tigeciclina mylan pharma 50 mg polv inf 1 fl in
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
tigeciclina mylan pharma 50 mg polv inf 1 fl in : ultimo aggiornamento pagina: 17/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Tigeciclina Mylan Pharma 50 mg polvere per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 50 mg di tigeciclina.
Dopo ricostituzione, 1 ml contiene 10 mg di tigeciclina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione per infusione (polvere per infusione).
Polvere o tavoletta liofilizzata di colore variabile tra arancio e rosso-arancio, privo di segni evidenti di contaminazione. Il pH della soluzione ricostituita è compreso tra 4,0 e 6,0, e l’osmolarità va da 240 a 320 mOsm/kg a seconda del solvente utilizzato per la ricostituzione.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tigeciclina Mylan Pharma è indicata negli adulti e nei bambini dagli otto anni di età per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI), escluse le infezioni del piede diabetico (vedere paragrafo 4.4)
Infezioni complicate intra-addominali (cIAI)
La tigeciclina deve essere utilizzata soltanto nei casi in cui gli antibiotici alternativi non siano adeguati (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
Si tengano in considerazione le linee guida ufficiali circa l’appropriato utilizzo degli antibiotici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
La posologia raccomandata per gli adulti è una dose iniziale di 100 mg seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni.
La durata della terapia dipende dalla gravità, dal sito dell’infezione e dalla risposta clinica del paziente.
Bambini e adolescenti (da 8 a 17 anni di età)
La tigeciclina deve essere usata esclusivamente per il trattamento di pazienti di età pari o superiore ad 8 anni dopo aver consultato un medico con adeguata esperienza nella gestione delle malattie infettive.
Bambini di età da 8 a < 12 anni: 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore per via endovenosa, fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni.
Adolescenti di età da 12 a <18 anni: 50 mg di tigeciclina ogni 12 ore per 5-14 giorni.
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario modificare il dosaggio in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child Pugh A e Child Pugh B).
In pazienti (inclusi quelli pediatrici) con compromissione epatica grave (Child Pugh C), la dose di tigeciclina deve essere ridotta del 50%. La dose per gli adulti, dopo una dose di carico di 100 mg, deve essere ridotta a 25 mg ogni 12 ore. I pazienti con compromissione epatica grave (Child Pugh C) devono essere trattati con cautela e monitorati per la risposta al trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Danno renale
Non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio in pazienti con danno renale o nei pazienti emodializzati (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia della tigeciclina nei bambini con meno di 8 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili. La tigeciclina non deve essere usata nei bambini di età inferiore a 8 anni a causa del cambiamento di colore dei denti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Modo di somministrazione:
La tigeciclina viene somministrata solo per infusione endovenosa, per un periodo dai 30 ai 60 minuti (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). Nei pazienti pediatrici, la tigeciclina deve essere preferibilmente somministrata tramite infusione della durata di 60 minuti (vedere paragrafo 4.4).
Per istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del prodotto medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
I pazienti ipersensibili agli antibiotici della classe delle tetracicline possono essere ipersensibili alla tigeciclina.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Negli studi clinici su infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), infezioni complicate intra-addominali (complicated intra- abdominal infections, cIAI), infezioni del piede diabetico, polmonite nosocomiale e negli studi su patogeni resistenti, é stato riscontrato un più alto tasso di decessi in pazienti trattati con tigeciclina rispetto ai trattamenti di confrontoLe ragioni di questo dato rimangono sconosciute, ma non può essere esclusa una causa di minore efficacia e sicurezza rispetto ai trattamenti di confronto utilizzati negli studi.
Superinfezione
In studi clinici nei pazienti con cIAI, la guarigione incompleta della ferita chirurgica è stata associata a superinfezione. Un paziente che presenta una guarigione incompleta deve essere monitorato per identificare la presenza di superinfezione (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti che sviluppano super-infezioni, in particolare polmonite nosocomiale, sembrano essere associati ad una prognosi più sfavorevole. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di super infezioni. Se dopo l’inizio della terapia con tigeciclina viene identificato un focolaio di infezione non riconducibile a cSSTI o cIAI, si deve prendere in considerazione l’utilizzo di una terapia antibatterica alternativa con dimostrata efficacia nei confronti della specifica infezione rilevata.
Anafilassi
Anafilassi/reazioni anafilattoidi, potenzialmente pericolose per la vita, sono state riportate con
tigeciclina (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
Insufficienza epatica
Casi di danno epatico con predominante carattere colestatico sono stati riportati in pazienti in trattamento con tigeciclina, inclusi alcuni casi di insufficienza epatica con esiti fatali. Sebbene nei pazienti in trattamento con tigeciclina possa verificarsi insufficienza epatica dovuta a co- morbidità latente o a trattamenti concomitanti, un possibile contributo della tigeciclina deve essere tenuto in considerazione (vedere paragrafo 4.8).
Antibiotici della classe delle tetracicline
Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. La tigeciclina può causare reazioni avverse simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Tali reazioni possono comprendere fotosensibilità, pseudotumor cerebri, pancreatite e un’azione anti-anabolica che porta a un aumento dell’azoto ureico (BUN), azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.8).
Pancreatite acuta, che può essere grave, si è verificata (frequenza: non comune) in associazione al trattamento di tigeciclina (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di pancreatite acuta deve essere presa in considerazione in pazienti che ricevono tigeciclina e sviluppano sintomi clinici, segni o anomalie di laboratorio correlabili a pancreatite acuta. La maggioranza dei casi riportati si sono sviluppati dopo almeno una settimana di trattamento. Sono stati riportati casi in pazienti senza fattori di rischio noti per la pancreatite. Generalmente i pazienti migliorano dopo aver sospeso la tigeciclina. La sospensione del trattamento con tigeciclina deve essere presa in considerazione nei casi in cui esista il sospetto di aver sviluppato pancreatite.
Patologie concomitanti
Vi è un’esperienza limitata sull’utilizzo della tigeciclina nel trattamento di infezioni in pazienti con gravi patologie concomitanti.
Negli studi clinici sulle cSSTI, il tipo d’infezione più comune nei pazienti trattati con la tigeciclina è stata la cellulite (58,6%), seguita da ascessi maggiori (24,9%). I pazienti con gravi patologie concomitanti, come quelli immunocompromessi, pazienti con infezioni da ulcere da decubito o pazienti con infezioni che richiedevano un trattamento superiore ai 14 giorni (ad esempio: fascite necrotizzante) non sono stati arruolati. È stato arruolato un numero limitato di pazienti con fattori di co-morbidità come diabete (25,8%), malattia vascolare periferica (10,4%), abuso di sostanze per via endovenosa (4,0%) e infezioni da HIV (1,2%). Esiste anche un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (3,4%). Pertanto, si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti. I risultati di un ampio studio condotto su pazienti con infezioni del piede diabetico, hanno mostrato che la tigeciclina era meno efficace del farmaco di riferimento, quindi la tigeciclina non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.1).
Negli studi clinici sulle cIAI, il tipo più comune d’infezione nei pazienti trattati con la tigeciclina è stata l’appendicite complicata (50,3%), seguita da altre diagnosi riportate meno comunemente, come le colecistiti complicate (9,6%), perforazione dell’intestino (9,6 %), ascessi intra-addominali (8,7%), ulcere gastriche o duodenali perforate (8,3%), peritoniti (6,2%) e diverticoliti complicate (6,0%). Di questi pazienti, il 77,8% avevano peritonite chirurgicamente evidente. C’è stato un numero limitato di pazienti con patologie gravi concomitanti, come pazienti immunocompromessi, pazienti con un punteggio acute physiology and chronic health evaluation (APACHE II) >15 (3,3%) o con ascessi multipli intra- addominali rilevati chirurgicamente (11,4%). Esiste un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (5,6%). Pertanto, si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti.
Si deve tenere in considerazione l’utilizzo di una terapia antibatterica di associazione quando la tigeciclina viene somministrata in pazienti gravemente malati con infezioni intra addominali complicate (cIAI) secondarie a perforazione intestinale clinicamente evidente o pazienti con sepsi incipiente o con shock settico (vedere paragrafo 4.8).
L’effetto della colestasi sulla farmacocinetica della tigeciclina non è stato adeguatamente stabilito. L’escrezione biliare rappresenta circa il 50% dell’escrezione totale della tigeciclina. Pertanto i pazienti affetti da colestasi devono essere monitorati attentamente.
Se la tigeciclina è somministrata con gli anticoagulanti, il tempo di protrombina o altri test idonei di coagulazione devono essere eseguiti per monitorare i pazienti (vedere paragrafo 4.5).
Colite pseudomembranosa è stata riferita con quasi tutti gli agenti antibatterici e la gravità può variare da lieve a rischiosa per la vita. È pertanto importante tenere in considerazione questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea durante o in seguito alla somministrazione di qualunque agente antibatterico (vedasi paragrafo 4.8).
L’uso di tigeciclina può portare alla crescita eccessiva di organismi non sensibili, compresi i funghi. I pazienti devono essere monitorati con attenzione durante la terapia (vedere paragrafo 4.8).
I risultati di studi nei ratti trattati con la tigeciclina hanno evidenziato un cambiamento di colore delle ossa. La tigeciclina può essere associata ad un cambiamento permanente del colore dei denti nell’uomo se utilizzata durante la dentizione (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione pediatrica
L’esperienza clinica sull’uso di tigeciclina per il trattamento delle infezioni nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ad 8 anni è molto limitata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Di conseguenza, l’uso nei bambini deve essere limitato a quelle situazioni cliniche in cui non sia disponibile alcuna terapia antibatterica alternativa.
Nausea e vomito sono reazioni avverse molto comuni nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.8). Occorre prestare attenzione alla possibile disidratazione. Nei pazienti pediatrici, la tigeciclina deve essere preferibilmente somministrata per infusione della durata di 60 minuti.
Il dolore addominale è comunemente segnalato nei bambini come negli adulti. Il dolore addominale può essere indicativo di pancreatite. Se si sviluppa pancreatite, il trattamento con tigeciclina deve essere interrotto.
Prima di iniziare il trattamento con tigeciclina, e regolarmente durante il trattamento, occorre monitorare i test di funzionalità epatica, i parametri di coagulazione e di ematologia, i valori di amilasi e lipasi.
Tigeciclina Mylan Pharma non deve essere utilizzata in bambini di età inferiore agli 8 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia in questo gruppo di età e perché la tigeciclina può essere associata al cambiamento permanente del colore dei denti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.
La somministrazione concomitante di tigeciclina e warfarin (25 mg in un’unica dose) in soggetti
sani ha prodotto una diminuzione della clearance di R-warfarin e S-warfarin rispettivamente del 40% e del 23%, ed un aumento dell’AUC rispettivamente del 68% e del 29%. Il meccanismo di questa interazione non è ancora chiaro. I dati disponibili non indicano che questa interazione possa risultare in cambiamenti significativi sull’International Normalised Ratio (INR). Comunque, poiché la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parzialmente attivata (aPTT), gli appropriati test di coagulazione dovranno essere attentamente monitorati quando la tigeciclina è co-somministrata con anticoagulanti (vedere paragrafo 4.4). Il warfarin non ha influenzato il profilo farmacocinetico della tigeciclina.
La tigeciclina non viene completamente metabolizzata. Pertanto non si prevede che la clearance della tigeciclina sia influenzata da principi attivi che inibiscono o inducono l’attività delle isoforme del CYP450. In vitro, la tigeciclina non è né un inibitore competitivo né un inibitore irreversibile degli enzimi CYP450 (vedere paragrafo 5.2).
Ai dosaggi raccomandati la tigeciclina non ha influenzato il tasso, la quantità di assorbimento o la clearance della digossina (0,5 mg seguita da 0,25 mg al giorno) quando somministrata in adulti sani. La digossina non ha influenzato il profilo farmacocinetico della tigeciclina. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando la tigeciclina è somministrata con la digossina.
Negli studi in vitro, non è stato osservato alcun antagonismo tra la tigeciclina ed altre classi di antibiotici comunemente utilizzate.
L’uso concomitante di antibiotici e contraccettivi orali può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali.
Sulla base di uno studio in vitro, la tigeciclina risulta essere un substrato della P-gp. La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ketoconazolo o ciclosporina) o di induttori della P-gp (ad es. rifampicina) potrebbero influenzare la farmacocinetica della tigeciclina (vedere paragrafo 5.2).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati, o ve ne sono in numero limitato, sull’utilizzo della tigeciclina nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si conosce il potenziale rischio per gli esseri umani. Come noto per gli antibiotici della classe delle tetracicline, anche la tigeciclina può indurre difetti dentali permanenti (cambiamento di colore e difetti dello smalto) e un ritardo nei processi di ossificazione sia nei feti, esposti in utero durante l’ultima metà della gestazione, sia nei bambini al di sotto degli otto anni di età a causa dell’accumulo nei tessuti con un alto ricambio di calcio e della formazione di complessi di chelati di calcio (vedere paragrafo 4.4). La tigeciclina non deve essere usata durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario un trattamento con tigeciclina.
Allattamento
Non è noto se la tigeciclina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili relativi agli animali hanno mostrato l’escrezione di tigeciclina o i suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Occorre quindi decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con tigeciclina, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
La tigeciclina non ha evidenziato nei ratti effetti sulla fertilità e sull’accoppiamento ad esposizioni fino 4.7 volte la dose giornaliera umana in base all’AUC. Nelle femmine dei ratti non ci sono stati effetti correlati sulle ovaie o sul ciclo mestruale ad esposizioni fino 4.7 volte la dose giornaliera umana in base all’AUC.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Si possono verificare capogiri e questo può avere un effetto sulla guida e sull’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il numero totale di pazienti con cSSTI e cIAI trattati con tigeciclina in studi clinici di fase 3 e 4 è stato di 2.393.
Negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni correlate al farmaco in studio sono state nausea (21%) e vomito (13%) reversibili, che di solito si sono verificati in fase precoce (giorni 1-2 del trattamento) e sono stati generalmente di intensità da lieve a moderata.
Le reazioni avverse riportate con tigeciclina, incluse quelle ottenute dagli studi clinici e dall’esperienza post marketing, sono elencate qui di seguito.
Elenco tabulato delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune ≥ 1/10 |
Comune ≥ 1/100 – <1/10 |
Non comune ≥ 1/1.000 – < 1/100 |
Non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Sepsi/ shock settico, Infezione polmonare, Ascesso, Infezioni | |||
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungato, Tempo di protrombina (PT) prolungato |
Trombocitop enia, Aumento del rapporto internazional e normalizzato (INR) | Ipofibrinogenemia | |
| Disturbi del sistema immunitario |
Anafilassi/ Reazioni anafilattoidi* (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) |
|||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia, Ipoproteinemia. | |||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro | |||
| Patologie vascolari | Flebite | Tromboflebit |
| e | ||||
|---|---|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali | Nausea, Vomito, Diarrea | Dolore addominale, Dispepsia, Anoressia | Pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie epatobiliari |
Elevati livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST) e di alanina aminotransferasi (ALT) Iperbilirubinemi a |
Ittero, Danno epatico, per lo più colestatico | Insufficienza epatica* (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito, Rash | Gravi reazioni cutanee, inclusa la Sindrome di Stevens- Johnson* | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Guarigione incompleta, Reazioni in sede di iniezione Cefalea | Infiammazio ne in sede di iniezione, Dolore in sede di iniezione, Edema in sede di iniezione, Flebite in sede di iniezione | ||
| Esami diagnostici |
Elevati livelli sierici di amilasi, Azoto ureico ematico (BUN) aumentato |
|||
| *ADR identificate durante l’esperienza post-marketing | ||||
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Effetti di classe degli antibiotici
Colite pseudomembranosa la cui intensità può variare da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.4).
Crescita eccessiva di organismi non-sensibili, inclusi funghi (vedere paragrafo 4.4). Effetti di classe delle tetracicline
Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Le reazioni avverse di classe delle tetracicline possono includere fotosensibilità, pseudotumor cerebrali, pancreatite e azioni anti-anaboliche che portano ad un
aumento nella BUN, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere paragrafo 4.4).
La tigeciclina può essere associata a cambiamento permanente di colore dei denti se usata durante la dentizione (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici di fase 3 e 4 in pazienti con cSSTI e cIAI, le reazioni avverse gravi correlate alle infezioni sono insorte più frequentemente nei soggetti trattati con la tigeciclina (7,1%) rispetto ai soggetti trattati con farmaci di confronto (5,3%). Sono state osservate differenze significative nella sepsi/shock settico nei pazienti trattati con la tigeciclina (2,2%) rispetto ai pazienti di confronto (1,1%).
Anormalità dei valori di aspartato aminotransferasi (AST) ed alanina aminotransferasi (ALT) nei pazienti trattati con tigeciclina, sono state riportate più frequentemente nel periodo post- terapia rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto, nei quali questi eventi si sono verificati più spesso durante la terapia.
In tutti gli studi di fase 3 e 4 (cSSTI e cIAI), si è verificato il decesso nel 2,4% (54/2216) dei pazienti che avevano ricevuto la tigeciclina e nell’1,7% (37/2206) dei pazienti che avevano ricevuto farmaci di confronto.
Popolazione pediatrica
Dati di sicurezza molto limitati sono disponibili da due studi di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2). In questi studi con tigeciclina non è stato osservato nessun nuovo o inaspettato problema di sicurezza.
In uno studio di farmacocinetica a dose singola ascendente, in aperto, è stata indagata la sicurezza di tigeciclina in 25 bambini di età dagli 8 ai 16 anni che erano recentemente guariti da infezioni. Il profilo delle reazioni avverse in questi 25 soggetti è stato in genere conforme a quello degli adulti.
La sicurezza di tigeciclina è stata anche indagata in uno studio di farmacocinetica multi-dose ascendente, in aperto, in 58 bambini dagli 8 agli 11 anni di età con cSSTI (n=15), cIAI (n=24) o polmonite acquisita in comunità (n=19). Il profilo delle reazioni avverse di tigeciclina in questi 58 soggetti era in genere conforme a quello degli adulti, con l’eccezione di nausea (48,3%), vomito (46,6%) e aumento della lipasi sierica (6,9%) che sono stati osservati con maggiori frequenze nei bambini rispetto agli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo al trattamento del sovradosaggio. La somministrazioe endovenosa di una dose singola di 300 mg di tigeciclina nell’arco di 60 minuti, in volontari sani, ha prodotto un’aumentata incidenza di nausea e vomito. La tigeciclina non viene rimossa in maniera significativa tramite emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Classificazione farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, tetracicline, codice ATC: J01AA12.
Meccanismo d’azione
La tigeciclina, un antibiotico appartenente alla classe delle glicilcicline, inibisce la traduzione delle proteine nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 30S e bloccando l’entrata delle molecole dell’amino-acil tRNA nel sito A del ribosoma. Questo previene l’incorporazione dei residui amminoacidici durante l’allungamento delle catene peptidiche.
In generale, la tigeciclina è considerata batteriostatica. Ad una concentrazione pari a 4 volte quella minima inibente (MIC) è stata osservata con tigeciclina una riduzione di 2-log nella conta delle colonie per Enterococcus spp., Staphylococcus aureus ed Escherichia coli.
Meccanismo di resistenza
La tigeciclina è in grado di superare i due principali meccanismi di resistenza alle tetracicline, la protezione ribosomiale e l’efflusso. Si è manifestata resistenza crociata tra tigeciclina e isolati resistenti a minociclina appartenenti alle Enterobacteriaceae dovuta alle pompe di efflusso Multi Drug Resistance (MDR). Non c’è resistenza crociata a livello bersaglio tra tigeciclina e la maggior parte delle classi di antibiotici.
La tigeciclina è vulnerabile alle pompe di efflusso MDR codificate cromosomicamente di Proteeae e di Pseudomonas aeruginosa. I patogeni della famiglia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp., e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili alla tigeciclina rispetto ad altri membri delle Enterobacteriaceae. Una diminuita sensibilità in entrambi i gruppi è stata attribuita alla sovraespressione della pompa di efflusso multi-farmaco non specifica AcrAB. Una diminuita sensibilità all’Acinetobacter baumannii è stata attribuita alla sovraespressione della pompa di efflusso AdeABC.
Breakpoints
I breakpoint della Concentrazione Minima Inibente (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) stabiliti dal Comitato Europeo sui Test della Sensibilità Antibatterica (EUCAST) sono qui di seguito riportati:
Staphylococcus spp. S ≤ 0.5 mg/L e R > 0.5 mg/L
Streptococcus spp. diverso da S. pneumoniae S ≤0,25 mg/L e R >0,5 mg/L
Enterococcus spp. S ≤ 0.25 mg/L e R > 0.5 mg/L Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/L e R > 2 mg/L
(^) La tigeciclina ha una diminuita attività in vitro su Proteus, Providencia e Morganella spp.
Per i batteri anaerobi vi è evidenza clinica di efficacia nelle infezioni polimicrobiche intra- addominali, ma non vi è correlazione fra i valori della MIC, i dati di farmacocinetica e di farmacodinamica e il risultato clinico. Pertanto non è stato assegnato alcun breakpoint per la sensibilità. Si deve notare che le distribuzioni delle MIC per gli organismi del genere Bacteroides e Clostridium sono ampie e possono includere valori superiori a 2 mg/L di tigeciclina.
Vi è un’esperienza limitata sull’efficacia clinica della tigeciclina contro gli enterococchi. Comunque, negli studi clinici le infezioni polimicrobiche intra-addominali hanno dimostrato di rispondere al trattamento con tigeciclina.
Sensibilità
La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per le specie selezionate, ed è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Quando necessario, si deve richiedere il parere di un esperto nei casi in cui la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere dubbia l’utilità della sostanza attiva in almeno alcuni tipi di infezione.
| Patogeno |
|---|
| Specie comunemente sensibili |
|
Aerobi Gram-positivi Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Gruppo Streptococcus anginosus* (compresi S. anginosus, S. intermedius and S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Streptococchi gruppo Viridans Aerobi Gram-negativi Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Anaerobi Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† |
| Specie per cui la resistenza acquisita può costituire un problema |
|
Aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. |
| Patogeno |
|
Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Anaerobi Gruppo Bacteroides fragilis† |
| Organismi intrinsecamente resistenti |
|
Aerobi Gram-negativi Pseudomonas aeruginosa |
* Denota le specie per le quali è stato valutato che l’attività negli studi clinici è stata dimostrata in maniera soddisfacente.
† vedere paragrafo 5.1 relativo ai Breakpoints.
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio approfondito sul QTc, randomizzato, controllato con placebo e con trattamento attivo, a quattro bracci, crossover, su 46 soggetti sani, non è stato individuato alcun effetto significativo di un’unica dose endovena di tigeciclina 50 mg o 200 mg sull’intervallo QTc.
Popolazione pediatrica
In uno studio a dose multipla ascendente, in aperto, 39 bambini di età compresa tra 8 e 11 anni
con cIAI o cSSTI hanno ricevuto tigeciclina (0,75, 1 o 1,25 mg/kg). Tutti i pazienti hanno ricevuto tigeciclina endovena per almeno 3 giorni consecutivi fino a un massimo di 14 giorni consecutivi, con l’opzione di passare ad un antibiotico orale al giorno 4 o in data successiva.
La guarigione clinica è stata valutata tra 10 e 21 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento. Il riassunto della risposta clinica nei risultati della popolazione intent-to- treat modificata (mITT) è mostrato nella tabella sotto riportata.
| Guarigione clinica, popolazione mITT | |||
|---|---|---|---|
| 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg | |
| Indicazione | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Complessivo | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
I dati di efficacia mostrati sopra devono essere considerati con cautela in quanto in questo studio erano consentiti antibiotici concomitanti. Inoltre, occorre prendere in considerazione anche il ridotto numero di pazienti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La tigeciclina è somministrata per via endovenosa e quindi ha il 100% di biodisponibilità.
Distribuzione
In vitro, il legame di tigeciclina alle proteine plasmatiche varia da circa il 71% all’89% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 0,1 a 1,0 mcg/ml). Studi di farmacocinetica negli animali e negli umani hanno dimostrato che tigeciclina si distribuisce rapidamente nei tessuti.
Nei ratti riceventi dosi singole o multiple di 14C -tigeciclina, la radioattività era ben distribuita nella maggior parte dei tessuti, con l’esposizione totale più elevata osservata nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni. Negli umani, il volume di distribuzione della tigeciclina allo steady state variava dai 500 ai 700 L (da 7 a 9 L/kg), stando ad indicare che tigeciclina è distribuita in maniera estensiva oltre il volume del plasma e si concentra nei tessuti.
Non vi sono dati disponibili riguardo la possibilità che tigeciclina possa attraversare la barriera ematoencefalica negli umani.
Negli studi di farmacologia clinica in cui è stato usato il regime di dosaggio terapeutico di 100 mg seguito da 50 mg ogni 12 ore, la Cmax sierica di tigeciclina allo steady state è stata di 866±233 ng/ml per un’infusione di 30 minuti e di 634±97 ng/ml per un’infusione di 60 minuti. L’ AUC0-12h allo steady state è stata di 2349± 850 ng*h/ml.
Biotrasformazione
In media, si stima che meno del 20% di tigeciclina viene metabolizzata prima dell’escrezione. In volontari sani maschi che avevano assunto 14C-tigeciclina, la tigeciclina non modificata è stata la principale sostanza marcata con 14C riscontrata nelle urine e nelle feci, dove erano comunque presenti anche un glucuronide, un metabolita N-acetile e un epimero di tigeciclina.
Studi in vitro su microsomi epatici umani indicano che la tigeciclina non inibisce il metabolismo mediato da una qualsiasi delle 6 isoforme del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 per inibizione competitiva. La tigeciclina, inoltre, non ha mostrato NADPH- dipendenza nell’inibizione di CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A, il che suggerisce l’assenza di una inibizione a livello del meccanismo di questi enzimi CYP.
Eliminazione
Il recupero della radioattività totale nelle feci e nelle urine in seguito alla somministrazione di 14C-tigeciclina indica che il 59% della dose è eliminata tramite escrezione biliare/fecale, ed il 33% è escreto nelle urine.
In generale, la via primaria di eliminazione per tigeciclina è l’escrezione biliare di tigeciclina immodificata.
La glucoronizzazione e l’escrezione renale di tigeciclina immodificata sono vie di eliminazione secondarie.
La clearance totale di tigeciclina è di 24 L/h dopo infusione endovenosa. La clearance renale è approssimativamente il 13% della clearance totale. La tigeciclina mostra un’eliminazione poliesponenziale dal siero con un tempo di emivita terminale medio di eliminazione, dopo dosi multiple, di 42 ore benché esista una alta variabilità interindividuale.
Studi in vitro con cellule Caco-2 dimostrano che tigeciclina non inibisce il flusso di digossina, suggerendo che tigeciclina non sia un inibitore della P-gp. Questa informazione in vitro è coerente con la mancanza di effetto di tigeciclina sulla clearance della digossina osservata nello studio di interazione farmacologica in vivo descritto sopra (vedere paragrafo 4.5).
Sulla base di uno studio in vitro su una linea cellulare che sovraesprime la P-glicoproteina (P- gp), la tigeciclina risulta essere un substrato della P-gp. Il potenziale contributo del trasporto mediato da P-gp sulla disponibilità in vivo di tigeciclina non è noto. La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ketoconazolo o ciclosporina) o di induttori della P- gp (ad es. rifampicina) potrebbero influenzare la farmacocinetica della tigeciclina.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Il profilo farmacocinetico di tigeciclina dopo dose singola, non è risultato modificato in pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica. Tuttavia, la clearance sistemica di tigeciclina è risultata ridotta del 25% e del 55% ed il tempo di emivita di tigeciclina è risultato prolungato del 23% e del 43% in pazienti con compromissione della funzionalità epatica rispettivamente moderata o grave (Child Pugh B e C), (vedere paragrafo 4.2).
Danno renale
Il profilo farmacocinetico di tigeciclina dopo dose singola non è risultato modificato in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min, n=6). Nella grave compromissione della funzionalità renale, l’AUC è stata del 30 % più alta che in soggetti con una funzione renale normale (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
Non sono state osservate differenze complessive nelle farmacocinetiche di soggetti anziani sani rispetto a soggetti più giovani (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di tigeciclina è stata esaminata in due studi. Il primo studio ha arruolato bambini con età tra 8 e 16 anni (n=24) che hanno ricevuto dosi singole di tigeciclina (0,5, 1 o 2 mg/kg fino a una dose massima rispettivamente di 50 mg, 100 mg e 150 mg) con somministrazione endovenosa per oltre 30 minuti. Il secondo studio è stato condotto su bambini di età tra 8 e 11 anni (n=42) che hanno ricevuto dosi multiple di tigeciclina (0,75, 1 o 1,25 mg/kg fino a una dose massima di 50 mg) ogni 12 ore con somministrazione endovenosa per oltre 30 minuti. In questi studi la dose di carico non è stata somministrata. I parametri farmacocinetici sono riassunti nella tabella sotto riportata.
Dose normalizzata a 1 mg/kg di Tigeciclina – Cmax e AUC nei bambini (Media ± SD)
| Età (anni) | N | Cmax (ng/mL) | AUC (ng•h/mL)* |
| Dose singola | |||
| 8 – 11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2874 |
| 12 – 16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
| Dose multipla | |||
| 8 – 11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
| * dose singola AUC0-∞, dose multipla AUC0-12h | |||
Il target AUC0-12h negli adulti dopo la dose di carico raccomandata di 100 mg e 50 mg ogni 12 ore, era approssimativamente di 2500 ng•h/mL.
L’analisi farmacocinetica della popolazione di entrambi gli studi ha identificato il peso corporeo come covariata della clearance di tigeciclina in bambini di almeno 8 anni di età. Un regime posologico di 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore (fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore) per i bambini dagli 8 a <12 anni di età e di 50 mg ogni 12 ore per gli adolescenti dai 12 a
<18 anni di età probabilmente comporterebbe esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con il regime posologico approvato.
Valori di Cmax superiori rispetto ai pazienti adulti sono stati osservati in diversi bambini in questi studi. Di conseguenza, occorre prestare attenzione alla velocità di infusione di tigeciclina nei bambini e negli adolescenti.
Sesso di appartenenza
Non vi sono state differenze clinicamente rilevanti nella clearance della tigeciclina tra uomini e donne. L’AUC è stata stimata essere maggiore del 20% nelle donne rispetto agli uomini.
Etnia
Non vi sono state differenze nella clearance della tigeciclina basate sull’etnia.
Peso
La clearance normalizzata in relazione al peso e l’AUC non sono state sostanzialmente diverse tra pazienti con pesi corporei differenti, compresi i pazienti con un peso ≥ 125 kg. L’AUC è stato del 24% più basso in pazienti con un peso ≥ 125 kg. Non vi sono dati disponibili per i pazienti con un peso uguale o maggiore di 140 kg.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicità a dose ripetuta su ratti e cani, sono stati osservati deplezione linfoidea/atrofia dei nodi linfatici, della milza e del timo, diminuzione degli eritrociti, reticolociti, leucociti e piastrine, in associazione a ipocellularità del midollo osseo, ed eventi avversi renali e gastrointestinali con la tigeciclina ad esposizioni 8 volte e 10 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC in ratti e in cani, rispettivamente.
Queste alterazioni si sono mostrate reversibili dopo due settimane di trattamento.
Un cambiamento non reversibile del colore delle ossa è stato osservato nei ratti dopo due settimane di trattamento.
I risultati di studi sugli animali indicano che la tigeciclina attraversa la placenta e si ritrova nei tessuti fetali. In studi di tossicità riproduttiva, con la tigeciclina sono stati osservati un peso fetale diminuito nei ratti e nei conigli (con associati ritardi di ossificazione) e perdita del feto nei conigli. La tigeciclina non è risultata teratogenica nei ratti o nei conigli. La tigeciclina non ha evidenziato nei ratti effetti sulla fertilità e sull’accoppiamento dopo la somministrazione fino 4.7 volte la dose giornaliera umana basata sulla AUC. Nelle femmine dei ratti non ci sono stati
effetti correlati sulle ovaie o sul ciclo mestruale dopo la somministrazione fino 4.7 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC.
I risultati di studi sugli animali in cui è stata utilizzata la tigeciclina marcata con 14C indicano che la tigeciclina è escreta rapidamente attraverso il latte dei ratti allattanti. In linea con la limitata biodisponibilità orale della tigeciclina, vi è poca o nessuna esposizione sistematica alla tigeciclina nei cuccioli che vengono allattati come risultato dell’esposizione tramite il latte materno.
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale carcinogenico della tigeciclina, ma studi a breve termine di genotossicità della tigeciclina sono risultati negativi.
Negli studi su animali la somministrazione di tigeciclina per bolo endovenoso è stata associata ad una risposta istaminica. Questi effetti sono stati osservati per esposizioni di 14 volte e 3 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC in ratti e in cani, rispettivamente.
Non è stata osservata evidenza di fotosensibilità nei ratti in seguito alla somministrazione di tigeciclina.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
L-arginina,
Acido cloridrico (per la regolazione del pH), Sodio idrossido (per la regolazione del pH).
06.2 Incompatibilità
I seguenti principi attivi non devono essere somministrati contemporaneamente a tigeciclina attraverso lo stesso deflussore a Y: amfotericina B, complesso lipidico di amfotericina B, diazepam, esomeprazolo, omeprazolo e soluzioni endovenose che potrebbero causare un incremento del pH al di sopra di 7.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli menzionati al paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per la tigeciclina miscelata con sodio cloruro allo 0,9% per via iniettabile o destrosio al 5%. Il prodotto può essere conservato in frigorifero a temperatura compresa tra 2ºC e 8ºC fino ad un massimo di 48 ore, con successivo immediato trasferimento della soluzione ricostituita nella sacca per infusione endovenosa.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni in uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25°C.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino da 5 ml in vetro trasparente di Tipo I chiuso con tappo in gomma bromobutilica grigia e sigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo di plastica arancione. Tigeciclina
Mylan Pharma è distribuita in confezioni da 10 flaconcini o da 1 flaconcino. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La polvere liofilizzata deve essere ricostituita con 5,3 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile, di destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile o di Ringer lattato soluzione iniettabile al fine di ottenere una concentrazione di tigeciclina pari a 10 mg/ml.
Il flaconcino deve essere agitato lentamente sino a quando il prodotto non è disciolto. In seguito, 5 ml della soluzione ricostituita devono essere immediatamente prelevati dal flaconcino ed aggiunti ad una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore idoneo per l’infusione (es. una bottiglia di vetro).
Per una dose da 100 mg, ricostituire utilizzando due flaconcini in una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in altro contenitore idoneo per l’infusione (es. una bottiglia di vetro).
Nota: Il flaconcino contiene un eccesso di prodotto pari al 6%. Pertanto, 5 ml della soluzione ricostituita sono equivalenti a 50 mg del principio attivo.
La soluzione ricostituita deve essere di colore dal giallo all’arancio; se cosi non fosse, la soluzione deve essere eliminata. Prima della somministrazione i prodotti parenterali devono essere ispezionati visivamente per la presenza di materiale corpuscolare e alterazione del colore (es. verde o nero).
Tigeciclina Mylan Pharma deve essere somministrata per via endovenosa attraverso una linea dedicata o attraverso un deflussore a Y. Se la stessa linea endovenosa è utilizzata per infusioni sequenziali di diversi principi attivi, la linea deve essere lavata prima e dopo l’infusione di tigeciclina, o con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile o con destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile. L’iniezione attraverso questa linea comune deve essere eseguita con una soluzione per infusione compatibile con la tigeciclina e con l’eventuale altro farmaco (vedere paragrafo 6.2).
Questo medicinale è solo per somministrazione singola; qualsiasi medicinale o materiale di scarto non utilizzati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Le soluzioni endovenose compatibili comprendono: sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile, destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile e Ringer Lattato soluzione iniettabile.
Quando somministrata tramite un deflussore a Y, la compatibilità della tigeciclina diluita in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9% è stata dimostrata per i seguenti farmaci o diluenti: amikacina, dobutamina, dopamina cloridrato, gentamicina, aloperidolo, Ringer Lattato, lidocaina cloridrato, metoclopramide, morfina, noradrenalina, piperacillina/tazobactam (formulazione con EDTA), potassio cloruro, propofol, ranitidina cloridrato, teofillina e tobramicina.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani, 20, 20124 Milano, Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 5 ML
044987028 – "50 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO DA 5 ML
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: aprile 2018
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 07/03/2021