Tivdak: Scheda tecnica e prescrivibilità

Tivdak - Tisotumab Vedotin - Tivdak in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da cancro della cervice recidivatoo metas ...

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Tivdak

Tivdak (Tisotumab Vedotin)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tivdak: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Tivdak

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Tivdak 40mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 40mg di tisotumab vedotin.

Dopo la ricostituzione, ognimL di soluzione per infusione contiene 10mg di tisotumab vedotin.

Il tisotumab vedotin è composto da un anticorpo IgG1-kappa completamente umano coniugato alla monometil auristatinaE (MMAE) tramite un legante vc (valina-citrullina) scindibile con proteasi.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere o liofilizzatodi colore da bianco a biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Tivdak in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da cancro della cervice recidivatoo metastatico con progressione della malattia durante o dopo la terapia sistemica(vedere paragrafo5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Tivdak deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali.Prima della prima infusione e come clinicamente indicato, un oculista deve effettuare un esame oftalmico, che comprenda l’acuità visiva e l’esame con lampada a fessura (vedere “Cura degli occhi” alla fine di questo paragrafo e al paragrafo4.4).

Posologia

La dose raccomandata di Tivdak è di 2mg/kg (fino a un massimo di 200mg per i pazienti≥100kg) ogni 3settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Modifiche della dose

Lo schema di riduzione della dose di Tivdak raccomandato è riportato nella Tabella1. Tivdak deve essere interrottodefinitivamente nei pazienti che non tollerano 0,9mg/kg. Tabella1: Schema di riduzione della dose

Livello didose
Dose iniziale 2mg/kg (fino a un massimo di 200mg)
Prima riduzione della dose 1,3mg/kg (fino a un massimo di 130mg)
Seconda riduzione della dose 0,9mg/kg (fino a un massimo di 90mg)

Le modifiche della dose raccomandate per le reazioni avverse sono riportate nella Tabella2. I pazienti devono essere indirizzati il prima possibile a un oculista per una valutazione di sintomi ocularidi nuova insorgenza o in peggioramento (vedere paragrafo4.4).

Tabella2: Modifiche della dose

Reazione avversa Gravità* Occorrenza Modifica della dose
Cheratite Grado1 Qualsiasi Sospendere la somministrazione della dose fino a quando il paziente non raggiunge la stabilità clinica, quindi riprendere il trattamento alla stessa dose.
Grado2 Prima occorrenza Sospendere la somministrazione della dose fino al Grado≤1, quindi riprendere il trattamento al livello di dose immediatamente inferiore.
Seconda occorrenza Sospendere la somministrazione della dose fino al Grado≤1, quindi riprendere il trattamento al livello di dose immediatamente inferiore. In assenza di risoluzione al Grado≤1, interrompere definitivamente.
Terza occorrenza Interrompere definitivamente.
Grado 3 o 4 Qualsiasi Interrompere definitivamente.
Ulcerazione della congiuntiva Grado 1 o 2 Prima occorrenza Sospendere la somministrazione della dose fino a quando il paziente non raggiunge la stabilità clinica, quindi riprendere il trattamento al livello di dose immediatamente inferiore.
Seconda occorrenza o occorrenze successive Sospendere la somministrazione della dose fino a quando il paziente non raggiunge la stabilità clinica, quindi riprendere il trattamento al livello di dose immediatamente inferiore. In assenza di stabilizzazione o miglioramento, interrompere definitivamente.
Grado 3 o 4 Qualsiasi Interrompere definitivamente.
Cicatrizzazione della congiuntiva o della cornea o simblefaron Qualsiasi grado Qualsiasi Interrompere definitivamente.
Reazione avversa Gravità* Occorrenza Modifica della dose
Congiuntiviti e altre reazioni oculari Grado1 Qualsiasi Sospendere la somministrazione della dose fino a quando il paziente non raggiunge la stabilità clinica, quindi riprendere il trattamento alla stessa dose.
Grado2 Prima occorrenza Sospendere la somministrazione della dose fino al Grado≤1, quindi riprendere il trattamento alla stessa dose.
Seconda occorrenza Sospendere la somministrazione della dose fino al Grado≤1, quindi riprendere il trattamento al livello di dose immediatamente inferiore. In assenza di risoluzione al Grado≤1, interrompere definitivamente.
Terza occorrenza Interrompere definitivamente.
Grado 3 o 4 Qualsiasi Interrompere definitivamente.
Neuropatia periferica Grado 2 o 3 Qualsiasi (condizione iniziale o peggioramento di una condizione preesistente) Sospendere la somministrazione della dose fino al Grado≤1, quindi riprendere il trattamento al livello di dose immediatamente inferiore.
Grado4 Qualsiasi Interrompere definitivamente.
Reazioni avverse cutanee severe (inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS)) Sospetto (qualsiasi grado) Qualsiasi Sospendere immediatamente la dose e consultare uno specialista per confermare la diagnosi.
Grado 3 o 4 confermato Qualsiasi Interrompere definitivamente.

*La tossicità è stata classificata in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute, versione5.0 (NCI-CTCAEv5.0), secondo i quali il Grado1 corrisponde a lieve, il Grado2 a moderato, il Grado3 a severo e il Grado4 a potenzialmente fatale.

Dosi dimenticate

Se si dimentica di assumere una dose di Tivdak, questa deve essere somministrata il prima possibile. Lo schema della somministrazione deve essere aggiustato per mantenere l’intervallo appropriato tra le dosi.

Cura degli occhi

I pazienti devono attenersi alle seguenti raccomandazioni per ridurre il rischio di reazioni avverse oculari (vedere paragrafo4.4).

Valutazione oculare da parte del medico curante Prima di ogni infusione, il medico curante deve ispezionare gli occhi del paziente, incluso il controllo del normale movimento oculare, e chiedere informazioni su eventuali segni o sintomi oculari. Se il paziente mostra qualsiasi segno o sintomo oculare, deve essere indirizzato a un oculista (vedere paragrafo4.4). Collirio corticosteroideo topico senza conservanti (ad es., desametasone 0,1% 3volte al giorno o equivalente secondo prescrizione) Ai pazienti deve essere richiesto di somministrare 1goccia in ciascun occhio 3volte al giorno a partire dal giorno che precede ogni infusione e di continuare la somministrazione come prescritto per 3giorni dopo ogni infusione.

Collirio vasocostrittoretopicosenza conservanti (ad es., brimonidina tartrato 0,2%, 3gocce per occhio o l’equivalente secondo prescrizione) Le gocce devono essere somministrate in ciascun occhio immediatamente prima di ogni infusione.

Impacchi freddi Dopo la somministrazione del collirio, applicare delle bende oculari rinfrescanti prima di iniziare l’infusione e utilizzarle durante l’infusione e per 30minuti dopo la sua conclusione.

Collirio lubrificante topico senza conservanti Ai pazienti deve essere richiesto di instillare un collirio lubrificante più volte al giorno per tutta la durata del trattamento e per 30giorni dopo l’ultima dose di Tivdak.

Lenti a contatto I pazienti devono essere informati di evitare di indossare lenti a contatto per tutta la durata della terapia, a meno che non sia il loro oculista a consigliarlo.

Popolazioni speciali

Anziani Non è richiesto alcunaggiustamento della dose neipazienti di età ≥65anni (vedere paragrafo5.2).

Compromissione renale Non è richiesto alcunaggiustamento della dose neipazienti con compromissione renale lieve [clearance della creatinina (CrCL) >60-90mL/min] o moderata (CrCL 30-60mL/min). Tisotumab vedotin non è stato studiato inpazienti con compromissione renalesevera(CrCL 15-<30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (CrCL <15mL/min) (vedere paragrafo5.2).

Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose neipazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da >1 a 1,5 × limite superiore della norma (ULN) e qualsiasi aspartato aminotransferasi (AST)o bilirubina totale ≤ULN e AST>ULN, definiti secondo i criteri del National Cancer Institute per la compromissione epatica).Tuttavia, poiché è previsto un aumento dell’esposizione inpazienti con compromissione epatica lieve, è necessario prestare attenzione nel trattamento di pazienti con compromissione epatica lieve.Tisotumab vedotin non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tivdak inbambini e adolescenti di età inferiore a 18anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Tivdak è destinato all’uso endovenoso. La dose raccomandata deve essere somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30minuti. Tisotumab vedotin non deve essere somministrato tramite iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo6.6.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni avverse oculari

Si sono manifestate reazioni avverse oculari nei pazienti trattati con tisotumab vedotin nell’ambito di studi clinici condotti su pazienti con cancro della cervice (vedere paragrafo4.8). Le reazioni avverse oculari più comuni sono state congiuntivite, occhio secco, cheratite e blefarite.

Prima della prima infusione e come clinicamente indicato, i pazienti devono essere indirizzati a un oculista per un esame oculistico completo (che includeacuità visiva ed esame con lampada a fessura). Prima di ogni infusione, il medico curante deve ispezionare gli occhi del paziente, incluso il controllo del normale movimento oculare, e chiedere informazioni su eventuali segni o sintomi oculari. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi oculari di nuova insorgenza o in peggioramento e, se necessario, indirizzati il prima possibile a un oculista. I pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente qualsiasi segno o sintomo oculare di nuova insorgenza o in peggioramento. In base alla severità della reazione avversa, la somministrazione di Tivdak deve essere sospesa, la dose deve essere ridotta o l’assunzione deve essere interrotta definitivamente(vedere paragrafo4.2).

I pazienti devono attenersi alle raccomandazioni riportate nella sezione“Cura degli occhi” del paragrafo4.2 per ridurre il rischio di reazioni avverse oculari (vedere paragrafo4.2).

Neuropatia periferica

Con l’assunzione di tisotumab vedotin si è verificata neuropatia periferica, inclusi eventi di Grado3 (vedere paragrafo4.8). I pazienti devono essere monitorati per eventuali sintomi generali di neuropatia, come parestesia, formicolio o sensazione di bruciore, dolore neuropatico, debolezza muscolare o disestesia. Nei pazienti che manifestano una neuropatia periferica di nuova insorgenza o in peggioramento potrebbe essere necessaria l’interruzione o la riduzione della dose o l’interruzionedefinitiva di Tivdak (vedere paragrafo4.2).

Reazioni avverse cutanee severe

Inpazienti trattati con tisotumab vedotin possono verificarsi reazioni avverse cutanee severe, tra cui eventi di SJS fatali o potenzialmente letali. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse cutanee severe, che includono lesioni a bersaglio, peggioramento delle reazioni cutanee, eruzione cutanea con vescicole o esfoliazione della pelle, ulcere dolorose a livello di bocca, naso, gola o area genitale, febbre o sintomi simil-influenzali e linfonodi ingrossati. Se si manifestano segni o sintomi di reazioni avverse cutanee severe, la somministrazione di Tivdak deve essere immediatamente sospesa finché non si determina l’eziologia della reazione. Si raccomanda di consultare tempestivamente uno specialista per garantire una diagnosi più accurata e una gestione adeguata. Tivdak deve essere interrotto definitivamente in caso di reazioni avverse cutanee severe confermate di Grado 3 o 4, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo4.2).

Tossicità embriofetale

Sulla base del meccanismo d’azione e dei risultati degli studi su animali, tisotumab vedotin può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza, tra cui tossicità embriofetale e malformazioni strutturali (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Prima di iniziare il trattamento con Tivdak, le pazienti in età fertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza. Le donne in età fertiledevono essere informate della necessità di usare un metodo contraccettivo durante il trattamento con Tivdak e per 2mesi successivi all’ultima dose (vedere paragrafo4.6).

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I pazienti affetti dalle seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: malattia attiva della superficie oculare clinicamente significativa, qualsiasi episodio precedente di congiuntivite cicatriziale o SJS oculare, neuropatia periferica di Grado ≥2, problemi o rischi di sanguinamento clinicamente significativi o rischi cardiovascolari(vedere paragrafo5.1).In assenza di dati, tisotumab vedotin deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo un’attenta considerazione del potenziale rapporto beneficio/rischio su base individuale.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmaco-farmaco con tisotumab vedotin.

Inibitori, substrati e induttori del CYP3A4

Studi di interazione farmacologica Studi clinici Inibitori forti del CYP3A4: il ketoconazolo (un inibitore forte del CYP3A4) somministrato in concomitanza con un altro coniugato anticorpo-farmaco (ADC) che contiene MMAE ha aumentato l’esposizione a MMAE, senza modificare l’esposizione all’ADC. L’uso concomitante di inibitori forti del CYP3A4 con tisotumab vedotin probabilmente provocherebbe effetti simili su MMAE non coniugata e ADC. Si raccomanda cautela in caso di trattamento con inibitori forti del CYP3A4. I pazienti devono essere attentamente monitorati perle reazioni avverse quando tisotumab vedotin viene somministrato in concomitanza a inibitori forti del CYP3A4 (ad es., boceprevir, claritromicina, cobicistat, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo).

Induttori forti del CYP3A4: la rifampicina (un induttore forte del CYP3A4) somministrato in concomitanza con un altro ADC che contiene MMAE ha ridotto l’esposizione alla MMAE, senza modificare l’esposizione all’ADC. L’uso concomitante di induttori forti del CYP3A4 con tisotumab vedotin probabilmente provocherebbe effetti simili su MMAE non coniugata e ADC.

Substrati sensibili del CYP3A4: un altro ADC contenente MMAE somministrato in concomitanza con midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) non ha influenzato l’esposizione al midazolam. Analogamente, non si prevede che tisotumab vedotin alteri l’esposizione ai farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP3A4.

Studi in vitro Sistemidi trasporto: MMAE è un substrato della glicoproteina-P (P-gp), ma non un inibitore di P-gp.

04.6 Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione per donne e uomini

Prima di iniziare il trattamento con Tivdak, le pazienti in etàfertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 2mesi successivi all’interruzione del trattamento.

È necessario consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 4mesi dopo l’ultima dose di Tivdak.

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all’uso di tisotumab vedotin in donne in gravidanza.

Sulla base del meccanismo d’azione e dei risultati degli studi sugli animali, tisotumab vedotin può causare danni embrio-fetali se somministrato a donne in gravidanza, tra cui tossicità embrio-fetale e malformazioni strutturali (vedere paragrafo5.3).

Tivdak non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con tisotumab vedotin.

Allattamento

Non è noto se tisotumab vedotin sia escreto nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per i lattanti. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Tivdak e per almeno 3settimane successive all’assunzione dell’ultima dose.

Fertilità

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, tisotumab vedotin può compromettere la fertilità nei pazienti di sesso maschilee femminile(vedere paragrafo5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tisotumab vedotin influiscemoderatamentesulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa di potenziali reazioni avverse, quali reazioni avverse oculari e neuropatia periferica (vedere paragrafi4.4 e 4.8), ai pazienti deve essere consigliato di prestarecautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari fino a quando questi non siano certi che Tivdak non abbia effetti negativi su di loro. Quando si valuta la capacità del paziente di svolgere compiti che richiedono giudizio, capacità motorie o cognitive, è necessario prendere in considerazione lo stato clinico del paziente.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Salvo diversa indicazione, le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause identificate in 425pazienti esposti ad almeno una dose di tisotumab vedotin 2mg/kg per via endovenosa durante una durata mediana di 3,7mesi negli studi clinici.

Le reazioni avverse più comuni (≥25%) sono state neuropatia periferica (39%), nausea (37%), epistassi (33%), congiuntivite (32%), alopecia (31%), anemia (27%)e diarrea (25%).

Si sono manifestate reazioni avverse severe (Grado≥3) nel 56% dei pazienti. Le reazioni avverse severe più comuni(≥2%) sono state anemia (10%), neuropatia periferica (6%), affaticamento (5%), dolore addominale (3%), neutropenia(3%), vomito (2%), astenia (2%) e diarrea (2%).

Si sono manifestate reazioni avverse gravi nel 37% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥2%) sono state dolore addominale (2%), stipsi (2%), piressia (2%), neuropatia periferica (2%) e vomito (2%).Si sono manifestate reazioni avverse fatali nel 2% dei pazienti.

Si sono manifestate reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento nel 15% dei pazienti che assumevano tisotumab vedotin; le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento (≥2%) sono state neuropatia periferica (7%), congiuntivite (2%) e cheratite(2%). Si sono manifestate reazioni avverse che hanno portato all’interruzione della dose nel 37% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione della dose (≥2%) sono state congiuntivite (6%), neuropatia periferica (6%) e cheratite (3%).

Si sono manifestate reazioni avverse che hanno portato alla riduzione della dose nel 25% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla riduzione della dose (≥2%) sono state neuropatia periferica (6%), congiuntivite (5%) e cheratite (3%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici su tisotumab vedotin sono elencate in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e al termine preferito (vedere Tabella3). All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate secondo le categorie di frequenza seguenti: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza.

Tabella3: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi Categoria di frequenza Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune anemia
Comune neutropenia
Non comune neutropenia febbrile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune appetito ridotto
Patologie del sistema nervoso Molto comune neuropatia periferica1
Patologie dell’occhio Molto comune congiuntivite, occhio secco2, cheratite
Comune irritazione oculare3, blefarite, cheratite puntata, cheratite ulcerativa, prurito oculare, iperemia oculare, ulcera della congiuntiva, entropion, iperemia congiuntivale, episclerite, meibomite
Non comune erosione della cornea, trichiasi, colorazione vitale della cornea presente, cicatrice congiuntivale, cheratopatia, disturbo della congiuntiva, erosione della congiuntiva, edema delle palpebre, madarosi, disfunzione dellaghiandoladi Meibomio, edema periorbitale, simblefaron, calazio, abrasione congiuntivale, edema congiuntivale, degenerazione corneale, irritazione della cornea, opacità corneale, cicatrice corneale, assottigliamento della cornea, eritema della palpebra, croste del margine palpebrale, congiuntivite non infettiva, tumefazione della palpebra
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune epistassi
Patologie gastrointestinali Molto comune nausea4, diarrea5, stipsi, dolore addominale6, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune alopecia, eruzione cutanea7, prurito
Non comune eritema multiforme, dermatite bollosa, sindrome di Stevens-Johnson
Classificazione per sistemi e organi Categoria di frequenza Reazione avversa
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune affaticamento, piressia, astenia

1Neuropatiaperiferica include neuropatia sensitiva periferica, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia sensitivo-motoria periferica, debolezza muscolare, neuropatia motoria periferica, ipoestesia, alterazione dell’andatura, nevralgia, sensazione di bruciore, polineuropatia demielinizzante, neurotossicità, polineuropatia, perdita sensoriale e sensazione di bruciore cutaneo. 2Occhio secco include occhio secco e lacrimazioneaumentata. 3Irritazione oculare include secrezione oculare, dolore oculare, irritazione oculare ed edema oculare. 4Nausea include nausea e conati di vomito. 5Diarrea include diarrea e gastroenterite. 6Dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore e dolorabilità addominale. 7Eruzione cutaneainclude eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eritema, eczema, eruzione cutanea maculare, dermatite acneiforme, esantema pustoloso, orticaria, dermatite, dermatite allergica, esantema eritematoso, irritazione cutanea e tossicità cutanea.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reazioni avverse oculari Si sono manifestate reazioni avverse oculari nel 55% dei 425pazienti con cancro della cervice trattati con tisotumab vedotin nell’ambito degli studi clinici. Le reazioni avverse oculari più comuni sono state congiuntivite, (32%), occhio secco (17%), cheratite (12%) e blefarite (5%). Si sono manifestate reazioni avverse oculari di Grado3 nel 3% dei pazienti. Sono stati segnalati casi di cheratite ulcerosa di Grado3 nell’1,2% dei pazienti. Si sono manifestate reazioni avverse oculari di Grado4 nello 0,2% dei pazienti, tra cui cheratite ulcerativa.

Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di reazione avversa oculare di qualsiasi grado è stato di 1,2mesi (intervallo: da 0 a 17,1). Le reazioni avverse oculari hanno portato all’interruzione del trattamento nel 6% dei pazienti, all’interruzione della dose nel 13% dei partecipanti e alla riduzione della dose nel 12% dei pazienti. Tra i pazienti che hanno manifestato reazioni avverse oculari, il 59% ha mostrato una completa risoluzione e il 31% un miglioramento parziale all’ultimo follow-up. Tra i pazienti con reazioni avverse oculari in corso all’ultimo follow-up, il 28% dei pazienti manifestava un Grado1 massimo, il 10% un Grado2 massimo e il 3% un Grado3 massimo. Per i pazienti in cui gli eventi si sono risolti, il tempo mediano per la risoluzione è stato di 0,59mesi (intervallo: da 0 a 12,6) (vedere paragrafo4.4).

Neuropatia periferica La neuropatia periferica si è manifestata nel 39% dei 425pazienti con cancro della cervice trattati con tisotumab vedotin nell’ambito degli studi clinici; il 6% era di Grado3. Gli eventi più comuni di neuropatia periferica di tutti i gradi sono stati neuropatia sensoriale periferica (23%), neuropatia periferica (5%), parestesia (4%), neuropatia sensitivo-motoria periferica (3%) e debolezza muscolare (3%).

Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento della neuropatia periferica di qualsiasi grado è stato di 2,4mesi (intervallo: da 0 a 11,3). Tra i pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica, il 18% ha mostrato una completa risoluzione e il 21% un miglioramento parziale all’ultimo follow-up. Tra i pazienti con neuropatia periferica in corso all’ultimo follow-up, il 45% dei pazienti manifestava un Grado1 massimo, il 27% un Grado2 massimo e il 10% un Grado3 massimo. Per i pazienti in cui gli eventi si sono risolti, il tempo mediano per la risoluzione è stato di 0,72mesi (intervallo:da 0 a 20,7) (vedere paragrafo4.4).

Reazioni avverse cutanee severe Si sono manifestate reazioni avverse cutanee severe nell’1,6% dei 425pazienti con cancro della cervice trattati con tisotumab vedotin negli studi clinici, tra cui eritema multiforme (0,7%), dermatite bollosa (0,5%) e SJS (0,5%). Si sono manifestate reazioni avverse cutanee severe di Grado≥3 nello 0,5% dei pazienti, 1delle quali ha avuto esito fatale.

Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di reazioni avverse cutanee severeè stato di 0,2mesi (intervallo: da 0,1 a 0,9). Tra i pazienti che hanno manifestato reazioni avverse cutanee severe, il 43% ha mostrato una completa risoluzione all’ultimo follow-up. Per i pazienti in cui gli eventi si sono risolti, il tempo mediano per la risoluzione è stato di 0,79mesi (intervallo: da 0,5 a 2,3).

Reazioni avverse gastrointestinali Nausea, diarrea, stipsi, dolore addominale e vomito sono stati i disturbi gastrointestinali di tutti i gradi più comuni riportati nei 425pazienti con cancro della cervice trattati con tisotumab vedotin. La nausea si è verificata nel 37% dei pazienti ed è stata di Grado≥3 nell’1% dei pazienti. La diarrea si è verificata nel 25% dei pazienti ed è stata di Grado≥3 nel 2% dei pazienti. La stipsi si è verificata nel 24% dei pazienti ed è stata di Grado≥3 nell’1% dei pazienti. Il dolore addominale si è verificato nel 22% dei pazienti ed è stato di Grado≥3 nel 3% dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 20% dei pazienti ed è stato di Grado≥3 nel 2% dei pazienti.

Popolazioni speciali

Anziani Tra i 425pazienti con cancro della cervice trattati con tisotumab vedotin nell’ambito degli studi clinici, 60 (14%) avevano un’età ≥65anni. Si sono manifestate reazioni avverse di Grado≥3 nel 60% dei pazienti di età ≥65anni e nel 55% dei pazienti di età<65anni. Si sono manifestate reazioni avverse gravi nel 35% dei pazienti di età ≥65anni e nel 38% dei pazienti di età<65anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalarequalsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio con tisotumab vedotin. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare eventuali reazioni avverse e deve essere somministrato un trattamento di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici,altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, codice ATC: L01FX23

Meccanismo d’azione

Tisotumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco(ADC) diretto al fattore tissutale (TF), una proteina di superficie cellulare espressa a livelli elevati su una varietà di tumori solidi rispetto al tessuto normale. La molecola piccola, MMAE, è un agente disgregante dei microtubuli, legato all’anticorpo tramite un legante scindibile con proteasi. Tisotumab vedotin si lega alle cellule tumorali che esprimono TF, il complesso ADC-TF viene internalizzato e il rilascio locale della MMAE avviene per scissione proteolitica. La MMAE interrompe la rete di microtubuli delle cellule che si dividono attivamente, provocando l’arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare per apoptosi. Con tisotumab e/o tisotumab vedotin sono state dimostrate in vitrola citotossicità diretta nelle cellule che esprimono TF, la citotossicità bystander, la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente, la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente e la morte cellulare immunogenica.

Immunogenicità

Gli anticorpi anti-farmaco (ADA) sono stati rilevati comunemente (5% negli studi clinici). Non è stata osservata alcuna evidenza di impatto dell’ADA sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza; tuttavia, i dati sono ancora limitati.

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di tisotumab vedotin (2mg/kg ogni 3settimane) sull’intervallo QTc è stato valutato in 153pazienti. Alla dose di 2mg/kg ogni 3settimane, tisotumab vedotin non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sul prolungamento del QTc.

Efficacia e sicurezza clinica

Cancro della cervice SGNTV-003 L’efficacia di tisotumab vedotin è stata valutata in uno studio di fase3 randomizzato, multicentrico e in aperto (SGNTV-003) su 502pazienti con cancro della cervice recidivatoo metastatico che avevano ricevuto uno o due precedenti regimi di terapia sistemica che includevano una doppietta di chemioterapia (erano ammessi i pazienti senza precedente esposizione al platino) con o senza bevacizumab e un agente anti-PD-1/PD-L1 se idoneo e disponibile. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere tisotumab vedotin 2mg/kg per via endovenosa ogni 3settimane o la chemioterapia scelta dallo sperimentatore (topotecan, vinorelbina, gemcitabina, irinotecan o pemetrexed) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

La randomizzazione è stata stratificata in base all’ECOG performance status (0 vs 1), alla precedente somministrazione di bevacizumab (sì vs no), alla Regione (USA, UE, altro) e alla precedente somministrazione di anti-PD-1 o anti-PD-L1 (sì vs no). Le valutazioni della risposta tumorale sono state eseguite ogni 6settimane per le prime 30settimane e successivamente ogni 12settimane.

I pazienti sono stati esclusi dallo studio se presentavano istologie neuroendocrine, linfoidi o sarcomatoidi primarie, malattia attiva della superficieoculare clinicamente significativa, qualsiasi precedente episodio di congiuntivite cicatriziale o SJS oculare, neuropatia periferica di Grado≥2, problemi o rischi di sanguinamento clinicamente significativi, inclusi difetti noti della coagulazione, emorragia alveolare diffusa da vasculite e diatesi emorragica notao problemi o rischi cardiovascolari significativi.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari chiave erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata, valutati dallo sperimentatore utilizzando i criteri RECISTv1.1.

Dei 502pazienti randomizzati, l’età mediana era 50anni (intervallo: da 26 a 80); il 49% dei pazienti erano bianchi, il36% erano asiatici e il 2% erano neri. Il 17% dei pazienti aveva un’età≥65anni. Il 20% dei pazienti era ispanico o latino. Il 63% dei pazienti presentava un carcinoma a cellule squamose, il 32% un adenocarcinoma e il 5% un’istologia adenosquamosa. Il performance status secondo l’ECOG era 0 (54%) o 1 (46%). Il 61% dei pazienti aveva ricevuto 1 precedente linea di terapia sistemica, mentre il 38% ne aveva ricevute 2. Sei pazienti (1,2%) non avevano ricevuto e 496pazienti (99%) avevano ricevuto in precedenza un trattamento chemioterapico contenente platino nel contesto di recidiva o metastasi.Il 64% dei pazienti aveva ricevuto bevacizumab e il 27% aveva ricevuto un anti-PD-1 o un anti-PD-L1 come parte della precedente terapia sistemica.

Con una durata mediana del follow-up di 10,8mesi (IC al 95%: da 10,3 a 11,6), SGNTV-003 ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS, della PFS e dell’ORR nei pazienti trattati con tisotumab vedotin rispetto alla chemioterapia. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella4 e nelle Figure1 e 2.

Tabella4. Risultati di efficacia in SGNTV-003

Endpoint Tisotumab vedotin N = 253 Chemioterapia N = 249
Sopravvivenza globale
Numero (%) di pazienti con eventi 123 (48,6) 140 (56,2)
Mediana in mesi (IC al 95%) 11,5 (9,8; 14,9) 9,5 (7,9; 10,7)
Rapporto di rischio (IC al 95%) 0,70 (0,54; 0,89)
Valorep a duecode 0,00381
Sopravvivenza libera da progressione2
Numero (%) di pazienti con eventi 198 (78,3) 194 (77,9)
Mediana in mesi (IC al 95%) 4,2 (4,0; 4,4) 2,9 (2,6; 3,1)
Rapporto di rischio (IC al 95%) 0,67 (0,54; 0,82)
Valorep a duecode <0,00013
Tasso di risposta obiettivaconfermato (CR + PR)2
ORR (%) (IC95%) 17,8 (13,3; 23,1) 5,2 (2,8; 8,8)
Durata della risposta4
Mediana in mesi (IC al 95%) 5,3 (4,2; 8,3) 5,7 (2,8; NR)

IC =intervallo di confidenza; CR=risposta completa; NR=non raggiunto; ORR=tasso di risposta obiettiva; PR=risposta parziale. 1La soglia per la significatività statistica è 0,0226 (a due code). 2Valutato inbase alla valutazione dello sperimentatore mediante i criteri RECISTv1.1. 3La soglia per la significatività statistica è 0,0453 (a due code). 4Sulla base dei pazienti con una migliore risposta oggettiva come risposta completa o parziale confermata (n=45 per tisotumab vedotin, n=13 per chemioterapia). Figura1. Curva di Kaplan Meier della sopravvivenza globale

1,0

Trattamento Evento/Totale Mediana (IC al 95%) HR (IC al 95%)

0,9 Tisotumab vedotin 123/253 11,5 (9,8; 14,9) 0,70 (0,54; 0,89) Chemioterapia 140/249 9,5 (7,9; 10,7)

Log-rank stratificato Valore p: 0,0038 + Censurato 0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Tempo (mesi)

Soggetti a rischio

Tisotumab vedotin 253 234 191 109 52 29 14 4 1 0 Chemioterapia 249 212 150 87 37 19 11 1 0 0

Figura 2. Curva di KaplanMeier della sopravvivenza libera da progressione

1,0 Mediana (IC al Trattamento Evento/Totale 95%) HR (IC al 95%)

0,9 Tisotumab vedotin 198/253 4,2 (4,0; 4,4) 0,67 (0,54; 0,82) Chemioterapia 194/249 2,9 (2,6; 3,1)

0,8 Log-rank stratificato Valore p: <0,0001 + Censurato

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Tempo (mesi)

Soggetti a rischio

Tisotumab vedotin 253 148 62 25 5 2 1 0 0 Chemioterapia 249 96 34 11 4 1 1 0 0 I risultati di efficacia per OS e PFS sono stati generalmente coerenti nei sottogruppi di pazienti predefiniti.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tivdak in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per cancro della cervice (vedere paragrafo4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

Sulla base dell’analisi farmacocinetica dipopolazione, il volume di distribuzione centrale di tisotumab vedotin è stato stimato in 3,10L.

In vitro, il legame della MMAE alle proteine plasmatiche umane variava dal 68 all’82%.

Biotrasformazione

Il catabolismo di tisotumab vedotin non è stato studiato negli esseri umani; tuttavia, si prevede che subisca un catabolismo in piccoli peptidi, aminoacidi, MMAE non coniugata e metaboliti correlati a MMAE non coniugata. Tisotumab vedotin rilascia MMAE tramite scissione proteolitica e la MMAE viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4 in vitro. I dati in vivo sugli animali e sull’uomo suggeriscono che solo una piccola frazione della MMAE rilasciata da tisotumab vedotin viene metabolizzata. I livelli dei metaboliti della MMAE non sono stati misurati nel plasma umano.

Eliminazione

Sulla base dell’analisi farmacocinetica dipopolazione, l’emivita terminale mediana di tisotumab vedotin è di circa 4,04giorni e l’emivita terminale della MMAE è di circa 2,56giorni. La clearance lineare di tisotumab vedotin è stata stimata in 1,42L/die e, in seguito a una dose di 2mg/kg, si è stimato che circa il 60% della dose venga eliminato tramite clearance lineare (CL). Si stima che la clearance della MMAE non coniugata sia di 42,8L/giorno. L’eliminazione della MMAE sembra essere limitata dalla velocità di rilascio da parte di tisotumab vedotin.

Escrezione

L’escrezione di tisotumab vedotin non è completamente caratterizzata. Dopo una dose singola di un altro ADC contenente MMAE, il 17% della MMAE totale somministrata è stato recuperato nelle feci e il 6% nelle urine in un periodo di 1settimana, principalmente come farmaco immodificato. È previsto un profilo di escrezione simile della MMAE dopo la somministrazione di tisotumab vedotin.

Popolazioni specifiche

Anziani Sulla base dell’analisi farmacocinetica dipopolazione, l’età (da 21 a 81anni) non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di tisotumab vedotin.

Genere Sulla base dell’analisi farmacocinetica dipopolazione, il generenon ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di tisotumab vedotin.

Compromissione renale Sulla base dell’analisi farmacocinetica dipopolazione, non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle esposizioni di tisotumab vedotin e MMAE nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina; CrCL>60-90mL/min, n=142) o moderata (CrCL 30-60mL/min, n=42) rispetto ai pazienti con una funzione renale normale. Non è noto l’effetto della compromissione renale severa o della nefropatia allo stadio terminale con o senza dialisi sulla farmacocinetica di tisotumab vedotin e della MMAE non coniugata.

Compromissione epatica Sulla base dell’analisi farmacocinetica dipopolazione, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’esposizione atisotumab vedotin nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da >1 a 1,5 volte l’ULN e qualsiasi AST, o bilirubina totale ≤ULN e AST>ULN, n=58) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, mentre le esposizioni alla MMAE erano più elevate del 37% nella compromissione epatica lieve rispetto a quelle nella funzionalità epatica normale. Non è noto l’effetto della compromissione epatica moderata o severa o del trapianto di fegato sulla farmacocinetica di tisotumab vedotin odella MMAE non coniugata.

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

In un’analisi esposizione-risposta a 2mg/kg ogni 3settimane, un’esposizione maggiore a tisotumab vedotin è stata associata a una maggiore incidenza di alcune reazioni avverse(ad esempio, reazioni avverseoculari di Grado≥2) e un’esposizione minore è stata associata a una minore efficacia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dosi ripetute

Sono stati condotti studi di tossicità a dosi ripetute con tisotumab vedotina circa 2,3-4,3volte l’area sotto la curva (AUC) nell’uomoalla dose clinica raccomandata.Sono state osservate lesioni cutanee in uno studio a dosi ripetute di≥3mg/kg sulle scimmie (13settimane). Dopo un periodo di recupero di 6settimane, le alterazioni cutanee si sono dimostrate completamente reversibili. Sia nei ratti sia nelle scimmie cynomolgus, la somministrazione di MMAE e tisotumab vedotin (solo nelle scimmiecon dosi ≥3mg/kg) ha causato una tossicità reversibile del midollo osseo e relativi effetti sulle cellule del sangue periferico. Sono stati osservati occhi e congiuntiva arrossati o gonfi (con o senza secrezioni) e/o congiuntivite in seguito al trattamento con tisotumab vedotin nelle scimmie con dosi di 5mg/kg (13settimane). Queste risultanze si sono risolte dopo un periodo di recupero di 6settimane.

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità sugli animali con tisotumab vedotin o MMAE.

Genotossicità

L’MMAE è risultato positivo alla genotossicità nello studio in vivosui micronuclei del midollo osseo dei ratti attraverso un meccanismo aneugenico.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Non sono stati condotti studi dedicati sulla fertilità negli animali con tisotumab vedotin o MMAE. Tuttavia, i risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute indicano la possibilità che tisotumab vedotin comprometta la fertilità maschile e femminile.

I risultati di uno studio di tossicità a dosi ripetute di 13settimane su scimmie cynomolgus a cui è stato somministrato tisotumab vedotin hanno dimostrato atrofia dei tubuli seminiferi dei testicoli e assenza di sperma, riduzione del contenuto di sperma e vacuolizzazione epiteliale negli epididimi. Le modifiche sono state associate a una riduzione delle dimensioni dei testicoli e sono state osservate conta spermatica e motilità degli spermatozoi ridotte o totalmente assenti a dosi di 1, 3 e 5mg/kg corrispondenti a circa 0,5-4volte l’esposizione sistemica umana (sulla base dell’AUC) alla dose clinicamente raccomandata. Sono stati riscontrati un recupero parziale delle risultanze relative a testicoli ed epididimi a 3 e 5mg/kg e un recupero completo a 1mg/kg dopo un periodo di 6settimane post-dose.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute di altri ADC contenenti MMAE sono stati osservati effetti ovarici. È stata osservata una diminuzione da lieve a moderata, oppure assenza di, follicoli ovarici secondari e terziari in giovani femmine di scimmia cynomolgus a dosi≥3mg/kg settimanali per 4settimane. Questi effetti hanno mostrato evidenza di recupero 6settimane dopo la fine della somministrazione e non sono state osservate alterazioni nei follicoli primordiali.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con tisotumab vedotin per valutarne l’effetto sulla riproduzione e sullo sviluppo fetale. Sulla base del meccanismo d’azione e dei risultati degli studi negli animali, tisotumab vedotin può provocare danni embrio-fetali quando somministrato a una donna ingravidanza. La somministrazione endovenosa di MMAE a ratti gravidi durante l’organogenesi (giorni di gestazione 6 e 13) ha determinato un aumento di riassorbimenti totali, perdita post-impianto, parto prematuro, perdita di feti vitali e tossicità embrio-fetale teratogena a una dose di 0,2mg/kg (circa 0,5volte l’AUC umana alla dose raccomandata).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

L-istidina L-istidina cloridrato monoidrato Saccarosio D-mannitolo

06.2 Incompatibilità

Inassenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto

5anni

Soluzione ricostituita nel flaconcino

La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita è stata dimostrata fino a 24ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C o fino a 8ore a una temperatura compresa tra 9°C e 25°C.

Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Soluzione diluita nella sacca per infusione

La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita in uso è stata dimostrata per le durate elencate nella Tabella5.

Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione diluita ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. Tabella5: Condizioni di conservazione in refrigerazione della soluzione diluita di Tivdak

Solvente utilizzato per preparare la soluzione per infusione Condizioni di conservazione della soluzione diluita di Tivdak (incluso il tempo di infusione)
Soluzione iniettabiledi sodio cloruro 9mg/mL (0,9%) Fino a 18ore a 2°C-8°C
Soluzione iniettabiledi destrosio 50mg/mL (5%) Fino a 24ore a 2°C-8°C
Soluzione iniettabiledi Ringer lattato Fino a 12ore a 2°C-8°C

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.

Per le condizioni diconservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Flaconcino in vetro di tipo I da 10mL con tappo grigio in gomma butilica,chiusura e coperchio, sigillo da 20mm con capsula di chiusurain alluminio color argento e disco rosso scuro. Ogni scatola contiene 1flaconcino.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Ricostituzione in flaconcino monodose

1. Seguire le procedure per la manipolazione e lo smaltimento corretti dei medicinali citotossici. 2. Utilizzare tecniche asettiche appropriate per la ricostituzione e la preparazione delle soluzioni da somministrare. 3. Calcolare la dose raccomandata in base al peso corporeo effettivo del paziente per determinare il numero di flaconcini necessari. 4. Ricostituire ogni flaconcino da 40mg con 4mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili, ottenendo 10mg/mL di Tivdak. 5. Ruotare lentamente ciascun flaconcino fino a quando il contenuto non si sarà completamente sciolto. Lasciar depositare il/i flaconcino/i ricostituito/i. Non agitare il flaconcino.Non esporre alla luce solare diretta. 6. I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per rilevare eventuali particelle o alterazionedel colore, ogniqualvolta la soluzione e il contenitore lo consentano. La soluzione ricostituita deve essere limpida o leggermente opalescente, da incolore a giallo-brunastro e priva di particelle visibili. Smaltire i flaconcini che presentano particelle visibili o alterazione del colore. 7. In base alla dose calcolata, la soluzione ricostituita dal/i flaconcino/i deve essere aggiunta immediatamente alla sacca per infusione. Questo prodotto non contiene conservanti. Se non utilizzati immediatamente, i flaconcini ricostituiti possono essere conservati fino a 24ore in frigorifero a 2°C-8°C o a temperatura ambiente (9°C-25°C) fino a un massimo di 8ore prima della diluizione. Non congelare. Trascorso il periodo di conservazione raccomandato, smaltire i flaconcini inutilizzati contenenti la soluzione ricostituita.

Diluizione nella sacca per infusione

8. Prelevare la dose calcolata di soluzione ricostituita dal/i flaconcino/i e trasferirla in una sacca per infusione. 9. Diluire Tivdak con uno dei seguenti: soluzione iniettabile di destrosio 50mg/mL (5%), sodio cloruro 9mg/mL (0,9%) o Ringer lattato. La dimensione della sacca per infusione deve consentire una quantità di diluente sufficiente per raggiungere una concentrazione finale compresa tra 0,7mg/mL e 2,4mg/mL di Tivdak. 10. Miscelare la soluzione diluita capovolgendola delicatamente. Non agitarela sacca.Non esporre alla luce solare diretta. 11. Prima dell’uso, ispezionare visivamente la sacca per infusione per escludere la presenza di particelle o alterazione del colore. La soluzione ricostituita deve essere limpida o leggermente opalescente, da incolore a giallo-brunastro e priva di particelle visibili. Non utilizzarela sacca per infusione se si osserva la presenza di particelle o alterazione del colore. 12. Eliminare eventuali residui di prodotto rimasti nei flaconcini monodose.

Somministrazione

13. Confermare la somministrazione di colliri steroidei e vasocostrittori (vedere paragrafo4.2). 14. Dopo la somministrazione del collirio vasocostrittore, applicare impacchi freddi sugli occhi, lasciandoli in posizione durante l’infusione e fino a 30minuti dopo il suo completamento. Cambiare gli impacchi freddi secondo necessità durante l’infusione per garantire che la zona degli occhi rimanga fredda (vedereparagrafo4.2). 15. Somministrare immediatamente l’infusione nell’arco di 30minuti attraverso una linea endovenosa dotata di un filtro in linea da 0,2µm. 16. Se l’infusione non viene somministrata immediatamente, conservare la soluzione diluita di Tivdak in frigorifero come specificato nella Tabella5 (vedere paragrafo6.3). Se i tempi di conservazione superano questi limiti, gettare la soluzione. Non congelare. Dopo aver rimosso la soluzione dal frigorifero, completare la somministrazione della soluzione per infusione diluita di Tivdak entro 4ore (incluso il tempo necessario per l’infusione).

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Genmab A/S Carl Jacobsens Vej 30 2500 Valby Danimarca

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

EU/1/25/1911/001

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:28 marzo 2025

10.0 Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu. ALLEGATOII

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Svizzera

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Genmab A/S Carl Jacobsens Vej 30 2500 Valby Danimarca

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURAE UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegatoI: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

 Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo107 quater, paragrafo7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

 Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

 su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).