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Zebinix 800 mg compresse

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Zebinix 800 mg compresse: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Zebinix

 

01.0 Denominazione del medicinale

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Zebinix 200 mg compresse

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni compressa contiene 200 mg di eslicarbazepina acetato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa.

Compresse oblunghe bianche, con la scritta ‘ESL 200’ impressa su un lato e un’incisura sull’altro. La linea d’incisione non è concepita per rompere la compressa.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Zebinix è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi a esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria.

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04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Adulti

Zebinix deve essere aggiunto alla terapia anticonvulsivante in atto. La dose iniziale raccomandata è 400 mg una volta al giorno, da aumentare a 800 mg una volta al giorno dopo una o due settimane. In base alla risposta individuale si può aumentare la dose fino a 1200 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Anziani (oltre i 65 anni di età)

Non è necessario a|^n aggiustamento della dose nella popolazione anziana, a condizione che la funzione renale non sia disturbata.

V

Compromissione renale

Procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con compromissione renale aggiustando così la dose in base alla clearance della creatinina (Clcr):

– CLcr >60 ml/min: non sono necessari aggiustamenti di dose

– CLcr 30-60 ml/min: dose iniziale di 200 mg una volta al giorno o 400 mg a giorni alterni per 2 settimane seguita dalla somministrazione giornaliera di 400 mg. È possibile tuttavia incrementare la dose in base alla risposta individuale

– CLcr < 30 ml/min: non disponendo di dati sufficienti non è raccomandato l’uso nei pazienti con compromissione renale severa.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti di dose. La farmacocinetica di eslicarbazepina acetato non è stata valutata nei pazienti con severa compromissione epatica (vedere paragrafì 4.4 e 5.2) per cui non è raccomandato l’uso in questi pazienti.

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Zebinix in bambini e adolescent al di sotto dei 18 anni non sono state ancora stabilite.

Modo di somministrazione Uso orale.

Zebinix può essere assunto con o senza cibo.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della carboxamide (es. carbamazepina, oxcarbazepina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ideazione suicidaria

Ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati in pazienti trattati con principi attivi antiepilettici in diverse indicazioni. Inoltre una metanalisi di studi randomizzati e controllati con placebo su medicinali antiepilettici ha mostrato un piccolo incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un maggior rischio per l’eslicarbazepina acetato. Pertanto si devono tenere sotto controllo i pazienti alla ricerca di segni di ideazione e comportamento suicidari e si deve prendere in considerazione l’appropriato trattamento. Si devono avvertire i pazienti (e coloro che li assistono) di consultare un medico qualora comparissero segni di ideazione o comportamento suicidari.

Disturbi del sistema nervoso

Eslicarbazepina acetato è stato associato ad alcune reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, come capogiro e sonnolenza, che potrebbero aumentare l’incidenza di lesioni accidentali.

Contraccettivi orali

Eslicarbazepina acetato potrebbe ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Quando si utilizza Zebinix si raccomanda l’uso aggiuntivo di mezzi contraccettivi non ormonali (vedere paragrafì 4.5 e 4.6).

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Altri avvertenze e precauzioni

Qualora sia necessario interrompere l’uso di Zebinix si raccomanda di sospenderlo in modo graduale per contenere il più possibile il potenziale incremento della frequenza delle convulsioni.

Non è raccomandato l’uso concomitante di eslicarbazepina acetato e oxcarbazepina per il pericolo di sovraesposizione ai metaboliti attivi.

Non si ha esperienza a proposito della sospensione dell’uso concomitante di medicinali antiepilettici durante il trattamento con Zebinix (cioè del passaggio alla monoterapia).

Reazioni cutanee

Una eruzione si è sviluppata come reazione avversa nell’1,1% di tutta la popolazione trattata con Zebinix negli studi controllati con placebo sull’uso aggiuntivo in pazienti epilettici. Se compaiono segni o sintomi di ipersensibilità si deve sospendere l’eslicarbazepina acetato.

Allele HLA-B* 1502 – nella popolazione cinese Han, tailandese e in altre popolazioni asiatiche È stata dimostrata una stretta associazione tra la presenza di HLA-B* 1502 nei soggetti di origine cinese Han e tailandese e il rischio di sviluppare severe reazioni cutanee conosciute come sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) durante il trattamento con carbamazepina. La struttura chimica di eslicarbazepina acetato è simile a quella di carbamazepina ed è possibile che i pazienti positivi per HLA-B*1502 possano anche essere esposti al rischio di sviluppare una SSJ dopo il trattamento con

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eslicarbazepina acetato. La prevalenza del carrier di HLA-B*1502 è circa del 10 % nelle popolazioni cinese Han e tailandese. Laddove possibile, questi soggetti devono essere valutati per la presenza di questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o composti chimicamente correlati.

Se i pazienti di queste origini risultano positivi per l’allele HLA- B*1502, l’uso di eslicarbazepina acetato può essere preso in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi.

Data la prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad es. superiore al 15% nelle Filippine e in Malesia), si può prendere in considerazione il ricorso a test genetici nelle popolazioni a rischio per la presenza di HLA- B*1502.

La prevalenza dell’allele HLA-B*1502 è trascurabile ad esempio nelle popolazioni di discendenza europea, africana, ispanica analizzate, nonché giapponese e coreana (<1%).

Allele HLA-A*3101 – popolazioni di discendenza europea e giapponese

Alcuni dati suggeriscono che HLA-A*3101 sia associato a un rischio aumentato di reazioni cutanee avverse indotte da carbamazepina tra cui sindrome di Stevens-Johnson Syndrome (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET), rash da farmaco con eosinofilia (sindrome DRESS) o pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) meno severa e rash maculopapulare nei soggetti di discendenza europea e giapponese.

La frequenza dell’allele HLA-A*3101 varia ampiamente da una popolazione etnica all’altra. L’allele HLA-A*3101 ha una prevalenza dal 2 al 5% nelle popolazioni europee e circa del 10% nella popolazione giapponese.

La presenza dell’allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee indotte da carbamazepina (generalmente le meno severe) dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% tra i soggetti di origine europea, mentre la sua assenza può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.

Non si dispone di dati sufficienti a supporto di una raccomandazione dello screening per HLA-A*3101 prima di iniziare un trattamento con carbamazepina o composti chimicamente correlati.

Nel caso in cui in pazienti di origine europea o giapponese sia nota la positività per l’allele HLA-A*3101, l’utilizzo di carbamazepina o composti chimicamente correlati può essere preso in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi.

Iponatremia

Nell’1,2% dei pazienti trattati con Zebinix è stata riportata iponatremia come reazione avversa. Nella maggior parte dei casi l’iponatremia è asintomatica, tuttavia può essere accompagnata da sintomi clinici come il peggioramento delle crisi, la confusione, la riduzione del livello di coscienza. La frequenza dell’iponatremia è aumentata con l’aumentare della dose di eslicarbazepina acetato. Nei pazienti con preesistente nefropatia che induca iponatremia o in pazienti in trattamento concomitante con medicinali che potrebbero essi stessi indurre iponatremia (es. diuretici, desmopressina, carbamazepina), si devono controllare i livelli di sodiemia sierica prima e durante il trattamento con eslicarbazepina acetato. Inoltre gli stessi livelli devono essere valutati qualora insorgano i segni clinici dell’iponatremia. Negli altri casi, i livelli di sodiemia devono essere controllati nell’ambito degli esami di laboratorio di routine. Qualora si sviluppi un’iponatremia clinicamente rilevante è necessario sospendere l’eslicarbazepina acetato.

Intervallo PR

Negli studi clinici con eslicarbazepina acetato sono stati osservati allungamenti dell’intervallo PR. Si deve usare cautela nei pazienti con condizioni cliniche (es. bassi livelli di tiroxina, anomalie della conduzione cardiaca) o che assumono medicinali concomitanti, di cui sia nota l’associazione con l’allungamento dell’intervallo PR.

Compromissione renale

Si deve usare cautela nel trattamento dei pazienti con compromissione renale, regolando la dose in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). Non disponendo di dati sufficienti se ne sconsiglia l’uso nei pazienti con CLcr <30 ml/min.

Compromissione epatica

Dato che i dati clinici nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata sono limitati e mancano i dati clinici e di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa,

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l’eslicarbazepina acetato deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata mentre non è raccomandato l’uso nei pazienti con compromissione epatica severa.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Eslicarbazepina acetato viene convertito in larga parte in eslicarbazepina, eliminata principalmente attraverso la glucuronidazione. In vitro eslicarbazepina è un induttore debole del CYP3A4 e della UDP-glucuronil transferasi. In vivo l’eslicarbazepina ha mostrato un effetto inducente sul metabolismo dei medicinali eliminati prevalentemente dopo essere stati metabolizzati per mezzo del CYP3A4 (es. Simvastatina). Pertanto può essere necessario un aumento della dose dei medicinali metabolizzati principalmente per mezzo del CYP3A4, se usati in concomitanza con eslicarbazepina acetato. L’eslicarbazepina in vivo può avere un effetto inducente sul metabolismo di medicinali eliminati prevalentemente per mezzo di coniugazione tramite la UDP- glucuronil transferasi. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con Zebinix, o quando si modifica la dose, possono essere necessarie 2 o 3 settimane per raggiungere il nuovo livello di attività enzimatica. Si deve tenere conto di questo ritardo di tempo quando si utilizza Zebinix appena prima o in associazione ad altri medicinali che richiedono una correzione della dose se somministrati con Zebinix. Eslicarbazepina possiede capacità di inibizione nei confronti del CYP2C19. Di conseguenza, possono verificarsi delle interazioni in caso di somministrazione concomitante di dosi elevate di eslicarbazepina acetato e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C19 (es. Fenitoina).

Interazioni con altri medicinali antiepilettici

Carbamazepina

In uno studio su soggetti sani, la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato 800 mg una volta al giorno e di carbamazepina 400 mg due volte al giorno ha evidenziato un decremento medio del 32% nell’esposizione al metabolita attivo eslicarbazepina, molto probabilmente dovuto all’induzione della glucuronidazione. Non sono state rilevate variazioni nell’esposizione alla carbamazepina o al suo metabolita carbamazepina epossido. In base alla risposta individuale, può essere necessario un aumento della dose di eslicarbazepina acetato se usato in concomitanza con carbamazepina. I risultati degli studi sui pazienti hanno mostrato che il trattamento concomitante ha aumentato il rischio delle seguenti reazioni avverse: diplopia, coordinazione anormale, e capogiro. Non si può escludere il rischio di un aumento di altre reazioni avverse specifiche provocate dalla somministrazione concomitante di carbamazepina e eslicarbazepina acetato.

Fenitoina

In uno studio su soggetti sani, la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato, 1200 mg una volta al giorno, e di fenitoina ha comportato un decremento medio del 31-33% nell’esposizione al metabolita attivo, eslicarbazepina, molto probabilmente dovuto a un’induzione della glucuronidazione, e un incremento medio del 31-35% nell’esposizione alla fenitoina, molto probabilmente dovuto a un’inibizione del CYP2C19. In base alla risposta individuale potrebbe essere necessario aumentare la dose di eslicarbazepina acetato e ridurre quella della fenitoina.

Lamotrigina

La glucuronidazione è la principale via metabolica sia per l’eslicarbazepina sia per la lamotrigina, per cui ci si potrebbe attendere un’interazione. Uno studio su soggetti sani con 1200 mg una volta al giorno di eslicarbazepina acetato ha evidenziato una interazione farmacocinetica mediamente trascurabile (riduzione del 15% dell’esposizione alla lamotrigina) tra eslicarbazepina acetato e lamotrigina e quindi non è necessario alcun aggiustamento di dose. A causa della variabilità interindividuale tuttavia, in alcuni individui l’effetto potrebbe essere clinicamente rilevante.

Topiramato

In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di eslicarbazepina acetato, 1200 mg una volta al giorno, e di topiramato non ha evidenziato variazioni significative nell’esposizione a

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eslicarbazepina, ma un decremento del 18% nell’esposizione al topiramato, molto probabilmente dovuto a una ridotta biodisponibilità del topiramato. Non è necessario alcun aggiustamento di dose.

Valproato e l^^etiracetam

Un’analisi della farmacocinetica di popolazione degli studi di fase III in pazienti epilettici adulti ha indicato che la somministrazione concomitante con valproato o levetiracetam non ha influito sull’esposizione alla eslicarbazepina ma ciò non è stato verificato da studi di interazione convenzionali.

Altri medicinali

Contraccettivi orali

La somministrazione di eslicarbazepina 1200 mg una volta al giorno a donne che assumevano un contraccettivo orale combinato ha mostrato un decremento medio del 37% e del 42% dell’esposizione sistemica rispettivamente a levonorgestrel ed etinilestradiolo, molto probabilmente dovuto a un’induzione del CYP3A4. Quindi le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento con Zebinix e fino alla fine del ciclo mestruale in corso dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

Simvastatina

Uno studio su soggetti sani ha evidenziato un decremento medio del 50% nell’esposizione sistemica alla simvastatina, se somministrata in concomitanza con eslicarbazepina acetato 800 mg una volta al giorno, molto probabilmente dovuto a un’induzione del CYP3A4. Può essere necessario un aumento della dose di simvastatina, se somministrata in concomitanza con eslicarbazepina acetato.

Rosuvastatina

In caso di somministrazione congiunta con 1.200 mg di eslicarbazepina acetato una volta al giorno, nei soggetti sani è stata riscontrata una riduzione media dell’esposizione sistemica pari al 36 – 39%. Il meccanismo responsabile di tale riduzione non è noto, ma potrebbe essere dovuto a interferenze con l’attività del trasportatore della rosuvastatina, associate o meno a un effetto di induzione del suo metabolismo. Poiché la correlazione tra esposizione e attività farmacologica non è nota, si consiglia di monitorare la risposta alla terapia (ad es. tramite i livelli di colesterolo).

Warfarin

La somministrazione concomitante di 1200 mg una volta al giorno di eslicarbazepina acetato con warfarin ha evidenziato un decremento limitato (23%) ma statisticamente significativo nell’esposizione allo S-warfarin. Non sono stati rilevati effetti sulla farmacocinetica dell’R-warfarin o sulla coagulazione. Tuttavia, a causa della variabilità interindividuale dell’interazione è necessario un monitoraggio particolarmente attento del tempo dell’INR nelle prime settimane dopo l’inizio o la conclusione del trattamento concomitante di warfarin ed eslicarbazepina acetato.

Digossina

Uno studio su soggetti sani non ha mostrato alcun effetto di eslicarbazepina acetato alla dose di 1200 mg una volta al giorno sulla farmacocinetica della digossina, suggerendo che eslicarbazepina acetato non ha alcun effetto sulla proteina trasportatrice glicoproteina-P.

Inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO)

Sulla base della correlazione strutturale di eslicarbazepina acetato con gli antidepressivi triciclici, in via teorica è possibile un’interazione tra eslicarbazepina acetato e gli inibitori delle MAO.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Rischio correlato all’epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale

È stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia la prevalenza delle malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto al tasso del 3% circa nella popolazione generale. Quelle riportate con maggiore frequenza sono il labbro leporino, le malformazioni cardiache e i difetti del tubo neurale. La terapia con più medicinali antiepilettici potrebbe essere associata a un rischio di malformazioni

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congenite più elevato rispetto alla monoterapia, per cui è importante attenersi alla monoterapia ogni qualvolta sia possibile. Alle donne che è probabile rimangano incinte o che sono in età fertile si deve fornire una consulenza specialistica. Quando una donna programma una gravidanza si deve riesaminare l’esigenza della terapia antiepilettica. Non si deve interrompere improvvisamente la terapia antiepilettica in quanto ciò potrebbe scatenare delle crisi, con serie conseguenze sia per la madre, sia per il bambino.

Donne in età fertile/contraccezione

Eslicarbazepina acetato interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Pertanto, deve essere usato un metodo anticoncezionale alternativo, efficace e sicuro durante il trattamento e fino alla fine del ciclo mestruale in corso dopo l’interruzione del trattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati riguardanti l’uso di eslicarbazepina acetato in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una donna in trattamento con eslicarbazepina acetato rimane incinta o programma una gravidanza, si deve rivalutare attentamente l’uso di Zebinix. Si devono somministrare le dosi minime efficaci e nei limiti del possibile si deve preferire la monoterapia, almeno durante i primi tre mesi di gravidanza. Alle pazienti si deve fornire una consulenza circa la possibilità di un più elevato rischio di malformazioni e l’opportunità di uno screening prenatale.

Monitoraggio e prevenzione

I medicinali antiepilettici potrebbero concorrere al deficit di acido folico, una delle possibili cause concomitanti di anomalie del feto. Si raccomanda l’integrazione di acido folico prima e durante la gravidanza. Non essendo dimostrata l’efficacia di tale integrazione, si può offrire una diagnosi prenatale specifica anche alle donne trattate con un’integrazione di acido folico.

Nel neonato

Nel neonato sono stati riportati disturbi emorragici causati da medicinali antiepilettici. Per precauzione si deve somministrare vitamina K1 come misura preventiva durante le ultime settimane di gravidanza e al neonato.

Allattamento

Non è noto se eslicarbazepina acetato siano escreto nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di eslicarbazepina nel latte materno. Dal momento che non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno, durante il trattamento con eslicarbazepina acetato si deve interrompere l’allattamento al seno.

Fertilità

Le potenziali reazioni avverse di eslicarbazepina acetato sulla fertilità della generazione parentale e F1 sono stati valutati su ratti e topi. Uno studio sulla fertilità condotto su ratti maschi e femmine ha evidenziato una compromissione della fertilità femminile dovuta alla somministrazione di eslicarbazepina acetato . In uno studio sulla fertilità condotto sui topi si sono riscontrati effetti sullo sviluppo degli embrioni; tuttavia, tali effetti potevano essere riconducibili anche al ridotto numero di corpi lutei e pertanto evidenziare una compromissione della fertilità. Nel topo aumentava l’incidenza complessiva di anomalie maggiori e l’incidenza di anomalie maggiori a carico dello scheletro. Non si sono osservati effetti sui parametri della fertilità F1 in ratti e topi.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. In alcuni pazienti potrebbero insorgere capogiro, sonnolenza o disturbi visivi, soprattutto all’inizio del trattamento. Pertanto si devono avvisare i pazienti di una possibile compromissione delle capacità fisiche e/o mentali necessarie all’uso di macchinari o alla guida di veicoli e si deve consigliare loro di non svolgere tali attività fino a quando non venga accertata l’assenza di effetti sulle suddette capacità.

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04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

In studi controllati con placebo che hanno coinvolto 1842 pazienti adulti con crisi a esordio parziale (1282 pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e 560 trattati con placebo), il 50,7% dei pazienti trattati con eslicarbazepina acetato e il 27,7% dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato reazioni avverse.

Le reazioni avverse sono state in genere di intensità lieve o moderata e sono insorte prevalentemente durante le prime settimane di trattamento con eslicarbazepina acetato.

I rischi identificati per Zebinix sono principalmente effetti indesiderati dose-dipendenti, correlati alla classe farmacologica. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento, segnalati negli studi clinici condotti con pazienti epilettici adulti sia nei gruppi del placebo, sia nei gruppi trattati con eslicarbazepina acetato, sono stati capogiro, sonnolenza, cefalea e nausea. La maggior parte degli reazioni avverse correlati al trattamento è stata segnalata in <3% dei soggetti di qualsiasi gruppo di trattamento.

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella sottostante sono riportate tutte le reazioni avverse secondo la Classificazione per sistemi e organi e frequenza; queste sono state identificate a seguito della revisione del database di sicurezza completo della Eslicarbazepina Acetato.

La revisione iniziale è stata effettuata considerando tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento negli studi di epilessia in doppio cieco nel gruppo totale dell’ Eslicarbazepina Acetato.

Sono stati considerati anche i seguenti parametri: tassi di incidenza più alti del placebo, severità, gravità e valutazione della causalità di ogni caso individuale, coerenza con la farmacologia dell’ Eslicarbazepina Acetato e dati provenienti da fasi di studio in aperto e dati di sicurezza post marketing.

La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione delle reazioni avverse: molto comune ≥1/10, comune ≥1/100 a <1/10, insolito ≥1/1,000 a <1/100, raro ≥1/10,000 a <1/1,000 e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Rara Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Trombocitopenia, leucopenia
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità
Patologie endocrine Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iponatremia, appetito ridotto Squilibrio elettrolitico, disidratazione,ipoclore mia
Disturbi psichiatrici Insonnia Apatia, depressione, nervosismo, agitazione, irritabilità, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, stato confusionale, sbalzi di umore, pianto, ritardo psicomotorio, disturbo psicotico
Patologie del sistema nervoso Capogiro, sonnolenza. Cefalea, alterazione dell’attenzione, tremore, atassia, disturbo dell’equilibrio Coordinazione anormale, compromissione della memoria, amnesia, ipersonnia, sedazione, afasia, disestesia, distonia, letargia, parosmia, sindrome cerebellare, convulsione, neuropatia periferica, nistagmo, disturbo del linguaggio, disartria, sensazione di bruciore, parestesia, emicrania
Patologie dell’occhio Diplopia, visione offuscata Compromissione della visione, oscillopsia, disturbo del movimento binoculare dell’occhio, iperemia oculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Ipoacusia, tinnito
Patologie cardiache Palpitazioni, bradicardia
Patologie vascolari Ipertensione (incluse crisi ipertensive), ipotensione, ipotensione ortostatica, vampate di calore, sensazione di freddo alle estremità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi, dolore toracico
Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, diarrea Stitichezza, dispepsia, gastrite, dolore addominale, bocca secca, fastidio addominale, distensione dell’addome, gengivite, melena, mal di denti Pancreatite
Patologie epatobiliari Patologia epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Alopecia, cute secca, iperidrosi, eritema, patologia della cute, prurito Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Mialgia, disturbi del metabolismo osseo, debolezza muscolare, dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie Infezione delle vie urinarie
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione Affaticamento, alterazione dell’andatura, astenia Malessere, brividi, edema periferico
Esami diagnostici Riduzione della pressione arteriosa, riduzione del peso, aumento della pressione arteriosa, riduzione della sodiemia, diminuzione di cloruro nel sangue, aumento di osteocalcina, riduzione dell’ematocrito, riduzione dell’emoglobina, aumento delle transaminasi
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Tossicità da farmaci, caduta, ustione

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Patologie dell’occhio e del sistema nervoso

In pazienti trattati contemporaneamente con carbamazepina ed eslicarbazepina acetato in studi controllati con placebo, le seguenti reazioni avverse sono osservate: diplopia (11,4% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 2,4% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), coordinazione anormale (6,7% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 2,7% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), e capogiro (30,0% dei soggetti con assunzione concomitante di carbamazepina, 11,5% dei soggetti senza assunzione concomitante di carbamazepina), vedere paragrafo 4.5.

Intervallo PR

L’uso di eslicarbazepina acetato si associa all’incremento dell’intervallo PR. Possono verificarsi le reazioni avverse che si associano all’allungamento dell’intervallo PR (es. blocco AV, sincope, bradicardia).

Reazioni Evente avversi correlati alla classe farmacologica

Nel corso degli studi controllati con placebo del programma sull’epilessia con eslicarbazepina acetato non si sono verificate reazioni avverse rare quali depressione midollare, reazioni anafilattiche, severe reazioni cutanee (es. Sindrome di Stevens-Johnson), lupus eritematoso sistemico o gravi aritmie cardiache. Tuttavia tali reazioni sono state riportate con oxcarbazepina, per cui non si può escludere che si verifichino in seguito al trattamento con eslicarbazepina acetato.

Ci sono stati casi di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con farmaci antiepilettici strutturalmente correlati carbamazepina e oxacarbazepina. Il meccanismo attraverso il quale il metabolismo osseo è influenzato non è stato identificato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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In casi di sovradosaggio accidentale con eslicarbazepina acetato sono stati osservati sintomi a carico del sistema nervoso centrale come vertigini, instabilità nella deambulazione ed emiparesi. Non si conoscono antidoti specifici. A seconda delle necessità si deve somministrare un trattamento sintomatico e di supporto. Se necessario è possibile eliminare efficacemente i metaboliti di eslicarbazepina acetato con l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

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5.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, derivati della carbossamide, codice ATC: N03AF04 Meccanismo d’azione

I meccanismi d’azione di eslicarbazepina acetato non sono noti con esattezza. Tuttavia studi elettrofisiologici in vitro indicano che eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti stabilizzano lo stato inattivato dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, impedendone il ritorno allo stato attivato e quindi mantenendo al firing neuronale ripetitivo.

Effetti farmacodinamici

Eslicarbazepina acetato e i suoi metaboliti attivi hanno impedito lo sviluppo di crisi in modelli non clinici predittivi dell’efficacia anticonvulsivante nell’uomo. Nell’uomo l’attività farmacologica di eslicarbazepina acetato si esplica prevalentemente attraverso il metabolita attivo eslicarbazepina.

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Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di eslicarbazepina acetato sono state dimostrate in quattro studi di fase III in doppio cieco controllati con placebo in 1703 randomizzati pazienti adulti con epilessia parziale refrattaria al trattamento con 1-3 medicinali antiepilettici concomitanti. In questi studi, tra i medicinali concomitanti non erano ammessi oxcarbazepina e felbamato. Eslicarbazepina acetato è stato studiato alle dosi di 400 mg (a -301 e -302 studi solo), 800 mg e 1200 mg, una volta al giorno. Eslicarbazepina acetato alla dose di 800 mg e 1200 mg una volta al giorno è risultato significativamente più efficace del placebo nel ridurre la frequenza delle crisi nell’arco di un periodo di mantenimento di 12 settimane. Negli studi di fase III, la percentuale dei soggetti con una riduzione >50% (1581 analizzati) della frequenza delle crisi è stata del 19,3% per il placebo, del 20,8% per eslicarbazepina acetato 400 mg, del 30,5% per eslicarbazepina acetato 800 mg e del 35,3% per eslicarbazepina acetato 1200 mg al giorno.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zebinix in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per trattamento dell’epilessia con crisi epilettiche parziali (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Popolazione anziana

La sicurezza e l’efficacia dell’eslicarbazepina acetato come terapia aggiuntiva per attacchi epilettici parziali sono state valutate in uno studio non-controllato, della durata di 26 settimane, in 72 anziani (età ^ 65 anni). I dati mostrano che l’incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento in questa popolazione (65,3%) è simile alla popolazione generale coinvolta negli studi di epilessia in doppio cieco (66,8%). Gli eventi avversi individuali più frequenti emergenti dal trattamento sono stati capogiri (12.5% dei soggetti), sonnolenza (9.7%), affaticamento, convulsioni e iponatriemia (8.3%, ciascuno), nasofaringiti (6.9%) ed infezioni del tratto respiratorio superiore (5.6%). Un totale di 50 dei 72 soggetti partecipanti allo studio hanno completato il trattamento del periodo di 26 settimane, che corrisponde ad una percentuale di ritenzione del 69.4% (vedere sezìone 4.2 per ìnformazìonì sull’utìlìzzo ìn soggettì anzìanì).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Eslicarbazepina acetato viene convertito in larga parte in eslicarbazepina. Dopo somministrazione orale, i livelli plasmatici di eslicarbazepina acetato di solito rimangono al di sotto del limite di quantificazione. Il Tmax di eslicarbazepina si raggiunge 2 o 3 ore dopo la somministrazione. La quantità dei metaboliti recuperati nelle urine corrisponde a oltre il 90% di una dose di eslicarbazepina acetato, dal che si può dedurre che la biodisponibilità sia elevata.

Distribuzione

Il legame di eslicarbazepina con le proteine plasmatiche è piuttosto basso (<40%) e indipendente dalla concentrazione. Gli studi in vitro hanno dimostrato che la presenza di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina e tolbutamide non influisce in modo rilevante sul legame con le proteine plasmatiche. La presenza di eslicarbazepina non ha influito significativamente sul legame di warfarin, diazepam, digossina, fenitoina e tolbutamide.

Biotrasformazione

Eslicarbazepina acetato viene biotrasformato rapidamente e in grande quantità nel suo principale metabolita attivo eslicarbazepina attraverso il metabolismo idrolitico di primo passaggio. Le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di eslicarbazepina si raggiungono 2-3 ore dopo la somministrazione e quelle dello stato stazionario dopo 4 o 5 giorni di somministrazione una volta al giorno; questo dato è compatibile con un’emivita effettiva nell’ordine di 20-24 ore. Negli studi su soggetti sani e su pazienti epilettici adulti, l’emivita apparente di eslicarbazepina è stata rispettivamente di 10-20 ore e 13-20 ore. I metaboliti secondari nel plasma sono R-licarbazepina e oxcarbazepina, risultati attivi, e i glucuronoconiugati di eslicarbazepina acetato, eslicarbazepina, R-licarbazepina e oxcarbazepina.

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Eslicarbazepina acetato non influisce sul proprio metabolismo o sulla propria clearance.

Eslicarbazepina è un induttore debole del CYP3A4 e possiede capacità di inibizione nei confronti del CYP2C19.

Negli studi con eslicarbazepina su epatociti umani freschi è stata osservata una modesta induzione della glucuronidazione mediata da UGT1A1.

Eliminazione

I metaboliti di eslicarbazepina acetato vengono eliminati dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l’escrezione renale, nella forma immodificata e in quella glucuronoconiugata. Complessivamente, eslicarbazepina e il suo glucuronide corrispondono a più del 90% dei metaboliti totali escreti nelle urine, per due terzi circa nella forma immodificata e per un terzo circa come glucuronoconiugato.

Linearità/Non linearità

Nell’intervallo compreso tra 400 e 1200 mg la farmacocinetica di eslicarbazepina acetato è lineare e proporzionale alla dose sia nei soggetti sani, sia nei pazienti.

Anziani (oltre i 65 anni di età)

II profilo farmacocinetico di eslicarbazepina acetato non subisce variazioni nei pazienti anziani con clearance della creatinina >60 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

I metaboliti di eslicarbazepina acetato vengono eliminati dalla circolazione sistemica principalmente attraverso l’escrezione renale. Uno studio su pazienti con compromissione renale da lieve a severa ha dimostrato che la clearance dipende dalla funzione renale. Durante il trattamento con Zebinix si raccomanda di modificare la dose nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

L’emodialisi rimuove dal plasma i metaboliti di eslicarbazepina acetato.

Compromissione epatica

La farmacocinetica e il metabolismo di eslicarbazepina acetato sono stati valutati in soggetti sani e in pazienti con compromissione epatica moderata, dopo somministrazione orale di dosi multiple. La compromissione epatica moderata non ha modificato la farmacocinetica di eslicarbazepina acetato.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non sono raccomandati aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2)

La farmacocinetica di eslicarbazepina acetato non è stata valutata in pazienti con severa compromissione epatica.^

Sesso

Studi su soggetti sani e su pazienti hanno dimostrato che il sesso non incide sulla farmacocinetica di eslicarbazepina acetato.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti avversi soltanto a esposizioni considerate significativamente inferiori ai livelli clinici di esposizione a eslicarbazepina (il principale metabolita farmacologicamente attivo di eslicarbazepina acetato. Pertanto non sono stati definiti margini di sicurezza basati su esposizioni comparative.

Segni di nefrotossicità sono stati osservati in studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto, ma non negli studi nel topo o nel cane e sono compatibili con un aggravamento della nefropatia cronica progressiva spontanea in questa specie.

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Negli studi di tossicità a dosi ripetute nel topo e nel ratto è stata osservata ipertrofia epatica centrolobulare mentre nello studio di cancerogenesi nel topo è stato osservato un aumento dell’incidenza dei tumori del fegato. Questi risultati sono compatibili con un’induzione degli enzimi epatici microsomiali, effetto non osservato nei pazienti in trattamento con eslicarbazepina acetato.

Gli studi di genotossicità con eslicarbazepina acetato non indicano alcun rischio particolare nell’uomo.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Povidone K 29/32 Sodio croscarmellosio Magnesio stearato

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC/alluminio all’interno di scatole di cartone contenenti 20 o 60 compresse.

Flaconi in HDPE con chiusura a prova di bambino in polipropilene, all’interno di scatole di cartone contenenti 60 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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BIAL – Portela & C" , SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado – Portogallo

tel.: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99

e-mail: [email protected]

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/09/514/021-023

“800 MG- COMPRESSA- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALL)” 20 COMPRESSE – AIC n: 039910169

“800 MG- COMPRESSA- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALL)” 30 COMPRESSE – AIC n: 039910171

“800 MG- COMPRESSA- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALL)” 60 COMPRESSE – AIC n: 039910183

“800 MG- COMPRESSA- USO ORALE- BLISTER (PVC/ALL)” 90 COMPRESSE – AIC n: 039910195

“800 MG- COMPRESSA- USO ORALE- FLACONE (HDPE)” 90 COMPRESSE – AIC n: 039910207

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 21 aprile 2009 Data del rinnovo più recente: 22 gennaio 2014

 

10.0 Data di revisione del testo

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27/03/14

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Zebinix – 30 Cpr 800 mg (Eslicarbazepina Acetato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico AIFA dedicato (validita 6 mesi), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL ATC: N03AF04 AIC: 039910171 Prezzo: 163,1 Ditta: Eisai Srl


 


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