Aggrastat: effetti collaterali e controindicazioni
Aggrastat 250 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione (Tirofiban Cloridrato Monoidrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Aggrastat è indicato per la prevenzione dell’infarto del miocardio precoce in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta senza sovraslivellamento del tratto ST (NSTE-ACS) in cui l’ultimo episodio di dolore toracico si è manifestato nelle ultime 12 ore e con alterazioni all’ECG e/o incremento degli enzimi cardiaci.
I pazienti che più verosimilmente traggono beneficio dal trattamento con Aggrastat, sono quelli ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico entro i primi 3-4 giorni successivi all’inizio dei sintomi di angina acuta compresi, ad esempio, coloro che probabilmente saranno sottoposti a procedura di angioplastica coronarica precoce (PCI).
Aggrastat è anche indicato per la riduzione di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con infarto miocardico acuto con sovraslivellamento del tratto ST (STEMI) che devono essere sottoposti a PCI primario. (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).
Aggrastat deve essere impiegato con acido acetilsalicilico (ASA) ed eparina non frazionata.
Come tutti i farmaci, però, anche Aggrastat 250 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Aggrastat 250 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Aggrastat 250 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione: controindicazioni
Aggrastat è controindicato in pazienti ipersensibili al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti della preparazione elencati al paragrafo 6.1 o che hanno sviluppato trombocitopenia durante una precedente somministrazione di un antagonista del recettore GP IIb/IIIa.
Poiché l’inibizione dell’aggregazione piastrinica aumenta il rischio di sanguinamento, Aggrastat è controindicato in pazienti con:
ictus nei 30 giorni precedenti o anamnesi positiva per ictus emorragico;
anamnesi positiva per patologia intracranica (ad es. neoplasia, malformazione arterovenosa, aneurisma);
sanguinamento clinicamente rilevante in atto o recente (nei 30 giorni precedenti il trattamento) (ad es. sanguinamento gastrointestinale);
ipertensione maligna;
trauma rilevante o intervento di chirurgia maggiore nelle sei settimane precedenti;
trombocitopenia (conta piastrinica <100.000/mm3), alterazioni della funzione piastrinica;
alterazioni della coagulazione [ad es. tempo di protrombina >1,3 volte la norma o INR (International Normalized Ratio) >1,5];
insufficienza epatica grave.
Aggrastat 250 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
La reazione avversa più comunemente riportata durante la terapia con Aggrastat, quando è stato usato contemporaneamente ad eparina, aspirina e terapia antipiastrinica orale, è stato il sanguinamento, che ha di solito comportato sanguinamento mucocutaneo lieve o sanguinamento lieve nel sito di accesso del catetere.
Sono stati riportati anche sanguinamento gastrointestinale, retroperitoneale, intracranico, emorroidale e post- operatorio, ematoma epidurale nella regione spinale, emopericardio ed emorragia polmonare (alveolare). Le percentuali di sanguinamento maggiore e intracranico secondo i criteri TIMI negli studi pivotali di Aggrastat sono stati rispettivamente 2,2% e < 0,1%. La reazione avversa più grave è stato il sanguinamento fatale.
Negli studi pivotali la somministrazione di Aggrastat è stata associata a trombocitopenia (conta piastrinica
<90.000/mm3), che si è verificata nell’1,5% dei pazienti trattati con Aggrastat ed eparina. L’incidenza di trombocitopenia grave (conta piastrinica < 50.000/mm3) è stata dello 0,3%. Le più comuni reazioni avverse al farmaco, che non hanno comportato sanguinamento, associate ad Aggrastat somministrato contemporaneamente ad eparina sono state nausea (1,7%), febbre (1,5%) e mal di testa (1,1%).
Riassunto tabulato delle reazioni avverse
Nella tabella 2 sono elencate le reazioni avverse basate sull’esperienza derivante da sei studi clinici controllati in doppio cieco (comprendenti 1.953 pazienti trattati con Aggrastat più eparina) nonché le reazioni avverse riportate dall’esperienza post-marketing. Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi le reazioni avverse sono elencate in ordine di frequenza secondo le seguenti categorie: molto comune (?1/10); comune (?1/100, <1/10); non comune (?1/1.000, <1/100); raro (?1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Dato che gli eventi post-marketing
derivano da segnalazioni spontanee su una popolazione di grandezza non definita, non è possibile determinare la loro esatta incidenza. Pertanto, la frequenza di queste reazioni avverse è stata classificata come non nota.
Tabella 2: Effetti indesiderati derivanti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing
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Classificazione per sistemi e organi |
Molto comune | Comune | Non comune | Non nota |
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Patologie del sistema emolinfopoietico |
Diminuzione acuta e/o grave (<20.000/mm3) della conta piastrinica |
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| Disturbi del sistema immunitario |
Gravi reazioni allergiche, incluse le reazioni anafilattiche |
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Patologie del sistema nervoso |
Cefalea |
Sanguinamento intracranico, ematoma epidurale spinale |
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| Patologie cardiache | Emopericardio | |||
| Patologie vascolari | Ematoma | |||
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Emottisi, epistassi | Emorragia polmonare (alveolare) | ||
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Patologie gastrointestinali |
Nausea |
Emorragia orale, emorragia gengivale |
Emorragia gastrointestinale, ematemesi |
Emorragia retroperitoneale |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Ecchimosi | |||
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Patologie renali e urinarie |
Ematuria | |||
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Febbre | |||
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Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Emorragia post- operatoria* |
Emorragia al sito di iniezione nel vaso |
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| Esami diagnostici |
Sangue occulto nelle feci o nelle urine |
Diminuzione dell’ematocrito e dell’emoglobina, conta piastrinica <90.000/mm3 |
Conta piastrinica < 50.000/mm3 |
* Relativa principalmente al sito di accesso del catetere.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sanguinamento
Sia con il regime infusionale di Aggrastat di 0,4 microgrammi/kg/min sia con il regime in bolo di 25 microgrammi/kg, la frequenza di complicazioni emorragiche maggiori è bassa e non aumenta significativamente.
Nello studio PRISM-PLUS, utilizzando il regime infusionale di Aggrastat di 0,4 microgrammi/kg/min, l’incidenza di sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI è stata dell’1,4% per Aggrastat in associazione con eparina e dello 0,8% per l’eparina da sola. L’incidenza di sanguinamenti minori secondo i criteri TIMI è stata del 10,5% per Aggrastat in associazione con eparina e dell’8,0% per l’eparina da sola. La percentuale dei pazienti che hanno ricevuto una trasfusione è stata del 4,0% per Aggrastat in associazione ad eparina e del 2,8% per l’eparina da sola.
Con Aggrastat 25 microgrammi/kg in bolo, i dati dello studio ADVANCE suggeriscono che il numero di sanguinamenti è basso e non significativamente aumentato rispetto al placebo. Non vi sono stati sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI o trasfusioni in entrambi i gruppi. L’incidenza di
sanguinamenti minori secondo i criteri TIMI con Aggrastat 25 microgrammi/kg in bolo è stata del 4% paragonata all’1% nel gruppo placebo (p=0,19).
Nello studio On-TIME 2, non sono emerse differenze significative nell’incidenza dei sanguinamenti maggiori secondo i criteri TIMI (3,4% vs. 2,9% p=0,58) e dei sanguinamenti minori secondo i criteri TIMI (5,9% vs. 4,4%; p=0,206) tra il bolo di Aggrastat 25 microgrammi/kg e il gruppo di controllo.
La percentuale di sanguinamento maggiore (2,4% vs. 1,6%; p=0,44) o minore (4,8% vs. 6,2%; p=0,4) secondo i criteri TIMI non è stata inoltre significativamente differente tra la dose di Aggrastat 25 microgrammi/kg e la dose standard di abciximab, che sono state confrontate nello studio MULTISTRATEGY.
In base ad una valutazione delle complicanze emorragiche effettuata in una meta-analisi (n=4.076 pazienti con ACS), il bolo di Aggrastat 25 microgrammi/kg non aumenta in modo significativo le percentuali di sanguinamento maggiore o di trombocitopenia, rispetto al placebo. Considerando gli studi clinici eseguiti con l’utilizzo del regime in bolo di Aggrastat 25 microgrammi/kg rispetto ad abciximab, i risultati dei singoli studi non dimostrano una differenza significativa nel sanguinamento maggiore tra i due trattamenti.
Trombocitopenia
Diminuzioni acute della conta piastrinica o trombocitopenia si sono verificate più frequentemente durante la terapia con Aggrastat rispetto al gruppo trattato con placebo. Queste diminuzioni si sono rivelate reversibili a seguito dell’interruzione di Aggrastat. Sono state osservate diminuzioni acute e gravi (conta piastrinica
<20.000/mm3) in pazienti senza storia clinica di trombocitopenia a seguito di risomministrazione di antagonisti del recettore GPIIb/IIIa e possono essere accompagnate da brividi, febbricola o complicazioni emorragiche.
L’analisi degli studi che hanno confrontato il regime in bolo di 25 microgrammi/kg con abciximab ha evidenziato una percentuale significativamente inferiore di trombocitopenia per Aggrastat (0,45% vs. 1,7%; OR=0,31; p=0,004).
Reazioni allergiche
Reazioni allergiche gravi (ad es.: broncospasmo, orticaria) comprese reazioni anafilattiche si sono verificate durante il trattamento iniziale (anche durante il primo giorno) e durante la risomministrazione di Aggrastat. Alcuni casi sono stati associati a trombocitopenia grave (conta delle piastrine < 10.000/mm3).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
Aggrastat 250 mcg/ml concentrato per soluzione per infusione: avvertenze per l’uso
Non è raccomandata la somministrazione di Aggrastat da solo senza eparina non frazionata.
L’esperienza di somministrazione concomitante di Aggrastat con enoxaparina è limitata (vedere ì paragrafì 5.1 e 5.2). La somministrazione concomitante di Aggrastat ed enoxaparina è associata ad una maggiore frequenza di sanguinamenti cutanei ed orali, ma non di sanguinamenti TIMI**
, rispetto alla somministrazione concomitante di Aggrastat ed eparina non frazionata. Non si può escludere un aumento del rischio di sanguinamento serio associato alla somministrazione concomitante di Aggrastat ed enoxaparina, particolarmente in caso di pazienti trattati con una dose aggiuntiva di eparina non frazionata in occasione di esami angiografici e/o angioplastica coronarica. L’efficacia di Aggrastat con enoxaparina non è stata accertata. La sicurezza e l’efficacia di Aggrastat con altre eparine a basso peso molecolare non sono state studiate.
L’esperienza sull’uso del tirofiban cloridrato nelle seguenti malattie e condizioni è ancora insufficiente; tuttavia, è prevedibile un aumentato rischio di sanguinamento. Quindi, il tirofiban cloridrato non è raccomandato in:
rianimazione cardiopolmonare traumatica o protratta, biopsia d’organo o litotripsia nelle 2 settimane precedenti;
trauma grave o intervento chirurgico maggiore > 6 settimane ma < 3 mesi precedenti;
ulcera peptica in fase attiva nei 3 mesi precedenti;
ipertensione non controllata (>180/110 mm Hg);
pericardite acuta;
vasculite in atto o nota in anamnesi;
sospetta dissezione aortica;
retinopatia emorragica;
sangue occulto nelle feci o ematuria;
terapia trombolitica (vedere paragrafo 4.5);
uso concomitante di farmaci che aumentano in modo rilevante il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
** I sanguinamenti TIMI maggiori sono definiti come una caduta del livello di emoglobina > di 50 g/l con o senza una localizzazione del sito di sanguinamento, emorragia intracranica o tamponamento cardiaco. I sanguinamenti TIMI minori sono definiti come una caduta del livello di emoglobina > di 30 g/l ma ? 50 g/l con identificazione del sito di sanguinamento o ematuria macroscopica spontanea, ematemesi o emottisi. Il TIMI "loss no site" è definito come una caduta del livello di emoglobina > 40 g/l ma < 50 g/l senza identificazione del sito di sanguinamento.
Non c’è esperienza terapeutica con tirofiban cloridrato in pazienti per i quali è indicata la terapia trombolitica . Di conseguenza l’uso del tirofiban cloridrato non è raccomandato in associazione con la terapia trombolitica.
L’infusione di Aggrastat deve essere interrotta immediatamente se le circostanze fanno ritenere che sia necessaria la terapia trombolitica (inclusa l’occlusione acuta durante l’angioplastica coronarica) o se il paziente debba essere sottoposto ad intervento di bypass coronarico (CABG) d’urgenza o richieda l’utilizzo del contropulsatore aortico.
Popolazione pediatrica
Aggrastat non è stato studiato nella popolazione pediatrica, pertanto l’uso di questo farmaco non è raccomandato nei bambini.
Altre note e misure preventive
I dati su una risomministrazione di Aggrastat sono insufficienti.
Durante il trattamento con Aggrastat i pazienti devono essere monitorati attentamente per i sanguinamenti. Se è necessario il trattamento dell’emorragia, deve essere considerata l’interruzione di Aggrastat (vedere paragrafo 4.9). In caso di sanguinamenti maggiori o incontrollabili, il tirofiban cloridrato deve essere interrotto immediatamente.
Aggrastat deve essere usato con particolare cautela nelle seguenti condizioni e gruppi di pazienti:
sanguinamenti recenti clinicamente rilevanti (occorsi da meno di un anno);
puntura di un vaso non comprimibile nelle 24 ore precedenti la somministrazione di Aggrastat;
procedura epidurale recente (incluse puntura lombare e anestesia spinale);
insufficienza cardiaca grave acuta o cronica;
shock cardiogeno;
insufficienza epatica da lieve a moderata;
conta piastrinica <150.000/mm3, anamnesi nota per coagulopatia o anomalie della funzione piastrinica o trombocitopenia;
concentrazione emoglobinica inferiore a 11 g/dl o ematocrito <34 %.
Deve essere usata particolare cautela durante la concomitante somministrazione di ticlopidina, clopidogrel, adenosina, dipiridamolo, sulfinpirazone e prostaciclina.
Efficacia in relazione alla dose
La somministrazione di un bolo di 10 microgrammi/kg di tirofiban non ha dimostrato una non-inferiorità verso abciximab per quanto riguarda gli endpoints clinicamente rilevanti a 30 giorni (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti anziani, pazienti di sesso femminile e pazienti con basso peso corporeo
Pazienti anziani e/o di sesso femminile hanno avuto una incidenza più elevata di complicanze emorragiche rispetto ai pazienti più giovani o di sesso maschile, rispettivamente. Pazienti con un basso peso corporeo hanno avuto una incidenza più elevata di sanguinamenti rispetto a pazienti con un peso corporeo più elevato. Per tali ragioni Aggrastat deve essere usato con cautela in questi pazienti e l’effetto dell’eparina deve essere monitorato attentamente.
Funzione renale compromessa
Negli studi clinici è stato evidenziato che il rischio di sanguinamento aumenta con la riduzione della clearance della creatinina e, dunque, anche con la ridotta clearance plasmatica del tirofiban. Perciò, i pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) devono essere monitorati attentamente per il sanguinamento durante il trattamento con Aggrastat e deve essere attentamente monitorato l’effetto dell’eparina. Nella insufficienza renale grave la dose di Aggrastat deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).
Via arteriosa femorale
Durante il trattamento con Aggrastat c’è un significativo incremento nell’incidenza di sanguinamenti, specialmente nel sito d’accesso femorale dell’introduttore. Prestare attenzione al fine di assicurare che sia punta solo la parete anteriore dell’arteria femorale. Le guaine inserite nelle arterie possono essere rimosse quando la coagulazione è tornata nella norma, per es. quando il tempo di coagulazione attivata (ACT) è inferiore a 180 secondi, (generalmente 2-6 ore dopo l’interruzione dell’eparina).
Dopo la rimozione dell’introduttore deve essere assicurata un’appropriata emostasi sotto stretto controllo.
Misure generali di assistenza
Il numero di punture vascolari e quello delle iniezioni intramuscolari, deve essere ridotto al minimo durante il trattamento con Aggrastat. Si deve utilizzare una via endovenosa solo in siti corporei comprimibili. Tutti i siti di punture vascolari devono essere documentati e strettamente monitorati. L’impiego di cateteri urinari, l’intubazione nasotracheale ed i sondini nasogastrici devono essere considerati in modo critico.
Monitoraggio dei valori di laboratorio
La conta piastrinica, i livelli dell’emoglobina e dell’ematocrito devono essere determinati sia prima del trattamento con Aggrastat che entro 2-6 ore dopo l’inizio della terapia con Aggrastat e successivamente, durante la terapia, almeno una volta al giorno (o più frequentemente se c’è l’evidenza di una marcata riduzione). Nei pazienti trattati in precedenza con antagonisti del recettore GPIIb/IIIa (si può verificare reattività crociata), la conta delle piastrine deve essere immediatamente monitorata, ad es. entro la prima ora dalla somministrazione dopo riesposizione (vedere paragrafo 4.8). Se la conta delle piastrine scende sotto le 90.000/mm3, deve essere effettuata una ulteriore conta delle piastrine al fine di escludere la pseudotrombocitopenia. Se la trombocitopenia è confermata, Aggrastat e l’eparina devono essere interrotti. I pazienti devono essere monitorati per i sanguinamenti e, se necessario, trattati (vedere paragrafo 4.9).
Inoltre, il tempo di tromboplastina attivata (aPTT) deve essere determinato prima del trattamento e gli effetti anticoagulanti dell’eparina devono essere attentamente monitorati con ripetute determinazioni dell’aPTT e la dose deve essere adattata di conseguenza (vedere paragrafo 4.2). Possono verificarsi sanguinamenti potenzialmente pericolosi per la vita, specialmente quando l’eparina viene somministrata con altri prodotti che influenzano l’emostasi, quali gli antagonisti del recettore GPIIb/IIIa.
Contenuto di sodio
Aggrastat concentrato per soluzione per infusione contiene circa 189 mg di sodio per flaconcino da 50 ml; ciò deve essere tenuto in considerazione in pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco