Xeomin Iniet 1 fl 200 Unita
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Xeomin Iniet 1 fl 200 Unita: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
XEOMIN
200 unità, polvere per soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un flaconcino contiene 200 unità * di neurotossina di Clostridium Botulinum di tipo A (150 kD), priva di proteine complessanti*.
* Neurotossina botulinica di tipo A, purificata dalle colture di Clostridium Botulinum (ceppo Hall) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
per soluzione iniettabile. Polvere bianca.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
XEOMIN è indicato per il trattamento sintomatico del blefarospasmo e della distonia cervicale di forma prevalentemente rotazionale (torcicollo spasmodico) e della spasticità post-ictus dell’arto superiore che si presenta con polso flesso e pugno chiuso nell’adulto.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
A causa di differenze nel test di potenza le dosi in unità per XEOMIN non sono intercambiabili con quelle per altri preparati a base di tossina botulinica.
Per informazioni dettagliate sugli studi clinici con XEOMIN rispetto al complesso tradizionale di tossina botulinica di tipo A (900kD) vedere paragrafo 5.1
Informazioni generali
XEOMIN deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati e con la necessaria esperienza nella applicazione della tossina botulinica.
La dose ottimale ed il numero delle sedi d’iniezione nel muscolo trattato devono essere stabiliti dal medico individualmente per ciascun paziente. Bisogna eseguire una titolazione della dose.
Posologia
Blefarospasmo
La dose iniziale consigliata è da 1,25 a 2,5 unità per ogni sito di iniezione. La dose iniziale non deve superare le 25 unità per occhio. La dose totale non deve superare le 100 unità ogni 12 settimane. Gli intervalli di trattamento devono essere determinati sulla base dell’effettiva necessità clinica del singolo paziente.
L’insorgenza dell’effetto viene osservata mediamente entro quattro giorni dall’iniezione. L’effetto del trattamento con XEOMIN generalmente dura circa 3-4 mesi, tuttavia, può durare per periodi significativamente più lunghi o più brevi. Il trattamento può essere ripetuto se necessario.
Nelle sedute successive, la dose può essere aumentata fino al doppio se la risposta al trattamento iniziale è considerata insufficiente. Tuttavia, non sembra che si ottengano ulteriori benefici iniettando più di 5,0 unità per sede.
Torcicollo spasmodico
Nel trattamento del torcicollo spasmodico, la dose di XEOMIN e il numero dei siti di iniezione devono essere adattati al singolo paziente, in base alla posizione della testa e del collo del paziente, all’ubicazione del dolore, all’ipertrofia muscolare, al peso corporeo del paziente e alla risposta all’iniezione.
Devono essere iniettate non più di 200 unità per il primo ciclo di terapia, con aggiustamenti eseguiti nei cicli successivi in base alla risposta. Non deve essere superata una dose totale di 300 unità in ciascuna sessione. Non devono essere somministrate più di 50 unità in corrispondenza di ciascuna sede d’iniezione.
L’insorgenza dell’effetto viene osservata mediamente entro 7 giorni dall’iniezione. L’effetto di XEOMIN generalmente dura circa 3-4 mesi, tuttavia, può durare per periodi significativamente più lunghi o più brevi. Non sono raccomandati intervalli di trattamento inferiori a 10 settimane. Gli intervalli di trattamento devono essere determinati sulla base dell’effettiva necessità clinica del singolo paziente.
Spasticità post-ictus degli arti superiori
La dose esatta e il numero dei siti di iniezione devono essere adattati al singolo paziente sulla base della dimensione, il numero e la posizione dei muscoli coinvolti, la gravità della spasticità, e la presenza di debolezza muscolare locale.
Dosi iniziali raccomandate:
|
Modello clinico Muscolo |
Unità |
|---|---|
| Polso flesso | |
| Flessore carpale radiale | 50 |
| Flessore carpale ulnare | 40 |
| Pugno chiuso | |
| Flessore superficiale delle dita | 40 |
| Flessore profondo delle dita | 40 |
| Gomito flesso | |
| Brachioradiale | 60 |
| Bicipite | 80 |
| Brachiale | 50 |
| Avambraccio prono | |
| Pronatore quadrato | 25 |
| Pronatore rotondo | 40 |
| Pollice sul palmo | |
| Flessore lungo del pollice | 20 |
| Adduttore del pollice | 10 |
| Flessore breve del pollice/opponente | 10 |
| del pollice |
Nello studio clinico principale la dose minima e la dose massima totali sono state rispettivamente di 170 unità e 400 unità per seduta di trattamento.
Dosi raccomandate per il trattamento ripetuto:
| Modello clinico | Unità (intervallo) | Numero di |
|---|---|---|
| Muscolo | siti di | |
| iniezione per | ||
| muscolo | ||
| Polso flesso | ||
| Flessore carpale radiale | 25-100 | 1-2 |
| Flessore carpale ulnare | 20-100 | 1-2 |
| Pugno chiuso | ||
| Flessore superficiale delle dita | 40-100 | 2 |
| Flessore profondo delle dita | 40-100 | 2 |
| Gomito flesso | ||
| Brachioradiale | 25-100 | 1-3 |
| Bicipite | 75-200 | 1-4 |
| Brachiale | 25-100 | 1-2 |
| Avambraccio prono | ||
| Pronatore quadrato | 10-50 | 1 |
| Pronatore rotondo | 25-75 | 1-2 |
| Pollice sul palmo | ||
| Flessore lungo del pollice | 10-50 | 1 |
| Adduttore del pollice | 5-30 | 1 |
| Flessore breve del | 5-30 | 1 |
| pollice/opponente del pollice |
La dose totale massima raccomandata è fino a 400 unità per sessione di trattamento.
I pazienti hanno riscontrato l’inizio dell’effetto 4 giorni dopo il trattamento. L’effetto massimo, ovvero il miglioramento del tono muscolare, è stato riscontrato entro 4 settimane. Generalmente, l’effetto del trattamento è durato 12 settimane. Il trattamento ripetuto non deve generalmente essere più frequente di ogni 12 settimane.
Tutte le indicazioni
Nel caso di assenza di effetto terapeutico dopo un mese dall’iniezione iniziale, bisogna prendere le seguenti misure:
Verifica clinica dell’effetto della neurotossina sul muscolo in cui è stata iniettata: per es. un esame elettromiografico in contesto specialistico.
Analisi delle cause della assenza di risposta, per es. isolamento inadeguato dei muscoli da iniettare, una dose troppo bassa, una tecnica d’iniezione inadeguata, la contrattura fissa, un antagonista troppo debole, la possibilità di formazione di anticorpi.
Rivalutazione dell’appropriatezza terapeutica della neurotossina botulinica di tipo A.
In assenza di reazioni avverse durante il trattamento iniziale, si può somministrare un secondo ciclo di trattamento come segue: 1) aggiustare la dose, tenendo in considerazione l’analisi dell’insuccesso terapeutico più recente; 2) guida EMG; 3) osservare l’intervallo minimo consigliato tra il ciclo iniziale e la ripetizione.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di XEOMIN non sono state ancora stabilite nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0-17 anni. XEOMIN non è pertanto raccomandato nella popolazione pediatrica fino a che non sono disponibili dati ulteriori.
Modo di somministrazione
XEOMIN ricostituito è da utilizzare per iniezioni intramuscolari.
Blefarospasmo
Dopo la ricostituzione, la soluzione di XEOMIN viene iniettata usando un ago sterile adatto (per es. di 27-30 gauge/0,30-0,40 mm). Non è necessaria guida elettromiografica. Si consiglia di iniettare un volume di circa 0,05-0,1 ml.
XEOMIN viene iniettato nella regione mediale e laterale del muscolo orbicolare della palpebra superiore e nella regione laterale del muscolo orbicolare della palpebra inferiore. Possono essere iniettate ulteriori sedi nell’area del sopracciglio, della regione laterale del muscolo orbicolare e nella parte superiore della faccia, se gli spasmi in queste zone interferiscono con la vista.
Torcicollo spasmodico
Un ago sterile adatto viene usato per le iniezioni nei muscoli superficiali (per es. 25-30 gauge/0,30- 0,50 mm) mentre un ago di 22 gauge/0,70 mm può essere usato per iniezione nella muscolatura più profonda. Si raccomanda di iniettare un volume di circa 0,1-0,5 ml in corrispondenza di ciascun sito di iniezione.
Nel trattamento del torcicollo spasmodico, XEOMIN viene iniettato nel(i) muscolo(i) sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, scaleno, splenio della testa e/o trapezio. Questa lista non è esaustiva, dato che qualsiasi muscolo coinvolto nel controllo della posizione della testa può essere interessato e pertanto può avere bisogno del trattamento. Nel caso di difficoltà nell’isolare i singoli muscoli, le iniezioni devono essere effettuate con guida elettromiografica. La massa muscolare ed il grado di ipertrofia o di atrofia sono fattori da tenere presenti quando si stabilisce la dose appropriata.
Sedi d’iniezione multiple permettono a XEOMIN di raggiungere le aree innervate del muscolo distonico in maniera più uniforme e sono particolarmente utili nei muscoli più grandi. Il numero ottimale di sedi d’iniezione dipende dalla grandezza del muscolo che deve essere denervato chimicamente.
Non bisogna iniettare il medicinale nel muscolo sternocleidomastoideo bilateralmente, perché aumenta il rischio di reazioni avverse (in particolare di disfagia) quando vengono somministrate iniezioni bilaterali o dosi che superano le 100 U in questo muscolo.
Spasticità post-ictus degli arti superiori
XEOMIN ricostituito viene iniettato utilizzando un ago sterile adatto (per es.: per i muscoli superficiali 26 gauge/0,45 mm di diametro/37 mm di lunghezza, e un ago più lungo, per es. 22 gauge /0,7 mm di diametro/75 mm di lunghezza per la muscolatura più profonda).
In caso di qualsiasi difficoltà nell’isolare i singoli muscoli, devono essere eseguite iniezioni con assistenza elettromiografica. Siti di iniezione multipli permettono a XEOMIN di avere un contatto più uniforme con le aree di innervazione del muscolo e sono utili soprattutto quando si iniettano muscoli più grandi.
Tutte le indicazioni
Per le istruzioni relative alla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione e per le istruzioni sullo smaltimento dei flaconcini, vedere il paragrafo 6.6. Dopo la ricostituzione, XEOMIN deve essere utilizzato solo per una iniezione e solo per un paziente.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Patologie generalizzate dell’attività muscolare (per es. miastenia grave, sindrome di Lambert-Eaton).
Infezione o infiammazione in corrispondenza della sede proposta per l’iniezione.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Generali
Prima di somministrare XEOMIN il medico deve acquisire familiarità con l’anatomia del paziente ed eventuali alterazioni anatomiche dovute ad interventi chirurgici pregressi.
Bisogna procedere con particolare cautela per assicurarsi che XEOMIN non venga iniettato in un vaso sanguigno. Per il trattamento della distonia cervicale e spasticità post-ictus, XEOMIN deve essere iniettato con attenzione nel caso di sedi d’iniezione vicine a strutture sensibili, quali l’arteria carotidea, gli apici polmonari e l’esofago.
XEOMIN deve essere usato con cautela:
Se si verifica qualsiasi tipo di sanguinamento.
Nei pazienti in terapia anticoagulante o che assumono altre sostanze che potrebbero avere effetti anticoagulanti.
Non devono essere superate le dosi singole raccomandate di XEOMIN.
Bisogna raccomandare a pazienti precedentemente acinetici o sedentari di riprendere l’attività gradualmente dopo l’iniezione di XEOMIN.
Gli effetti clinici della neurotossina botulinica di tipo A possono aumentare o diminuire in seguito ad iniezioni ripetute. La variabilità degli effetti clinici osservata è da attribuire alle diverse procedure di ricostituzione,all’intervallo prescelto tra le iniezioni, ai muscoli sede d’iniezione e a differenze marginali dell’attività della tossina derivanti dal test biologico utilizzato oppure all’assenza di risposta secondaria.
Diffusione locale e a distanza dell’effetto della tossina
In seguito a iniezioni di neurotossina botulinica di tipo A effettuate in siti d’iniezione inappropriati possono verificarsi effetti indesiderati con paralisi temporanea di gruppi di muscoli circostanti. Dosi elevate possono causare paralisi in muscoli distanti dal sito di iniezione.
Ci sono stati casi di effetti indesiderati che possono essere collegati alla diffusione della tossina botulinica in siti lontani dal sito di iniezione (vedere paragrafo 4.8). Alcuni di questi possono essere pericolosi per la vita e ci sono stati casi mortali associati a volte con disfagia, polmonite e/o debolezza muscolare eccessiva.
Disfagia è stata riferita anche in seguito all’iniezione in siti differenti dalla muscolatura cervicale. Disturbi neuromuscolari preesistenti
Pazienti trattati con dosi terapeutiche possono riportare una eccessiva debolezza muscolare. Pazienti con disturbi neuromuscolari possono presentare un rischio aumentato di eccessiva debolezza muscolare. Il medicinale a base di tossina botulinica deve essere usato sotto supervisione di uno specialista e deve essere utilizzato solo nelle situazioni in cui il beneficio del trattamento supera i rischi ad esso associati. I pazienti con una anamnesi di disfagia e pneumopatia da inalazione devono essere trattati con estrema cautela.
I pazienti o coloro che li assistono devono sapere che è necessario richiedere l’immediato intervento del medico in caso di comparsa di disturbi della deglutizione, della parola o della respirazione.
XEOMIN deve essere usato con cautela:
Nei pazienti che soffrono di sclerosi laterale amiotrofica
Nei pazienti con altre affezioni che determinano disfunzione neuromuscolare periferica.
In muscoli bersaglio che presentano una debolezza marcata oppure atrofia.
Reazioni di ipersensibilità
Con i medicinali a base di neurotossina botulinica sono state segnalate reazioni di ipersensibilità. Se si verificano reazioni di ipersensibilità gravi (ad es. reazioni anafilattiche) e/o immediate, deve essere istituita adeguata terapia medica.
Formazione di anticorpi
Dosi troppo frequenti possono aumentare il rischio di formazione di anticorpi, che possono causare il fallimento del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
La potenziale formazione di anticorpi può essere minimizzata iniettando la dose efficace più bassa agli intervalli tra iniezioni clinicamente appropriati più lunghi.
Indicazioni
Blefarospasmo
Evitare di effettuare iniezioni in prossimità del muscolo elevatore della palpebra superiore per ridurre l’insorgenza di ptosi. Può comparire diplopia in seguito alla diffusione della neurotossina botulinica di tipo A nel muscolo obliquo inferiore. Evitare iniezioni nella parte mediale della palpebra inferiore può ridurre questa reazione avversa.
A causa dell’attività anticolinergica della tossina botulinica di tipo A, XEOMIN deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di glaucoma ad angolo stretto.
Per prevenire ectropion, evitare la somministrazione dell’iniezione nella palpebra inferiore, e trattare intensivamente qualsiasi difetto epiteliale. Questo può richiedere l’uso di colliri protettivi, pomate oftalmiche, lenti a contatto terapeutiche morbide, o chiusura dell’occhio tramite bendaggio o altri mezzi analoghi.
La riduzione del battito oculare in seguito all’iniezione di XEOMIN nel muscolo orbicolare può portare a esposizione della cornea, difetti epiteliali persistenti ed ulcerazione corneale, specialmente nei pazienti con patologie a carico dei nervi cranici (nervo facciale). Bisogna eseguire un esame accurato della sensibilità corneale nei pazienti che hanno subito interventi all’occhio.
Si possono facilmente verificare ecchimosi nei tessuti molli della palpebra. Il rischio può essere contenuto comprimendo immediatamente e delicatamente la sede d’iniezione.
Torcicollo spasmodico
I pazienti devono essere informati che le iniezioni di XEOMIN per il trattamento del torcicollo spasmodico possono causare disfagia da lieve a grave, con il rischio di aspirazione e dispnea. Può essere necessario un intervento medico (per es., sotto forma di un sondino gastrico per l’alimentazione) (vedere anche il paragrafo 4.8). La limitazione della dose iniettata nel muscolo sternocleidomastoideo ad una dose inferiore a 100 unità può ridurre la comparsa di disfagia. I pazienti a maggior rischio sono quelli che presentano una massa muscolare del collo ridotta o che richiedono iniezioni bilaterali nei muscoli sternocleidomastoidei. La comparsa di disfagia è da attribuirsi alla diffusione dell’effetto farmacologico di XEOMIN in seguito alla diffusione della neurotossina nella muscolatura esofagea.
Spasticità post-ictus dell’arto superiore
XEOMIN è stato studiato come trattamento per la spasticità focale in associazione con i normali regimi di terapia standard, e non deve perciò essere considerato come sostituto per tali modalità di trattamento. È improbabile che XEOMIN sia in grado di migliorare il range di movimento in un’articolazione affetta da una contrattura fissa.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati eseguiti studi di interazione.
In teoria, l’effetto della tossina botulinica può essere potenziato dagli antibiotici aminoglicosidici o da altri medicinali che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare, quali i miorilassanti di tipo tubocurarinico.
Pertanto, l’uso concomitante di XEOMIN con gli aminoglicosidi o la spectinomicina richiede particolare cautela. I miorilassanti periferici devono essere usati con cautela. Ove necessario, ridurre la dose iniziale del miorilassante o usare una sostanza ad azione intermedia, come il vecuronio o l’atracurio, al posto di sostanze aventi una maggiore durata d’azione.
Le 4-aminochinoline possono ridurre l’effetto di XEOMIN.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati adeguati sull’uso della tossina botulinica di tipo A in donne in stato di gravidanza. Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Pertanto, XEOMIN non deve essere usato in gravidanza se non nei casi di evidente necessità e se i benefici potenziali giustificano i rischi.
Allattamento
Non è noto se la tossina botulinica di tipo A viene escreta nel latte materno. Pertanto, XEOMIN non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sull’uso della neurotossina botulinica di tipo A. Nel coniglio non sono stati rilevati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3)
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
XEOMIN altera in modo trascurabile o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Si deve consigliare ai pazienti di evitare di guidare o di impegnarsi in attività potenzialmente pericolose se si verificano astenia, debolezza muscolare, vertigini, disturbi visivi e palpebre cadenti.
04.8 Effetti indesiderati
In genere, gli effetti indesiderati vengono osservati entro la prima settimana dopo il trattamento e sono temporanei. Gli effetti indesiderati possono essere correlati al principio attivo, alla procedura iniettiva o ad entrambe.
Effetti indesiderati indipendenti dall’indicazione
Effetti indesiderati correlati all’applicazione
Dolore localizzato, infiammazione, parestesia, ipoestesia, dolorabilità, gonfiore, edema, eritema, prurito, infezioni localizzate, ematoma, sanguinamento e/o ecchimosi possono essere associati al sito di iniezione.
Il dolore e/o l’ansia correlati all’ago possono portare a risposte vasovagali, compresa una transitoria ipotensione sintomatica e la sincope.
Effetti indesiderati della classe di sostanze tossina botulinica di tipo A
La debolezza localizzata del muscolo è un effetto farmacologico atteso della tossina botulinica.
Diffusione della tossina
Gli effetti indesiderati correlati alla diffusione della tossina lontano dal sito di somministrazione (eccessiva debolezza muscolare, disfagia, polmonite da aspirazione con esito fatale in alcuni casi) sono stati osservati molto raramente (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni di ipersensibilità
Raramente sono state riferite reazioni di ipersensibilità gravi e/o immediate, inclusa anafilassi, malattia da siero, orticaria, edema dei tessuti molli e dispnea. Alcune di queste reazioni sono state riferite in seguito all’uso di un complesso tradizionale di tossina botulinica di tipo A sia in monoterapia che in associazione con altri agenti che notoriamente causano reazioni simili.
Effetti indesiderati dipendenti dall’indicazione terapeutica
Torcicollo spasmodico
Il trattamento del torcicollo spasmodico può causare disfagia di vari gradi di intensità e vi è il rischio di aspirazione che può richiedere un intervento medico. La disfagia può persistere per due-tre settimane dopo l’iniezione, ma è stato descritto un caso in cui è durata cinque mesi.
Effetti indesiderati provenienti dall’esperienza clinica
Vengono fornite informazioni sulla frequenza delle reazioni avverse nelle singole indicazioni in base all’esperienza clinica. Le categorie di frequenza vengono definite come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Blefarospasmo
Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati con XEOMIN:
Patologie del sistema nervoso Comuni: Cefalea, paresi facciale
Patologie dell’occhio
Molto Comuni: Ptosi palpebrale, secchezza degli occhi
Comuni: Visione offuscata, compromissione della vista, diplopia, aumentata lacrimazione
Patologie gastrointestinali
Comuni Secchezza della bocca, disfagia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: Eruzione cutanea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioni Comuni: dolore al sito di iniezione, affaticamento
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: Debolezza muscolare
Torcicollo spasmodico
Sono stati segnalate le seguenti reazioni avverse con XEOMIN:
Patologie del sistema nervoso
Comuni: cefalea, presincope, capogiro Non comuni: disturbi della parola
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: Disfonia, dispnea
Patologie gastrointestinali Molto comuni: Disfagia
Comuni: secchezza della bocca, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: Iperidrosi
Non comuni: Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comuni: Dolore al collo, debolezza muscolare, mialgia, spasmo muscolare, rigidità muscolare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: dolore al sito di iniezione, astenia
Infezioni e infestazioni
Comuni: infezione delle vie aeree superiori
Spasticità post-ictus dell’arto superiore
Con l’uso di XEOMIN sono state riportate le seguenti reazioni avverse:
Patologie del sistema nervoso
Comuni: cefalea, disestesia, ipoestesia
Patologie gastrointestinali Comuni: Disfagia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: debolezza muscolare, dolore alle estremità, Non comuni: mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comuni: astenia
Comuni: sensazione di calore, dolore al sito di iniezione
Alcuni di questi effetti indesiderati possono essere connessi alla patologia. Esperienza post-marketing
Sono stati segnalati sintomi simil-influenzali e reazioni di ipersensibilità quali gonfiore, edema (anche indipendentemente dal sito di iniezione), eritema, prurito, eruzione cutanea (locale e generalizzata) e dispnea.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi di sovradosaggio
Un aumento delle dosi di neurotossina botulinica di tipo A può determinare paralisi neuromuscolare pronunciata in aree distanti dalla sede d’iniezione con una varietà di sintomi. I sintomi possono includere debolezza generalizzata, ptosi, diplopia, difficoltà di respirazione, difficoltà di linguaggio, paralisi della muscolatura respiratoria o difficoltà di deglutizione che possono causare polmonite da aspirazione.
Misure in caso di sovradosaggio:
Nel caso di un sovradosaggio il paziente deve essere monitorato a livello clinico per sintomi di eccessiva debolezza muscolare o paralisi muscolare. Può essere necessario un trattamento sintomatico. Può essere necessario un supporto respiratorio, qualora si instauri una paralisi dei muscoli respiratori.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Miorilassante, farmaco ad azione periferica, Codice ATC: M03AX01
La neurotossina botulinica di tipo A blocca la trasmissione colinergica a livello della giunzione neuromuscolare inibendo il rilascio di acetilcolina. Le terminazioni nervose della giunzione neuromuscolare non rispondono più agli impulsi nervosi, e viene bloccata la secrezione del neurotrasmettitore nelle placche motrici (denervazione chimica). Il recupero della trasmissione degli impulsi viene ristabilito dalla formazione di nuove terminazioni nervose e attraverso la riconnessione alle placche motrici.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo di azione attraverso il quale la neurotossina botulinica di tipo A esplica i suoi effetti sulle terminazioni nervose colinergiche può essere descritto come un processo sequenziale a quattro fasi che comprende le fasi seguenti:
Legame: la catena pesante della neurotossina botulinica di tipo A si lega con una selettività ed affinità eccezionalmente elevate ai recettori che si trovano esclusivamente a livello delle terminazioni colinergiche.
Internalizzazione: restringimento della membrana della terminazione nervosa e assorbimento
della tossina nella terminazione nervosa (endocitosi).
Traslocazione: il segmento amino terminale della catena pesante della neurotossina forma un poro nella membrana della vescicola, il legame disolfuro viene spezzato e la catena leggera della neurotossina passa attraverso il poro nel citosol.
Effetto: una volta rilasciata, la catena leggera degrada proteoliticamente in modo altamente
selettivo la proteina bersaglio (SNAP 25) che è essenziale per il rilascio dell’acetilcolina.
Il completo recupero della funzione della placca motrice/trasmissione dell’impulso dopo l’iniezione intramuscolare avviene normalmente entro 3-4 mesi, man mano che le terminazioni nervose si riformano e si riconnettono alla placca motrice.
Risultati degli studi clinici
La non-inferiorità dell’efficacia di XEOMIN rispetto al prodotto di comparazione contenente il complesso tradizionale di tossina botulinica di tipo A onabotulinumtoxinA (900 kD) è stata dimostrata in due studi di comparazione di fase tre a dose singola, uno su pazienti con blefarospasmo (studio MRZ
60201-0003, n=300) e uno su pazienti con distonia cervicale (studio MRZ 60201-0013=n 463). I risultati di tali studi suggeriscono che XEOMIN e questo prodotto di comparazione hanno profilo di efficacia e sicurezza simili nei pazienti affetti da blefarospasmo e da distonia cervicale, quando usati in un rapporto di conversione di dose di 1:1 (vedere paragrafo 4.2).
Blefarospasmo
XEOMIN è stato studiato in uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su un totale di 109 pazienti affetti da blefarospasmo. I pazienti avevano una diagnosi clinica di blefarospasmo essenziale benigno, con un sottopunteggio basale per la gravità sulla Scala di Valutazione Jankovic (JRS), 2 e una risposta terapeutica stabile soddisfacente alle precedenti somministrazioni di onabotulinumtoxinA (Botox).
I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere una singola somministrazione di XEOMIN (n=75) oppure placebo (n=34) a una dose simile (+/-10%) alle due sedute di iniezione più recenti con onabotulinumtoxinA prima dell’ingresso nello studio. La dose più elevata consentita in questo studio è stata di 50 unità per occhio; la dose media di XEOMIN è stata di 32 unità per occhio.
L’endpoint primario di efficacia è stato il cambiamento del sottopunteggio per la Gravità della scala JRS rispetto al basale alla settimana 6 dopo l’iniezione, nella popolazione intention-to-treat (ITT), con la sostituzione dei valori mancanti con il valore più recente per il paziente (ultima osservazione eseguita). Nella popolazione ITT la differenza tra il gruppo XEOMIN e il gruppo placebo nel cambiamento del sottopunteggio per la Gravità della scala JRS rispetto al basale alla settimana 6 è stato
-1,0 (IC 95% -1,4; -0,5) punti e era statisticamente significativo (p<0,001).
Se era necessaria una nuova iniezione, i pazienti potevano proseguire con un Periodo di Estensione. I pazienti hanno ricevuto fino a 5 iniezioni di XEOMIN con un intervallo minimo tra le due iniezioni di almeno 6 settimane (durata totale dello studio 48-69 settimane e una dose massima di 50 unità per occhio). Nell’arco dell’intero studio, l’intervallo mediano tra le iniezioni nei soggetti trattati con NT 201 variava tra 10,14 (1° intervallo) e 12,0 settimane (dal 2° al 5° intervallo).
Torcicollo spasmodico
XEOMIN è stato studiato in uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su un totale di 233 pazienti affetti da distonia cervicale. I pazienti avevano una diagnosi di distonia cervicale prevalentemente rotazionale, con un punteggio totale al basale sulla Scala Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) di 20. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere una singola somministrazione di XEOMIN 240 unità (n=81), XEOMIN 120 unità (n=78) oppure placebo (n=74). Il numero e siti delle iniezioni sono stati stabiliti dallo sperimentatore.
La variabile primaria di efficacia è stata la variazione media LS rispetto al basale alla settimana 4 dopo l’iniezione del punteggio totale TWSTRS, nella popolazione intention-to-treat (ITT), con la sostituzione dei valori mancanti con il valore al basale per il paziente (modello statistico completo). Il cambiamento nel punteggio totale TWSTRS rispetto al basale alla settimana 4 è stato significativamente maggiore nel gruppo NT 201 rispetto al cambiamento nel gruppo placebo (p<0,001 in tutti i modelli statistici). Queste differenze sono state inoltre clinicamente significative: ad es. -9,0 punti per le 240 unità vs. placebo e -7,5 punti per le 120 unità vs. placebo nel modello statistico completo.
Nei casi in cui si è resa necessaria una nuova iniezione, i pazienti potevano proseguire con un Periodo di Estensione. I pazienti hanno ricevuto fino a 5 iniezioni di 120 unità o 240 unità di XEOMIN con un intervallo minimo tra le due iniezioni di almeno 6 settimane (durata totale dello studio 48-69 settimane). Nell’arco dell’intero studio, l’intervallo mediano tra le iniezioni nei soggetti trattati con NT 201 variava tra 10,00 (1° intervallo) e 13,14 settimane (dal 3° al 6° intervallo).
Spasticità post-ictus dell’arto superiore
Nello studio chiave (doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico) condotto in pazienti con spasticità post-ictus dell’arto superiore, 148 pazienti sono stati randomizzati a ricevere XEOMIN (n=73) o placebo (n=75) in base alle dosi raccomandate per il trattamento iniziale presentate nel paragrafo 4.2 dell’RCP. In uno studio clinico la dose cumulativa fino a 6 trattamenti ripetuti è stata in media 1333 unità (massimo 2395 Unità) su un periodo fino a 89 settimane.
Come determinato per il parametro di efficacia primaria (tassi di risposta per i flessori del polso, punteggio della Scala Ashworth alla Settimana 4, risposta definita come miglioramento di almeno 1 punto sui 5 punti della Scala di Ashworth), i pazienti trattati con XEOMIN (tasso di risposta: 68,5%) hanno avuto una possibilità 3,97 volte maggiore di risposta rispetto ai pazienti trattati con placebo (tasso di risposta: 37,3%; IC 95%: da 1,90 a 8,30; p<0.001, popolazione ITT).
Questo studio a dose fissa non era stato disegnato per differenziare tra pazienti maschi e femmine, tuttavia in un’analisi post-hoc i tassi di risposta sono stati più alti nelle pazienti donne (89,3%) rispetto agli uomini (55,6%), e la differenza è stata statisticamente significativa solo per le donne. Tuttavia, nei pazienti maschi i tassi di risposta nella Scala di Ashworth dopo 4 settimane nei pazienti trattati con XEOMIN sono stati consistentemente più elevati in tutti i gruppi muscolari rispetto al placebo.
I tassi di risposta sono stati simili negli uomini rispetto alle donne nel periodo di estensione in aperto dello studio chiave (in questo periodo dello studio era possibile un dosaggio flessibile), nel quale sono stati arruolati 145 pazienti e gli sono state somministrate fino a 5 cicli di iniezioni, cosi come nello studio in cieco per l’osservatore (Numero EudraCT 2006-003036-30), nel quale sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di XEOMIN in due diverse diluizioni in 192 pazienti con spasticità dell’arto superiore di varia eziologia.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con XEOMIN in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della distonia e nei neonati e nei bambini da 0 a 24 mesi nel trattamento della spasticità muscolare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Caratteristiche generali del principio attivo
Gli studi classici sulla cinetica e sulla distribuzione non possono essere effettuati con la neurotossina botulinica di tipo A perché il principio attivo viene applicato in quantità estremamente piccole (picogrammi per iniezione) e si lega in maniera rapida ed irreversibile alle terminazioni nervose colinergiche.
La tossina botulinica naturale è un complesso ad alto peso molecolare che, oltre alla neurotossina (150 kD), contiene altre proteine non tossiche, come le emoagglutinine e le non emoagglutinine. Contrariamente ai preparati tradizionali contenenti il complesso della tossina botulinica di tipo A, XEOMIN contiene la neurotossina pura (150 kD), perché è libera dalle proteine complessanti e ha dunque un basso contenuto di proteine estranee. Il contenuto di proteine estranee somministrato è considerato uno dei fattori del fallimento secondario della terapia.
È stato evidenziato che la neurotossina botulinica di tipo A, come molte altre proteine, va incontro a trasporto assonale retrogrado dopo iniezione per via intramuscolare. Tuttavia, non è stato rilevato passaggio trans-sinaptico retrogrado della neurotossina botulinica attiva di tipo A nel sistema nervoso centrale.
La neurotossina botulinica di tipo A legata ai recettori entra all’interno delle terminazioni nervose per endocitosi prima di raggiungere il suo bersaglio (SNAP 25) e viene poi degradata a livello intracellulare. Le molecole di neurotossina botulinica di tipo A libere in circolo che non si sono legate ai recettori delle terminazioni nervose colinergiche presinaptiche sono inglobate per fagocitosi o pinocitosi e degradate come qualsiasi altra proteina libera circolante.
Distribuzione del principio attivo nei pazienti
Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con XEOMIN nell’uomo per i motivi sovraesposti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati non-clinici non hanno messo in evidenza alcun rischio particolare per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia per la valutazione della sicurezza cardiovascolare.
I rilievi degli studi di tossicità a dosi ripetute sulla tossicità sistemica di XEOMIN negli animali riguardavano principalmente i suoi effetti farmacodinamici, ad es. atonia, paresi e atrofia nel muscolo iniettato.
Non è stata evidenziata intolleranza a livello locale. Gli studi sulla tossicità riproduttiva con XEOMIN non hanno evidenziato né effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile nel coniglio nè effetti diretti sullo sviluppo embriofetale o pre- e post-natale nel ratto e/o nel coniglio. Tuttavia, la somministrazione di XEOMIN a intervalli giornalieri, settimanali o bisettimanali in studi di embriotossicità a livelli che avevano evidenziato riduzioni di peso corporeo della madre ha aumentato il numero degli aborti nel coniglio e ha ridotto lievemente il peso fetale nel ratto. Non si può presumere che sia indispensabile una esposizione sistemica continua delle madri durante la fase sensibile (sconosciuta) della organogenesi per l’induzione di effetti teratogeni.
Di conseguenza, i margini di sicurezza relativamente alla terapia clinica sono stati generalmente bassi in termini di dosi cliniche elevate.
Non sono stati condotti studi di genotossicità o carcinogenesi con XEOMIN.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Albumina umana Saccarosio
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6, Ricostituzione.
06.3 Periodo di validità
XEOMIN 200 unità polvere per soluzione iniettabile: 3 anni. Soluzione ricostituita:
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperature tra i 2 e gli 8°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e solitamente non superano le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare al di sopra dei 25°C
Per la conservazione dopo la ricostituzione del prodotto, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino (vetro di tipo 1) con tappo (gomma bromobutile) e chiusura a prova di manomissione (alluminio).
XEOMIN 200 unità polvere per soluzione iniettabile: Confezioni da 1, 2, 3, 4 o 6 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Ricostituzione
XEOMIN viene ricostituito prima dell’uso con soluzione sterile iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in conformità con le linee guida della buona pratica clinica, specialmente per quanto riguarda l’asepsi.
È buona pratica ricostituire i contenuti dei flaconcini e preparare la siringa sopra asciugamani di carta foderati di plastica per raccogliere eventuali fuoriuscite. Viene aspirata una quantità appropriata di solvente (si consulti la tabella delle diluizioni) in una siringa. Dopo l’inserimento verticale dell’ago attraverso il tappo di gomma, il solvente deve essere iniettato delicatamente nel flaconcino per evitare la formazione di schiuma. Per la ricostituzione si raccomanda un ago corto smussato di 20-27 G. Il flaconcino deve essere buttato via se il vuoto impedisce al solvente di entrare al suo interno. Rimuovere la siringa dal flaconcino e miscelare XEOMIN con il solvente ruotando e capovolgendo il flaconcino con attenzione senza agitarlo con forza. Se necessario, l’ago utilizzato per la ricostituzione deve restare nel flaconcino e la quantità necessaria di soluzione deve essere aspirata con una nuova siringa sterile adatta alle iniezioni.
XEOMIN ricostituito è una soluzione chiara, incolore, libera da materia particolata.
XEOMIN non deve essere usato qualora la soluzione ricostituita abbia un aspetto torbido o contenga particelle o fiocchi.
Si deve prestare attenzione ad utilizzare il corretto volume di diluente per la presentazione scelta per prevenire il sovradosaggio. Se vengono usate differenti misure di flaconcini di XEOMIN per un’unica iniezione, si deve prestare attenzione ad utilizzare la corretta quantità di diluente quando si ricostituisce un particolare numero di unità per 0,1 ml. La quantità di diluente varia tra XEOMIN 50 unità, XEOMIN 100 unità e XEOMIN 200 unità. Ogni siringa deve essere etichettata conformemente.
Le possibili diluizioni per XEOMIN 50, 100 e 200 unità sono indicate nella tabella seguente:
| Dose risultante (in unità per 0,1 ml) |
Solvente aggiunto (soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%)) |
||
|---|---|---|---|
| Flaconcino da 50 unità | Flaconcino da 100 unità | Flaconcino da 200 unità | |
| 20 unità | 0,25 ml | 0,5 ml | 1 ml |
| 10 unità | 0,5 ml | 1 ml | 2 ml |
| 5 unità | 1 ml | 2 ml | 4 ml |
| 2,5 unità | 2 ml | 4 ml | 8 ml |
| 1,25 unità | 4 ml | 8 ml | Non pertinente |
Qualsiasi soluzione iniettabile che sia stata conservata per più di 24 ore o non usata deve essere buttata via.
Procedura per lo smaltimento sicuro di flaconcini; siringhe e materiali utilizzati
I flaconcini non usati, la soluzione ricostituita residua nel flaconcino e/o le siringhe devono essere messi in autoclave. In alternativa, il restante XEOMIN può essere inattivato aggiungendo una delle seguenti soluzioni: etanolo al 70%, isopropanolo al 50%, SDS (detergente anionico) allo 0,1%, soluzione diluita di idrossido di sodio (0,1 N Na OH) o di ipoclorito di sodio (almeno 0,1% di NaOCl).
Dopo l’inattivazione i flaconcini, le siringhe e i materiali usati non devono essere svuotati e devono essere gettati negli appositi contenitori e smaltiti secondo la normativa locale.
Raccomandazioni in caso di incidenti durante la manipolazione della tossina botulinica
Qualsiasi fuoriuscita del prodotto deve essere asciugata, utilizzando materiale assorbente impregnato con una qualsiasi delle soluzioni elencate sopra nel caso della polvere, oppure con materiale assorbente asciutto nel caso del prodotto ricostituito.
Le superfici contaminate devono essere pulite utilizzando materiale assorbente impregnato con una qualsiasi delle soluzioni sopraelencate, e poi asciugate.
Se si rompe un flaconcino, si deve procedere come sopra raccogliendo con attenzione i pezzi di vetro rotto e asciugando il prodotto, evitando ferite sulla pelle.
Se il prodotto viene a contatto con la pelle, sciacquare l’area colpita con abbondante acqua.
Se il prodotto entra negli occhi, questi devono essere sciacquati accuratamente con abbondante acqua o con una soluzione oftalmica per il lavaggio oculare.
Se il prodotto viene a contatto con una ferita, un taglio o con la pelle lesionata, l’area deve essere sciacquata accuratamente con abbondante acqua e devono essere prese le misure mediche adeguate in base alla dose iniettata.
Queste istruzioni d’uso, per la manipolazione e lo smaltimento devono essere seguite rigorosamente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100
60318 Frankfurt/Main Germania
Telefono: +49-69/15 03-1
Fax: +49-69/15 03-200
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n.038232106 – "200 UNITA” POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE" 1 FLACONCINO IN VETRO
AIC n 038232118 – "200 UNITA” POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE" 2 FLACONCINI IN VETRO
AIC n 038232120 – "200 UNITA” POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE" 3 FLACONCINI IN VETRO
AIC n 038232132 – "200 UNITA” POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE" 4 FLACONCINI IN VETRO
AIC n 038232144 – "200 UNITA” POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE" 6 FLACONCINI IN VETRO
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Data del Rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Azzalure – 1 fl 125 U Speywood
- Bocounture – 1 fl 50 U 4 U/0,1 ml
- Botox 100 unità allergan polvere per soluzione iniettabil – im 1 fl 100 U Allergan
- Botox 200 unità allergan polvere per soluzione iniettabil – im 1 fl 200 U Allergan
- Dysport – Sc im 2 fl 500 U
- Vistabex – Fl50 U 4 Uallergan/0,1 M
- Xeomin – Iniet 1 fl 100 U Dl50