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Timbro Approvato Verde

Itraconazolo teva 100 mg capsule rigide
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

ITRACONAZOLO TEVA 100 MG CAPSULE RIGIDE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni capsula contiene: principio attivo: itraconazolo 100 mg.

Per gli eccipienti, vedere 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Capsule rigide


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

ITRACONAZOLO TEVA è indicato per le seguenti infezioni micotiche:

Micosi superficiali: candidosi vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatofitosi, candidosi orale e cheratite fungina. Onicomicosi sostenute da dermatofiti e/o lieviti.

Micosi sistemiche: aspergillosi e candidosi, criptococcosi (compresa la meningite criptococcica), istoplasmosi, sporotricosi, paracoccidioidomicosi, blastomicosi e altre rare micosi sistemiche.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Al fine di assicurare un assorbimento ottimale, è essenziale assumere il farmaco immediatamente dopo uno dei pasti principali.

La capsula non deve essere aperta e deve essere deglutita intera.

Terapia delle infezioni micotiche superficiali

IndicazioneDoseDurata
Pityriasis versicolor200 mg 1 volta a l giorno7 giorni
Dermatomicosi200 mg 1 volta al giorno7 giorni
Il trattamento delle aree particolarmente cheratinizzate, come nelle forme plantari di tinea pedis e palmari di tinea manus, richiede una posologia di 200 mg 2 volte al giorno per 7 giorni
Onicomicosi1 ciclo = 200 mg 2 volte al giorno per una settimana2 cicli per le infezioni ungueali delle mani, 3 cicli per quelle dei piedi. Ogni ciclo deve essere seguito da 3 settimane di non trattamento
Candidosi vulvovaginale200 mg 1 volta al giorno3 giorni
oppure 
200 mg 2 volte al giorno1 giorno
Candidosi orale100 mg 1 volta al giorno15 giorni
Nei pazienti immunodepressi la biodisponibilita orale del farmaco può risultare diminuita. In tali casi pertanto la dose può essere raddoppiata
Cheratite fungina200 mg 1 volta al giorno21 giorni

Poiché l’eliminazione del farmaco dalla pelle è più lenta di quella plasmatica, gli effetti clinici e micologici ottimali sono raggiunti 2–4 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento.

Nelle onicomicosi la risposta clinica si evidenzia con la ricrescita delle unghie, da 6 a 9 mesi dopo il termine dei trattamenti.

Terapia delle infezioni micotiche sistemiche

Gli schemi di trattamento raccomandati variano a seconda dell’infezione trattata.

IndicazioneDoseDurata mediaOsservazioni
Aspergillosi200 mg 1 volta al giorno2-5 mesi200 mg b.i.d. nel caso di infezioni invasive o disseminate
Candidosi100-200 mg 1 volta al giorno3 settimane-7 mesi
Criptococcosi non meningea200 mg 1 volta al giorno2 mesi-1 annoTerapia di mantenimento: 200 mg/giorno
Meningite criptococcica400 mg 1 volta al giorno
Istoplasmosida 100 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno8 mesi 
Sporotricosi100 mg 1 volta al giorno3 mesi
Paracoccidioidomicosi100 mg 1 volta al giorno6 mesi
Cromomicosi100-20 mg 1 volta al giorno6 mesi
Blastomicosida 200 ma 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno6 mesi

Uso nei bambini

I dati clinici sull’impiego di itraconazolo soluzione orale nei pazienti pediatrici sono limitati; pertanto l’uso in età pediatrica non è consigliato salvo che il beneficio potenziale superi il rischio potenziale (vedere paragrafo 4.4).

Profilassi delle infezioni fungine: non sono disponibili dati sull’efficacia del prodotto nei bambini neutropenici. Esiste un’esperienza limitata sulla sicurezza del prodotto con 5 mg/kg al giorno somministrati in due dosi (vedere paragrafo 4.8)


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

ITRACONAZOLO TEVA è controindicato nei casi di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

II farmaco è controindicato in gravidanza accertata o presunta tranne in caso di micosi sistemiche dove, per l’elevato pericolo di vita della madre, si ritenga che il beneficio atteso superi il rischio per il feto (vedere 4.6).

Tutte le donne in età fertile, pertanto, devono mettere in atto adeguate misure contraccettive durante il trattamento con ITRACONAZOLO TEVA e mantenerle fino al mestruo successivo alla fine del periodo di trattamento.

ITRACONAZOLO TEVA è controindicato, inoltre, in caso di insufficienza epatica moderata o grave.

È controindicata la somministrazione delle capsule di ITRACONAZOLO TEVA concomitantemente ai seguenti farmaci (vedere anche 4.5):

– Substrati del CYP3A4, che possono prolungare l’intervallo di QT, come astemizolo, cisapride, dofetilide levacetilmetadolo (levometadile), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo e terfenadina, non devono essere somministrati concomitantemente alle capsule di ITRACONAZOLO TEVA. Infatti la co–somministrazione può comportare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi substrati, e quindi ad un allungamento del QT e a qualche raro caso di torsione di punta.

– Inibitori dell’HMG–CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come la lovastatina e la simvastatina.

– triazolam e midazolam orale.

– Gli alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Effetti cardiaci

– In uno studio su volontario sano con Itraconazolo IV è stata osservata una transitoria riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra; l’evento si è risolto prima dell’infusione successiva. Il significato clinico di questo evento per quanto riguarda la formulazione orale è sconosciuto.

– Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo e l’Itraconazolo è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia.

ITRACONAZOLO TEVA non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con storia di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio deve prendere in considerazione fattori come l’importanza clinica dell’indicazione, il regime posologico e i fattori di rischio individuali per insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; patologia polmonare significativa come la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale e altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi della insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento per quanto riguarda segni e sintomi della insufficienza cardiaca congestizia. Se questi segni o sintomi dovessero apparire durante il trattamento ITRACONAZOLO TEVA deve essere sospeso.

– I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell’Itraconazolo; Itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti. Pertanto, è necessario usare prudenza nella co–somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti.

Possibili interazioni

– Potenzialmente ITRACONAZOLO TEVA può dar luogo a interazioni clinicamente importanti con altri farmaci. (vedere 4.5).

Ridotta acidità gastrica

– L’assorbimento del farmaco è ridotto se l’acidità gastrica diminuisce. I farmaci antiacidi (p.e. idrossido di alluminio) devono essere somministrati almeno due ore dopo l’assunzione di ITRACONAZOLO TEVA. Nei pazienti con acloridria, come alcuni pazienti con AIDS o pazienti in trattamento con farmaci antisecretori (p.e. H2 –antagonisti, inibitori della pompa protonica) è consigliabile somministrare ITRACONAZOLO TEVA con una bevanda contenente cola.

Uso pediatrico

– I dati sull’uso pediatrico del farmaco sono limitati; pertanto l’impiego in tal senso deve essere destinato solo a quei bambini in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Effetti epatici

Con l’utilizzo di Itraconazolo si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi hanno coinvolto pazienti che avevano una pre–esistente epatopatia, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per patologie epatiche. Alcuni di questi casi osservati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con ITRACONAZOLO TEVA deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite quali anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere fatto un controllo della funzionalità epatica. In pazienti con un aumento dei livelli degli enzimi epatici o una malattia epatica in corso oppure che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri farmaci, il trattamento non deve essere iniziato a meno che il beneficio atteso sia superiore al rischio di un danno epatico. In questi casi è necessario il monitoraggio degli enzimi epatici.

In pazienti con insufficienza epatica moderata o grave è controindicato l’uso di ITRACONAZOLO TEVA (vedere 4.3).

Insufficienza epatica

– II farmaco è metabolizzato essenzialmente a livello epatico. Nei pazienti cirrotici, I’emivita terminale risulta alquanto prolungata. La biodisponibilità orale nei pazienti cirrotici risulta alquanto diminuita. In questi pazienti è consigliabile pertanto monitorare le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo e, ove necessario, correggere il dosaggio.

Insufficienza renale

– La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale. In questi pazienti è quindi opportuno monitorare i livelli plasmatici del farmaco e, ove necessario, correggere il dosaggio.

Pazienti immunocompromessi

– In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia o AIDS o pazienti sottoposti ad un trapianto d’organo), la biodisponibilità orale di ITRACONAZOLO TEVA può risultare diminuita.

Pazienti con micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita

– A causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche (vedere 5.2) l’ITRACONAZOLO TEVA capsule non è raccomandato come terapia iniziale in pazienti ad immediato pericolo di vita.

Pazienti con AIDS

– Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non–meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante dovrebbe valutare l’opportunità di una terapia di mantenimento.

Neuropatia

– L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all’assunzione del farmaco, deve indurre la sospensione del trattamento.

Ipersensibilità crociata

– Non esistono dati sulla ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri antimicotici azolici. È necessario valutare l’opportunità di trattare con ITRACONAZOLO TEVA capsule pazienti che abbiano dimostrato ipersensibilità nei confronti di altri azoli.

Nel trattamento delle infezioni della cute (ad es. pityriasis versicolor, dermatofitosi) di lieve entità e di ridotta estensione è opportuno considerare l’impiego di un prodotto per uso topico prima di iniziare un trattamento orale.

Il medicinale contiene zucchero: non è adatto, quindi, per i soggetti con rari problemi di intolleranza ereditaria al fruttosio, di deficit di lattasi, di malassorbimento glucosio–galattosio, o di insufficienza sucrasi–isomaltasi.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Farmaci che interferiscono con l’assorbimento dell’itraconazolo

Farmaci che riducono l’acidità gastrica diminuiscono l’assorbimento di ITRACONAZOLO TEVA (vedere 4.4).

Farmaci che agiscono sul metabolismo dell’itraconazolo

L’itraconazolo è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4. Sono stati effettuati studi in interazione con potenti induttori dell’enzima CYP3A4: rifampicina, rifabutina e fenitoina. Poiché la biodisponibilità dell’itraconazolo e dell’idrossi–itraconazolo in questi studi risulta ridotta al punto che l’efficacia potrebbe risultare compromessa, l’associazione di itraconazolo con questi potenti induttori di enzimi è sconsigliata.

Non sono disponibili studi di interazione con altri induttori di enzimi come carbamazepina, fenobarbitale e isoniazide, ma ci si possono aspettare effetti simili.

Potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 come ritonavir, indinavir, claritromicina ed eritromicina possono aumentare la biodisponibilità dell’itraconazolo.

Effetti dell’itraconazolo sul metabolismo di altri farmaci

Itraconazolo può inibire il metabolismo dei farmaci metabolizzati dalla famiglia enzimatica 3A del citocromo P450. In tale caso si può verificare un aumento e/o un prolungamento dei loro effetti, inclusi quelli indesiderati. Quando si utilizza in concomitanza un altro farmaco, consultare la sua scheda tecnica per quanto riguarda il suo metabolismo. Dopo interruzione del trattamento, i livelli plasmatici di itraconazolo diminuiscono gradualmente, a seconda della dose e della durata del trattamento (vedere 5.2). Questo deve essere considerato nel valutare l’effetto di itraconazolo su farmaci in co–somministrazione.

Esempi sono:

I seguenti farmaci sono controindicati durante il trattamento con itraconazolo:

– Astemizolo, cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levametadile), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo e terfenadina sono controindicati durante il trattamento con ITRACONAZOLO TEVA in quanto una co–somministrazione può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci con conseguente allungamento dell’intervallo di QT e qualche episodio di torsione di punta.

– Inibitori dell’HMG–CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come lovastatina e simvastatina.

– alcaloidi dell’ergot, come diidroergotamina, mizolastina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).

Si raccomanda di prestare attenzione alla co–somministrazione dell’itraconazolo con i calcio antagonisti. Infatti, oltre alle possibili interazioni farmacocinetiche che coinvolgono il CYP3A4 ed il metabolismo del farmaco, i calcio antagonisti possono avere un effetto inotropo negativo che andrebbe ad addizionarsi a quello dell’itraconazolo.

I seguenti farmaci devono essere utilizzati con cautela e si raccomanda di monitorare i loro livelli plasmatici, gli effetti e gli effetti indesiderati. Il loro dosaggio, dovrebbe essere ridotto, se necessario, se somministrati concomitantemente a itraconazolo:

Anticoagulanti orali;

– Inibitori della HIV–proteasi come ritonavir, indinavir, saquinavir;

– Alcuni agenti antineoplastici come alcaloidi della vinca, busulfan, docetaxel, trimetrexato;

– Calcio antagonisti metabolizzati dal citocromo P450 – CYP3A4 come diidropiridine e verapamil;

– Alcuni inibitori dell’HMG–CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 come atorvastatina;

– Alcuni glicocorticoidi come budesonide, desametasone e metilprednisolone;.

– Alcuni agenti immunosoppressori: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (nota anche come sirolimus);

– Altri: digossina, carbamazepina, cilostazolo, disopiramide, eletriptan, alofantrina, repaglinide, buspirone, alfentanile, alprazolam, brotizolam, midazolam per via endovenosa, rifabutina, ebastina, reboxetina.

Non è stata osservata alcuna interazione tra itraconazolo e AZT (zidovudina) e fluvastatina.

Itraconazolo non ha dimostrato effetti inducenti sul metabolismo di etinilestradiolo e noretisterone.

Effetti sul legame con le proteine

Gli studi in vitro hanno dimostrato che non vi sono interazioni per il legame con le proteine plasmatiche tra ltraconazolo e imipramina, propranololo, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamide e sulfametazina.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

ITRACONAZOLO TEVA non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita dove il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere 4.3).

In studi su animali l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva (vedere 5.3).

Non sono disponibili informazioni sufficienti sull’uso di Itraconazolo durante la gravidanza.

Nella fase di farmacovigilanza, si sono riscontrati casi di anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito–urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi e anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata, però, definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di Itraconazolo. Studi epidemiologici sull’esposizione a Itraconazolo durante il primo semestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti è stata sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti.

Pazienti in età fertile

Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con ITRACONAZOLO TEVA e continuarle ad usare fino alla mestruazione successiva al periodo di fine del trattamento con ITRACONAZOLO TEVA.

Allattamento

Solo una piccolissima quantità di itraconazolo viene escreto nel latte materno. Nel somministrare ITRACONAZOLO TEVA ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati osservati effetti negativi.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Studi clinici

La seguente tabella mostra gli effetti indesiderati riscontrati in alcuni studi clinici controllati (data pooled), in pazienti affetti da dermatomicosi e onicomicosi e trattati con un placebo. La tabella riporta anche tutti gli effetti indesiderati (con un’incidenza uguale o maggiore dell’1%) manifestatisi in pazienti trattati con Itraconazolo. Circa il 28 % dei pazienti trattati con itraconazolo e circa il 20 % di quelli trattati con un placebo hanno manifestato almeno un effetto indesiderato. Tutti gli effetti indesiderati sono stati riportati a prescindere da una valutazione di causalità dei ricercatori.

Gli effetti indesiderati più ricorrenti negli studi clinici sono di natura gastrointestinale.

Tabella: effetti indesiderati riscontrati da pazienti trattati con itraconazolo manifestatisi con un incidenza ≥ 1%.

 Itraconazolo N=929%PLACEBO N=661%
Corpo5,85,9
Lesioni2,93.0
Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico5,76,4
Cefalea4,05,0
Disturbi gastrointestinali9,06,5
Nausea2,42,6
Diarrea2,32,0
Dolore addominale1,81,4
Dispepsia1,70,9
Flatulenza1,30,5
Disturbi epatici e biliari2,21,1
Alterata funzionalità epatica1,00,3
Disturbi respiratori6,05,7
Rinite2,02,1
Infezioni alle vie aeree superiori1,81,1
Sinusite1,71,2
Disturbi alla cute ed annessi5,12,1
Rash2,50,6

Studi di farmacovigilanza

Gli effetti indesiderati relativi ad ogni apparato sono stati classificati a seconda dell’incidenza con cui sono stati riscontrati, usando i seguenti criteri:

molto comuni: (>1/10)

comuni: (>1/100, <1/10)

insoliti: (>1/1.000, >1/100)

rari: (>1/10.000, <1/1.000)

molto rari: (1/10.000) comprendono i casi isolati

L’incidenza degli effetti indesiderati riscontrati si basa su studi di farmacovigilanza su 3 formulazioni di Itraconazolo: Itraconazolo capsule, Itraconazolo soluzione orale e Itraconazolo IV.

Disturbi del sistema immunitario

Molto rari: reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi e reazioni allergiche.

Disturbi nutritivi e del metabolismo

Molto rari: ipokalemia.

Disturbi del sistema nervoso

Molto rari: neuropatia periferica, cefalea, vertigini.

Disturbi cardiaci

Molto rari: insufficienza cardiaca congestizia.

Disturbi respiratori, toracici e del mediastino

Molto rari: edema polmonare.

Disturbi gastrointestinali

Molto rari: dolore addominale, vomito, dispepsia, nausea, diarrea, costipazione.

Disturbi epato–biliari

Molto rari: epatotossicità severa (comprendendo alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta), epatite, aumento reversibile di enzimi epatici.

Disturbi alla pelle e tessuti annessi

Molto rari: sindrome di Stevens–Johnson, angio–edema, orticaria, alopecia, fotosensibilità, rash, prurito.

Disturbi all’apparato riproduttivo e al seno

Molto rari: disordini mestruali.

Disturbi generali e condizione del sito di applicazione

Molto rari: edema.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di itraconazolo soluzione orale è stata valutata su 250 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 mesi e i 14 anni che hanno partecipato a cinque studi clinici in aperto. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di itraconazolo soluzione orale per la profilassi delle infezioni fungine o per il trattamento di mughetto orale o infezioni fungine sistemiche, fornendo dati sulla sicurezza. Sulla base dei dati sulla sicurezza raccolti da questi studi clinici, le reazioni avverse molto comuni segnalate nei pazienti pediatrici sono state vomito (36,0%), piressia (30,8%), diarrea (28,4%), infiammazione delle mucose (23,2%), eruzione cutanea (22,8%), dolori addominali (17,2%), nausea (15,6%), ipertensione (14,0%) e tosse (11,2%). La natura delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici è simile a quella osservata nei soggetti adulti, ma l’incidenza è più elevata nei pazienti pediatrici.


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non vi sono dati disponibili.

In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. Entro la prima ora dall’ingestione si può eseguire una lavanda gastrica. Se ritenuto opportuno si può somministrare carbone attivo. Itraconazolo non viene rimosso dall’emodialisi. Non si dispone di un antidoto specifico.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotico ad uso sistemico; derivato triazolico, codice ATC: J02AC02.

Itraconazolo, un derivato triazolico, ha un ampio spettro d’azione.

Studi in vitro dimostrano che itraconazolo inibisce la crescita di un ampio spettro di funghi patogeni per l’uomo, a concentrazioni da ≤ 0.025 a 0.8 mcg/ml. Questi sono:

– dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), lieviti (Cryptococcus neoformans, Candida spp., compreso C. albicans, C. glabrata e C. krusei, Pityrosporum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei, e vari altri lieviti e funghi.

– Candida glabrata e Candida tropicalis sono fra le specie di Candida quelle meno suscettibili, con alcuni casi isolati di inequivocabile resistenza a itraconazolo in vitro.

– I principali funghi patogeni che non sono inibiti da itraconazolo sono: Zygomycetes (per esempio Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.

– Studi in vitro hanno dimostrato che itraconazolo inibisce la sintesi di ergosterolo nella parete cellulare fungina. Poiché l’ergosterolo è un componente vitale di queste cellule, l’inibizione della sua sintesi risulta in un effetto antifungino.

Popolazione pediatrica

La tollerabilità e la sicurezza di itraconazolo soluzione orale sono state studiate nella profilassi delle infezioni fungine in 103 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra gli 0 e i 14 anni (mediana 5 anni) in uno studio clinico di fase III non controllato in aperto. La maggior parte dei pazienti (78%) doveva sottoporsi a trapianto allogenico di midollo osseo a causa di malignità ematologiche. Tutti i pazienti hanno ricevuto 5mg/kg/die di itraconazolo soluzione orale come dose singola o dosi separate. Visto il disegno dello studio, non si è potuta ricavare alcuna conclusione formale in merito all’efficacia. Gli eventi avversi più comuni ritenuti sicuramente o possibilmente correlati a itraconazolo sono stati vomito, anomalie della funzionalità epatica e dolori addominali.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La farmacocinetica dell’itraconazolo è stata studiata in soggetti sani, popolazioni speciali e pazienti trattati con una dose singola e con una dose multipla. In generale, itraconazolo è ben assorbito. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte entro 2 o 5 ore dopo la assunzione per via orale. Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un gran numero di metaboliti. Il principale metabolita è l’idrossi–itraconazolo, con concentrazioni plasmatiche paragonabili a 2 volte quelle del farmaco non metabolizzato. L’emivita terminale di itraconazolo è di circa 17 ore dopo la somministrazione di una singola dose e aumenta dalle 34 alle 42 ore dopo la somministrazione di dosi ripetute. La farmacocinetica di itraconazolo è caratterizzata da una non–linearità e, di conseguenza, mostra un accumulo nel plasma dopo la somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady–state sono raggiunte in 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 mcg/ml, 1,1 mcg/ml e 2,0 mcg/ml dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg b.i.d rispettivamente. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori trascurabili entro 7 giorni. L’eliminazione di itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa della saturazione dei suoi enzimi epatici metabolici. L’itraconazolo somministrato viene escreto come metaboliti inattivi nelle urine (circa 35%) e nelle feci (circa 54%).

Assorbimento

Itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale.

I picchi plasmatici vengono raggiunti 2–5 ore dopo l’assunzione di una singola dose orale. La biodisponibilità assoluta di itraconazolo è circa il 55%. La biodisponibilità orale è massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto principale.

Distribuzione

La maggior parte di itraconazolo nel plasma è legato a proteine (99,8%), in maniera particolare all’albumina (99,6% per l’idrossimetabolita). Esso ha una marcata attività anche per i lipidi. Solo lo 0,2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo è distribuito in un ampio volume apparente nel corpo (> 700L), da cui se ne deduce la sua ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma. Il rapporto plasma/cervello è circa 1.

L’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella pelle, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma.

Metabolismo

Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti.

Il principale metabolita è l’idrossi–itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti–fungina paragonabile a quella di itraconazolo. La concentrazione plasmatica dell’idrossi–metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo.

Come è stato dimostrato in studi in vitro, CYP3A4 è l’enzima principale coinvolto nel metabolismo di itraconazolo.

Escrezione

Circa il 35% di itraconazolo è escreto come metabolita inattivo nelle urine entro una settimana e circa il 54% nelle feci.

L’escrezione renale del farmaco immodificato è minore dello 0,03% della dose. Mentre l’escrezione fecale del farmaco immodificato varia tra il 3 e il 18% della dose. Dato che la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è correlata alla rigenerazione dell’epidermide. Contrariamente al plasma, la presenza del farmaco nella pelle si rileva anche per 2–4 settimane dopo l’interruzione di un trattamento di 4 settimane e nella cheratina ungueale – dove l’itraconazolo può essere rilevato già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Sono stati condotti due studi di farmacocinetica su bambini neutropenici di età compresa tra i 6 mesi e i 14 anni ai quali è stata somministrata una dose di 5 mg/kg di itraconazolo soluzione orale una o due volte al giorno. L’esposizione a itraconazolo è stata leggermente maggiore nei bambini più grandi (da 6 a 14 anni) rispetto ai bambini più piccoli. In tutti i bambini le concentrazioni plasmatiche efficaci di itraconazolo sono state raggiunte tra i 3 e i 5 giorni dopo l’inizio del trattamento e mantenute per tutta la durata dello stesso.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Itraconazolo è stato studiato in una serie standard di studi preclinici di sicurezza.

Gli studi di tossicità acuta con itraconazolo nei topi, ratti, cavie e cani indicano un ampio margine di sicurezza. Sub studi di tossicità orale nei ratti e nei cani hanno evidenziato numerosi organi o tessuti bersaglio: la corteccia surrenale, il fegato e il sistema dei fagociti mononucleati, sono emersi anche disturbi del metabolismo dei lipidi che si manifestano con xantomi in vari organi.

Ad alti dosaggi di itraconazolo, studi istologici della corticale del surrene hanno mostrato un rigonfiamento reversibile con ipertrofia cellulare della zona reticolare e fascicolata, che è associata talvolta ad un assottigliamento della zona glomerulare. Alti dosaggi possono provocare alterazioni epatiche reversibili. Si sono riscontrate leggere anomalie nelle cellule sinusoidali e vacuolazione degli epatociti (quest’ultima segno di una disfunzione cellulare) ma senza epatite o necrosi epatocellulare evidente. Modifiche istologiche del sistema dei fagociti monocellulari si evidenziano principalmente attraverso la presenza più elevata di materiale proteinaceo in vari tessuti parenchimali.

Non ci sono indicazioni di potenziali effetti mutageni di itraconazolo.

Itraconazolo non è un cancerogeno primario in ratti e topi. Nei ratti maschi, comunque, c’è un’incidenza maggiore di sarcomi nei tessuti molli, che è attribuibile all’incremento di reazioni non–neoplastiche, di infiammazione cronica del tessuto connettivo in relazione al colesterolo aumentato e alla colesterosi nel tessuto connettivo.

L’itraconazolo non ha un’influenza primaria sulla fertilità. Si è scoperto un aumento dosedipendente di tossicità materna, embriotossicità, e teratogenicità nei ratti e nei topi ad alte concentrazioni. Nei ratti, la teratogenicità consiste in difetti della muscolatura scheletrica; nei topi nella comparsa di encefalocele e macroglossia.

In cani giovani si è osservata una minore densità ossea totale dopo una somministrazione cronica di itraconazolo.

In tre studi tossicologici sui ratti, itraconazolo ha indotto difetti ossei. Questi difetti comprendono una diminuzione dell’attività del piatto osseo, un assottigliamento della compatta delle ossa larghe e un’incrementata fragilità ossea.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Granuli zuccherini di supporto, ipromellosa, poloxamer 188.

Costituenti della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), giallo chinolina (E104), indigotina (E132).


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Nessuna conosciuta.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Blister in AL/AL da 8 capsule confezionato in scatole di cartone litografato contenenti il foglio illustrativo.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

TEVA ITALIA S.r.l. âE.“ Via Messina, 38 âE.“ 20154 Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

ITRACONAZOLO TEVA 100 mg capsule rigide – 8 capsule – AIC 036377012


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

19 Maggio 2005


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Novembre 2011

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