Brivaracetam Sandoz: Scheda tecnica e prescrivibilità

Brivaracetam Sandoz - Brivaracetam - Brivaracetam Sandoz è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza gener ...

farmaci compresse
Schede Farmaci
GoogleSegui Torrinomedica su GoogleImpostaci come fonte preferita: ci ritrovi più facilmente nei risultati di ricerca

Brivaracetam Sandoz

Brivaracetam Sandoz (Brivaracetam)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Brivaracetam Sandoz: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Brivaracetam Sandoz

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Brivaracetam Sandoz 10 mg compresse rivestite con film Brivaracetam Sandoz 25 mg compresse rivestite con film Brivaracetam Sandoz 50 mg compresse rivestite con film Brivaracetam Sandoz 75 mg compresse rivestite con film Brivaracetam Sandoz 100 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Brivaracetam Sandoz 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di brivaracetam

Brivaracetam Sandoz 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di brivaracetam

Brivaracetam Sandoz 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di brivaracetam

Brivaracetam Sandoz 75 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di brivaracetam

Brivaracetam Sandoz 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di brivaracetam.

Eccipienti con effetti noti:

Brivaracetam Sandoz 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 31,54 mg di lattosio (come monoidrato).

Brivaracetam Sandoz 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 25 mg contiene 78,85 mg di lattosio (come monoidrato).

Brivaracetam Sandoz 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 157,70 mg di lattosio (come monoidrato).

Brivaracetam Sandoz 75 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 75 mg contiene 236,55 mg di lattosio (come monoidrato).

Brivaracetam Sandoz 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 315,40 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Brivaracetam Sandoz 10 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro (con diametro di 6,6 mm ± 0,2 mm), di forma tonda, biconvessa, con “10” impresso su di un lato e con linea di incisione sull’altro lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

Brivaracetam Sandoz 25 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore grigio (con dimensioni di 10,4 mm x 5.6 mm ± 0,2 mm), di forma oblunga, biconvessa, con “25 impresso su di un lato.

Brivaracetam Sandoz 50 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore giallo (con dimensioni di 14,3 mm x 5,6 mm ± 0,2 mm), di forma oblunga, biconvessa, con “50” impresso su di un lato.

Brivaracetam Sandoz 75 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore viola (con dimensioni di 16,7 mm x 7,9 mm ± 0,2 mm), di forma oblunga, biconvessa, con “75” impresso su di un lato.

Brivaracetam Sandoz 100 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film di colore verde (con dimensioni di 17,1 mm x 7,1 mm ± 0,2 mm), di forma oblunga, biconvessa, con “100” impresso su di un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Brivaracetam Sandoz è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in soggetti adulti, adolescenti e bambini a partire da 2 anni di età con epilessia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il medico deve prescrivere la formulazione ed il dosaggio più appropriati in base al peso e alla dose.

La posologia raccomandata per adulti, adolescenti e bambini a partire da 2 anni di età è riassunta nella tabella seguente. La dose deve essere somministrata suddivisa in due dosi uguali, a circa 12 ore di distanza.

Dose iniziale raccomandata Dose di mantenimento raccomandata Intervallo di dosaggio terapeutico*
Adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg, e adulti
50 mg/die (o 100 mg/die)** 100 mg/die 50 – 200 mg/die
Adolescenti e bambini di peso compreso tra 20 kg ed inferiore a 50 kg
1 mg/kg/die (fino a 2 mg/kg/die)** 2 mg/kg/die 1 – 4 mg/kg/die
Bambini di peso compreso tra 10 kg ed inferiore a 20 kg
1 mg/kg/die (fino a 2,5 mg/kg/die)** 2,5 mg/kg/die 1 – 5 mg/kg/die

* In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace. ** In base alla valutazione della necessità di controllare le crisi da parte del medico.

Adulti La dose iniziale raccomandata è di 50 mg/die o di 100 mg/die in base alla valutazione del medico sulla necessità di ridurre le crisi rispetto ai potenziali effetti indesiderati. In base alla risposta individuale del paziente e alla tollerabilità, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace da 50 mg/die a 200 mg/die.

Adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg La dose iniziale raccomandata è 50 mg/die. Brivaracetam può essere iniziato anche a 100 mg/die in base alla valutazione del medico sulla necessità di controllare le crisi. La dose di mantenimento raccomandata è 100 mg/die. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace compreso tra 50 mg/die e 200 mg/die.

Adolescenti e bambini di peso compreso tra 20 kg ed inferiore a 50 kg La dose iniziale raccomandata è 1 mg/kg/die. Brivaracetam può essere iniziato anche a dosi fino a 2 mg/kg/die in base alla valutazione del medico sulla necessità di controllare le crisi. La dose di mantenimento raccomandata è 2 mg/kg/die. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace compreso tra 1 mg/kg/die e 4 mg/kg/die.

Bambini di peso compreso tra 10 kg ed inferiore a 20 kg La dose iniziale raccomandata è 1 mg/kg/die. Brivaracetam può essere iniziato anche a dosi fino a 2,5 mg/kg/die in base alla valutazione del medico sulla necessità di controllare le crisi. La dose di mantenimento raccomandata è 2,5 mg/kg/die. In base alla risposta individuale del paziente, la dose può essere aggiustata nell’intervallo di dosaggio efficace compreso tra 1 mg/kg/die e 5 mg/kg/die.

Dimenticanza della dose Se i pazienti hanno dimenticato una o più dosi, si raccomanda che prendano una singola dose non appena se ne ricordino e che prendano la dose successiva alla solita ora al mattino o alla sera. Questo può evitare che la concentrazione plasmatica di brivaracetam scenda al di sotto del livello di efficacia e può prevenire il verificarsi di un aumento della frequenza delle crisi epilettiche.

Interruzione del trattamento Se si deve interrompere il trattamento con brivaracetam in pazienti di età superiore a 16 anni, si raccomanda che la dose venga ridotta gradualmente, scalando la dose giornaliera di 50 mg ogni settimana. Se si deve interrompere il trattamento con brivaracetam in pazienti di età inferiore a 16 anni, si raccomanda che la dose venga ridotta non oltre la metà della dose ogni settimana, sino a raggiungere la dose di 1 mg/kg/die (in pazienti di peso corporeo inferiore a 50 kg) o di 50 mg/die (in pazienti di peso corporeo pari o superiore a 50 kg). Dopo 1 settimana di trattamento a 50 mg/die, si raccomanda una settimana finale di trattamento alla dose di 20 mg/die.

Popolazioni speciali

Anziani (di età uguale o superiore a 65 anni) Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza clinica in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni è limitata.

Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Brivaracetam non è raccomandato in pazienti con malattia renale allo stadio finale sottoposti a dialisi, a causa della mancanza di dati. In base ai dati negli adulti, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con compromissione della funzione renale. Non sono disponibili dati clinici relativi ai pazienti pediatrici con compromissione renale.

Compromissione epatica L’esposizione a brivaracetam è risultata aumentata nei pazienti adulti con malattia epatica cronica. In pazienti con compromissione epatica, le seguenti dosi modificate, somministrate suddivise in 2 dosi, a circa 12 ore di distanza, sono raccomandate in tutti gli stadi di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Non sono disponibili dati clinici relativi ai pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Età e peso corporeo Dose iniziale raccomandata Dose massima giornaliera raccomandata
Adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 50 kg, e adulti 50 mg/die 150 mg/die
Adolescenti e bambini di peso compreso tra 20 kg ed inferiore a 1 mg/kg/die 3 mg/kg/die
50 kg
Bambini di peso compreso tra 10 kg ed inferiore a 20 kg 1 mg/kg/die 4 mg/kg/die

Pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni L’efficacia di brivaracetam in pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni non è stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film di brivaracetam devono essere assunte per via orale e inghiottite intere con del liquido e possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). I pazienti che non sono in grado di inghiottire le compresse intere o i pazienti per i quali la dose non può essere raggiunta con l’uso di compresse intere devono assumere altre formulazioni a base di brivaracetam disponibili sul mercato.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Ideazione e comportamento suicidari Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici (FAE), tra cui brivaracetam, in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati, controllati verso placebo, eseguiti con FAE ha anche evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio con brivaracetam. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidari e deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui dovessero emergere segni di ideazione o comportamento suicidari. Vedere anche paragrafo 4.8, dati pediatrici.

Compromissione epatica Ci sono dati clinici limitati sull’uso di brivaracetam in pazienti con compromissione epatica preesistente. Si raccomandano aggiustamenti della dose per pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) Reazioni avverse cutanee severe (SCAR), compresa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), che possono essere pericolose per la vita o mortali, sono state segnalate in associazione al trattamento con brivaracetam. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Qualora comparissero segni e sintomi indicativi di tali reazioni, brivaracetam deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Eccipienti

Intolleranza al lattosio Le compresse rivestite con film di brivaracetam contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Contenuto di sodio Le compresse rivestite con film di brivaracetam contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi formali d’interazione solo negli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Trattamento concomitante con levetiracetam Negli studi clinici, benché i numeri fossero limitati, non c’è stato alcun beneficio osservato di brivaracetam verso placebo nei pazienti che assumevano contemporaneamente levetiracetam. Non è stato osservato alcun ulteriore problema di sicurezza o tollerabilità (vedere paragrafo 5.1).

Interazione con l’alcol In uno studio di interazione farmacocinetica e farmacodinamica tra brivaracetam in dose singola da 200 mg ed etanolo 0,6 g/L in infusione continua in soggetti sani, non è risultata alcuna interazione farmacocinetica, ma brivaracetam raddoppiava all’incirca l’effetto dell’alcool sulla funzione psicomotoria, sull’attenzione e sulla memoria. L’assunzione di brivaracetam con l’alcol non è raccomandata.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di brivaracetam Dati in vitro suggeriscono che brivaracetam ha un basso potenziale di interazione. La principale via di trasformazione di brivaracetam è per idrolisi CYP-indipendente. Una seconda via di trasformazione comporta idrossilazione mediata da CYP2C19 (vedere paragrafo 5.2).

Le concentrazioni plasmatiche di brivaracetam possono aumentare in caso di co-somministrazione con forti inibitori di CYP2C19 (ad es. fluconazolo, fluvoxamina), ma il rischio di un’interazione CYP2C19-mediata clinicamente rilevante è considerato basso. Sono disponibili dati clinici limitati che suggeriscono che la cosomministrazione di cannabidiolo può aumentare l’esposizione plasmatica di brivaracetam, probabilmente tramite l’inibizione di CYP2C19, ma la rilevanza clinica è incerta.

Rifampicina In soggetti sani la somministrazione concomitante con il potente induttore enzimatico rifampicina (600 mg/die per 5 giorni), riduceva l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) di brivaracetam del 45%. I medici devono prendere in considerazione un aggiustamento della dose di brivaracetam nei pazienti che iniziano o terminano un trattamento con rifampicina.

FAE potenti induttori enzimatici Le concentrazioni plasmatiche di brivaracetam sono diminuite in caso di somministrazione concomitante con FAE potenti induttori enzimatici (carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina), ma non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere tabella 1).

Altri induttori enzimatici Anche altri potenti induttori enzimatici (come l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) possono ridurre l’esposizione sistemica di brivaracetam. Pertanto, l’inizio o la fine di un trattamento con l’erba di San Giovanni deve essere fatto con cautela.

Effetti di brivaracetam su altri medicinali Brivaracetam, somministrato a dosi di 50 mg/die o 150 mg/die, non aveva alcuna influenza sull’AUC di midazolam (metabolizzato da CYP3A4). Il rischio di interazioni CYP3A4 clinicamente rilevanti è considerato basso.

Studi in vitro hanno dimostrato che brivaracetam esercita poca o nessuna inibizione delle isoforme di CYP450, eccetto che per CYP2C19. Brivaracetam può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2C19 (per es. lansoprazolo, omeprazolo, diazepam). Quando testato in vitro brivaracetam non induceva CYP1A1/2 ma induceva CYP3A4 e CYP2B6. In vivo non è stata rilevata alcuna induzione di CYP3A4 (vedere midazolam sopra). L’induzione di CYP2B6 non è stata studiata in vivo e brivaracetam può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP2B6 (per es. efavirenz). Studi di interazione in vitro per determinare i potenziali effetti inibitori sui trasportatori hanno concluso che non vi sono effetti clinicamente rilevanti, eccetto che per OAT3. In vitro, brivaracetam inibisce OAT3 con metà della concentrazione massima inibente che risulta 42 volte superiore alla C alla dose max clinica massima. Brivaracetam 200 mg/die può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali trasportati da OAT3.

Farmaci antiepilettici Potenziali interazioni tra brivaracetam (da 50 mg/die a 200 mg/die) e altri FAE sono state studiate in un’analisi aggregata delle concentrazioni plasmatiche del farmaco da tutti gli studi clinici di fase 2-3, in un’analisi farmacocinetica di popolazione di studi di fase 2-3 controllati verso placebo, e in appositi studi di interazione farmaco-farmaco (per i seguenti FAE: carbamazepina, lamotrigina, fenitoina e topiramato). L’effetto delle interazioni sulla concentrazione plasmatica è riassunto in tabella 1 (l’aumento è indicato come “↑” e la diminuzione come “↓”, l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo come “AUC”, la concentrazione massima osservata come “C ”). max

Tabella 1: Interazioni farmacocinetiche tra brivaracetam e altri FAE

FAE co- somministrati Influenza dei FAE sulla concentrazione plasmatica di brivaracetam Influenza di brivaracetam sulla concentrazione plasmatica dei FAE
Carbamazepina AUC 29% ↓ C 13% ↓ max Nessun aggiustamento della dose necessario Carbamazepina – Nessuna Carbamazepina-epossido ↑ (Vedere di seguito) Nessun aggiustamento della dose necessario
Clobazam Nessun dato disponibile Nessuna
Clonazepam Nessun dato disponibile Nessuna
Lacosamide Nessun dato disponibile Nessuna
Lamotrigina Nessuna Nessuna
Levetiracetam Nessuna Nessuna
Oxcarbazepina Nessuna Nessuna (monoidrossi-derivato, MHD)
Fenobarbitale AUC 19% ↓ Nessun aggiustamento della dose necessario Nessuna
Fenitoina AUC 21% ↓ Nessun aggiustamento della dose necessario Nessuna a AUC 20% ↑ a C 20% ↑ max
Pregabalin Nessun dato disponibile Nessuna
Topiramato Nessuna Nessuna
Acido valproico Nessuna Nessuna
Zonisamide Nessun dato disponibile Nessuna

a sulla base di uno studio che ha comportato la somministrazione di una dose sovra-terapeutica di 400 mg/die di brivaracetam

Carbamazepina Brivaracetam è un moderato inibitore reversibile dell’epossido idrolasi, il che determina un aumento della concentrazione di carbamazepina-epossido, un metabolita attivo della carbamazepina. In studi clinici controllati, la concentrazione plasmatica di carbamazepina-epossido aumentava in media del 37%, del 62% e del 98% con poca variabilità, a dosi di brivaracetam, rispettivamente, di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die. Non sono stati osservati rischi per la sicurezza. Non c’è stato alcun effetto additivo di brivaracetam e valproato sull’AUC di carbamazepina-epossido.

Contraccettivi orali La somministrazione concomitante di brivaracetam (100 mg/die) con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg) non ha influenzato la farmacocinetica di nessuna delle due sostanze. Quando brivaracetam è stato co-somministrato ad una dose di 400 mg/die (il doppio della dose massima giornaliera raccomandata) con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (0,03 mg) e levonorgestrel (0,15 mg), si osservava una riduzione delle AUC di estrogeno e progestinico del 27% e del 23%, rispettivamente, senza impatto sulla soppressione dell’ovulazione. Non c’era generalmente alcun cambiamento nei profili concentrazione-tempo dei marcatori endogeni, estradiolo, progesterone, ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo stimolante (FSH), e globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

04.6 Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile I medici devono discutere la pianificazione familiare e la contraccezione con le donne in età fertile che assumono brivaracetam (vedere Gravidanza). Se una donna sta pianificando una gravidanza, l’uso di brivaracetam deve essere accuratamente rivalutato.

Gravidanza

Rischio correlato all’epilessia ed ai medicinali antiepilettici in generale Per tutti i farmaci antiepilettici, è stato dimostrato che nella progenie di donne in trattamento con epilessia, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore al tasso della popolazione generale, che è di circa il 3%. Nella popolazione trattata, è stato osservato un aumento delle malformazioni nelle donne sottoposte a politerapia; tuttavia, non è stato chiarito fino a che punto ciò sia dovuto al trattamento e/o alla condizione preesistente. L’interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto.

Rischio correlato a brivaracetam Vi è una quantità limitata di dati derivanti dall’utilizzo di brivaracetam in donne in gravidanza. Non ci sono dati sul trasferimento placentare negli esseri umani, ma nei ratti è stato mostrato che brivaracetam attraversa facilmente la placenta (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. Studi sull’animale non hanno rilevato alcun potenziale teratogeno di brivaracetam (vedere paragrafo 5.3).

Negli studi clinici brivaracetam è stato utilizzato come terapia aggiuntiva e, quando utilizzato con carbamazepina, ha indotto un aumento dose-dipendente nella concentrazione del suo metabolita attivo, carbamazepina-epossido (vedere paragrafo 4.5). Non ci sono dati sufficienti per stabilire la rilevanza clinica di questo effetto in gravidanza.

Come misura precauzionale, brivaracetam non deve essere usato durante la gravidanza a meno che ciò non sia clinicamente necessario (ovvero, se il beneficio per la madre sia nettamente superiore al potenziale rischio per il feto).

Allattamento Brivaracetam è escreto nel latte materno umano. Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere brivaracetam, tenendo in considerazione il beneficio del medicinale per la madre. In caso di cosomministrazione di brivaracetam e carbamazepina, la quantità di carbamazepina-epossido escreta nel latte materno potrebbe aumentare. Non ci sono dati sufficienti per definirne il significato clinico.

Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di brivaracetam sulla fertilità nella specie umana. Nei ratti, non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità con brivaracetam (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Brivaracetam altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

A causa di possibili differenze di sensibilità individuale, alcuni pazienti potrebbero manifestare sonnolenza, capogiro, e altri sintomi legati all’azione sul sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti devono essere avvertiti di non guidare un’auto o far funzionare altri macchinari potenzialmente pericolosi fino a quando non hanno familiarizzato con gli effetti di brivaracetam sulla loro capacità di svolgere queste attività.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate (> 10%) con il trattamento con brivaracetam sono state:

sonnolenza (14,3%) e capogiro (11,0%). Esse erano solitamente di intensità da lieve a moderata. Sonnolenza e affaticamento sono state riportate con una maggiore incidenza con l’aumentare della dose.

Il tasso di interruzione della terapia dovuta a reazioni avverse è stato del 3,5%, del 3,4% e del 4,0% per i pazienti randomizzati a brivaracetam, rispettivamente, alla dose di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die e del 1,7% per i pazienti randomizzati al placebo. Le reazioni avverse che più frequentemente hanno determinato l’interruzione della terapia con brivaracetam sono state capogiro (0,8%) e convulsione (0,8%).

Tabella delle reazioni avverse Nella tabella seguente, le reazioni avverse che sono state identificate sulla base della revisione del database di sicurezza dei tre studi controllati verso placebo, a dose fissa, in soggetti di età uguale o superiore a 16 anni e dall’esperienza post-marketing, sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni Comune Influenza
Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Neutropenia
Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità di tipo I
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Appetito ridotto
Disturbi psichiatrici Comune Depressione, ansia, insonnia, irritabilità
Non comune Ideazione suicidaria, disturbo psicotico, aggressività, agitazione
Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro, sonnolenza
Comune Convulsione, vertigine
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse
Patologie gastrointestinali Comune Nausea, vomito, stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota Sindrome di Stevens-Johnson(1)
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento

(1) Reazioni avverse segnalate durante l’esperienza post-marketing.

Descrizione di reazioni avverse selezionate La neutropenia è stata riportata nello 0,5% (6/1 099) dei pazienti trattati con brivaracetam e nello 0% (0/459) dei pazienti con placebo. Quattro di questi soggetti avevano una ridotta conta dei neutrofili al basale ed erano andati incontro ad un’ulteriore diminuzione della conta dei neutrofili dopo aver iniziato il trattamento con brivaracetam. Nessuno dei 6 casi di neutropenia era severo, aveva richiesto qualche specifico trattamento o aveva portato ad interruzione di brivaracetam e nessuno aveva avuto infezioni associate. L’ideazione suicidaria è stata riportata nello 0,3% (3/1 099) dei pazienti trattati con brivaracetam e nello 0,7% (3/459) con placebo. Negli studi clinici a breve termine di brivaracetam in pazienti con epilessia, non ci sono stati casi di suicidio portato a termine né di tentato suicidio; tuttavia entrambi sono stati riportati in studi di estensione in aperto (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni indicative di ipersensibilità immediata (di tipo I) sono state riportate durante lo sviluppo clinico in un piccolo numero di pazienti trattati con brivaracetam (9/3 022).

Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di brivaracetam osservato nei bambini a partire da 1 mese di età è risultato coerente con quello osservato negli adulti. Negli studi in aperto, non controllati, a lungo termine, l’ideazione suicidaria è stata riportata nel 4,7% dei pazienti pediatrici (valutata dai 6 anni in poi, più comune negli adolescenti) rispetto al 2,4% degli adulti e i disturbi del comportamento sono stati riportati nel 24,8% dei pazienti pediatrici rispetto al 15,1% degli adulti. La maggior parte degli eventi era di intensità lieve o moderata, non grave e non ha portato all’interruzione del medicinale sperimentale. Un’ulteriore reazione avversa riportata nei bambini è stata l’iperattività psicomotoria (4,7%).

Non è stato identificato alcun quadro specifico di evento avverso (AE) nei bambini da 1 mese a meno di 4 anni di età rispetto ai gruppi di età pediatrica maggiore. Non sono state identificate informazioni significative in materia di sicurezza indicanti una incidenza crescente di un particolare AE in questo gruppo di età. Poiché i dati disponibili in bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati, brivaracetam non è indicato in questa fascia di età. I dati clinici disponibili nei neonati sono limitati.

Anziani Dei 130 soggetti anziani arruolati nel programma di sviluppo di fase 2/3 di brivaracetam (44 con epilessia), 100 avevano 65-74 anni e 30 avevano 75-84 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani sembra essere simile a quello osservato nei pazienti adulti più giovani.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Sintomi Vi è una limitata esperienza clinica con il sovradosaggio con brivaracetam negli esseri umani. Sonnolenza e capogiro sono stati riportati in un soggetto sano trattato con una singola dose di 1 400 mg di brivaracetam. Nell’esperienza post-marketing, le seguenti reazioni avverse sono state segnalate a seguito di sovradosaggio di brivaracetam: nausea, vertigini, disturbo dell’equilibrio, ansia, affaticamento, irritabilità, aggressività, insonnia, depressione e ideazione suicidaria. In generale, le reazioni avverse associate al sovradosaggio di brivaracetam sono state coerenti con le reazioni avverse note.

Trattamento del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con brivaracetam. Il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Dal momento che meno del 10% di brivaracetam è escreto nelle urine, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance di brivaracetam (vedere paragrafo 5.2).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX23. Meccanismo d’azione Brivaracetam mostra un’affinità elevata e selettiva per la proteina 2A della vescicola sinaptica (SV2A), una glicoproteina transmembrana trovata a livello presinaptico nei neuroni e nelle cellule endocrine. Sebbene l’esatto ruolo di questa proteina rimanga da chiarire, si è dimostrato che modula l’esocitosi dei neurotrasmettitori. Si ritiene che il legame con SV2A sia il meccanismo principale alla base dell’attività anticonvulsivante di brivaracetam.

Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia di brivaracetam per la terapia aggiuntiva delle crisi a esordio parziale (POS) è stata stabilita in 3 studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, a dose fissa, in soggetti di età uguale o superiore a 16 anni. La dose giornaliera di brivaracetam variava da 5 mg/die a 200 mg/die nell’ambito di questi studi. Tutti gli studi avevano un periodo basale di 8 settimane, seguito da un periodo di trattamento di 12 settimane senza titolazione della dose. 1 558 pazienti hanno ricevuto il medicinale sperimentale, 1 099 dei quali hanno ricevuto brivaracetam. I criteri di arruolamento dello studio prevedevano che i pazienti avessero POS non controllate nonostante il trattamento con 1 o 2 FAE concomitanti. Si richiedeva che i pazienti avessero avuto almeno 8 POS durante il periodo basale. Gli endpoint primari negli studi di fase 3 erano la riduzione percentuale della frequenza di POS rispetto al placebo e il tasso di risposta del 50%, basato sulla riduzione del 50% della frequenza di POS rispetto al basale. I FAE più comunemente assunti al momento dell’ingresso nello studio erano: carbamazepina (40,6%), lamotrigina (25,2%), valproato (20,5%), oxcarbazepina (16,0%), topiramato (13,5%), fenitoina (10,2%) e levetiracetam (9,8%). La frequenza mediana delle crisi al basale in tutti e 3 gli studi era di 9 crisi in 28 giorni. I pazienti avevano una durata media di epilessia di circa 23 anni. I risultati di efficacia sono sintetizzati nella Tabella 2. Nel complesso, brivaracetam era efficace per il trattamento aggiuntivo delle crisi a esordio parziale in pazienti di età uguale o superiore ai 16 anni tra i 50 mg/die e i 200 mg/die.

Tabella 2: Principali risultati di efficacia per la frequenza delle crisi ad esordio parziale in 28 giorni

Studio Placebo Brivaracetam * Statisticamente significativo (p-value)
50 mg/die 100 mg/die 200 mg/die
Studio N01253(1)
n= 96 n= 101
Tasso di risposta del 50% 16,7 32,7* (p=0,008) ~ ~
Riduzione percentuale rispetto al placebo (%) NA 22,0* (p=0,004) ~ ~
Studio N01252(1)
n = 100 n = 99 n = 100
Tasso di risposta del 50% 20,0 27,3 (p=0,372) 36,0(2) (p=0,023) ~
Riduzione percentuale rispetto al placebo (%) NA 9,2 (p=0,274) 20,5(2) (p=0,010) ~
Studio N01358
n = 259 n = 252 n = 249
Tasso di risposta del 50% 21,6 ~ 38,9* (p<0,001) 37,8* (p<0,001)
Riduzione percentuale rispetto al placebo (%) NA ~ 22,8* (p<0,001) 23,2* (p<0,001)

n = pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno 1 dose del medicinale sperimentale ~ Dose non studiata * Statisticamente significativo (1) Approssimativamente il 20% dei pazienti era in trattamento concomitante con levetiracetam. (2) L’endpoint primario per N01252 non ha raggiunto la significatività statistica in base alla procedura di test sequenziale. La dose di 100 mg/die era nominalmente significativa. Negli studi clinici, si è ottenuta una riduzione della frequenza delle crisi rispetto al placebo più alta con la dose di 100 mg/die rispetto alla dose di 50 mg/die. A parte aumenti dose-dipendenti nelle incidenze di sonnolenza e stanchezza, brivaracetam alla dose di 50 mg/die e 100 mg/die aveva un profilo di sicurezza simile, anche per quanto riguarda gli eventi avversi SNC-correlati e l’uso a lungo termine.

La figura 1 mostra la percentuale di pazienti (esclusi i pazienti in trattamento concomitante con levetiracetam) per categoria di riduzione della frequenza di POS rispetto al basale per 28 giorni, in tutti e 3 gli studi. I pazienti con un aumento superiore al 25% di POS sono mostrati a sinistra come “peggiorati”. I pazienti con un miglioramento in termini di riduzione percentuale nella frequenza di POS rispetto al basale sono mostrati nelle 4 categorie più a destra. Le percentuali di pazienti con una riduzione di almeno il 50% nella frequenza delle crisi sono state del 20,3%, del 34,2%, del 39,5% e del 37,8%, rispettivamente per placebo, 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die.

Figura 1: Percentuale di pazienti per categoria di risposta alle crisi, per brivaracetam e placebo, nel corso di 12 settimane in tutti e tre gli studi clinici registrativi in doppio cieco

In un’analisi aggregata dei tre studi clinici registrativi, non è stata osservata alcuna differenza di efficacia (misurata come tasso di risposta del 50%) entro il range di dosaggio da 50 mg/die a 200 mg/die, quando brivaracetam è dato in combinazione con FAE induttori o non induttori. Negli studi clinici il 2,5% (4/161), il 5,1% (17/332) e il 4,0% (10/249) dei pazienti trattati con brivaracetam, rispettivamente alla dose di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die, è risultato libero da crisi durante il periodo di trattamento di 12 settimane, rispetto allo 0,5% (2/418) col placebo.

Un miglioramento della riduzione percentuale mediana della frequenza delle crisi in 28 giorni è stato osservato in pazienti con crisi di tipo IC (crisi tonico-cloniche generalizzate secondarie) al basale, trattati con brivaracetam (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) e 82,1% (n=75) dei pazienti trattati con brivaracetam rispettivamente alla dose di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die, rispetto al 33,3% (n=115) col placebo).

L’efficacia di brivaracetam in monoterapia non è stata dimostrata. Brivaracetam non è raccomandato per l’uso in monoterapia. Trattamento con levetiracetam In due studi clinici randomizzati di fase 3 controllati verso placebo, levetiracetam è stato somministrato come FAE concomitante in circa il 20% dei pazienti. Sebbene il numero di soggetti sia limitato, non vi è stato alcun beneficio osservato di brivaracetam verso placebo nei pazienti trattati contemporaneamente con levetiracetam, il che può indicare competizione al sito di legame di SV2A. Non sono stati riscontrati ulteriori problemi sulla sicurezza o sulla tollerabilità.

In un terzo studio, un’analisi pre-specificata ha dimostrato efficacia rispetto al placebo per 100 mg/die e 200 mg/die nei pazienti con precedente esposizione a levetiracetam. L’efficacia più bassa osservata in questi pazienti rispetto ai pazienti levetiracetam-naïve era probabilmente dovuta al più elevato numero di FAE utilizzati in precedenza e alla più alta frequenza di crisi al basale.

Anziani (di età uguale o superiore a 65 anni) I tre studi clinici registrativi in doppio-cieco controllati verso placebo comprendevano 38 pazienti anziani tra i 65 e gli 80 anni. Sebbene i dati siano limitati, l’efficacia è risultata paragonabile a quella riscontrata nei soggetti più giovani.

Studi di estensione in aperto Considerati tutti gli studi, l’81,7% dei pazienti che hanno completato gli studi randomizzati sono stati arruolati negli studi di estensione in aperto a lungo termine. Dall’entrata negli studi randomizzati, il 5,3% dei soggetti esposti a brivaracetam per 6 mesi (n = 1 500) era libero da crisi, rispetto al 4,6% ed al 3,7% dei soggetti esposti, rispettivamente, per 12 mesi (n = 1 188) e per 24 mesi (n = 847). Tuttavia, dal momento che un’elevata percentuale di soggetti (26%) ha interrotto lo studio in aperto per mancanza di efficacia, potrebbe essersi verificato un bias di selezione, poiché i soggetti che sono rimasti nello studio hanno risposto meglio di quelli che ne sono usciti prematuramente. Nei pazienti che sono stati seguiti negli studi di estensione in aperto per un periodo massimo di 8 anni, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli studi clinici a breve termine controllati verso placebo.

Popolazione pediatrica Nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, le crisi ad esordio parziale presentano una fisiopatologia simile a quelle osservate negli adolescenti e negli adulti. L’esperienza con i medicinali antiepilettici suggerisce che i risultati degli studi di efficacia eseguiti negli adulti possano essere applicati per estrapolazione ai bambini a partire dai 2 anni di età, a condizione che vengano stabiliti gli adattamenti della dose pediatrica e che sia stata dimostrata la sicurezza (vedere paragrafi 5.2 e 4.8). Le dosi nei pazienti di età superiore a 2 anni sono state definite secondo adattamenti della dose basati sul peso che sono risultati in grado di raggiungere concentrazioni plasmatiche simili a quelle osservate negli adulti che assumono dosi efficaci (paragrafo 5.2).

Uno studio in aperto sulla sicurezza a lungo termine non controllato ha incluso bambini (da 1 mese a meno di 16 anni di età) che hanno continuato il trattamento dopo aver completato lo studio di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2), bambini che hanno continuato il trattamento dopo aver completato lo studio e.v. (per via endovenosa) sulla sicurezza e bambini direttamente arruolati nello studio di sicurezza. I bambini che sono stati arruolati direttamente hanno ricevuto una dose iniziale di brivaracetam pari a 1 mg/kg/die e, a seconda della risposta e della tollerabilità, la dose è stata incrementata fino a 5 mg/kg/die raddoppiando la dose a intervalli settimanali. Nessun bambino ha ricevuto una dose superiore a 200 mg/die. Per i bambini di peso pari o superiore a 50 kg, la dose iniziale di brivaracetam era 50 mg/die e, a seconda della risposta e della tollerabilità, la dose è stata aumentata fino a un massimo di 200 mg/die con incrementi settimanali di 50 mg/die.

Dagli studi aggregati in aperto sulla sicurezza e di farmacocinetica nella terapia aggiuntiva, 186 bambini con POS nell’intervallo di età da 1 mese a meno di 16 anni hanno ricevuto brivaracetam e di questi 149 sono stati trattati per ≥ 3 mesi, 138 per ≥ 6 mesi, 123 per ≥ 12 mesi, 107 per ≥ 24 mesi e 90 per ≥ 36 mesi. L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con brivaracetam in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per epilessia con crisi ad esordio parziale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Brivaracetam compresse rivestite con film, soluzione orale e soluzione iniettabile per via endovenosa mostra la stessa AUC, mentre la concentrazione plasmatica massima è leggermente più alta dopo somministrazione endovenosa. Brivaracetam mostra una farmacocinetica lineare e tempo-indipendente, con bassa variabilità intra- ed inter-individuale, e presenta completo assorbimento, legame con le proteine molto basso, escrezione renale in seguito ad ampia biotrasformazione e metaboliti farmacologicamente inattivi.

Assorbimento Brivaracetam è rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale e la sua biodisponibilità assoluta è all’incirca del 100%. La mediana del t per le compresse assunte senza cibo è di max 1 ora (il range del t è da 0,25 a 3 ore). max La co-somministrazione con un pasto ricco di grassi rallentava il tasso di assorbimento (mediana del t pari max a 3 ore) e determinava una riduzione della concentrazione plasmatica massima (del 37% più bassa) di brivaracetam, mentre l’entità dell’assorbimento rimaneva invariata.

Distribuzione Brivaracetam si lega debolmente (≤ 20%) alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di 0,5 L/kg, valore vicino a quello dell’acqua corporea totale. Grazie alla sua lipofilicità (Log P), brivaracetam ha elevata permeabilità attraverso la membrana cellulare.

Biotrasformazione Brivaracetam viene principalmente metabolizzato per idrolisi del gruppo ammidico a formare il corrispondente acido carbossilico (per circa il 60% dell’eliminazione), e secondariamente per idrossilazione della catena laterale propilica (per circa il 30% dell’eliminazione). L’idrolisi del gruppo ammidico che porta al metabolita acido carbossilico (34% della dose nelle urine) è supportata dall’amidasi epatica ed extraepatica. In vitro, l’idrossilazione di brivaracetam è mediata principalmente da CYP2C19. Entrambi i metaboliti sono ulteriormente metabolizzati a formare un acido idrossilato comune, formato prevalentemente per idrossilazione della catena laterale propilica sul metabolita acido carbossilico (principalmente da CYP2C9). In vivo, in soggetti umani con mutazioni inattivanti di CYP2C19, la produzione del metabolita idrossilato è ridotta di 10 volte, mentre brivaracetam stesso è aumentato del 22% o del 42% nei soggetti con uno o entrambi gli alleli mutati. I tre metaboliti non sono farmacologicamente attivi.

Eliminazione Brivaracetam viene eliminato principalmente per via metabolica e attraverso l’escrezione nelle urine. Più del 95% della dose, compresi i metaboliti, viene escreta nelle urine entro 72 ore dall’assunzione. Meno dell’1% della dose viene escreta nelle feci e meno del 10% di brivaracetam viene escreto immodificato nelle urine. L’emivita plasmatica terminale (t ) è di circa 9 ore. La clearance plasmatica totale nei pazienti è 1/2 stata stimata a 3,6 L/h.

Linearità La farmacocinetica è proporzionale alla dose da 10 fino ad almeno 600 mg.

Interazioni con medicinali Brivaracetam viene eliminato attraverso diverse vie che includono escrezione renale, idrolisi non CYPmediata e ossidazioni CYP-mediate. In vitro, brivaracetam non è un substrato della P-glicoproteina (P-gp) umana, né delle proteine della resistenza multifarmaco (MRP) 1 e 2, e probabilmente neanche del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e OATP1B3. Analisi in vitro hanno mostrato che la trasformazione di brivaracetam non dovrebbe essere significativamente influenzata da inibitori dei CYP (es. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4). In vitro brivaracetam non è risultato essere un inibitore di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 o dei trasportatori P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 e OCT1, a concentrazioni clinicamente rilevanti. In vitro brivaracetam non induceva CYP1A2.

Farmacocinetica in categorie speciali di pazienti

Anziani (di età uguale o superiore a 65 anni) In uno studio in soggetti anziani (da 65 a 79 anni; con clearance della creatinina da 53 a 98 mL/min /1,73 m²) ai quali venivano somministrati 400 mg/die di brivaracetam, divisi in due somministrazioni, l’emivita plasmatica di brivaracetam era di 7,9 ore e di 9,3 ore, rispettivamente, nel gruppo da 65 a 75 anni e in quello oltre i 75 anni. La clearance plasmatica di brivaracetam allo stato stazionario era simile (0,76 mL/min/kg) a quella di soggetti giovani sani di sesso maschile (0,83 mL/min/kg) (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale Uno studio condotto in soggetti con compromissione renale severa (con clearance della creatinina <30 mL/min/1,73 m² e che non necessitavano di dialisi), ha rivelato che l’AUC plasmatica di brivaracetam era moderatamente aumentata (+21%) rispetto ai controlli sani, mentre l’AUC dei metaboliti acido, idrossi e idrossiacido era aumentata, rispettivamente, di 3, 4, e 21 volte. La clearance renale di questi metaboliti non attivi era ridotta di 10 volte. Il metabolita idrossiacido non ha evidenziato alcun problema di sicurezza negli studi preclinici. Brivaracetam non è stato studiato in pazienti sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica Uno studio di farmacocinetica in soggetti con cirrosi epatica (classi Child-Pugh A, B, e C) ha mostrato incrementi simili nell’esposizione a brivaracetam indipendentemente dalla gravità della malattia (50%, 57% e 59%), rispetto ai controlli sani (vedere paragrafo 4.2).

Peso corporeo Una diminuzione del 40% della concentrazione plasmatica allo stato stazionario è stata stimata in un range di peso corporeo da 46 kg a 115 kg. Tuttavia, non si ritiene che questa sia una differenza clinicamente rilevante.

Genere Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di brivaracetam dovute al genere.

Etnia La farmacocinetica di brivaracetam non era significativamente influenzata dall’etnia (caucasica, asiatica) in un modello farmacocinetico di popolazione da pazienti con epilessia. Il numero di pazienti di altre etnie era limitato.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica EC 50 (concentrazione plasmatica di brivaracetam corrispondente al 50% dell’effetto massimo) è stato stimato essere pari a 0,57 mg/L. Questa concentrazione plasmatica è leggermente al di sopra dell’esposizione mediana ottenuta dopo dosi di brivaracetam di 50 mg/die. Un’ulteriore riduzione della frequenza delle crisi viene ottenuta aumentando la dose a 100 mg/die e raggiunge un plateau a 200 mg/die.

Popolazione pediatrica In uno studio di farmacocinetica con la soluzione orale di brivaracetam, con un periodo di valutazione di 3 settimane con una titolazione settimanale fissa a 3 fasi, sono stati valutati 99 soggetti di età da 1 mese a meno di 16 anni. Brivaracetam è stato somministrato a dosi settimanali crescenti di circa 1 mg/kg/die, 2 mg/kg/die e 4 mg/kg/die. Tutte le dosi sono state aggiustate in base al peso corporeo e non hanno superato il limite massimo di 50 mg/die, 100 mg/die e 200 mg/die. Alla fine del periodo di valutazione, i soggetti potevano essere idonei ad accedere ad uno studio di follow-up a lungo termine continuando ad assumere l’ultima dose ricevuta (vedere paragrafo 4.8). Le concentrazioni plasmatiche si sono dimostrate essere proporzionali alla dose in tutti i gruppi di età. Il modello farmacocinetico di popolazione è stato eseguito sulla base di un numero ridotto di campionamenti per la rilevazione della concentrazione plasmatica effettuati nello studio di farmacocinetica di 3 settimane e nello studio di follow-up a lungo termine in corso. Nell’analisi sono stati inclusi 232 pazienti pediatrici con epilessia, di età compresa tra 2 mesi e 17 anni. L’analisi ha indicato che le dosi di 5,0 (peso corporeo 10-20 kg) e 4,0 mg/kg/die (peso corporeo 20-50 kg) forniscono la stessa concentrazione plasmatica media allo stato stazionario che si ha in adulti trattati con 200 mg/die. La clearance plasmatica stimata era 0,96 L/h, 1,61 L/h, 2,18 L/h e 3,19 L/h rispettivamente per bambini di peso pari a 10 kg, 20 kg, 30 kg e 50 kg. In confronto, nei pazienti adulti (peso corporeo di 70 kg) è stata stimata una clearance plasmatica di 3,58 L/h. Attualmente non sono disponibili dati clinici nei neonati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di safety pharmacology, gli effetti predominanti erano SNC-correlati (principalmente, depressione transitoria del SNC e diminuzione dell’attività locomotoria spontanea) visti a multipli (di più di 50 volte) della dose farmacologicamente attiva di brivaracetam, 2 mg/kg. Le funzioni di apprendimento e memoria non erano influenzate.

Risultati non osservati negli studi clinici, ma visti in studi di tossicologia a dosi ripetute sul cane ad esposizioni plasmatiche simili all’AUC plasmatica clinica, riguardavano effetti epatotossici (principalmente porfiria). Tuttavia, dati tossicologici raccolti su brivaracetam e su un composto strutturalmente correlato, indicano che i cambiamenti del fegato del cane si sono sviluppati attraverso meccanismi non pertinenti per gli esseri umani. Nessuna alterazione del fegato è stata vista in ratti e scimmie in seguito a somministrazione cronica di brivaracetam a 5 e 42 volte l’esposizione clinica sulla base dell’AUC. Nelle scimmie, segni a carico del SNC (sfinimento, perdita di equilibrio, movimenti goffi) si sono verificati a una concentrazione pari a 64 volte la C clinica, divenendo meno evidenti nel corso del tempo. max

Studi di genotossicità non hanno rilevato alcuna attività mutagena o clastogenica. Studi di cancerogenicità non hanno evidenziato alcun potenziale oncogenico nei ratti, mentre si ritiene che le aumentate incidenze di tumori epatocellulari in topi maschi siano dovute ad un meccanismo d’azione non genotossico legato all’induzione fenobarbitone-simile degli enzimi del fegato, che è un noto fenomeno specifico dei roditori.

Brivaracetam non influenzava la fertilità maschile o femminile e non ha dimostrato alcun potenziale teratogeno né nel ratto né nel coniglio. Si è osservata embriotossicità nei conigli ad una dose di brivaracetam tossica per la madre con un livello di esposizione pari ad 8 volte l’esposizione clinica sulla base dell’AUC alla dose massima raccomandata. Nei ratti, è stato mostrato che brivaracetam attraversa facilmente la placenta e viene escreto nel latte dei ratti femmina in allattamento con concentrazioni simili ai livelli plasmatici materni.

Brivaracetam non ha mostrato alcun potenziale di dipendenza nei ratti.

Studi su animali giovani Nei ratti giovani, livelli di esposizione a brivaracetam da 6 a 15 volte l’esposizione clinica sulla base dell’AUC alla dose massima raccomandata, inducevano effetti avversi sullo sviluppo (ad esempio mortalità, segni clinici, riduzione del peso corporeo e peso del cervello inferiore). Non ci sono stati effetti avversi sulla funzionalità del SNC, né all’esame neuropatologico ed istopatologico del cervello. Nei cani giovani, i cambiamenti indotti da brivaracetam ad un livello di esposizione pari 6 volte l’AUC clinica, sono stati simili a quelli osservati negli animali adulti. Non ci sono stati effetti avversi in nessuno degli endpoint standard di sviluppo o maturazione.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (tipo 102) (E460) Ipromellosa 2910 (5 mPa·s) (E464) Croscarmellosa sodica Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento della compressa Brivaracetam Sandoz 10 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Calcio carbonato (E170) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b)

Brivaracetam Sandoz 25 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Calcio carbonato (E170) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172)

Brivaracetam Sandoz 50 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Calcio carbonato (E170) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172)

Brivaracetam Sandoz 75 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Calcio carbonato (E170) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

Brivaracetam Sandoz 100 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Calcio carbonato (E170) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Brivaracetam Sandoz è disponibile in blister di Al-OPA/Al/PVC contenenti 14 o 56 compresse rivestite con film o in confezioni multiple contenenti 168 (3 confezioni da 56) compresse rivestite con film o in blister divisibili per dose unitaria contenenti 14 x 1 o 56 x 1 compresse rivestite con film o in confezioni multiple contenenti 168 (3 confezioni da 56 x 1) compresse rivestite con film.

Brivaracetam Sandoz è disponibile anche in flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura a prova di bambino in polipropilene (PP), contenenti 60 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

052101019 – “10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101021 – “10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101033 – “10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 168 (3X56) COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101045 – “10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101058 – “10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101060 – “10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 168 (3X56X1) COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101312 – “10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 052101072 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101084 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101096 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 168 (3X56) COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101108 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101110 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101122 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 168 (3X56X1) COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101324 – “25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 052101134 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101146 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101159 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 168 (3X56) COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101161 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101173 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101185 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 168 (3X56X1) COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101336 – “50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 052101197 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101209 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101211 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 168 (3X56) COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101223 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101235 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101247 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 168 (3X56X1) COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101348 – “75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 052101250 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101262 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101274 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 168 (3X56) COMPRESSE IN BLISTER AL/OPA/AL/PVC 052101286 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101298 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56X1 COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101300 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 168 (3X56X1) COMPRESSE IN BLISTER DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA AL/OPA/AL/PVC 052101351 – “100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10.0 Data di revisione del testo