Nel campo delle malattie ereditarie della retina, uno dei nodi aperti è la quota di pazienti con retinite pigmentosa che non ottiene una diagnosi molecolare precisa. Un nuovo studio su JAMA Ophthalmology collega varianti del gene Prkcz a una forma di retinite pigmentosa non sindromica e offre una risposta genetica a parte di queste famiglie. La scoperta riguarda la protein-chinasi C zeta, una proteina coinvolta nella funzionalità dei fotorecettori.
Il lavoro, guidato da Viviana Cordeddu, Marco Tartaglia e Lucia Ziccardi, ha identificato varianti patogeniche di Prkcz in 13 pazienti appartenenti a 10 famiglie. Le alterazioni osservate portano a una forma autosomica recessiva della malattia e compromettono la funzione della proteina PKCζ. La notizia riaccende l’attenzione sul ruolo del sequenziamento del genoma e chiarisce che la definizione del gene responsabile non comporta ancora una terapia specifica immediatamente disponibile.
Che cosa ha scoperto lo studio sul gene Prkcz
Lo studio ha dimostrato che varianti patogeniche del gene PRKCZ, che codifica la protein-chinasi C zeta, sono associate a una forma non sindromica di retinite pigmentosa. I ricercatori hanno analizzato 13 pazienti provenienti da 10 famiglie, tutti con degenerazione progressiva dei fotorecettori. Secondo Viviana Cordeddu, nonostante i progressi genetici recenti, molti pazienti restavano senza diagnosi molecolare, e questa scoperta colma parte di quel vuoto.
Il gruppo internazionale ha utilizzato tecniche avanzate di analisi genetica per individuare queste varianti e collegarle in modo coerente al quadro clinico dei pazienti. L’identificazione di PRKCZ amplia l’elenco di oltre 130 geni già noti nella retinite pigmentosa e permette di attribuire la malattia a un nuovo difetto molecolare specifico. Le varianti bialleliche identificate interrompono l’isoforma retinica lunga di PKCζ contenente il dominio Phox and Bem1 (PB1), alterano la ciliogenesi e l’organizzazione mitocondriale e danneggiano così i meccanismi cellulari responsabili della sopravvivenza dei fotorecettori retinici.
Come il sequenziamento del genoma aiuta la diagnosi di retinite pigmentosa
Nel lavoro pubblicato su JAMA Ophthalmology, il sequenziamento del genoma è stato lo strumento chiave che ha permesso di individuare le varianti di Prkcz nei pazienti studiati. Questa tecnologia analizza in modo sistematico l’intero patrimonio genetico alla ricerca di alterazioni compatibili con la malattia. Il sequenziamento aiuta a riconoscere sia mutazioni già note sia nuovi geni candidati, come è avvenuto in questo caso specifico.
Per chi vive con una retinite pigmentosa, la diagnosi molecolare consente di definire meglio il tipo di malattia, distinguendo forme isolate da quelle che rientrano in sindromi complesse come la sindrome di Usher. Identificare il gene responsabile facilita il counselling genetico alla famiglia e può rendere possibile la partecipazione a studi clinici o progetti sperimentali mirati su specifici difetti molecolari.
Che cosa significa una forma autosomica recessiva legata a Prkcz
La forma di retinite pigmentosa associata a PRKCZ descritta nello studio segue una modalità di trasmissione autosomica recessiva. Questo significa che la malattia si manifesta quando una persona eredita due copie alterate del gene, una da ciascun genitore portatore sano. Nelle famiglie coinvolte i ricercatori hanno osservato più soggetti affetti tra fratelli e sorelle, con genitori clinicamente indenni ma portatori di una variante in singola copia.
Per queste famiglie, conoscere che la malattia è legata a Prkcz permette di stimare il rischio riproduttivo e di proporre, se indicato, percorsi di consulenza genetica mirata. La diagnosi molecolare aiuta anche a distinguere questa forma non sindromica da altre condizioni più complesse, come la sindrome di Alström, in cui la retinopatia si associa a sordità, obesità e altri segni sistemici. Ogni gene individuato contribuisce quindi a una classificazione più precisa delle degenerazioni retiniche ereditarie.
Limiti della scoperta e prospettive per terapie future
Gli autori sottolineano che l’identificazione di PRKCZ come nuovo gene della retinite pigmentosa non porta ancora a una terapia disponibile in clinica. La scoperta riguarda 13 pazienti di 10 famiglie e necessita di ulteriori conferme e studi funzionali per comprendere in dettaglio come la perdita della proteina PKCζ conduca alla degenerazione dei fotorecettori. Il dato principale è la possibilità di offrire una diagnosi genetica a nuove famiglie finora senza riscontro molecolare.
Le prospettive terapeutiche per la retinite pigmentosa restano oggetto di intensa ricerca. Esistono già approcci mirati su specifici geni, come la terapia genica voretigene neparvovec per alcune forme legate a RPE65, e approcci sperimentali come la terapia optogenetica con occhiali speciali. Tuttavia la traduzione della scoperta di PRKCZ in un trattamento richiederà tempo, ulteriori ricerche precliniche e studi clinici controllati per verificarne l’efficacia e la sicurezza.
La definizione di PRKCZ come nuovo gene associato a retinite pigmentosa amplia lo spettro delle diagnosi genetiche possibili e offre una spiegazione a famiglie finora senza risposta molecolare. Resta però una scoperta principalmente diagnostica, che migliora la comprensione dei meccanismi biologici della malattia e potrà in futuro orientare lo sviluppo di terapie mirate ma non si traduce oggi in un trattamento specifico disponibile.
Questo contenuto ha finalità informativa e non sostituisce il parere del medico o dello specialista. Per decisioni su diagnosi genetica, percorsi di cura o counselling familiare è necessario rivolgersi a un centro qualificato.
Per approfondire
ClinVar, scheda su varianti di PRKCZ fornisce informazioni tecniche sulle varianti patogeniche del gene PRKCZ associate alla retinite pigmentosa e ai relativi dati di laboratorio e di classificazione clinica.
