Ontruzant: effetti collaterali e controindicazioni
Ontruzant (Trastuzumab) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Carcinoma mammario
Carcinoma mammario metastatico
Ontruzant è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo:
in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno un’antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti;
in associazione a paclitaxel per il trattamento dei pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline;
in associazione a docetaxel per il trattamento dei pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica;
in associazione a un inibitore dell’aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affette da MBC positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattate con trastuzumab.
Carcinoma mammario in fase iniziale
Ontruzant è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2 positivo:
dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile) (vedere paragrafo 5.1);
dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o docetaxel;
in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino;
in associazione a chemioterapia neoadiuvante, seguita da terapia con Ontruzant adiuvante, nella malattia localmente avanzata (inclusa la forma infiammatoria) o in tumori di diametro > 2 cm (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Ontruzant deve essere utilizzato soltanto in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in fase iniziale i cui tumori presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2, come determinato mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Carcinoma gastrico metastatico
Ontruzant in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino è indicato nel trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo, che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento antitumorale per la malattia metastatica.
Ontruzant deve essere somministrato soltanto a pazienti con carcinoma gastrico metastatico (MGC) i cui tumori presentano iperespressione di HER2, definita come un risultato IHC2+ e confermata da un risultato SISH o FISH, o definita come un risultato IHC3+. Devono essere utilizzati metodi di determinazione accurati e convalidati (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Come tutti i farmaci, perĂ², anche Ontruzant ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Ontruzant, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Ontruzant: controindicazioni
IpersensibilitĂ a trastuzumab, alle proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Pazienti con severa dispnea a riposo, dovuta a complicanze di neoplasie maligne avanzate, o pazienti che necessitano di ossigeno-terapia supplementare.
Ontruzant: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Tra le reazioni avverse piĂ¹ gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di Ontruzant vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni da infusione, ematotossicitĂ (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari.
Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse
In questo paragrafo, sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100); raro (? 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non puĂ² essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Nella tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate con l’uso di trastuzumab per via endovenosa in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post-commercializzazione.
Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale piĂ¹ alta osservata negli studi clinici registrativi. Nella tabella 1 sono inoltre compresi i termini segnalati nel contesto post-commercializzazione.
Tabella 1: Effetti indesiderati riferiti con trastuzumab per via endovenosa in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N=8386) e nel periodo successivo alla immissione in commercio
Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
---|---|---|
Infezioni ed infestazioni | Infezione | Molto comune |
Nasofaringite | Molto comune | |
Sepsi neutropenica | Comune | |
Cistite | Comune | |
Herpes zoster | Comune | |
Influenza | Comune | |
Sinusite | Comune | |
Infezione della cute | Comune | |
Rinite | Comune | |
Infezione delle vie respiratorie superiori | Comune | |
Infezione delle vie urinarie | Comune | |
Erisipela | Comune | |
Cellulite | Comune | |
Faringite | Comune | |
Sepsi | Non comune | |
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Progressione di tumore maligno | Non nota |
Progressione di tumore | Non nota | |
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropenia febbrile | Molto comune |
Anemia | Molto comune |
Classificazione per sistemi e organi |
Reazione avversa | Frequenza |
---|---|---|
Neutropenia | Molto comune | |
Conta dei leucociti diminuita/leucopenia | Molto comune | |
Trombocitopenia | Molto comune | |
Ipoprotrombinemia | Non nota | |
Trombocitopenia immune | Non nota | |
Disturbi del sistema immunitario |
IpersensibilitĂ | Comune |
+Rreazione anafilattica | Non nota | |
+Shock anafilattico | Non nota | |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Peso diminuito/Calo ponderale | Molto comune |
Anoressia | Molto comune | |
Sindrome da lisi tumorale | Non nota | |
Iperkaliemia | Non nota | |
Disturbi psichiatrici | Insonnia | Molto comune |
Ansia | Comune | |
Depressione | Comune | |
Pensiero anormale | Comune | |
Patologie del sistema
nervoso |
1Tremore | Molto comune |
Capogiro | Molto comune | |
Cefalea | Molto comune | |
Parestesia | Molto comune | |
Disgeusia | Molto comune | |
Neuropatia periferica | Comune | |
Ipertonia | Comune | |
Sonnolenza | Comune | |
Atassia | Comune | |
Paresi | Raro | |
Edema cerebrale | Non nota | |
Patologie dell’occhio | Congiuntivite | Molto comune |
Lacrimazione aumentata | Molto comune | |
Occhio secco | Comune | |
Papilledema | Non nota | |
Emorragia retinica | Non nota | |
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
SorditĂ | Non comune |
Patologie cardiache | 1Pressione arteriosa ridotta | Molto comune |
1Pressione arteriosa aumentata | Molto comune | |
1Battiti cardiaci irregolari | Molto comune | |
1Palpitazioni | Molto comune | |
1Flutter cardiaco | Molto comune | |
Frazione di eiezione ridotta* | Molto comune | |
+Insufficienza cardiaca (congestizia) | Comune | |
+1Tachiaritmia sopraventricolare | Comune | |
Cardiomiopatia | Comune | |
Versamento pericardico | Non comune | |
Shock cardiogeno | Non nota | |
Pericardite | Non nota | |
Bradicardia | Non nota | |
Ritmo di galoppo presente | Non nota | |
Patologie vascolari | Vampata di calore | Molto comune |
+1Ipotensione | Comune | |
Vasodilatazione | Comune | |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
+1Sibilo | Molto comune |
+Dispnea | Molto comune |
Classificazione per sistemi e organi |
Reazione avversa | Frequenza |
---|---|---|
Tosse | Molto comune | |
Epistassi | Molto comune | |
Rinorrea | Molto comune | |
+Infezione polmonare | Comune | |
Asma | Comune | |
Malattia polmonare | Comune | |
+Versamento pleurico | Comune | |
Polmonite | Raro | |
+Fibrosi del polmone | Non nota | |
+Sofferenza respiratoria | Non nota | |
+Insufficienza respiratoria | Non nota | |
+Infiltrazione polmonare | Non nota | |
+Edema polmonare acuto | Non nota | |
+Sindrome da distress respiratorio acuto | Non nota | |
+Broncospasmo | Non nota | |
+Ipossia | Non nota | |
+Saturazione di ossigeno diminuita | Non nota | |
Edema della laringe | Non nota | |
Ortopnea | Non nota | |
Edema polmonare | Non nota | |
Malattia polmonare interstiziale | Non nota | |
Patologie gastrointestinali | Diarrea | Molto comune |
Vomito | Molto comune | |
Nausea | Molto comune | |
1Tumefazione delle labbra | Molto comune | |
Dolore addominale | Molto comune | |
Dispepsia | Molto comune | |
Stipsi | Molto comune | |
Stomatite | Molto comune | |
Emorroidi | Comune | |
Bocca secca | Comune | |
Patologie epatobiliari | Traumatismo epatocellulare | Comune |
Epatite | Comune | |
DolorabilitĂ del fegato | Comune | |
Ittero | Raro | |
Insufficienza epatica | Non nota | |
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo |
Eritema | Molto comune |
Eruzione cutanea | Molto comune | |
1 Gonfiore del volto | Molto comune | |
Alopecia | Molto comune | |
Patologia delle unghie | Molto comune | |
Eritrodisestesia palmo-plantare | Molto comune | |
Acne | Comune | |
Cute secca | Comune | |
Ecchimosi | Comune | |
Iperidrosi | Comune | |
Eruzione maculo-papulosa | Comune | |
Prurito | Comune | |
Onicoclasia | Comune | |
Dermatite | Comune | |
Orticaria | Non comune | |
Angioedema | Non nota | |
Patologie del sistema | Artralgia | Molto comune |
Classificazione per sistemi e organi |
Reazione avversa | Frequenza |
---|---|---|
muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
1Tensione muscolare | Molto comune |
Mialgia | Molto comune | |
Artrite | Comune | |
Dolore dorsale | Comune | |
Dolore osseo | Comune | |
Spasmi muscolari | Comune | |
Dolore al collo | Comune | |
Dolore a un arto | Comune | |
Patologie renali e urinarie | Patologia renale | Comune |
Glomerulonefrite membranosa | Non nota | |
Glomerulonefropatia | Non nota | |
Insufficienza renale | Non nota | |
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali |
Oligoidramnios | Non nota |
Ipoplasia renale | Non nota | |
Ipoplasia polmonare | Non nota | |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Infiammazione mammaria/mastite | Comune |
Patologie sistemiche e
condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia | Molto comune |
Dolore toracico | Molto comune | |
Brividi | Molto comune | |
Stanchezza | Molto comune | |
Sintomi simili-influenzali | Molto comune | |
Reazione correlata a infusione | Molto comune | |
Dolore | Molto comune | |
Piressia | Molto comune | |
Infiammazione della mucosa | Molto comune | |
Edema periferico | Molto comune | |
Malessere | Comune | |
Edema | Comune | |
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Contusione | Comune |
+ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale.
1 Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a Reazioni da infusione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali.
Osservato con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline, in combinazione con i taxani.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Disfunzione cardiaca
L’insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA II-IV) è una reazione avversa comune associata all’impiego di trastuzumab ed è stata associata a esito fatale (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con trastuzumab sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, galoppo S3 o frazione di eiezione ventricolare ridotta (vedere paragrafo 4.4).
In 3 studi clinici registrativi con trastuzumab nel contesto adiuvante somministrato in combinazione con la chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ossia che non avevano ricevuto trastuzumab) e in pazienti in trattamento con trastuzumab in sequenza dopo un taxano (0,3-0,4%). La piĂ¹ alta percentuale si osservava in pazienti in trattamento con trastuzumab
in concomitanza con un taxano (2,0%). Nel contesto neoadiuvante l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab e regimi a basse dosi di antracicline è limitata (vedere paragrafo 4.4)
Quando trastuzumab è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, è stata osservata insufficienza cardiaca di Classe NYHA III-IV nello 0,6% dei pazienti del braccio trattato per un anno dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Nello studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza di CHF severa (Classe NYHA III e IV) nel braccio di trastuzumab di
1 anno di terapia è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica è stato del 4,6%.
Nel 71,4% dei pazienti trattati con trastuzumab è stata osservata reversibilità di CHF severa (definita come una sequenza di almeno due valori consecutivi di LVEF ? 50% dopo l’evento). Per il 79,5% dei pazienti è stata dimostrata reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica. Dopo il completamento del trattamento con trastuzumab si è verificato circa il 17% degli eventi correlati a disfunzione cardiaca.
Negli studi registrativi sul trattamento della malattia metastatica con trastuzumab formulazione endovenosa l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata tra il 9% e il 12% quando il farmaco veniva somministrato in associazione a paclitaxel rispetto all’1%-4% per paclitaxel in monoterapia. In monoterapia, il tasso era di 6% 9%. La piĂ¹ alta percentuale di disfunzione cardiaca si è osservata in pazienti in trattamento con trastuzumab somministrato in concomitanza ad antracicline/ciclofosfamide (27%) ed era significativamente maggiore rispetto al solo trattamento con antracicline/ciclofosfamide (7%-10%). In uno studio clinico successivo con monitoraggio prospettico della funzionalitĂ cardiaca, l’incidenza di CHF sintomatica è risultata essere 2,2% nei pazienti in trattamento con trastuzumab e docetaxel rispetto a 0% nei pazienti in trattamento con docetaxel in monoterapia. La maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato disfunzione cardiaca in questi studi clinici è migliorata dopo aver ricevuto il trattamento medico standard per CHF.
Reazioni all’infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilitĂ
Si stima che il 40% circa dei pazienti trattati con trastuzumab manifesti una qualche forma di reazione all’infusione. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni all’infusione è di intensità da lieve a moderata (sistema di valutazione NCI-CTC) e tende a manifestarsi in una fase precoce del trattamento, ossia durante le infusioni uno, due e tre, con una frequenza inferiore nelle infusioni successive. Tali reazioni includono brividi, febbre, dispnea, ipotensione, sibilo, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell’ossigeno, sofferenza respiratoria, eruzione cutanea, nausea, vomito e cefalea (vedere paragrafo 4.4). La percentuale di reazioni da infusione di tutti i gradi è variabile nei diversi studi in funzione dell’indicazione, del metodo di acquisizione dei dati e della somministrazione di trastuzumab in concomitanza con chemioterapia o in monoterapia.
Severe reazioni anafilattiche che richiedono immediati interventi aggiuntivi possono in genere verificarsi durante sia la prima che la seconda infusione di trastuzumab (vedere paragrafo 4.4) e sono state associate ad esito fatale.
Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati.
EmatotossicitĂ
Neutropenia febbrile, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia sono eventi osservati molto comunemente. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia puĂ² essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline.
Eventi polmonari
Severe reazioni avverse polmonari si verificano in associazione all’uso di trastuzumab e sono state associate ad esito fatale. Queste comprendono, ma non si limitano a, infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, infezione polmonare, polmonite, versamento pleurico, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4).
I dettagli circa le misure di minimizzazione del rischio che sono in accordo con il Piano Europeo di Gestione del Rischio sono presentati nelle Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego (paragrafo 4.4).
ImmunogenicitĂ
Nel contesto dello studio neoadiuvante-adiuvante di EBC (BO22227), alla mediana di follow up di oltre 70 mesi, il 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con trastuzumab per via endovenosa ha sviluppato anticorpi contro trastuzumab. Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in campioni post-basali in 2 dei 30 pazienti nel braccio di trastuzumab per via endovenosa.
La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota. La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha impatto su farmacocinetica, efficacia (determinata da risposta patologica completa [pCR] e sopravvivenza senza eventi [EFS]) e sicurezza di trastuzumab per via endovenosa determinata dal verificarsi di reazioni correlate alla somministrazione (ARR).
Non vi sono dati disponibili di immunogenicitĂ relativamente a trastuzumab nel carcinoma gastrico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Ontruzant: avvertenze per l’uso
TracciabilitĂ
Al fine di migliorare la tracciabilitĂ dei farmaci biologici, la denominazione commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.
Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire una adeguata validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1).
Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento di pazienti precedentemente esposti a trastuzumab nel trattamento adiuvante.
Disfunzione cardiaca
Considerazioni generali
I pazienti trattati con trastuzumab sono maggiormente a rischio di sviluppare CHF (Classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) o disfunzione cardiaca asintomatica. Questi eventi sono stati osservati nei pazienti trattati con trastuzumab in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina). Possono essere di intensitĂ da moderata a severa e sono stati associati a decesso (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, occorre osservare particolare cautela nel trattare pazienti con aumentato rischio cardiaco, per es. ipertensione, coronaropatia accertata, CHF, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 55%, etĂ avanzata.
Tutti i candidati al trattamento con trastuzumab, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma e/o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o risonanza magnetica. Il monitoraggio puĂ² essere d’aiuto nell’identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. Le valutazioni della funzionalitĂ cardiaca, condotte con le modalitĂ di quelle iniziali, devono essere ripetute ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi in seguito alla sospensione del trattamento fino a 24 mesi dall’ultima somministrazione di trastuzumab. Prima di decidere per il trattamento con trastuzumab deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su tutti i dati disponibili (vedere paragrafo 5.2), trastuzumab puĂ² permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento. I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con trastuzumab possono essere a maggior rischio di disfunzione cardiaca. Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 7 mesi dopo l’interruzione di trastuzumab. Se sono utilizzate antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente.
Deve essere considerata una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati problemi cardiovascolari successivamente allo screening iniziale. In tutti i pazienti, la funzionalitĂ cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (per es. ogni 12 settimane). Il monitoraggio puĂ² essere di aiuto nell’identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un piĂ¹ frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6-8 settimane). In caso di pazienti che riportano continua diminuzione della funzionalitĂ del ventricolo sinistro, ma rimangono asintomatici, il medico deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia se non sono stati osservati benefici clinici della terapia con trastuzumab.
La sicurezza di continuare o riprendere la somministrazione di trastuzumab in pazienti che manifestano disfunzione cardiaca non è stata analizzata nell’ambito di studi prospettici. Se la percentuale di LVEF si riduce di ? 10 punti rispetto ai valori basali E scende al di sotto del 50%, si
deve sospendere il trattamento e ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure se si sviluppa CHF sintomatica, si deve seriamente considerare l’interruzione di trastuzumab, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.
Se durante la terapia con trastuzumab insorge insufficienza cardiaca sintomatica, quest’ultima deve essere trattata con le terapie farmacologiche standard per la CHF. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato CHF o disfunzione cardiaca asintomatica negli studi registrativi è migliorata con il trattamento standard per la CHF a base di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o un bloccante dei recettori dell’angiotensina (ARB) e un beta-bloccante. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di un beneficio clinico associato al trattamento con trastuzumab ha proseguito la terapia senza ulteriori eventi clinici cardiaci.
Carcinoma mammario metastatico
Trastuzumab non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del MBC.
Anche i pazienti con MBC che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di disfunzione cardiaca con il trattamento con trastuzumab, sebbene tale rischio sia inferiore rispetto all’uso concomitante di trastuzumab e antracicline.
Carcinoma mammario in fase iniziale
Per i pazienti con EBC, le valutazioni cardiologiche, condotte con le modalitĂ di quelle iniziali, devono essere ripetute ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, fino a 24 mesi dopo l’ultima somministrazione di trastuzumab. In pazienti in trattamento con chemioterapia a base di antracicline è raccomandato un monitoraggio ulteriore, che deve avvenire una volta all’anno fino a 5 anni dopo l’ultima somministrazione di trastuzumab, o piĂ¹ a lungo se si osserva una continua diminuzione della LVEF.
Pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (MI), angina pectoris che richiede trattamento medico, CHF (Classe NYHA II–IV) precedente o in corso, LVEF < 55%, altra cardiomiopatia, aritmia cardiaca che richiede trattamento medico, patologia valvolare cardiaca clinicamente rilevante, ipertensione scarsamente controllata (i pazienti con ipertensione controllata da un trattamento medico standard erano considerati eleggibili) e versamento pericardico emodinamicamente significativo sono stati esclusi dagli studi registrativi sul trattamento adiuvante e neoadiuvante per EBC con trastuzumab. In questi pazienti il trattamento non puĂ² pertanto essere raccomandato.
Trattamento adiuvante
Trastuzumab non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del trattamento adiuvante.
Ăˆ stato osservato un aumento dell’incidenza degli eventi cardiaci sintomatici e asintomatici in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, quando trastuzumab era somministrato dopo chemioterapia a base di antracicline, rispetto alla somministrazione con un regime di docetaxel e carboplatino non contenente antracicline, ed era piĂ¹ marcato quando trastuzumab era somministrato in concomitanza con i taxani rispetto a quando somministrato sequenzialmente ai taxani. Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si è verificata entro i primi 18 mesi. In uno dei 3 studi registrativi condotti nel quale era disponibile un follow-up mediano di 5,5 anni (BCIRG006) è stato osservato un aumento continuativo della percentuale cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o di LVEF in pazienti a cui era somministrato trastuzumab in concomitanza con un taxano dopo terapia con antracicline fino a 2,37%, rispetto a circa l’1% nei due bracci di confronto (antraciclina piĂ¹ ciclofosfamide seguiti da un taxano e taxano, carboplatino e trastuzumab).
Quattro ampi studi condotti nel contesto adiuvante hanno identificato i fattori di rischio di eventi cardiaci e tra questi: età avanzata (> 50 anni), LVEF bassa (< 55%) al basale, precedente o successivo avvio di terapia con paclitaxel, riduzione della LVEF di 10-15 punti e utilizzo precedente o concomitante di farmaci antipertensivi. Nei pazienti trattati con trastuzumab dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca è stato associato a una maggior dose cumulativa di antracicline somministrata precedentemente l’avvio della terapia con trastuzumab e a un indice di massa corporea (IMC) > 25 kg/m2.
Trattamento neoadiuvante-adiuvante
In pazienti con EBC candidati al trattamento neoadiuvante-adiuvante, trastuzumab deve essere somministrato in concomitanza con le antracicline solo in pazienti naive alla chemioterapia e solo con regimi a basse dosi di antracicline, ossia dosi cumulative massime di doxorubicina 180 mg/m2 o epirubicina 360 mg/m2.
Se i pazienti sono stati trattati in concomitanza con un ciclo completo di antracicline a basse dosi e trastuzumab nel contesto neoadiuvante, dopo la chirurgia non deve essere somministrata alcuna ulteriore chemioterapia citotossica. In altre situazioni, la decisione circa la necessitĂ di una chemioterapia citotossica supplementare deve essere presa in funzione dei fattori individuali.
Ad oggi l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab con regimi a basse dosi di antracicline è limitata allo studio MO16432.
Nello studio registrativo MO16432, trastuzumab è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia neoadiuvante, contenente tre cicli di doxorubicina (dose cumulativa di 180 mg/m2).
L’incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica era 1,7% nel braccio contenente trastuzumab. L’esperienza clinica in pazienti al di sopra dei 65 anni d’età è limitata.
Reazioni relative all’infusione e ipersensibilitĂ
Sono state riportate reazioni avverse gravi relative all’infusione di trastuzumab, tra cui dispnea, ipotensione, sibilo respiratorio, ipertensione, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, ridotta saturazione di ossigeno, anafilassi, sofferenza respiratoria, orticaria e angioedema (vedere
paragrafo 4.8). Per ridurre il rischio di tali eventi si puĂ² ricorrere a premedicazione. La maggior parte di questi eventi si verifica durante o entro 2,5 ore dall’inizio della prima infusione. In presenza di una reazione all’infusione, l’infusione di trastuzumab deve essere interrotta oppure la velocitĂ di infusione rallentata e il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione di tutti i sintomi osservati (vedere paragrafo 4.2). Questi sintomi possono essere trattati con un analgesico/antipiretico come la meperidina o il paracetamolo, oppure con un antistaminico come la difenidramina. La maggior parte dei pazienti ha manifestato la risoluzione dei sintomi e ha successivamente ricevuto altre infusioni di trastuzumab. Le reazioni gravi sono state trattate con successo con una terapia di supporto, quale ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In casi rari queste reazioni sono associate a un decorso clinico culminante in un esito fatale. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati e comorbilitĂ , possono correre un rischio piĂ¹ elevato di manifestare una reazione fatale all’infusione. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con trastuzumab (vedere paragrafo 4.3).
Sono stati anche riportati miglioramenti iniziali seguiti da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido deterioramento clinico. Si sono verificati decessi entro ore e fino a una settimana dopo l’infusione. In occasioni molto rare, pazienti hanno sperimentato l’insorgenza di sintomi di una reazione relativa all’infusione e sintomi polmonari oltre sei ore dopo l’inizio dell’infusione di trastuzumab. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di una simile insorgenza ritardata e devono essere istruiti a contattare il loro medico nel caso in cui questo accada.
Eventi polmonari
Eventi polmonari severi sono stati riferiti con l’uso di trastuzumab nel contesto
post-commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi sono risultati occasionalmente fatali. Sono stati inoltre riferiti casi di malattia polmonare interstiziale inclusi infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, infezione polmonare, polmonite, versamento pleurico, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. Fattori di rischio associati a malattia polmonare interstiziale includono una terapia precedente o concomitante con altri trattamenti antineoplastici come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia, per i quali tale associazione è giĂ nota. Questi eventi possono verificarsi nel contesto di una reazione all’infusione oppure avere un’insorgenza ritardata. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati e comorbilitĂ , possono correre un rischio piĂ¹ elevato di manifestare eventi polmonari. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con trastuzumab (vedere paragrafo 4.3). In presenza di polmonite occorre osservare cautela, specialmente in pazienti trattati in concomitanza con taxani.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco