affetti da fibrosi cistica (FC), che hanno una mutazione R117H CFTR o una delle seguenti mutazioni di gating (di Classe III) nel gene regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Ivacaftor Teva deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una mutazione indicata nel gene CFTR deve essere confermata, prima di iniziare il trattamento, con un metodo di genotipizzazione accurato e validato (vedere paragrafo 4.1). La fase della variante poli-T identificata con la mutazione R117H deve essere determinata in conformità alle raccomandazioni cliniche locali.
Posologia
Gli adulti, gli adolescenti e i bambini di 6 anni di età e oltre devono ricevere la dose indicata nella Tabella 1.
Tabella 1: Raccomandazioni posologiche
| Età/peso | Dose della mattina | Dose della sera |
| Ivacaftor in monoterapia | ||
| 6 anni di età e oltre, ≥ 25 kg | Una compressa di ivacaftor 150 mg | Una compressa di ivacaftor 150 mg |
La dose della mattina e la dose della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza, con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione).
Dimenticanza di una dose
Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve essere avvisato di prenderla non appena possibile e di assumere poi la dose successiva all’ora regolarmente prevista. Se sono trascorse più di 6 ore dall’ora di assunzione abituale della dose, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista.
Uso concomitante di inibitori del CYP3A
Durante la somministrazione concomitante con inibitori moderati o forti del CYP3A, la dose di ivacaftor deve essere aggiustata come specificato nella Tabella 2. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Tabella 2: Raccomandazioni posologiche per l’uso concomitante con inibitori moderati o forti del CYP3A
| Età/peso | Inibitori moderati del CYP3A | Inibitori forti del CYP3A |
| Ivacaftor in monoterapia | ||
| 6 anni di età e oltre, ≥ 25 kg | Una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg una volta al giorno. Nessuna dose della sera di ivacaftor. | Una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera di ivacaftor. |
Popolazioni speciali
Anziani Sono disponibili dati molto limitati per i pazienti anziani trattati con ivacaftor somministrato in monoterapia. Non è richiesto un aggiustamento della dose specifico per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A).
Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) o severa (Child-Pugh Classe C), la dose di ivacaftor deve essere aggiustata come specificato nella Tabella 3 (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Tabella 3: Raccomandazioni posologiche per pazienti con compromissione epatica moderata o severa
| Età/peso | Moderata (Child-Pugh Classe B) | Severa (Child-Pugh Classe C) |
| Ivacaftor in monoterapia |
6 anni di età Una compressa della mattina di L’uso non è raccomandato, a meno e oltre, ivacaftor 150 mg una volta al che non si preveda che i benefici ≥ 25 kg giorno. superino i rischi.
Nessuna dose della sera di ivacaftor. In caso di utilizzo, una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg a giorni alterni, o con minore frequenza secondo la risposta clinica e la tollerabilità.
Nessuna dose della sera di ivacaftor.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ivacaftor in monoterapia non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 1 mese o nei bambini di età inferiore a 6 mesi nati prematuri (età gestazionale inferiore a 37 settimane). Non ci sono dati disponibili.
Sono disponibili dati limitati in pazienti di età inferiore a 6 anni con una mutazione R117H nel gene CFTR. I dati disponibili in pazienti di età pari o superiore a 6 anni sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.
Ivacaftor Teva è disponibile solo in compresse rivestite con film da 150 mg. Pertanto, non è possibile somministrare Ivacaftor Teva a pazienti pediatrici che richiedono una dose inferiore all’intera dose di 150 mg. In questi casi si devono usare altri prodotti a base di ivacaftor che offrono un’opzione di questo tipo.
Modo di somministrazione
Per uso orale. I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima dell’ingestione, poiché attualmente non vi sono dati clinici disponibili a supporto di altri modi di somministrazione.
Ivacaftor compresse deve essere assunto con alimenti contenenti grassi. Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Solo pazienti con FC che avevano una mutazione di gating (di Classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R o mutazione G970R o R117H in almeno un allele del gene CFTR sono stati inclusi negli studi 770-102, 770-103, 770-111 e 770110 (vedere paragrafo 5.1).
Nello studio 770-111 sono stati inclusi quattro pazienti con mutazione G970R. In tre dei quattro pazienti, la variazione al test del cloruro nel sudore è stata < 5 mmol/L e questo gruppo non ha dimostrato un miglioramento clinicamente rilevante del volume espiratorio massimo nel primo secondo (FEV ) dopo 8 settimane di trattamento. Non è stato possibile stabilire l’efficacia clinica nei pazienti con mutazione G970R del gene CFTR (vedere paragrafo 5.1).
I risultati di efficacia derivati da uno studio di fase 2, in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa del FEV nell’arco delle 16 settimane di trattamento con ivacaftor, rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’uso di ivacaftor in monoterapia in questi pazienti non è raccomandato.
Minori evidenze di un effetto positivo di ivacaftor sono state osservate per i pazienti con una mutazione R117H-7T associata a malattia meno severa nello studio 770-110 (vedere paragrafo 5.1).
Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor non deve essere prescritto in pazienti affetti da FC eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una seconda mutazione CFTR non elencata nel paragrafo 4.1.
Aumento delle transaminasi e lesione epatica
In un paziente affetto da cirrosi e ipertensione portale è stata segnalata insufficienza epatica con conseguente trapianto durante il trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia epatica avanzata preesistente (ad es. cirrosi, ipertensione portale) e solo se si prevede che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Un moderato aumento delle transaminasi (alanina transaminasi [ALT] o aspartato transaminasi [AST]) è comune nei soggetti con FC. Aumenti delle transaminasi sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ivacaftor in monoterapia e in regimi di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, questi aumenti sono stati talvolta associati ad aumenti concomitanti della bilirubina totale. Pertanto, si raccomanda di eseguire valutazioni delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale per tutti i pazienti prima di iniziare ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per tutti i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o aumenti delle transaminasi si deve considerare un monitoraggio più frequente dei test di funzionalità epatica. In caso di aumenti significativi delle transaminasi (ad es. pazienti con ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN), la somministrazione deve essere interrotta e i test di laboratorio devono essere tenuti sotto attenta osservazione fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Compromissione epatica
L’uso di ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor, non è raccomandato in pazienti di età pari o superiore a 6 anni con compromissione epatica severa, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. Questi pazienti non devono essere trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2 e paragrafi 4.8 e 5.2).
Per i pazienti di età pari o superiore a 6 anni con compromissione epatica moderata, l’uso di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor non è raccomandato. Il trattamento deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3 al paragrafo 4.2 e paragrafi 4.8 e 5.2).
Depressione
Depressione (inclusi idea suicida e tentato suicidio) è stata segnalata in pazienti trattati con ivacaftor, principalmente in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, con comparsa in genere entro tre mesi dall’inizio del trattamento e in pazienti con anamnesi positiva per disturbi psichiatrici. In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato riferito dopo la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere avvertiti della necessità di monitorare l’eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidi o alterazioni insolite del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico in presenza di questi sintomi.
Compromissione renale Si raccomanda cautela nell’uso di ivacaftor in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Mutazioni che prevedibilmente non rispondono alla terapia con modulatori
Non ci si aspetta che i pazienti con un genotipo costituito da due mutazioni CFTR, note per non produrre la proteina CFTR (ossia due mutazioni di Classe I), rispondano alla terapia con modulatori di CFTR.
Studi clinici che confrontano ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor
In pazienti che non presentano le varianti F508del, non sono stati condotti studi clinici per il confronto diretto di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor.
Pazienti sottoposti a trapianto d’organo
Ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere paragrafo 4.5 per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus.
Eventi di eruzione cutanea
L’incidenza di eventi di eruzione cutanea con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor è stata superiore nelle donne rispetto agli uomini, in particolare nelle donne che assumono contraccettivi ormonali. Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non può essere escluso. Nelle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali e sviluppano eruzione cutanea, si deve considerare l’interruzione del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e contraccettivi ormonali. Una volta risolta l’eruzione cutanea, si deve considerare se la ripresa del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor senza contraccettivi ormonali risulti appropriata. Se l’eruzione cutanea non ricompare, si può considerare la ripresa dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8).
Interazioni con altri medicinali
Induttori del CYP3A
L’esposizione a ivacaftor è significativamente ridotta dall’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale perdita di efficacia di ivacaftor; pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ivacaftor con induttori forti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori del CYP3A
L’esposizione a ivacaftor, tezacaftor ed elexacaftor risulta aumentata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A. La dose di ivacaftor deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Casi di opacità del cristallino/cataratta non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con ivacaftor e regimi contenenti ivacaftor. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con ivacaftor. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento (vedere paragrafo 5.3).
Eccipienti con effetti noti
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. È un inibitore debole del CYP3A e della Pglicoproteina (P-gp) e un potenziale inibitore del CYP2C9. Gli studi in vitro hanno dimostrato che ivacaftor non è un substrato per la P-gp.
Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ivacaftor
Induttori del CYP3A
La somministrazione concomitante di ivacaftor con rifampicina, un induttore forte del CYP3A, ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (area sotto la curva [AUC]) dell’89 % e quella a idrossimetilivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor. La somministrazione concomitante di ivacaftor con induttori forti del CYP3A, come rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose quando ivacaftor è usato con induttori moderati o deboli del CYP3A.
Inibitori del CYP3A
Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A. La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un inibitore forte del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor (misurata come area sotto la curva [AUC]) di 8,5 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti del CYP3A, come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor per i pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A in concomitanza, come fluconazolo, eritromicina e verapamil (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante di ivacaftor con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ivacaftor. Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con ivacaftor (vedere paragrafo 4.2). Potenziale di interazione di ivacaftor con trasportatori
Studi in vitro hanno mostrato che ivacaftor non è un substrato per OATP1B1 o OATP1B3. Ivacaftor e i corrispondenti metaboliti sono substrati della BCRP in vitro. A causa della elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di escrezione in forma immodificata di ivacaftor, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a ivacaftor e M1-IVA, mentre non è previsto che variazioni potenziali dell’esposizione a M6-IVA siano rilevanti dal punto di vista clinico.
Ciprofloxacina
La somministrazione concomitante di ciprofloxacina con ivacaftor non ha influito sull’esposizione di ivacaftor. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nel caso in cui ivacaftor sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina.
Medicinali influenzati da ivacaftor
La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica ai medicinali che sono substrati sensibili del CYP2C9 e/o della P-gp e/o del CYP3A, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
Substrati del CYP2C9
Ivacaftor può inibire il CYP2C9. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con ivacaftor. Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.
Digossina e altri substrati della P-gp
La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica ai medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomandano cautela e un opportuno monitoraggio durante la somministrazione concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus.
Substrati del CYP3A
La somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a midazolam di 1,5 volte, coerentemente con una debole inibizione del CYP3A da parte di ivacaftor. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A, quali midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, se essi vengono somministrati in concomitanza con ivacaftor.
Contraccettivi ormonali Ivacaftor è stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/progesterone e non ha dimostrato alcun effetto significativo sull’esposizione del contraccettivo orale. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di ivacaftor durante la gravidanza.
Allattamento
Dati limitati mostrano che ivacaftor è escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ivacaftor tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Ivacaftor ha avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Ivacaftor altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ivacaftor può causare capogiro (vedere paragrafo 4.8); pertanto, i pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari o superiore a 6 anni trattati con ivacaftor sono cefalea (23,9 %), dolore orofaringeo (22,0 %), infezione delle vie respiratorie superiori (22,0 %), congestione nasale (20,2 %), dolore addominale (15,6 %), nasofaringite (14,7 %), diarrea (12,8 %), capogiro (9,2 %), eruzione cutanea (12,8 %) e batteri nell’espettorato (12,8 %). Aumenti delle transaminasi si sono verificati nel 12,8 % dei pazienti trattati con ivacaftor, rispetto all’11,5 % dei pazienti trattati con placebo.
Nei pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, le reazioni avverse più comuni sono state congestione nasale (26,5 %), infezione delle vie respiratorie superiori (23,5 %), aumenti delle transaminasi (14,7 %), eruzione cutanea (11,8 %) e batteri nell’espettorato (11,8 %).
Le reazioni avverse gravi includevano dolore addominale (0,9 %) e aumenti delle transaminasi (1,8 %) nei pazienti trattati con ivacaftor, mentre reazioni avverse gravi di eruzione cutanea sono state segnalate nell’1,5 % dei pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattati con un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 4 riflette le reazioni avverse osservate con ivacaftor in monoterapia negli studi clinici (studi controllati verso placebo e non controllati), in cui la durata dell’esposizione a ivacaftor andava da 16 settimane a 144 settimane. Nella Tabella 4 sono riportate anche le ulteriori reazioni avverse osservate con ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor e/o in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 4: Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazioni avverse | Frequenza |
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie respiratorie superiori | molto comune |
| Nasofaringite | molto comune | |
| Influenza† | comune | |
| Rinite | comune | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia† | comune |
| Disturbi psichiatrici | Depressione | non nota |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | molto comune |
| Capogiro | molto comune | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dolore all’orecchio | comune |
| Fastidio auricolare | comune | |
| Tinnito | comune | |
| Iperemia della membrana timpanica | comune | |
| Disturbo vestibolare | comune | |
| Congestione auricolare Dolore orofaringeo | non comune | |
| molto comune | ||
| Congestione nasale | molto comune | |
| Respirazione anormale† | comune | |
| Rinorrea† | comune | |
| Congestione sinusale | comune | |
| Eritema faringeo | comune | |
| Respiro sibilante† | non comune | |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | molto comune |
| Diarrea | molto comune | |
| Dolore addominale superiore† | comune | |
| Flatulenza† | comune | |
| Nausea* | comune | |
| Patologie epatobiliari | Aumenti delle transaminasi | molto comune |
| Alanina aminotransferasi aumentata† | molto comune | |
| Aspartato aminotransferasi aumentata† | comune | |
| Lesione del fegato^ | non nota | |
| Bilirubina totale aumentata^ | non nota | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | molto comune |
| Acne† | comune | |
| Prurito† | comune | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Massa in sede mammaria | comune |
| Infiammazione mammaria | non comune | |
| Ginecomastia | non comune | |
| Patologia del capezzolo | non comune | |
| Dolore del capezzolo | non comune | |
| Esami diagnostici | Batteri nell’espettorato | molto comune |
| Creatinfosfochinasi ematica aumentata† | comune |
| Pressione arteriosa aumentata† | non comune |
* Reazioni avverse e frequenze segnalate da studi clinici con ivacaftor in associazione con tezacaftor/ivacaftor. † Reazioni avverse e frequenze segnalate da studi clinici con ivacaftor in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. ^ Lesione del fegato (aumento di ALT e AST e della bilirubina totale) segnalata dai dati postmarketing con ivacaftor in associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Questa ha incluso anche insufficienza epatica con conseguente trapianto in un paziente con cirrosi e ipertensione portale preesistenti. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Aumenti delle transaminasi
Durante gli studi 770-102 e 770-103 controllati verso placebo, della durata di 48 settimane, di ivacaftor in monoterapia in pazienti di età pari o superiore a 6 anni, l’incidenza di livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente del 3,7 %, del 3,7 % e dell’8,3 % nei pazienti trattati con ivacaftor e dell’1,0 %, dell’1,9 % e dell’8,7 % nei pazienti trattati con placebo. Due pazienti, uno trattato con placebo e uno con ivacaftor, hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’aumento delle transaminasi, in ciascun caso > 8 volte l’ULN. Nessun paziente che ha ricevuto ivacaftor ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN. Nei pazienti trattati con ivacaftor, la maggior parte degli aumenti delle transaminasi fino a 5 volte l’ULN si è risolta senza interruzione del trattamento. La somministrazione di ivacaftor è stata interrotta nella maggior parte dei pazienti con aumenti delle transaminasi > 5 volte l’ULN. In tutti i casi in cui il trattamento è stato interrotto per via dell’aumento delle transaminasi e successivamente ripreso, è stato possibile proseguire con successo la somministrazione di ivacaftor (vedere paragrafo 4.4).
Durante gli studi clinici di fase 3 controllati verso placebo (fino a 24 settimane) di tezacaftor/ivacaftor, l’incidenza di livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata dello 0,2 %, dell’1,0 % e del 3,4 % nei pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor e dello 0,4 %, dell’1,0 % e del 3,4 % nei pazienti trattati con placebo. Un paziente (0,2 %) in terapia e 2 pazienti (0,4 %) nel gruppo placebo hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi. Nessun paziente trattato con tezacaftor/ivacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN.
Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, questi valori sono stati pari a 1,5 %, 2,5 % e 7,9 % nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e a 1,0 %, 1,5 % e 5,5 % nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza delle reazioni avverse di aumenti delle transaminasi è stata del 10,9 % nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 4,0 % nei pazienti trattati con placebo.
Sono stati segnalati casi post-marketing di interruzione del trattamento a causa di un aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Eventi di eruzione cutanea
Nello studio 445-102, l’incidenza di eventi di eruzione cutanea (ad es. eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa) è stata del 10,9 % nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 6,5 % nei pazienti trattati con placebo. Gli eventi di eruzione cutanea sono stati in genere di severità da lieve a moderata. L’incidenza di eventi di eruzione cutanea in base al genere è stata del 5,8 % negli uomini e del 16,3 % nelle donne tra i pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 4,8 % negli uomini e dell’8,3 % nelle donne tra i pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, l’incidenza di eventi di eruzione cutanea è stata del 20,5 % nelle donne che assumevano contraccettivi ormonali e del 13,6 % nelle donne che non li assumevano (vedere paragrafo 4.4).
Creatinfosfochinasi aumentata
Nello studio 445-102, l’incidenza di livelli massimi di creatinfosfochinasi > 5 volte l’ULN è stata del 10,4 % nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 5,0 % nei pazienti trattati con placebo. Gli aumenti della creatinfosfochinasi osservati sono stati in genere transitori e asintomatici e in molti casi erano preceduti da esercizio fisico. Nessun paziente trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha interrotto il trattamento per via dell’aumento della creatinfosfochinasi.
Pressione arteriosa aumentata
Nello studio 445-102, l’aumento massimo rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 3,5 mmHg e di 1,9 mmHg, per i pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (basale: 113 mmHg sistolica e 69 mmHg diastolica), e rispettivamente di 0,9 mmHg e di 0,5 mmHg per i pazienti trattati con placebo (basale: 114 mmHg sistolica e 70 mmHg diastolica).
La percentuale di pazienti che hanno registrato un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg in almeno due occasioni è stata rispettivamente del 5,0 % e del 3,0 % nei pazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, in confronto rispettivamente al 3,5 % e al 3,5 % nei pazienti trattati con placebo.
Popolazione pediatrica
Ivacaftor in monoterapia
La sicurezza di ivacaftor in monoterapia per 24 settimane è stata valutata in 43 pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 24 mesi (7 dei quali di età inferiore a 4 mesi), 34 pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, 61 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni e 94 pazienti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni. Generalmente, il profilo di sicurezza di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione) è coerente fra pazienti pediatrici ed è coerente, inoltre, con quello dei pazienti adulti.
L’incidenza di aumenti delle transaminasi (ALT o AST) osservata negli studi 770-103, 770-111 e 770-110 (pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni), nello studio 770-108 (pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni) e nello studio 770-124 (pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 24 mesi) è descritta nella Tabella 5. Negli studi controllati verso placebo, l’incidenza di aumenti delle transaminasi è stata simile fra il trattamento con ivacaftor (15,0 %) e il placebo (14,6 %). Gli aumenti massimi nei test di funzionalità epatica (LFT) sono stati in genere più elevati nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti di età superiore. In tutte le popolazioni, gli aumenti massimi negli LFT sono tornati ai livelli del basale dopo l’interruzione e, in quasi tutti i casi di interruzione del trattamento a causa degli aumenti delle transaminasi e successiva ripresa, è stato possibile riprendere la somministrazione di ivacaftor con successo (vedere paragrafo 4.4). Sono stati osservati casi indicativi di rechallenge positivo.
Nello studio 770-108, ivacaftor è stato interrotto definitivamente in un paziente. Nello studio 770124, nella coorte di pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 mesi, un paziente di 1 mese di età (14,3 %) ha avuto valori di transaminasi di ALT > 8 volte l’ULN e AST da > 3 a ≤ 5 volte l’ULN, che hanno portato all’interruzione del trattamento con ivacaftor (vedere paragrafo 4.4 per la gestione dell’aumento delle transaminasi).
Tabella 5: Aumenti delle transaminasi nei pazienti di età compresa tra 1 mese e < 12 anni trattati con ivacaftor in monoterapia
| Fascia d’età | n | % di pazienti > 3 volte l’ULN | % di pazienti > 5 volte l’ULN | % di pazienti > 8 volte l’ULN |
| Da 6 a < 12 anni | 40 | 15,0 % (6) | 2,5 % (1) | 2,5 % (1) |
| Da 2 a < 6 anni | 34 | 14,7 % (5) | 14,7 % (5) | 14,7 % (5) |
| Da 12 a < 24 mesi | 18 | 27,8 % (5) | 11,1 % (2) | 11,1 % (2) |
| Da 1 mese a < 12 mesi | 24 | 8,3 % (2) | 4,2 % (1) | 4,2 % (1) |
Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor
La sicurezza di tezacaftor/ivacaftor in associazione con ivacaftor è stata valutata in 124 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni. La dose di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg e ivacaftor 150 mg non è stata valutata negli studi clinici in bambini di età compresa tra 6 e meno di 12 anni con peso corporeo compreso fra 30 e < 40 kg.
Generalmente, il profilo di sicurezza è coerente fra i bambini e gli adolescenti ed è coerente, inoltre, con quello dei pazienti adulti.
Durante lo studio di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, condotto in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (studio 661-113 parte B, n = 70), l’incidenza di livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dell’1,4 %, del 4,3 % e del 10,0 %. Nessun paziente trattato con tezacaftor/ivacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento con tezacaftor/ivacaftor a causa di aumenti delle transaminasi. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi e ha in seguito ripreso il trattamento con tezacaftor/ivacaftor con successo (vedere paragrafo 4.4 per la gestione dell’aumento delle transaminasi).
Ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
I dati di sicurezza di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in associazione con ivacaftor sono stati valutati negli studi 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 e 445-124 in 272 pazienti di età compresa tra 2 e meno di 18 anni. Il profilo di sicurezza è generalmente coerente fra pazienti pediatrici e adulti.
Durante lo studio 445-106 condotto in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, l’incidenza di livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dello 0,0 %, dell’1,5 % e del 10,6 %. Nessun paziente trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Durante lo studio 445-111 condotto in pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, l’incidenza di livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dell’1,3 %, del 2,7 % e dell’8,0 %. Nessun paziente trattato con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor ha manifestato un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN, né ha interrotto il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Eruzione cutanea
Durante lo studio 445-111 condotto in pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, 15 (20,0 %) soggetti hanno avuto almeno 1 evento di eruzione cutanea, 4 (9,8 %) donne e 11 (32,4 %) uomini.
Opacità lenticolare Un paziente ha avuto un evento avverso di opacità lenticolare.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili antidoti specifici per il sovradosaggio di ivacaftor. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, quali il monitoraggio dei parametri vitali, dei test di funzionalità epatica e l’osservazione dello stato clinico del paziente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il sistema respiratorio, codice ATC: R07AX02
Meccanismo d’azione
Ivacaftor in monoterapia
Ivacaftor è un potenziatore della proteina CFTR, vale a dire che ivacaftor in vitro aumenta il gating del canale CFTR per potenziare il trasporto di cloruro in specifiche mutazioni di gating (elencate al paragrafo 4.1) con ridotta probabilità di apertura del canale rispetto al CFTR normale. Ivacaftor potenzia inoltre la probabilità di apertura del canale di R117H-CFTR, che ha sia una bassa probabilità di apertura del canale (gating) sia una ridotta ampiezza della corrente attraverso il canale (conduttanza). La mutazione G970R causa un difetto di splicing, che si traduce in una carenza o assenza di proteina CFTR sulla superficie cellulare, che può spiegare i risultati osservati nei soggetti con questa mutazione nello studio 770-111 (vedere Effetti farmacodinamici ed Efficacia e sicurezza clinica).
Le risposte in vitro osservate in esperimenti di patch clamp a canale singolo, utilizzando frammenti di membrana provenienti da cellule di roditori che esprimono forme di CFTR mutanti, non corrispondono necessariamente alla risposta farmacodinamica in vivo (ad es. cloruro nel sudore) o al beneficio clinico. L’esatto meccanismo che induce ivacaftor a potenziare l’attività di gating delle forme normali e di alcune forme mutanti di CFTR in questo sistema non è stato completamente chiarito.
Effetti farmacodinamici
Ivacaftor in monoterapia
Negli studi 770-102 e 770-103 in pazienti con mutazione G551D in un allele del gene CFTR, ivacaftor ha prodotto riduzioni della concentrazione di cloruro nel sudore rapide (15 giorni), sostanziali (la variazione media del cloruro nel sudore, dal basale fino alla settimana 24, è stata rispettivamente -48 mmol/L [IC al 95 %: -51, -45] e -54 mmol/L [IC al 95 %: -62, -47]) e mantenute (per 48 settimane).
Nello studio 770-111, parte 1, in pazienti che avevano una mutazione di gating non-G551D nel gene CFTR, il trattamento con ivacaftor ha prodotto una rapida (15 giorni) e sostanziale variazione media del cloruro nel sudore, rispetto al basale, di -49 mmol/L (IC al 95 %: -57, -41), per 8 settimane di trattamento. Tuttavia, nei pazienti con mutazione G970R-CFTR, la variazione assoluta media (DS) del cloruro nel sudore alla settimana 8 è stata pari a -6,25 (6,55) mmol/L. Risultati simili alla parte 1 sono stati osservati nella parte 2 dello studio. Alla visita di follow-up a 4 settimane (4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor), i valori medi del cloruro nel sudore per ogni gruppo tendevano verso i livelli precedenti al trattamento. Nello studio 770-110, condotto in pazienti con FC di età pari o superiore a 6 anni che avevano una mutazione R117H nel gene CFTR, la differenza di trattamento nella variazione media del cloruro nel sudore, dal basale fino a 24 settimane di trattamento, è stata -24 mmol/L (IC al 95 %: -28, -20). In analisi di sottogruppi per età, la differenza di trattamento è stata -21,87 mmol/L (IC al 95 %: – 26,46, -17,28) in pazienti di età pari o superiore a 18 anni e -27,63 mmol/L (IC al 95 %: -37,16, – 18,10) in pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni. In questo studio sono stati arruolati due pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni.
Efficacia e sicurezza clinica
Ivacaftor in monoterapia
Studi 770-102 e 770-103: studi in pazienti con FC con mutazioni di gating G551D
L’efficacia di ivacaftor è stata valutata in due studi di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo su pazienti clinicamente stabili affetti da FC, che presentavano la mutazione G551D nel gene CFTR in almeno un allele e avevano una previsione di FEV ≥ 40 %. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere 150 mg di ivacaftor o il placebo ogni 12 ore, con alimenti contenenti grassi, per 48 settimane, in aggiunta alle terapie per la FC già prescritte (ad es. tobramicina, dornase alfa). Non era consentito l’uso di cloruro di sodio ipertonico per inalazione.
Lo studio 770-102 ha valutato 161 pazienti di età pari o superiore a 12 anni: 122 (75,8 %) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. All’inizio dello studio, i pazienti del gruppo placebo utilizzavano alcuni medicinali con una frequenza più elevata rispetto al gruppo ivacaftor. Questi medicinali comprendevano dornase alfa (73,1 % vs 65,1 %), salbutamolo (53,8 % vs 42,2%), tobramicina (44,9 % vs 33,7 %) e salmeterolo/fluticasone (41,0 % vs 27,7 %). Al basale, il FEV predetto medio era del 63,6 % (intervallo: da 31,6 % a 98,2 %) e l’età media era 26 anni (intervallo: da 12 a 53 anni).
Lo studio 770-103 ha valutato 52 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni allo screening; il peso corporeo medio (DS) era 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. Al basale, il FEV predetto medio era dell’84,2 % (intervallo: da 44,0 % a 133,8 %) e l’età media era 9 anni (intervallo: da 6 a 12 anni); 8 (30,8 %) pazienti nel gruppo placebo e 4 (15,4 %) pazienti nel gruppo ivacaftor avevano un FEV predetto inferiore al 70 % al basale.
L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era la variazione assoluta media dal basale della percentuale del FEV predetto, nell’arco di 24 settimane di trattamento.
La differenza di trattamento tra ivacaftor e il placebo per la variazione assoluta media (IC al 95 %) della percentuale del FEV predetto, dal basale fino alla settimana 24, era di 10,6 punti percentuali (8,6, 12,6) nello studio 770-102 e di 12,5 punti percentuali (6,6, 18,3) nello studio 770-103. La differenza di trattamento tra ivacaftor e il placebo per la variazione media relativa (IC al 95 %) della percentuale del FEV predetto, dal basale fino alla settimana 24, era del 17,1 % (13,9, 20,2) nello studio 770-102 e del 15,8 % (8,4, 23,2) nello studio 770-103. La variazione media del FEV (L), dal basale fino alla settimana 24, è stata 0,37 L nel gruppo ivacaftor e 0,01 L nel gruppo placebo nello studio 770-102, e 0,30 L nel gruppo ivacaftor e 0,07 L nel gruppo placebo nello studio 770-103. In entrambi gli studi, il miglioramento del FEV è stato di rapida insorgenza (giorno 15) e mantenuto per tutte le 48 settimane. La differenza di trattamento tra ivacaftor e il placebo per la variazione assoluta media (IC al 95 %) della percentuale del FEV predetto, dal basale fino alla settimana 24, nei pazienti da 12 a 17 anni di età nello studio 770-102 era di 11,9 punti percentuali (5,9, 17,9). La differenza di trattamento tra ivacaftor e il placebo per la variazione assoluta media (IC al 95 %) della percentuale del FEV predetto, dal basale fino alla settimana 24, nei pazienti con FEV predetto al basale superiore al 90 % nello studio 770-103 era di 6,9 punti percentuali (-3,8, 17,6).
I risultati per gli endpoint secondari clinicamente rilevanti sono riportati nella Tabella 6.
Tabella 6: Effetto di ivacaftor su altri endpoint di efficacia negli studi 770-102 e 770-103
| Endpoint | Studio 770-102 | Studio 770-103 | ||
| Differenza di trattamentoa (IC al 95 %) | Valore p | Differenza di trattamentoa (IC al 95 %) | Valore p | |
| Variazione assoluta media rispetto al basale del punteggio della sfera respiratoria del CFQ-Rb (punti)c | ||||
| Fino alla settimana 24 | 8,1 (4,7, 11,4) | < 0,0001 | 6,1 (-1,4, 13,5) | 0,1092 |
| Fino alla settimana 48 | 8,6 (5,3, 11,9) | < 0,0001 | 5,1 (-1,6, 11,8) | 0,1354 |
| Rischio relativo di esacerbazione polmonare | ||||
| Fino alla settimana 24 | 0,40d | 0,0016 | NA | NA |
| Fino alla settimana 48 | 0,46d | 0,0012 | NA | NA |
| Variazione assoluta media rispetto al basale del peso corporeo (kg) | ||||
| Alla settimana 24 | 2,8 (1,8, 3,7) | < 0,0001 | 1,9 (0,9, 2,9) | 0,0004 |
| Alla settimana 48 | 2,7 (1,3, 4,1) | 0,0001 | 2,8 (1,3, 4,2) | 0,0002 |
| Variazione media rispetto al basale dell’IMC (kg/m2) | ||||
| Alla settimana 24 | 0,94 (0,62, 1,26) | < 0,0001 | 0,81 (0,34, 1,28) | 0,0008 |
| Alla settimana 48 | 0,93 (0,48, 1,38) | < 0,0001 | 1,09 (0,51, 1,67) | 0,0003 |
| Variazione media rispetto al basale degli Z-score | ||||
| Z-score del peso per età alla settimana 48e | 0,33 (0,04, 0,62) | 0,0260 | 0,39 (0,24, 0,53) | < 0,0001 |
| Z-score dell’IMC per età settimana 48e | 0,33 (0,002, 0,65) | 0,0490 | 0,45 (0,26, 0,65) | < 0,0001 |
IC: intervallo di confidenza; NA: non analizzato per via della bassa incidenza di eventi a Differenza di trattamento = effetto di ivacaftor – effetto del placebo. b CFQ-R: il Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised è un questionario per la misurazione della qualità della vita correlata alla salute, specifico per la FC. c I dati dello studio 770-102 sono stati combinati dal CFQ-R per adulti/adolescenti e dal CFQR per bambini di 12-13 anni; i dati dello studio 770-103 sono stati ottenuti dal CFQ-R per bambini di 6-11 anni. d Hazard ratio per il tempo alla prima esacerbazione polmonare. e Nei soggetti al di sotto di 20 anni di età (curve di crescita CDC).
Studio 770-111: studio in pazienti con FC con mutazioni di gating non-G551D
Lo studio 770-111 era uno studio crossover di fase 3, in due parti, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (parte 1), seguito da un periodo di estensione in aperto di 16 settimane (parte 2), per valutare l’efficacia e la sicurezza di ivacaftor nei pazienti con FC di età pari o superiore a 6 anni che hanno una mutazione G970R o una mutazione di gating non-G551D nel gene CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D). Nella parte 1, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere 150 mg di ivacaftor o placebo ogni 12 ore, con alimenti contenenti grassi, per 8 settimane, in aggiunta alle terapie per la FC già prescritte, e sono passati all’altro trattamento per le seconde 8 settimane dopo un periodo di washout di 4-8 settimane. Non era consentito l’uso di soluzione fisiologica ipertonica per inalazione. Nella parte 2, tutti i pazienti hanno ricevuto ivacaftor come indicato nella parte 1 per ulteriori 16 settimane. La durata del trattamento continuo con ivacaftor è stata di 24 settimane per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento placebo/ivacaftor nella parte 1 e di 16 settimane per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento ivacaftor/placebo nella parte 1.
Sono stati arruolati trentanove pazienti (età media 23 anni), con FEV predetto al basale ≥ 40 % (FEV predetto medio 78 % [intervallo: da 43 % a 119 %]). Il sessantadue percento (24/39) di loro presentava la mutazione F508del-CFTR nel secondo allele. In totale 36 pazienti hanno proseguito verso la parte 2 (18 per sequenza di trattamento).
Nella parte 1 dello studio 770-111, la percentuale del FEV predetto medio al basale, nei pazienti trattati con placebo, era del 79,3 %, mentre nei pazienti trattati con ivacaftor questo valore era pari al 76,4 %. Il valore medio complessivo post-basale era rispettivamente del 76,0 % e dell’83,7 %. La variazione assoluta media, dal basale fino alla settimana 8, della percentuale del FEV predetto (endpoint primario di efficacia) è stata del 7,5 % nel periodo di trattamento con ivacaftor e di -3,2 % nel periodo di trattamento con placebo. La differenza di trattamento osservata (IC al 95 %) tra ivacaftor e il placebo è stata del 10,7 % (7,3, 14,1) (p < 0,0001).
L’effetto di ivacaftor nella popolazione complessiva dello studio 770-111 (inclusi gli endpoint secondari di variazione assoluta dell’IMC a 8 settimane di trattamento e variazione assoluta del punteggio della sfera respiratoria del CFQ-R per 8 settimane di trattamento) e per mutazione individuale (variazione assoluta del cloruro nel sudore e della percentuale del FEV predetto alla settimana 8) è riportato nella Tabella 7. Sulla base della risposta clinica (percentuale del FEV predetto) e farmacodinamica (cloruro nel sudore) a ivacaftor, non è stato possibile stabilire l’efficacia nei pazienti con mutazione G970R.
Tabella 7: Effetto di ivacaftor sulle variabili di efficacia nella popolazione complessiva e per specifiche mutazioni CFTR
| Variazione assoluta della percentuale del FEV 1 predetto | IMC (kg/m2) | Punteggio della sfera respiratoria del CFQ-R (punti) | ||
| Fino alla settimana 8 | Alla settimana 8 | Fino alla settimana 8 | ||
| Tutti i pazienti (N = 39) Risultati riportati come variazione media (IC al 95 %) rispetto al basale, pazienti trattati con ivacaftor vs placebo: | ||||
| 10,7 (7,3, 14,1) | 0,66 (0,34, 0,99) | 9,6 (4,5, 14,7) | ||
| Pazienti raggruppati per tipi di mutazione (n) Risultati riportati come variazione media (minimo, massimo) rispetto al basale per i pazienti trattati con ivacaftor alla settimana 8*: | ||||
| Mutazione (n) | Variazione assoluta del cloruro nel sudore (mmol/L) | Variazione assoluta della percentuale del FEV predetto 1 (punti percentuali) | ||
| Alla settimana 8 | Alla settimana 8 | |||
| G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) | ‑55 (-75, -34) -80 (-82, -79) -53 (-65, -35) -68† -6 (-16, -2) -54 (-84, -7) -78 (-82, -74) -74 (-93, -53) -61†† (-71, -54) | 8 (-1, 18) 20 (3, 36) 8 (-1, 18) 3† 3 (-1, 5) 9 (-20, 21) 3 (-1, 8) 11 (-2, 20) 5 (-3, 13) |
* I test statistici non sono stati eseguiti a causa dei numeri limitati per le mutazioni individuali. † Rispecchia i risultati dell’unico paziente con mutazione G551S con dati al punto di rilevazione temporale di 8 settimane. †† n = 3 per l’analisi della variazione assoluta del cloruro nel sudore. # Causa un difetto di splicing che si traduce in una carenza o assenza di proteina CFTR sulla superficie cellulare.
Nella parte 2 dello studio 770-111, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV predetto dopo 16 settimane di trattamento continuo con ivacaftor (pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento ivacaftor/placebo nella parte 1) è stata del 10,4 % (13,2 %). Alla visita di follow-up, 4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV predetto, rispetto alla settimana 16 della parte 2, è stata di – 5,9 % (9,4 %). Per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento placebo/ivacaftor nella parte 1 vi è stata un’ulteriore variazione media (DS) del 3,3 % (9,3 %) nella percentuale del FEV predetto dopo ulteriori 16 settimane di trattamento con ivacaftor. Alla visita di follow-up, 4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV predetto, rispetto alla settimana 16 della parte 2, è stata di -7,4 % (5,5 %).
Studio 770-104: studio in pazienti con FC con mutazione F508del nel gene CFTR
Lo studio 770-104 (parte A) è uno studio di fase 2 randomizzato in rapporto 4:1, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, della durata di 16 settimane di ivacaftor (150 mg ogni 12 ore), condotto in 140 pazienti con FC di età pari o superiore a 12 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR e con FEV predetto ≥ 40 %.
La variazione assoluta media, dal basale fino alla settimana 16, della percentuale del FEV predetto (endpoint primario di efficacia) era di 1,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di -0,2 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 1,7 punti percentuali (IC al 95 %: -0,6, 4,1); questa differenza non era statisticamente significativa (p = 0,15).
Studio 770-105: studio di estensione in aperto
Nello studio 770-105 i pazienti che avevano completato il trattamento negli studi 770-102 e 770103 con placebo sono stati trasferiti a ivacaftor, mentre i pazienti trattati con ivacaftor hanno continuato a riceverlo per un minimo di 96 settimane, vale a dire che la durata del trattamento con ivacaftor è stata di almeno 96 settimane per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor e di almeno 144 settimane per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor.
Centoquarantaquattro (144) pazienti dello studio 770-102 sono passati allo studio 770-105, 67 nel gruppo placebo/ivacaftor e 77 nel gruppo ivacaftor/ivacaftor. Quarantotto (48) pazienti dello studio 770-103 sono passati allo studio 770-105, 22 nel gruppo placebo/ivacaftor e 26 nel gruppo ivacaftor/ivacaftor.
La Tabella 8 mostra i risultati della variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV predetto per entrambi i gruppi di pazienti. Per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor, la percentuale del FEV predetto al basale è quella dello studio 770-105, mentre per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor il valore basale è quello degli studi 770-102 e 770-103.
Tabella 8: Effetto di ivacaftor sulla percentuale del FEV1 predetto nello studio 770-105
| Studio iniziale e gruppo di trattamento | Durata del trattamento con ivacaftor (settimane) | Variazione assoluta rispetto al basale della percentuale del FEV 1 predetto (punti percentuali) | |
| N | Media (DS) | ||
| Studio 770-102 | |||
| Ivacaftor | 48* | 77 | 9,4 (8,3) |
| 144 | 72 | 9,4 (10,8) | |
| Placebo | * 0 | 67 | -1,2 (7,8)† |
| 96 | 55 | 9,5 (11,2) | |
| Studio 770-103 | |||
| Ivacaftor | 48* | 26 | 10,2 (15,7) |
| 144 | 25 | 10,3 (12,4) | |
| Placebo | * 0 | 22 | -0,6 (10,1)† |
| 96 | 21 | 10,5 (11,5) |
* Il trattamento ha avuto luogo durante lo studio di fase 3 in cieco, controllato, della durata di 48 settimane. † Variazione rispetto al basale dello studio precedente, dopo 48 settimane di trattamento con placebo.
Se si confronta la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV predetto rispetto al valore basale nello studio 770-105, per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor (n = 72) trasferiti dallo studio 770-102, la variazione assoluta media (DS) della percentuale del FEV predetto risulta pari allo 0,0 % (9,05), mentre per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor (n = 25) trasferiti dallo studio 770-103 questo valore è pari allo 0,6 % (9,1). Ciò dimostra che i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor hanno mantenuto il miglioramento osservato alla settimana 48 dello studio iniziale (dal giorno 0 fino alla settimana 48) della percentuale del FEV predetto fino alla settimana 144. Non vi sono stati ulteriori miglioramenti nello studio 770-105 (dalla settimana 48 fino alla settimana 144).
Per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor provenienti dallo studio 770-102, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato più elevato nello studio iniziale quando i pazienti venivano trattati con placebo (1,34 eventi/anno) che durante il successivo studio 770-105, quando i pazienti sono stati trasferiti a ivacaftor (0,48 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48 e 0,67 eventi/anno dalla settimana 48 alla settimana 96). Per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor provenienti dallo studio 770-102, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato di 0,57 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48, quando i pazienti venivano trattati con ivacaftor. Quando sono stati trasferiti allo studio 770-105, il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari è stato di 0,91 eventi/anno dal giorno 1 alla settimana 48 e di 0,77 eventi/anno dalla settimana 48 alla settimana 96.
Per i pazienti trasferiti dallo studio 770-103, il numero di eventi è stato complessivamente basso.
Studio 770-110: studio in pazienti con FC con mutazione R117H nel gene CFTR
Lo studio 770-110 ha valutato 69 pazienti di età pari o superiore a 6 anni: 53 (76,8 %) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. La variante poli-T confermata di R117H era 5T in 38 pazienti e 7T in 16 pazienti. Al basale, il FEV predetto medio era del 73% (intervallo: da 32,5 % a 105,5 %) e l’età media era 31 anni (intervallo: da 6 a 68 anni). La variazione assoluta media, dal basale fino alla settimana 24, della percentuale del FEV predetto (endpoint primario di efficacia) era di 2,57 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di 0,46 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 2,1 punti percentuali (IC al 95 %: -1,1, 5,4).
Un’analisi di sottogruppi pre-pianificata è stata condotta in pazienti di età pari o superiore a 18 anni (26 pazienti trattati con placebo e 24 pazienti con ivacaftor). Il trattamento con ivacaftor ha prodotto una variazione assoluta media della percentuale del FEV predetto fino alla settimana 24 di 4,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor, rispetto a -0,46 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 5,0 punti percentuali (IC al 95 %: 1,1, 8,8).
In un’analisi di sottogruppi in pazienti con variante genetica R117H-5T confermata, la differenza nella variazione assoluta media, dal basale fino alla settimana 24, della percentuale del FEV predetto tra ivacaftor e il placebo era del 5,3 % (IC al 95 %: 1,3, 9,3). Nei pazienti con variante genetica R117H-7T confermata, la differenza di trattamento tra ivacaftor e il placebo è stata pari allo 0,2 % (IC al 95 %: -8,1, 8,5).
Per le variabili secondarie di efficacia, non sono state osservate differenze di trattamento per ivacaftor rispetto al placebo nella variazione assoluta dal basale dell’IMC alla settimana 24 o nel tempo alla prima esacerbazione polmonare. Differenze di trattamento sono state osservate per la variazione assoluta del punteggio della sfera respiratoria del CFQ-R fino alla settimana 24 (la differenza di trattamento di ivacaftor rispetto al placebo era di 8,4 [IC al 95 %: 2,2, 14,6] punti) e per la variazione media rispetto al basale del cloruro nel sudore (vedere Effetti farmacodinamici).
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente ivacaftor in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di ivacaftor è simile in volontari adulti sani e pazienti con FC.
Dopo la somministrazione orale di una dose singola di 150 mg, a volontari sani a stomaco pieno, la media (± DS) per AUC e C era rispettivamente 10,60 (5,26) μg·h/mL e 0,768 (0,233) μg/mL. max Dopo la somministrazione ogni 12 ore, le concentrazioni plasmatiche di ivacaftor allo steady state sono state raggiunte entro 3-5 giorni, con un rapporto di accumulo compreso tra 2,2 e 2,9.
Assorbimento
Dopo la somministrazione di dosi orali ripetute di ivacaftor, l’esposizione a ivacaftor è aumentata in genere con la dose, da 25 mg ogni 12 ore a 450 mg ogni 12 ore. In caso di somministrazione con alimenti contenenti grassi, l’esposizione a ivacaftor è aumentata di circa 2,5-4 volte. Pertanto, ivacaftor deve essere somministrato con alimenti contenenti grassi. Il t mediano (intervallo) è di max circa 4,0 (3,0; 6,0) ore a stomaco pieno.
La biodisponibilità di ivacaftor granulato (2 bustine da 75 mg) è stata simile a quella della compressa da 150 mg quando è stato somministrato con alimenti contenenti grassi a soggetti adulti sani. Il rapporto della media geometrica dei minimi quadrati (IC al 90 %) per il granulato rispetto alle compresse è stato 0,951 (0,839, 1,08) per l’AUC e 0,918 (0,750, 1,12) per la C . 0-∞ max L’effetto del cibo sull’assorbimento di ivacaftor è simile per entrambe le formulazioni (compresse e granulato).
Distribuzione
Ivacaftor si lega per circa il 99 % alle proteine plasmatiche, principalmente all’alfa-1 glicoproteina acida e all’albumina. Ivacaftor non si lega agli eritrociti umani. Dopo la somministrazione orale di ivacaftor 150 mg ogni 12 ore per 7 giorni, in volontari sani a stomaco pieno, il volume di distribuzione apparente medio (± DS) era 353 L (122).
Biotrasformazione
Ivacaftor è ampiamente metabolizzato nell’uomo. I dati in vitro e in vivo indicano che ivacaftor è metabolizzato principalmente dal CYP3A. M1 e M6 sono i due metaboliti principali di ivacaftor nell’uomo. M1 ha circa un sesto della potenza di ivacaftor ed è considerato farmacologicamente attivo. M6 ha meno di un cinquantesimo della potenza di ivacaftor e non è considerato farmacologicamente attivo.
Nei pazienti con genotipo eterozigote per il CYP3A4*22, l’esposizione a ivacaftor è simile a quella indotta dalla somministrazione concomitante di un inibitore debole del CYP3A4, il cui effetto è risultato essere non clinicamente rilevante. Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose di ivacaftor. Si prevede un effetto più forte nei pazienti con genotipo omozigote per il CYP3A4*22. Tuttavia, non sono disponibili dati per tali pazienti.
Eliminazione
Dopo la somministrazione orale in volontari sani, la maggior parte di ivacaftor (87,8 %) è stata eliminata con le feci, dopo conversione metabolica. I metaboliti principali M1 e M6 sono responsabili di circa il 65 % della dose totale eliminata: il 22 % come M1 e il 43 % come M6. Vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come farmaco progenitore immodificato. L’emivita terminale apparente è stata di circa 12 ore, dopo una dose singola somministrata a stomaco pieno. La clearance apparente (CL/F) di ivacaftor è risultata simile per i soggetti sani e i pazienti con FC. La CL/F media (± DS) per una dose singola di 150 mg è stata 17,3 (8,4) L/h in soggetti sani.
Linearità/Non linearità
La farmacocinetica di ivacaftor è in genere lineare rispetto al tempo o alla dose compresa tra 25 mg e 250 mg.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Dopo una dose singola di 150 mg di ivacaftor, i soggetti adulti con funzionalità epatica moderatamente compromessa (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) avevano una C di max ivacaftor simile (media [± DS] di 0,735 [0,331] μg/mL), ma presentavano un raddoppiamento approssimativo dell’AUC di ivacaftor (media [± DS] di 16,80 [6,14] μg·h/mL), rispetto ai 0-∞ soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. Le simulazioni per la predizione dell’esposizione di ivacaftor allo steady state hanno dimostrato che, riducendo la dose da 150 mg ogni 12 ore a 150 mg una volta al giorno, gli adulti con compromissione epatica moderata avrebbero valori di C allo steady state paragonabili a quelli ottenuti con una dose di 150 mg min ogni 12 ore negli adulti senza compromissione epatica.
L’impatto di una compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C, punteggio da 10 a 15) sulla farmacocinetica di ivacaftor non è stato studiato. L’entità dell’aumento dell’esposizione in questi pazienti non è nota, ma si prevede un’esposizione più elevata di quanto osservato nei pazienti con compromissione epatica moderata. Per istruzioni sull’uso appropriato e sulla modifica della dose, vedere la Tabella 3, paragrafo 4.2.
Compromissione renale
Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con ivacaftor nei pazienti con compromissione renale. In uno studio di farmacocinetica nell’uomo con ivacaftor in monoterapia, l’eliminazione di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6 % della radioattività totale è stato recuperato nelle urine). Vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come composto progenitore immodificato (meno dello 0,01 % dopo una dose orale singola di 500 mg).
Non sono raccomandati aggiustamenti della dose in caso di compromissione renale lieve e moderata. Si raccomanda cautela nella somministrazione di ivacaftor a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Etnia L’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ivacaftor nei pazienti bianchi (n = 379) e non bianchi (n = 29), sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione.
Genere
I parametri farmacocinetici di ivacaftor sono simili in maschi e femmine.
Anziani
Gli studi clinici condotti con ivacaftor non hanno incluso un numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni sufficiente a determinare se i parametri farmacocinetici siano simili o meno a quelli di adulti più giovani.
Popolazione pediatrica
L’esposizione a ivacaftor prevista sulla base delle concentrazioni di ivacaftor osservate negli studi di fase 2 e 3, determinata mediante l’analisi compartimentale, viene presentata per fascia d’età nella Tabella 9.
Tabella 9: Esposizione media (DS) a ivacaftor per fascia d’età
| Fascia d’età | Dose | Cmin, ss (µg/mL) | AUC0-12h, ss (µg∙h/mL) |
| Da 1 mese a meno di 2 mesi di età (≥ 3 kg)* | 13,4 mg ogni 24 h | 0,300 (0,221)† | 5,84 (2,98)† |
| Da 2 mesi a meno di 4 mesi di età (≥ 3 kg)* | 13,4 mg ogni 12 h | 0,406 (0,266)† | 6,45 (3,43)† |
| Da 4 mesi a meno di 6 mesi di età (≥ 5 kg)* | 25 mg ogni 12 h | 0,371 (0,183) | 6,48 (2,52) |
| Da 6 mesi a meno di 12 mesi di età (da ≥ 5 kg a < 7 kg)‡ | 25 mg ogni 12 h | 0,336 | 5,41 |
| Da 6 mesi a meno di 12 mesi di età (da 7 kg a < 14 kg) | 50 mg ogni 12 h | 0,508 (0,252) | 9,14 (4,20) |
| Da 12 mesi a meno di 24 mesi di età (da 7 kg a < 14 kg) | 50 mg ogni 12 h | 0,440 (0,212) | 9,05 (3,05) |
| Da 12 mesi a meno di 24 mesi di età (da ≥ 14 kg a < 25 kg) | 75 mg ogni 12 h | 0,451 (0,125) | 9,60 (1,80) |
| Da 2 a 5 anni di età (< 14 kg) | 50 mg ogni 12 h | 0,577 (0,317) | 10,50 (4,26) |
| Da 2 a 5 anni di età (da ≥ 14 kg a < 25 kg) | 75 mg ogni 12 h | 0,629 (0,296) | 11,30 (3,82) |
| Da 6 a 11 anni di etৠ(da ≥ 14 kg a < 25 kg) | 75 mg ogni 12 h | 0,641 (0,329) | 10,76 (4,47) |
| Da 6 a 11 anni di etৠ(≥ 25 kg) | 150 mg ogni 12 h | 0,958 (0,546) | 15,30 (7,34) |
| Da 12 a 17 anni di età | 150 mg ogni 12 h | 0,564 (0,242) | 9,24 (3,42) |
| Adulti (≥ 18 anni di età) | 150 mg ogni 12 h | 0,701 (0,317) | 10,70 (4,10) |
⁎ I pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 6 mesi avevano un’età gestazionale ≥ 37 settimane. † Le esposizioni nei soggetti da 1 mese a meno di 4 mesi di età sono predizioni basate su simulazioni tratte dal modello di farmacocinetica su base fisiologica, incorporando i dati dalla corrispondente fascia d’età. ‡ Valori basati sui dati derivati da un singolo paziente; deviazione standard non riportata. § Le esposizioni nei soggetti da 6 a 11 anni di età sono predizioni basate su simulazioni tratte dal modello di farmacocinetica di popolazione, utilizzando i dati ottenuti per questa fascia d’età.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Gravidanza e fertilità
Ivacaftor è stato associato a una leggera riduzione del peso delle vescicole seminali, a una riduzione dell’indice di fertilità generale e del numero di gravidanze nelle femmine accoppiate con maschi trattati e a riduzioni significative del numero di corpi lutei e siti di impianto con conseguenti riduzioni delle dimensioni medie della figliata e del numero medio di embrioni vitali per figliata nelle femmine trattate. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per i risultati di fertilità indica un livello di esposizione di circa 4 volte l’esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, in seguito a somministrazione di ivacaftor in monoterapia in soggetti adulti alla dose massima raccomandata nell’uomo. Il passaggio transplacentare di ivacaftor è stato osservato in femmine di ratto e coniglio gravide.
Sviluppo peri- e post-natale
Ivacaftor ha ridotto gli indici di sopravvivenza e allattamento e ha causato una riduzione del peso corporeo della prole. Il NOAEL per la vitalità e la crescita nella prole indica un livello di esposizione di circa 3 volte l’esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, in seguito alla somministrazione di ivacaftor in monoterapia in soggetti adulti alla dose massima raccomandata nell’uomo.
Studi condotti in animali giovani
Evidenze di cataratta sono state osservate nei ratti giovani trattati, dal 7° al 35° giorno post-natale, a livelli di esposizione a ivacaftor di 0,22 volte la dose massima raccomandata nell’uomo sulla base dell’esposizione sistemica a ivacaftor e ai suoi metaboliti, in seguito a somministrazione di ivacaftor in monoterapia. Questo risultato non è stato osservato nei feti di ratto di madri trattate con ivacaftor dal 7° al 17° giorno di gestazione, in prole di ratto esposta a ivacaftor attraverso l’ingestione di latte fino al 20° giorno post-natale, in ratti di 7 settimane di età, e neppure in cani di 3,5-5 mesi di età trattati con ivacaftor. Non è nota la potenziale pertinenza di questi risultati per gli esseri umani.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina (E460(i)) Lattosio monoidrato Povidone Poloxamer Croscarmellosa sodica (E468) Sodio laurilsolfato Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato
Film di rivestimento della compressa
Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203) Carbonato di calcio (E170) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Carminio d’indaco lacca di alluminio (E132)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PCTFE/PVC//Alu in una scatola contenenti 28 e 56 compresse rivestite con film.
Blister perforati divisibili per dose unitaria in PVC/PCTFE/PVC//Alu in una scatola contenenti 28×1 o 56×1 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
052146014 – “150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 052146026 – “150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL 052146038 – “150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 052146040 – “150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 X 1 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/PVC-AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
